專利名稱：N－取代的氮雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的N-取代的氮雜環(huán)羧酸，其中取代的烷基鏈形成N-取代基的一部分或者它們的鹽，涉及它們的制備方法，涉及包含它們的組合物，涉及該化合物在制備用于臨床治療疼痛性、痛覺過敏和/或發(fā)炎性病癥的組合物中的應(yīng)用，其中的C-纖維通過引發(fā)神經(jīng)性疼痛或炎癥而起著病理生理作用，還涉及治療上述疼痛、痛覺過敏和/或發(fā)炎癥狀的方法。本發(fā)明也涉及本發(fā)明化合物用于降低血液葡萄糖和/或抑制如同CGRP或者糊精一樣的胰島素拮抗性肽的分泌、循環(huán)或影響的用途，已知本發(fā)明化合物干擾含C-纖維的神經(jīng)肽。因此，本發(fā)明化合物可以用于治療非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)中的胰島素抗性，從而改善葡萄糖耐受性以及與年齡相關(guān)的肥胖癥。
此外，CGRP對骨骼肌糖原合酶活性和肌肉葡萄糖代謝的有力影響，以及這種肽通過神經(jīng)興奮從神經(jīng)肌接點中釋放出來的觀點，表明CGRP可以通過指導(dǎo)磷酸化葡萄糖遠離糖原貯藏庫以及進入糖酵解和氧化途徑而在骨骼肌葡萄糖代謝中發(fā)揮生理作用(Rossetti等，美國生理學(xué)雜志264，El-ElO，1993)。這種肽在生理條件，例如運動中可以為細胞內(nèi)葡萄糖運輸提供一種重要的生理調(diào)制劑，并且在如同非胰島素依賴性糖尿病或者與年齡相關(guān)的肥胖癥(其中CGRP的循環(huán)血漿水平得到顯著增加)一樣的病理生理條件中，也能有助于減少的胰島素作用和骨骼肌糖原合酶(Melnyk等，肥胖癥研究3，337-344，1995)。因此，抑制神經(jīng)肽CGRP的釋放和/或活性在對與2型糖尿病或者年齡有關(guān)的胰島素抗性的治療中可能是有用的。
在美國專利4383999和4514414以及EP 236342和EP 231996中，一些N-(4，4-雙取代-3-丁烯基)氮雜環(huán)羧酸的衍生物被認為是GABA攝取的抑制劑。在EP 342635和EP 374801中，N-取代的氮雜環(huán)羧酸(其中肟醚基團與乙烯基醚基團分別形成N-取代基的一部分)被認為是GABA攝取的抑制劑。此外，在WO 9107389和WO 9220658中，N-取代的氮雜環(huán)羧酸被認為是GABA攝取的抑制劑。EP 221572認為1-芳氧基烷基吡啶-3-羧酸是GABA攝取的抑制劑。
WO 9518793(1995年7月13日公開)，WO 9631498和WO 9631499(均為1996年10月10日公開)公開了N-取代的氮雜環(huán)羧酸和它們的酯。Collect.Czech.Chem.Commun.，Vol.59，1994，pages 667-674公開了N-(4，4-二苯基-3-丁烯-1-基)-3-哌啶甲酸和相關(guān)化合物的三環(huán)類似物，其中某些這樣的化合物顯示出抗組胺和抗?jié)兓钚浴O9722338(1997年6月26日公開)公開了N-取代的氮雜環(huán)羧酸及其酯在降低血液葡萄糖和/或抑制胰島素拮抗性肽的分泌、循環(huán)或影響方面的應(yīng)用。然而，在上述的WO出版物中沒有具體公開本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明化合物有用于一些適應(yīng)癥的治療、預(yù)防、消除、緩解或者改善，該適應(yīng)癥涉及C-纖維發(fā)揮病理生理作用的所有疼痛性、痛覺過敏性和/或發(fā)炎性病癥，例如神經(jīng)性疼痛、炎癥、偏頭痛、神經(jīng)病、瘙癢以及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；本發(fā)明化合物還對由胰島素拮抗性肽的分泌和循環(huán)所造成的或與之有關(guān)的適應(yīng)癥有用，例如非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)和與年齡有關(guān)的肥胖癥。
另一方面，在它的藥物組合物范圍之內(nèi)，本發(fā)明包括作為一種有效成分的至少一種通式I的化合物或者它的藥學(xué)上可接受的鹽及藥學(xué)上可接受的載體或者稀釋劑。
本發(fā)明的另一方面提供了一種治療其中C-纖維發(fā)揮病理生理作用的疼痛性、痛覺過敏性和/或發(fā)炎性病癥的方法，例如神經(jīng)性疼痛、炎癥、偏頭痛、神經(jīng)病、瘙癢以及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；本發(fā)明還提供了治療由胰島素拮抗性肽的分泌和循環(huán)所造成的或與之有關(guān)的適應(yīng)癥的方法，例如非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)和與年齡有關(guān)的肥胖癥。這種治療方法可能被描述為在需要其的患者中對上述適應(yīng)癥之一的治療，這包含對上述受治療者施用神經(jīng)學(xué)上有效量的本發(fā)明化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。
