專利名稱：苯并咪唑衍生物的口服給藥的藥物制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型顆粒形式的口服藥物制劑，該制劑包含作為活性組分的強(qiáng)效胃酸分泌抑制劑，即取代的2-(2-苯并咪唑基)-吡啶，如奧咪拉唑或蘭索拉唑。本發(fā)明還涉及該制劑的制備方法。
奧咪拉唑在水中溶解性很輕微，但是可溶于堿溶液作為帶負(fù)電的離子。它是具有pKa～4(吡啶鎓)和8.8的兩性電解質(zhì)(苯并咪唑)。蘭索拉唑是一種白色至棕白色的無味結(jié)晶粉末，其在約166℃熔融并分解。蘭索拉唑自由地溶于二甲基甲酰胺中；溶于甲醇中；部分溶于乙醇中；微溶于乙酸乙酯、二氯甲烷和乙腈中；非常輕微地溶于乙醚中；實(shí)際上不溶于己烷和水中。
根據(jù)Pilbrant和Cederberg，Scand.J.Gastroenterology(1985)20113-120，奧咪拉唑在酸性和中性介質(zhì)中易于降解/-變化。降解速率為在低于4的pH值下其半衰期小于10分鐘。在pH6.5下降解的半衰期為18小時(shí)；pH11下約為300天。
由于酸性胃部條件，奧咪拉唑的藥物配料形式必須包有腸溶衣以防止奧咪拉唑與胃液過早接觸。但是，普通的腸溶衣也是由酸性化合物制成的。因此，如果奧咪拉唑直接用常規(guī)腸溶衣包敷，配料形式不僅嚴(yán)重脫色，而且奧咪拉唑的含量也隨著時(shí)間而降低。為了克服酸性不穩(wěn)定問題以及為了延長(zhǎng)奧咪拉唑的儲(chǔ)存穩(wěn)定性，通常建議將奧咪拉唑與堿性材料混合以產(chǎn)生藥物的高pH值。例如，美國專利4,738,974描述了奧咪拉唑的堿鹽，其包括Li+，Na+，K+，Mg2+，Ca2+，Ti4+，N+(R1)4或鈲(guanidinium)鹽。
另外，美國專利4,786,505描述了口服形式的奧咪拉唑，其中奧咪拉唑與堿性反應(yīng)物質(zhì)混合以產(chǎn)生“微-pH”環(huán)境，每個(gè)奧咪拉唑顆粒不低于pH＝7，優(yōu)選不低于pH＝8。所述堿性物質(zhì)描述于美國專利4,786,505中，包括磷酸、碳酸、檸檬酸或其他合適的弱無機(jī)或有機(jī)酸的鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽；常用于抗酸制劑中的物質(zhì)例如氫氧化鋁、氫氧化鈣和氫氧化鎂；氧化鎂或復(fù)合物質(zhì)，例如Al2O3.6MgO.CO2.12H2O、(Mg6Al2(OH)16CO3.4H2O)、MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O)或類似化合物；有機(jī)pH-緩沖物質(zhì)例如三羥甲基氨基甲烷或其他類似pH-緩沖物質(zhì)。奧咪拉唑的高pH-值可以通過使用描述于美國專利4,738,974中的奧咪拉唑的堿性反應(yīng)鹽得到。
美國專利5,232,706描述了口服形式的奧咪拉唑，其含有通過奧咪拉唑或奧咪拉唑的堿性鹽與第一種堿性化合物、第一種包衣材料混合而成的，其中包衣材料含有至少一種賦形劑和第二種堿性化合物以及腸溶衣。所述堿性化合物在美國專利5,232,706中是指氨基酸(例如甘氨酸、谷氨酸或賴氨酸)或吡啶羧酸(例如煙酸)、或有機(jī)堿(例如胍)的鈉、鉀、鎂、鈣、鋁或二羥基鋁鹽。
由于奧咪拉唑在水中不穩(wěn)定，多數(shù)奧咪拉唑制劑系通過將粉末形式的奧咪拉唑與各種粘合劑、賦形劑和載體混合而制成。例如，美國專利4,786,505描述了奧咪拉唑核的制備方法將奧咪拉唑與堿性反應(yīng)物質(zhì)混合以形成粉末混合物，然后將粉末混合物配成小珠，即粒、片、硬膠囊或軟膠囊，即通過擠出機(jī)壓制并造粒。