本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明的化合物在制備治療其中C-纖維發(fā)揮病理生理作用的所有疼痛、痛覺過敏和/或發(fā)炎癥狀(例如神經(jīng)性疼痛、炎癥、偏頭痛、神經(jīng)病、瘙癢以及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)的藥物組合物中的用途；本發(fā)明的化合物還對由胰島素拮抗性肽的分泌和循環(huán)所造成的或與之有關(guān)的適應(yīng)癥有用，例如非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)和與年齡有關(guān)的肥胖癥。
通過下列描述，更進一步的目的將變得明顯。發(fā)明詳盡描述如前所說，本發(fā)明涉及具有通式I的新的N-取代的氮雜環(huán)羧酸 其中R1和R2獨立地是氫、鹵素或者C1-6烷基；同時Y是＞N-CH2-或＞C＝CH-，其中只有劃線的原子參與環(huán)系統(tǒng)；X是-S-，-CH2CH2-，-O-CH2-，-CH2-O-，-S-CH2-，-CH2-S-；同時r是1或者2；并且Z選自 其中R3是-(CH2)pCOOH，其中p是0或1；或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
通式I的化合物可能以幾何學(xué)和光學(xué)異構(gòu)體存在并且所有異構(gòu)體，為分離的、純的或部分純化的，立體異構(gòu)體或其外消旋混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。異構(gòu)體可以通過諸如層析技術(shù)或者合適鹽的分級結(jié)晶之類的標準方法分離得到。
優(yōu)選地，通式I的化合物以個體幾何學(xué)或者光學(xué)異構(gòu)體存在。
本發(fā)明的化合物可選擇性地以藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，金屬鹽或者選擇性烷基化銨鹽存在。
這樣的鹽的實例包括無機和有機的酸加成鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽或者類似的藥學(xué)上可接受的無機或者有機酸加成鹽，并且包括本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的藥物科學(xué)雜志66，2(1977)中所列出的藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還包括上面所提到的、本發(fā)明化合物能夠生成的酸加成鹽的水合物。
酸加成鹽可以作為化學(xué)物合成的直接產(chǎn)物獲得。另一方面，游離堿可以溶解于包含適當(dāng)酸的合適溶劑中，并且可以通過蒸發(fā)溶劑或者通過沉淀或結(jié)晶而分離得到鹽。
通式I的化合物可以是以一種藥學(xué)上可接受的酸加成鹽形式，如果可能，以一種金屬或者低級烷基銨鹽的形式得到施用。這些鹽的形式顯示了與游離堿形式幾乎相同的活性順序。
在上述結(jié)構(gòu)通式中以及在全部的本發(fā)明詳細描述中，下列術(shù)語有如下的意義本文中單獨或者結(jié)合使用的“C1-6烷基”，是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、2-甲丁基、3-甲丁基、正己基、4-甲戊基、新戊基、正己基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基和1，2，2-三甲基丙基。
術(shù)語“鹵素”指的是氟、氯、溴或碘。
本發(fā)明所包含的化合物的說明性例子包括1-(2-(6，11-二氫二苯并[b，e]噻庚因-11-亞基)-1-乙基)3-哌啶羧酸；1-(2-(6，11-二氫二苯并[b，e]噻庚因-11-亞基)-1-乙基)-4-哌啶羧酸；1-(2-(2-氯-6，11-二氫二苯并[b，e]噻庚因-11-亞基)-1-乙基)-3-哌啶羧酸；1-(2-(2-氯-6，11-二氫二苯并[b，e]噻庚因-1-亞基)-1-乙基)-4-哌啶羧酸；(R)-1-(2-(6，11-二氫二苯并[b，e]噻庚因-11-亞基)-1-乙基)-3-哌啶羧酸；1-(3-(2-溴-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)-1-丙烷基)-3-吡咯烷乙酸；1-(3-(3-甲基-