美國專利5,385,739公開了奧咪拉唑微球，其中奧咪拉唑的粉末形式用基本上等量的甘露糖醇粉末和月桂硫酸鈉和羧甲基淀粉一起稀釋，由此制得均勻、穩(wěn)定的稀釋粉末。
美國專利5,026,560描述了制備含有奧咪拉唑或蘭索拉唑的球形顆粒的制劑。該制劑含有一個(gè)球形顆粒，該顆粒具有一個(gè)涂有粘合劑和噴霧粉末的核，所述粉末含有藥物和低取代的羥丙基纖維素。
在將要描述的本發(fā)明中，將描述奧咪拉唑或蘭索拉唑的新型口服藥物制劑。這些制劑明顯不同于上述專利中的那些首先，本發(fā)明使用奧咪拉唑或蘭索拉唑的游離堿而不是藥物的堿性鹽形式。第二，奧咪拉唑或蘭索拉唑的游離堿與非離子表面活性劑和水混合以形成乳劑，而不是粉末混合物，然后可以將所述乳劑噴霧干燥到惰性核上形成顆粒。第三，本發(fā)明說明了無須為了產(chǎn)生完全生物可得的劑型而將奧咪拉唑或蘭索拉唑的游離堿與堿性物質(zhì)混合。實(shí)際上，與其中奧咪拉唑與堿性物質(zhì)混合的可商購的奧咪拉唑制劑如prilosec相比，其中奧咪拉唑不與任何堿性物質(zhì)混合的奧咪拉唑制劑顯示出相同或更好的溶解速率。
優(yōu)選地，該藥物乳劑含有30-60wt％的水、1-10wt％的非離子表面活性劑和1-15wt％的堿性氨基酸。堿性氨基酸用于穩(wěn)定藥物并防止藥物隨時(shí)間而脫色。用于該目的的優(yōu)選堿性氨基酸包括精氨酸、賴氨酸、組氨酸和色氨酸。最優(yōu)選的一種為精氨酸。用于藥物乳劑的優(yōu)選非離子表面活性劑為聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(例如，Poloxamer188)或聚乙烯-脫水山梨醇脂肪酸酯(如Tween80)，最優(yōu)選Poloxamer188。優(yōu)選的用于保護(hù)性涂層和腸溶衣中的增塑劑包括檸檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯和鄰苯二甲酸二乙酯，最優(yōu)選檸檬酸三乙酯。腸溶衣中聚合物和增塑劑的重量比優(yōu)選不低于10∶1，更優(yōu)選不低于50∶1。
通過如下步驟制備藥物顆粒(a)制備惰性核；(b)通過將藥物乳劑噴涂到惰性核上并隨后用常規(guī)方法(例如溫暖空氣下)將核干燥，從而將藥物乳劑涂敷到惰性核上，所述藥物乳劑包含奧咪拉唑或蘭索拉唑的游離堿、非離子表面活性劑、堿性氨基酸和水；(c)用保護(hù)性涂層涂敷藥物乳劑(干燥后)，所述保護(hù)性涂層包含成膜化合物、增塑劑和水，通過將保護(hù)性涂料噴涂到干燥的藥物乳劑上進(jìn)行所述涂敷并隨后干燥；(d)用腸溶衣覆蓋保護(hù)性涂層，所述腸溶衣包含聚合物、增塑劑和水，通過將腸溶衣噴涂到保護(hù)性涂層上進(jìn)行所述覆蓋。
該藥物制劑可以用于治療患有胃腸紊亂包括潰瘍(如胃潰瘍和十二指腸潰瘍)的患者。該治療包括向需要這種治療的患者口服給藥治療有效量的所述制劑。
本發(fā)明的第二種實(shí)施方案提供了奧咪拉唑或蘭索拉唑的口服藥物顆粒，其包含(a)一種由淀粉、糖和淀粉的混合物或微晶纖維素制成的惰性核；(b)沉積在惰性核上的藥物乳劑，其中所述藥物乳劑包含有效量的奧咪拉唑或蘭索拉唑的游離堿、非離子表面活性劑、和水，其中該藥物乳劑不含有堿性鹽或化合物；(c)沉積在藥物涂層上部的保護(hù)性涂層，其中所述保護(hù)性涂層包含至少一種成膜化合物以及任選的聚乙二醇(PEG)，所述成膜化合物選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、和羥基甲基纖維素；和(d)沉積在保護(hù)性涂層上面的腸溶衣，其中腸溶衣包含至少一種聚合物和增塑劑，所述聚合物選自鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、和共聚的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲基酯。所述藥物顆?？梢灾瞥赡z囊。所述顆粒還可以通過將該顆粒與至少一種賦形劑混合壓制成片劑，所述賦形劑選自乳糖、淀粉、滑石、微晶纖維素和聚乙二醇(PEG)。
優(yōu)選地，該藥物乳劑的優(yōu)選非離子表面活性劑為聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(例如，Poloxamer188)或聚乙烯-脫水山梨醇脂肪酸酯(如Tween80)，最優(yōu)選Poloxamer188。還優(yōu)選，保護(hù)性涂層含有堿性氨基酸，如精氨酸、賴氨酸、組氨酸和色氨酸。最優(yōu)選的堿性氨基酸為精氨酸。在保護(hù)性涂層中加入堿性氨基酸不僅為制劑提供了更佳的穩(wěn)定性，而且有助于防止藥物隨時(shí)間而脫色。PEG是優(yōu)選的用于該保護(hù)性涂層中的賦形劑。最優(yōu)選的PEG是PEG6000，其具有7000-9000的分子量。用于腸溶衣中的增塑劑包括檸檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯和鄰苯二甲酸二乙酯，優(yōu)選檸檬酸三乙酯。腸溶衣中聚合物和增塑劑的重量比優(yōu)選不低于10∶1，更優(yōu)選不低于50∶1。此外，保護(hù)性涂層可以具有一個(gè)或更多個(gè)底層。優(yōu)選這些底層中的至少一層含有堿性氨基酸。
描述于第二種實(shí)施方案中的藥物顆粒的制備方法包括如下步驟(a)制備惰性核；(b)通過將藥物乳劑噴涂到惰性核上從而將藥物乳劑涂敷到惰性核上，所述藥物乳劑包含奧咪拉唑或蘭索拉唑的游離堿、非離子表面活性劑、和水，其中該藥物乳劑不含任何堿性鹽或堿性化合物；(c)用保護(hù)性涂層涂敷藥物乳劑，所述保護(hù)性涂層包含成膜化合物、賦形劑(如PEG6000)和水，通過將保護(hù)性涂料噴涂到藥物乳劑上進(jìn)行所述涂敷；(d)用一種腸溶衣覆蓋保護(hù)性涂層，所述腸溶衣包含聚合物、增塑劑和水，通過將腸溶衣噴涂到保護(hù)性涂層上進(jìn)行所述覆蓋。
第二種實(shí)施方案給出的該藥物制劑可以用于治療患有胃腸紊亂包括潰瘍(如胃潰瘍和十二指腸潰瘍)的患者。該治療胃腸紊亂的方法包括以治療有效量口服給藥的方法，所述給藥方法用于治療潰瘍，包括向需要這種治療的患者以治療有效量口服給藥。發(fā)明詳述描述于本發(fā)明中的藥物顆粒含有四個(gè)不同層，它們是(1)惰性核，(2)藥物乳劑，(3)保護(hù)性涂層，和(4)腸溶衣。
所述惰性核由蔗糖、淀粉、滑石或微晶纖維素單獨(dú)或任意組合制成，并且不含任何堿性鹽或堿性化合物。所述惰性核可以通過造粒機(jī)制備或得自任何批量藥物生產(chǎn)商。有三種主要的可商購的惰性核，它們是(1)純糖核；(2)含有糖和淀粉的混合物的核；以及(3)微晶核。
通過將藥物(例如奧咪拉唑或蘭索拉唑)與非離子表面活性劑(如Poloxamer188或Tween80)和水混合以形成均勻乳劑來制備藥物乳劑。Poloxamer188是一種平均分子量為8350的聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物。Tween80是聚乙烯-脫水山梨醇-脂肪酸酯的商品名。任選地，可以向藥物乳劑中加入堿性氨基酸，例如精氨酸、賴氨酸、組氨酸和色氨酸。在藥物乳劑中加入堿性氨基酸有助于防止藥物脫色。藥物乳劑具有優(yōu)于“發(fā)明背景”部分中公開的現(xiàn)有技術(shù)參考文獻(xiàn)的下述特點(diǎn)(1)無需粘合劑(在現(xiàn)有技術(shù)參照文獻(xiàn)中，粘合劑是必須的，因?yàn)樗幬餅榉勰┬问?；(2)無需堿性鹽或堿性化合物(與藥物混合)，藥物乳劑有助于保持穩(wěn)定性和藥物隨時(shí)間的含量；和(3)藥物均勻地懸浮于乳劑中，然后將懸浮液定量地和均勻地分布到惰性核上。藥物乳劑可以通過常規(guī)涂敷方法涂到惰性核上或通過使用流化床涂敷裝置例如Glatt或Huttlin機(jī)噴涂到惰性核上。