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基-1-丙基)-3-吡咯烷乙酸；1-(3-(6，11-二氫-二苯并[b，e]噻庚因-11-亞基)-1-丙基)-4-哌啶羧酸；1-(3-(2-氟-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基-1-丙基)-4-哌啶羧酸；1-(3-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基-1-丙基)-2-哌啶乙酸；1-(3-(吩噻嗪-10-基-1-丙基)-4-哌啶羧酸；(R)-1-(2-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)-1-乙基)-2-哌啶羧酸；1-(2-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)-1-乙基)-4-哌啶羧酸；1-(2-(6，11-二氫二苯并[b，e]噁庚因-11-亞基)-1-乙基)-4-哌啶羧酸；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
具有通式I的新化合物能抑制神經(jīng)炎，它包括從傳感器C-纖維的外周和中央末梢釋放神經(jīng)肽，這一點已經(jīng)得到證實?？梢栽诮M胺誘導(dǎo)的爪水腫(/Amann等，歐洲藥學(xué)雜志279，227-231，1995)的動物模型中，在實驗上證實這一結(jié)論，其中通式I的新化合物顯示出有力的抑制性作用。通式I的化合物可以用來治療所有的疼痛、痛覺過敏和/或發(fā)炎病癥，其中的C-纖維通過引發(fā)神經(jīng)性疼痛或炎癥發(fā)揮病理生理作用，也就是急性疼痛病癥可以由以下病癥得到例證偏頭痛、手術(shù)后的疼痛、燒傷、擦傷、皰疹后的疼痛(帶狀皰疹)以及通常與急性炎癥相聯(lián)系的疼痛；慢性疼痛性和/或發(fā)炎性病癥通過以下各種類型的病癥得到例證神經(jīng)病(糖尿病、外傷、中毒)，神經(jīng)痛，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，脊椎炎，痛風(fēng)，腸炎，前列腺炎，癌癥疼痛，慢性頭痛，咳嗽，氣喘，發(fā)癢，慢性胰腺炎，炎性皮膚病(包括牛皮癬和自身免疫皮膚松垂)，骨質(zhì)疏松性疼痛。
此外，具有通式I的化合物在患糖尿病的ob/ob小鼠中改善了葡萄糖耐受性，這可能是由于從外圍神經(jīng)末梢釋放的CGRP的減少所造成的，這一點已經(jīng)得到證實。因此，通式I的化合物可以用于非胰島素依賴性糖尿病以及與年齡有關(guān)的肥胖癥的治療。通過將葡萄糖皮下施用于預(yù)先用通式I的化合物進行口服治療的ob/ob小鼠，這一點也已經(jīng)在實驗上得到證實。
通式I的化合物可以用下列方法制備 一種具有通式II的化合物，其中R1、R2、X、Y和r如以上所定義的一樣，W是合適的離去基團，例如鹵素、對-甲苯磺酸或者甲磺酸，這些基團可以與具有通式III的氮雜化合物進行反應(yīng)，其中Z如以上所定義的一樣。這一烷基化反應(yīng)能在如丙酮、二丁醚、2-丁酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、四氫呋喃(THF)或甲苯的溶劑中，在有堿(例如氫氧化鈉，或碳酸鉀)以及催化劑(例如堿金屬的碘化物)存在，在高達回流溫度(對所用的溶劑而言)的溫度下進行，該反應(yīng)需要例如1-120h。
通式II和III的化合物易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法制備。
在一定的條件下，有必要用合適的保護基保護上述方法中所用的中間體，例如通式III的化合物。羧酸基團可以，例如被酯化。關(guān)于這些基團的引入和去除，在J.F.W.McOrnie編輯(紐約，1973)的“有機化學(xué)的保護性基團”一書中有描述。藥理學(xué)方法I.組胺誘導(dǎo)的爪水腫按照本質(zhì)上如Amann等人(歐洲藥學(xué)雜志，279，227-231，1995)所描述的方法，對大鼠進行了組胺爪水腫試驗。簡言之，以戊巴比妥鈉麻醉250-300g的雄性Sprague-Dawley大鼠，并將其放置在32度(攝氏的)的溫床上。10分鐘后，在右后爪上注射組胺(50μl，3mg/ml)，20分鐘后，由水體積描記法(Ugo Basile)確定爪的腫脹。在麻醉之前15分鐘腹膜內(nèi)施用試驗化合物。
表1在1mg/kg時組胺誘導(dǎo)的水腫的抑制作用