保護(hù)性涂層用于將藥物與腸溶衣分開。它可以含有不只一個(gè)底層。用于分隔層的材料選自用于膜涂敷的藥物可接受的、水溶性聚合物，例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、和羥基甲基纖維素(HMC)。任選地，可以向保護(hù)性涂層中加入增塑劑?？捎糜诒Ｗo(hù)性涂層的增塑劑包括鄰苯二甲酸二乙酯、甘油三乙酸酯和檸檬酸三乙酯。還任選地，異丙醇和二氯甲烷可以用于替代保護(hù)性涂層中的純凈水。另外，第二種實(shí)施方案的保護(hù)性涂層中，任選地使用賦形劑例如PEG6000替代增塑劑。保護(hù)性涂層可以通過常規(guī)涂敷方法涂敷到惰性核上或通過使用流化床涂敷裝置例如Glatt或Huttlin機(jī)噴涂到惰性核上。
腸溶衣用于保護(hù)藥物以防止其與酸性胃液接觸。用于腸溶衣中的材料包括Eudragit L、Eudragit S(Rohm Pharma)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、或乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)。Eudragit L、EudragitS是共聚的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯的商品名。腸溶衣還含有一種增塑劑，例如鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯或甘油三乙酸酯。聚合物和增塑劑的重量比優(yōu)選不低于10∶1，更優(yōu)選不低于50∶1。腸溶衣可以通過常規(guī)涂敷方法涂敷到惰性核上或通過使用流化床涂敷裝置例如Glatt或Huttlin機(jī)噴涂到惰性核上。
本發(fā)明更詳細(xì)地描述于下面的實(shí)施例中
(2)藥物乳劑奧咪拉唑 147gPoloxamer18898g精氨酸78.4g純凈水924ml(3)保護(hù)性涂層HPMC 78.4g檸檬酸三乙酯 7.84g純凈水784ml(4)腸溶衣層Eudragit L30D 1437.33g檸檬酸三乙酯 21.56g純凈水 478.8mlB.制備該制劑的方法購自批發(fā)藥物材料的公司或用Glatt機(jī)(從德國進(jìn)口的流化床造粒機(jī))制備惰性核。
通過在純凈水中混合奧咪拉唑、Poloxamer188和精氨酸制備藥物乳劑。然后在Glatt機(jī)設(shè)定為運(yùn)轉(zhuǎn)(循環(huán))條件時(shí)將乳劑放進(jìn)Glatt機(jī)的噴槍中并噴涂到核顆粒上。這使得藥物被均勻地涂布到核顆粒上以形成藥物-涂布的球形顆粒。在Glatt機(jī)內(nèi)溫暖空氣下干燥藥物-涂布的顆粒。
然后，通過將HPMC和檸檬酸三乙酯在純凈水中混合制備保護(hù)性涂料溶液。然后在Glatt機(jī)設(shè)定為運(yùn)轉(zhuǎn)條件時(shí)將所述涂料放進(jìn)Glatt機(jī)的噴槍中并噴涂到藥物-涂布的顆粒上。涂布完成后，在Glatt機(jī)內(nèi)溫暖空氣中再次干燥保護(hù)性涂層-覆蓋的顆粒。