II.減少CGRP的釋放對16周齡的ob/ob雌性小鼠皮下注射葡萄糖(2g/kg)。此后，在尾靜脈血液中用葡萄糖氧化酶方法測定血液葡萄糖。在研究的最后階段，殺死動物并收集體軀血液。在血漿中由免疫放射測定法測定免疫反應(yīng)性CGRP。利用兩組動物，一組是對照，而另一組在試驗之前五天通過飲水接受通式I的化合物(100mg/l)。藥物組合物本發(fā)明還涉及藥物組合物，這種組合物包括具有通式I的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽；并且，通常地，這樣的組合物還包括藥物載體或者稀釋劑。包含本發(fā)明化合物的組合物可以用常規(guī)技術(shù)制備，并且可以以常規(guī)形式出現(xiàn)，例如膠囊、藥片、溶液或者懸浮液。
所使用的藥物載體可能是常規(guī)的固態(tài)或者液態(tài)載體。固態(tài)載體的例子是乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、白明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯樹膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液態(tài)載體的例子是糖漿、花生油、橄欖油和水。
同樣地，載體或者稀釋劑可以包括本領(lǐng)域已知的任何延時材料，如單硬脂酸甘油酯或者二硬脂酸甘油酯，單獨地或者與蠟混合。
施用的途徑可以是能有效地將活性化合物運輸?shù)胶线m的或所要求的作用部位的任何途徑，如口、鼻、肺部或者腸胃(例如直腸)，貯藏庫、經(jīng)皮、皮下、鼻內(nèi)、肌肉、表面、靜脈內(nèi)、尿道內(nèi)、眼溶液或者軟膏，口服途徑是優(yōu)選的。
如果使用適于口服的固體載體，可以將制劑壓成片劑，以粉末或者球狀形式放置在硬的明膠膠囊中或者也可以為錠劑的形式。固態(tài)載體的用量變化范圍很大，但是通常是從大約25mg到1g。如果利用液體載體，制劑可以是糖漿、乳液、軟的明膠膠囊或者無菌注射液的形式(例如一種含水或者非水性懸浮液或者溶液)。
對于鼻內(nèi)施用，制劑可以包含溶解或者懸浮在液體載體(尤其是含水載體)中的通式I的化合物，其以霧劑方式施用。載體可以含有添加劑，如增溶劑(例如丙二醇)、表面活性劑、吸收增強劑(如卵磷脂(磷脂酰膽堿)或環(huán)糊精)或者防腐劑(如對羥基苯甲酸酯類)。
對于腸胃外施用，特別合適的是注射溶液或者懸浮液，優(yōu)選的是含有溶解在多羥基化蓖麻油中的活性化合物的水溶液。
含有滑石和/或碳水化合物載體或粘合劑等的片劑、糖衣丸或者膠囊特別適合于口服施用。對于片劑、糖衣丸或者膠囊，優(yōu)選的載體包括乳糖、玉米淀粉和/或馬鈴薯淀粉。如果需要用甜的載體，可以使用糖漿或者甘香酒劑。
能用常規(guī)制備片劑技術(shù)制備的典型片劑可以包含核心活性化合物(作為自由的化合物或其鹽) 100mg膠體二氧化硅(Aerosil) 1.5mg纖維素，微晶(Avicel)70mg改性纖維素樹膠(Ac-Di-Sol) 7.5mg硬脂酸鎂包膜HPMC大約9mg*Mywacett 9-40T 大約0.9mg*酰化單酸甘油酯作為包膜的增塑劑。
本發(fā)明的化合物可以用于哺乳動物，尤其是需要對某些適應(yīng)癥進行這樣的治療、預(yù)防、消除、緩解或改善的人，這些適應(yīng)癥涉及其中C-纖維起著病理生理作用的所有疼痛、痛覺過敏和/或發(fā)炎情況，例如神經(jīng)性疼痛、炎癥、偏頭痛、神經(jīng)病、瘙癢和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；以及由胰島素拮抗性肽的分泌和循環(huán)所造成的或與之有關(guān)的病癥，例如非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)和與年齡有關(guān)的肥胖癥。這樣的哺乳動物也包括動物，即家養(yǎng)動物(例如家庭寵物)及非家養(yǎng)動物(如野生動物)。
本發(fā)明的化合物可以以堿金屬或者堿土金屬鹽的形式以以下方式施用并行施用，同時施用，或者與藥學(xué)上可接受的載體或者稀釋劑一起施用，尤其是且優(yōu)選的是以其藥物組合物的形式以有效量施用。
對于上述適應(yīng)癥，劑量的變化將取決于所施用的通式I的化合物，取決于施用的方式和所需的治療。然而，一般來說，采用約0.5mg到約1000mg的劑量將獲得令人滿意的效果，優(yōu)選為約1mg到約500mg的通式I的化合物，方便地為每日施用1到5次，可選擇地為以持續(xù)釋放形式施用。通常，適合于口服的劑量形式包含約0.5mg到約1000mg的與藥物載體或者稀釋劑混合的通式I的化合物，優(yōu)選為約1mg到約500mg。
上述的合適的劑量范圍的變化通常取決于施用的確切方式、施用形式、施藥所針對的適應(yīng)癥、所涉及的治療對象以及所涉及治療對象的體重、以及主治醫(yī)生或者獸醫(yī)的喜好與經(jīng)驗。
一般地，本發(fā)明的化合物以每單位劑量含有50-200mg活性成分的單位劑量形式，用藥學(xué)上可接受的載體或者與其一起來配藥。
通常，通式I化合物與藥學(xué)上可接受的載體或者稀釋劑混合，適合于口、鼻、肺或經(jīng)皮施用的劑量形式是約0.5mg到約1000mg，優(yōu)選為從約1mg到約500mg。