最后，通過將Eudragit L30D和檸檬酸三乙酯在純凈水中混合制備腸溶衣。將所述涂料放進(jìn)Glatt機(jī)的噴槍中并噴涂到保護(hù)性涂層-覆蓋的顆粒上形成藥物顆粒。最后，干燥所述顆粒以完成制備腸溶衣覆蓋的顆粒的步驟。
表I.實(shí)施例1-3的藥物顆粒的穩(wěn)定性測(cè)試溫度儲(chǔ)放時(shí)間實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3(℃)(月)(wt％) (wt％) (wt％)對(duì)照 0 103.5 104.1 104.5301 103.3 103.1 103.9302 102.7 102.7 103.1303 101.4 101.9 102.5306 97.3 98.0 99.7371 102.1 102.7 102.3372 101.1 101.3 101.5373 100.1 100.9 100.1376 96.5 97.2 98.7451 101.1 101.0 101.6452 99.7 99.3 99.2453 97.3 98.2 98.7456 94.8 96.4 97.4表I的結(jié)果表明實(shí)施例1-3的藥物顆粒在較高溫度下具有優(yōu)異的生物利用度和穩(wěn)定性。
表II給出了％(溶解)，即實(shí)施例1-3的藥物釋放到pH1.2(釋放120分鐘)和pH6.8(釋放30分鐘)的溶液中的百分?jǐn)?shù)。引用來自可商購的奧咪拉唑藥物(Prilosec_)的數(shù)據(jù)用于對(duì)比。表II實(shí)施例1-3的藥物顆粒的％(溶解)pH1.2 pH6.8(120分鐘) (30分鐘)％(溶解) ％(溶解)實(shí)施例1 100.6 88.3實(shí)施例2 100.1 87.4實(shí)施例3 101.2 90.25Prilosec_98.4 81.4表2的結(jié)果表明實(shí)施例1-3的藥物顆粒顯示出比現(xiàn)有技術(shù)(Prilosec_)制劑更高的釋放速率(％(溶解))。
得自批發(fā)藥物材料或用Glatt機(jī)(從德國進(jìn)口的流化床造粒機(jī))制備惰性核。
如下制備藥物乳劑首先通過混合Poloxamer188和純凈水形成乳化溶液，隨后在攪拌下向所述溶液中加入奧咪拉唑以形成藥物乳劑。然后在Glatt機(jī)設(shè)定為運(yùn)轉(zhuǎn)(循環(huán))條件時(shí)將乳劑放進(jìn)Glatt機(jī)的噴槍中并噴涂到核顆粒上。這使得藥物被均勻地涂布到核顆粒上以形成藥物-涂布的球形顆粒。在Glatt機(jī)內(nèi)溫暖空氣下干燥藥物-涂布的顆粒。
然后，通過首先將HPMC和純凈水混合以形成溶液，隨后向該溶液中加入PEG6000來制備保護(hù)性涂料溶液。然后在Glatt機(jī)設(shè)定為運(yùn)轉(zhuǎn)(循環(huán))條件時(shí)將所述涂料放進(jìn)Glatt機(jī)的噴槍中并噴涂到藥物-涂布的顆粒上。涂布完成后，在Glatt機(jī)內(nèi)溫暖空氣中再次干燥保護(hù)性涂層-覆蓋的顆粒。
最后，按照與實(shí)施例1中描述的方法相同的方法制備腸溶衣。將所述涂料放進(jìn)Glatt機(jī)的噴槍中并噴涂到保護(hù)性涂層-覆蓋的顆粒上形成藥物顆粒。最終干燥所述顆粒以完成腸溶衣覆蓋的顆粒的制備步驟。
檸檬酸三乙酯 24.64g純凈水 400mlB.制備該制劑的方法實(shí)施例5中所示的制劑制備方法與實(shí)施例4中的方法相同，只不過在保護(hù)性涂層中，將精氨酸加入含有HMPC、PEG 6000和純凈水的溶液中。
還測(cè)試了實(shí)施例4-6中藥物制劑的脫色穩(wěn)定性。測(cè)試在下述條件下進(jìn)行溫度控制在45℃，相對(duì)濕度控制在75±5％，儲(chǔ)放時(shí)間為1個(gè)月。實(shí)施例4-6中藥物顆粒的顏色在制備該顆粒時(shí)是白色的。表IV.在45℃和75±5％的相對(duì)濕度下儲(chǔ)放1個(gè)月后藥物顆粒的穩(wěn)定性