這里所描述的任何新特征或者特征的組合都被認為是本發(fā)明所必需的。
在下文中，TLC是薄層層析，CDCl3是氘化三氯甲烷，同時DMSO-d6是六氘二甲基亞砜。化合物的結(jié)構(gòu)由元素分析或者NMR確認，其中歸因于標題化合物中的特征性質(zhì)子的峰值位置出現(xiàn)于適當(dāng)之處。1H NMR移動(δH)以每百萬份數(shù)(ppm)給出。M.p.是熔點，以℃給出且沒有校正。柱層析利用在Merck silica gel 60(Art.9385)上的W.C.Still等，有機化學(xué)雜志(1978)，43，2923-2925一文中所描述的技術(shù)進行。用作原材料的化合物是已知的化合物或者是用本質(zhì)上已知的方法易于得到的化合物。
將上述酯(釋放自氫草酸鹽的2.95g堿，0.0075mol)溶解在乙醇(50ml)中，并加入15％的氫氧化鈉(11ml)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物10小時，然后倒入二氯甲烷(500ml)，并用濃鹽酸酸化。分離二氯甲烷層，干燥(MgSO4)并在真空中蒸發(fā)之。從95％的乙醇與醚的混合物中結(jié)晶殘渣，產(chǎn)生2.7g(90％)的標題化合物。M.p.227-240℃。C22H23NO2S，HCl計算值C，65.74％；H，6.02％；Cl，8.82％；N，3.49％；S，7.98％；實測值C，65.53％；H，6.18％；Cl，8.76％；N，3.44％；S，7.82％。
將上述酯(釋放自氫草酸鹽的3.95g堿，0.01mol)溶解在乙醇(30ml)中，并加入4N氫氧化鈉(8ml)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物15h，然后倒入二氯甲烷(250ml)，并用濃鹽酸酸化。分離二氯甲烷層，干燥(MgSO4)并在真空中蒸發(fā)之。將殘渣與丙酮(15ml)一起蒸發(fā)兩次，并將粗產(chǎn)物溶解在丙酮(30ml)中。將產(chǎn)物過濾并用二乙基醚沖洗。干燥后，產(chǎn)生3.71g(92％)的標題化合物。M.p.227-240℃。C22H23NO2S，HCl計算值C，65.74％；H，6.02％；Cl，8.82％；N，3.49％；S，7.98％；實測值C，65.39％；H，6.15％；Cl，8.55％；N，3.34％；S，7.63％。
攪拌在乙酸(350ml)中的上述醇(25.3g，0.0876mol)的懸浮液，并用在乙酸(48ml)中的15％氫溴酸溶液在15℃下處理30分鐘。在15℃下攪拌混合液1小時，然后過濾之，以水(3×60ml)、乙酸(100ml)洗滌固體，并干燥之。得到25.6g(83％)的11-(2-溴亞乙基)-2-氯-6，11-二氫二苯并[b，e]噻庚因。
向上述溴化物(1.76g，0.005mol)的二甲基亞砜(30ml)溶液中，加入碳酸鉀(0.82g，0.006mol)、3-哌啶羧酸乙酯(0.86g，0.0055mol)和碘化鈉(20mg)，并在50℃攪拌混合物4小時。以三氯甲烷(100ml)稀釋反應(yīng)混合物，過濾固體，并以水(3×40ml)洗滌濾液。干燥(MgSO4)三氯甲烷溶液，在真空中蒸發(fā)溶劑。在丙酮中溶解油性殘渣(2.53g)，并利用草酸的乙醇溶液處理之。從乙醇水溶液中重結(jié)晶出沉淀的粗氫草酸鹽(2.55g)，得到1.84g(71％)的1-(2-(2-氯-6，11-二氫二苯并[b，e]噻庚因-11-亞基)-1-乙基)-3-哌啶羧酸乙酯的氫草酸鹽。
將上述酯(釋放自氫草酸鹽的1.0g堿，0.0025mol)溶解在乙醇(25ml)中，并加入20％的氫氧化鈉(10ml)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物10小時，然后倒入二氯甲烷(350ml)，并用濃鹽酸酸化之。分離二氯甲烷層，干燥(MgSO4)并在真空中蒸發(fā)之。從95％的丙酮和乙醇混合液中結(jié)晶出殘渣，產(chǎn)生0.47g(43％)的標題化合物。M.p.235-250℃。C22H22ClNO2S，HCl計算值C，60.55％；H，5.31％；Cl，16.25％；N，3.21％；S，7.33％；實測值C，60.74％；H，5.33％；Cl，16.47％；N，2.93％；S，7.28％。
將上述酯(釋放自氫草酸鹽的0.70g堿，0.0017mol)溶解在乙醇(25ml)中，并加入40％的氫氧化鈉(6ml)。攪拌反應(yīng)混合物并在回流溫度下加熱1小時，冷卻之，然后倒入二氯甲烷(150ml)，并用濃鹽酸酸化之。分離二氯甲烷層，干燥(MgSO4)并在真空中蒸發(fā)之。這提供了0.71g(96％)的標題化合物的粗鹽酸鹽，該產(chǎn)物由丙酮和二乙基醚的混合物的重結(jié)晶得到。M.p.230-250℃(分解)。C22H22ClNO2S，HCl計算值C，60.55％；H，5.31％；Cl，16.25％；N，3.21％；S，7.33％；實測值C，60.29％；H，5.32％，Cl，16.09％；N，2.90％；S，7.44％。
將上述酯(從氫草酸鹽所釋放的4.70g堿，0.012mmol)溶解在乙醇(30ml)中，并加入4N的氫氧化鈉(9ml)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物6小時，然后倒入二氯甲烷(400ml)，并用濃鹽酸酸化之。分離二氯甲烷層，干燥(MgSO4)并在真空中蒸發(fā)之。用丙酮反萃取油狀殘渣兩次，然后用熱丙酮研磨之，從而得到3.86g(83％)的標題化合物。M.p.220-227℃。C22H23NO2S，HCl計算值C，65.74％；H，6.02％；Cl，8.82％；N，3.49％；S，7.98％；實測值C，65.82％；H，6.09％；Cl，8.79％；N，3.44％；S，8.08％。
在室溫下將上述粗制醇(4.0g)溶解在二氯甲烷(50ml)中并在室溫下滴加三甲基甲硅烷基溴化物溶液(2.1ml，0.016mol)。當(dāng)加入完畢后，在室溫下攪拌混合物1.5小時，同時加水(50ml)。分離不同的相，以水(50ml)洗滌有機相，干燥(MgSO4)并在真空中蒸發(fā)溶劑，得到4.1g(83％)固體狀的粗制1-溴-3-(6，11-二氫-二苯并[b，e]噻庚因-11-亞基)丙烷。
在回流溫度下將含有上述粗制溴化物(1.0g，3.02mmol)、4-哌啶羧酸乙酯(1.0g，6.04mmol)、干的碳酸鉀(2.5g，18.11mmol)、碘化鉀(1.0g，6.02mmol)和甲基乙基酮(100ml)的混合物加熱18小時。以水(100ml)驟冷冷卻后的反應(yīng)混合物，并以二乙基醚(100ml)萃取之。以5N鹽酸(2×100ml)提取合并的有機提取物，并以二乙基醚(50ml)洗滌水相。用50％的氫氧化鈉堿化水相，并以二乙基醚(2×100ml)提取之。以飽和氯化銨水溶液(100ml)洗滌所合并的有機提取物，干燥(MgSO4)、過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。這將產(chǎn)生0.50g(41％)的油狀的1-(3-(6，11-二氫二苯并[b，e]噻庚因-11-亞基)-1-丙基)-4-哌啶羧酸乙酯。TLC∶Rf＝0.28(SiO2∶乙酸乙酯/庚烷＝1∶1)將上述乙酯(0.5g，1.23mmol)溶解在乙醇(10ml)中，加入氫氧化鈉(60mg，1.47mmol)的水(5ml)溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時，并在真空中除去溶劑。加入水(75ml)，并以二乙基醚(2×50ml)洗滌混合物。以濃鹽酸酸化水相(pH＝1)，并以二氯甲烷(3×50ml)提取之。以水(50ml)洗滌所合并的有機提取物，干燥(MgSO4)、過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。將殘渣懸浮在丙酮(5ml)和二乙基醚(10ml)的混合物中，并在室溫下攪拌18小時。過濾沉淀，并以二乙基醚洗滌，從而得到0.25g粉末。將此粉末懸浮在二氯甲烷(10ml)中，過濾之，以少量二氯甲烷洗滌，并干燥之。這將產(chǎn)生55mg(11％)以無定形固體存在的標題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ1.79(m，2H)；2.00(m，3H)；2.21(m，1H)；2.44(m，1H)；2.84(m，2H)；3.14(m，2H)；3.36(m，2H)；3.71(d，1H，J＝13.8Hz)；4.76(d，1H，J＝13.8Hz)；5.89(t，1H)；6.98(dd，1H)；7.11(m，3H)；7.32(m，3H)；7.45(d，1H)；10.1(bs，1H)；12.5(bs，1H)。MS(EI)379(M+，20％)
將上述粗制醇(10.0g)溶解在二氯甲烷(150ml)中并在室溫下滴加三甲基甲硅烷基溴化物的溶液(5.3ml，0.041mol)。當(dāng)加入完畢后，在室溫下攪拌混合物1小時，同時加水(50ml)。分離不同的相，以水(50ml)洗滌有機相，干燥(MgSO4)，在真空中蒸發(fā)溶劑，從而得到11.2g(91％)固體狀的粗制的1-溴-3-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]噻庚因-5-亞基)丙烷。
在回流溫度下將含有上述的粗制溴化物(3.0g，9.06mmol)、4-哌啶羧酸乙酯(1.4g，18.12mmol)、干碳酸鉀(7.5g，54.3mmol)、碘化鉀(1.5g，9.06mmol)和甲基乙基酮(150ml)的混合物加熱18小時。以水(100ml)驟冷冷卻后的反應(yīng)混合物，并以二乙基醚萃取(2×100ml)。以水(2×100ml)和飽和氯化鈉(100ml)溶液洗滌所合并的有機提取物，干燥(MgSO4)、過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。利用乙酸乙酯和庚烷(1∶1)作為洗脫劑由填充硅膠(1000ml)的色譜柱純化殘渣(3.6g)。這將產(chǎn)生1.6g(43％)油狀的1-(3-(2-氟-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)-1-丙基)-4-哌啶羧酸酯。
將上述乙酯(1.5g，3.69mmol)溶解在96％的乙醇(30ml)中，加入在水(5ml)中的氫氧化鈉(220mg，5.52mmol)溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時，同時在真空中除去溶劑。加入水(100ml)，并以二乙基醚(50ml)洗滌混合物。以濃鹽酸酸化水相(pH＝1)，并以二氯甲烷(3×75ml)提取之。干燥(MgSO4)所合并的有機提取物，過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。將殘渣懸浮在丙酮(25ml)中，并在室溫下攪拌1小時。過濾沉淀，以二乙基醚洗滌并干燥之，從而得到0.7g以無定形固體存在的標題化合物。C24H26FNO2，HCl，0.25 H2O計算值C，68.56％；H，6.59％；N，3.33％；實測值C，68.54％；H，6.71％；N，3.12％。
將上述酯溶解在乙醇(65ml)中，并加入4N的氫氧化鈉(8.8ml)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物6天，然后倒入二氯甲烷(445ml)，然后加入濃鹽酸(4.5ml)。分離各相，干燥(MgSO4)有機相，并在真空中蒸發(fā)之。將殘渣(泡沫)與二乙基醚(50ml)一起攪拌過夜。干燥后，得到結(jié)晶狀的2.2g(73％)的標題化合物。M.p.185-190℃。C23H25NO，HCl計算值C，71.95％；H，6.83％；N，3.65％；實測值C，71.84％；H，6.84％；N，3.32％。
將上述酯(2.0g，0.0053mol)溶解在乙醇(45ml)中，并加入4N的氫氧化鈉溶液(6ml)。將反應(yīng)混合物在室溫下放置24小時，然后倒入二氯甲烷(300ml)，然后加入濃鹽酸(3.0ml)。分離各相，干燥(MgSO4)有機相，并在真空中蒸發(fā)溶劑。用丙酮(20ml)反萃取油狀殘渣并將溶液在室溫下放置兩天。過濾晶狀產(chǎn)物，并用丙酮和正己烷洗滌之。干燥后，得到1.18g(58％)的標題化合物。M.p.219-227℃。C23H25NO2，HCl計算值C，71.95％；H，6.83％；Cl 9.23％；N，3.65％；實測值C，71.54％；H，6.87％；Cl，8.94％；N，3.80％。
向在二甲基亞砜(90ml)中的11-(2-溴亞乙基)-6，11-二氫二苯并[b，e]噁庚因(4.55g，0.015mol)溶液中，加入碳酸鉀(3.1g，0.0225mol)、4-哌啶羧酸乙酯(2.36g，0.015mol)和碘化鈉(50mg)，并在70-80℃下攪拌混合液5小時。以苯(250ml)稀釋反應(yīng)混合物，過濾固體，并以水(5×100ml)洗滌濾液。干燥(MgSO4)苯溶液，在真空中除去溶劑。將油性殘渣(4.94g)溶解在丙酮中，并用草酸的乙醇溶液處理之。過濾沉淀粗制氫草酸鹽，并用熱丙酮洗滌之，從而得到4.15g(59％)1-(2-(6，11-二氫二苯并[b，e]噁庚因-11-亞基)-1-乙基)-4-哌啶羧酸乙酯的氫草酸鹽。M.p.209-213℃。
將上述酯(釋放自氫草酸鹽的3.32g堿，0.0088mmol)溶解在乙醇(17ml)中，并加入4N的氫氧化鈉(5ml)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時，然后倒入二氯甲烷(350ml)，并用濃鹽酸酸化之。分離二氯甲烷層，干燥(MgSO4)并在真空中蒸發(fā)之。用丙酮(15ml)反萃取殘渣兩次，然后將其溶解在丙酮(30ml)中。過濾晶狀產(chǎn)物，并用丙酮洗滌之。干燥后，得到1.85g(55％)的標題化合物的晶狀產(chǎn)物。M.p.210-218℃。C22H23NO3，HCl計算值C，68.48％；H，6.27％；Cl，9.19％；N，3.63％；實測值C，65.14％；H，6.24％；Cl，8.93％；N，3.57％。
權(quán)利要求
1.一種具有通式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1是氫，鹵素或C1-6烷基；R2是氫；Y是＞C＝CH-，其中只有帶下劃線的原子參與環(huán)系統(tǒng)；X是-CH2CH2-；r是1或2；z是下列4個基團的之一 其中R3是-(CH2)pCOOH，其中p是0或1。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中的鹽是鹽酸鹽。
3.按照權(quán)利要求1的化合物，該化合物是1-(3-(2-溴-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)-1-丙基)-3-吡咯烷醋酸。
4.按照權(quán)利要求1的化合物，該化合物是1-(3-(3-甲基-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)-1-丙基)-3-吡咯烷醋酸。
5.按照權(quán)利要求1的化合物，該化合物是1-(3-(2-氟-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)-1-丙基)-4-哌啶羧酸。
6.按照權(quán)利要求1的化合物，該化合物是(R)-1-(2-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)-1-乙基)-2-哌啶羧酸。
7.按照權(quán)利要求1的化合物，該化合物是1-(2-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)-1-乙基)-4-哌啶羧酸。
8.按照權(quán)利要求2的化合物，該化合物是1-(3-(2-溴-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)-1-丙基)-3-吡咯烷醋酸鹽酸鹽。
9.按照權(quán)利要求2的化合物，該化合物是1-(3-(3-甲基-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)-1-丙基)-3-吡咯烷醋酸鹽酸鹽。
10.按照權(quán)利要求2的化合物，該化合物是1-(3-(2-氟-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)-1-丙基)-4-哌啶羧酸鹽酸鹽。
11.按照權(quán)利要求2的化合物，該化合物是(R)-1-(2-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)-1-乙基)-2-哌啶羧酸鹽酸鹽。
12.按照權(quán)利要求2的化合物，該化合物是1-(2-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)-1-乙基)-4-哌啶羧酸鹽酸鹽。
13.一種藥物組合物，該組合物包含作為活性成分的權(quán)利要求1-12任一項所述的化合物以及藥物上可接受的載體或者稀釋劑。
14.按照權(quán)利要求13的藥物組合物，該組合物適于治療神經(jīng)炎。
15.按照權(quán)利要求13的藥物組合物，該組合物適于治療神經(jīng)病。
16.按照權(quán)利要求13的藥物組合物，該組合物適于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
17.按照權(quán)利要求13的藥物組合物，該組合物適于降低血液葡萄糖。
18.按照權(quán)利要求13的藥物組合物，該組合物適于抑制CGRP活性。
19.按照權(quán)利要求13的藥物組合物，該組合物適于治療偏頭痛。
20.按照權(quán)利要求13的藥物組合物，該組合物適于治療瘙癢。
21.按照權(quán)利要求13-20任一項的藥物組合物，該組合物每單位劑量包含0.5mg-1000mg的按照權(quán)利要求1-12任一項的化合物。
22.按照權(quán)利要求1-12任一項的化合物在制備用于治療神經(jīng)炎的藥物組合物中的應(yīng)用。
23.按照權(quán)利要求1-12任一項的化合物在制備用于治療神經(jīng)病的藥物組合物中的應(yīng)用。
24.按照權(quán)利要求1-12任一項的化合物在制備用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物中的應(yīng)用。
25.按照權(quán)利要求1-12任一項的化合物在制備用于降低血液葡萄糖的藥物組合物中的應(yīng)用。
26.按照權(quán)利要求1-12任一項的化合物在制備用于抑制CGRP活性的藥物組合物中的應(yīng)用。
27.按照權(quán)利要求1-12任一項的化合物在制備用于治療偏頭痛的藥物組合物中的應(yīng)用。
28.按照權(quán)利要求1-12任一項的化合物在制備用于治療瘙癢的藥物組合物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有通式I的、新的N－取代的氮雜環(huán)羧酸，其中X、Y、Z、R
文檔編號A61K31/445GK1403445SQ0113935
公開日2003年3月19日 申請日期1997年10月2日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月4日
發(fā)明者H·S·安德森, T·K·喬根森, R·霍爾威格, K·E·安德森, Z·普里夫卡 申請人:諾沃挪第克公司