表IV的結(jié)果表明，實(shí)施例4中的藥物顆粒的％(溶解)與實(shí)施例5-6中的那些和可商購的奧咪拉唑顆粒Prilosec_一樣好，但是它的穩(wěn)定性可能比實(shí)施例5-6中的那些稍差(盡管實(shí)施例4的顆粒和Prilosec_之間的穩(wěn)定程度是可以相比的)。由于實(shí)施例4和實(shí)施例5-6之間的主要差異在于實(shí)施例4的保護(hù)性涂層不含精氨酸，因此可能得出這樣的結(jié)論在保護(hù)性涂層中加入精氨酸(或其他堿性氨基酸)有助于藥物顆粒的穩(wěn)定性。
盡管已經(jīng)通過實(shí)施例和優(yōu)選的實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但是應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明并不受這些公開的實(shí)施方案的限制。相反，它是用來覆蓋各種對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說顯而易見的改進(jìn)。因此，所附的權(quán)利要求書的范圍應(yīng)當(dāng)符合最寬的解釋以囊括各種此類改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.一種口服給藥的藥物顆粒，它包含一種惰性核，其由淀粉、糖和淀粉的混合物、或微晶的纖維素制成；一種沉積在所述惰性核上以形成藥物涂層的藥物乳劑，其中所述藥物乳劑包含有效量的游離堿奧咪拉唑或蘭索拉唑、非離子表面活性劑、堿性氨基酸和水；沉積在所述藥物涂層上的保護(hù)性涂層，其中所述保護(hù)性涂層包含至少一種成膜化合物和增塑劑，所述成膜化合物選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和羥基甲基纖維素(HMC)；以及一種沉積在所述保護(hù)性涂層上的腸溶衣，其中所述腸溶衣包含至少一種選自鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、共聚的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯的聚合物，和增塑劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的口服給藥藥物顆粒，其中所述藥物乳劑含有30-60wt％的水，1-10wt％的非離子表面活性劑和1-15wt％的堿性氨基酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的口服給藥藥物顆粒，其中所述堿性氨基酸選自精氨酸、賴氨酸、組氨酸和色氨酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的口服給藥藥物顆粒，其中所述非離子表面活性劑為聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物或聚乙烯-脫水山梨醇-脂肪酸酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的口服給藥藥物顆粒，其中所述增塑劑為檸檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯或鄰苯二甲酸二乙酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的口服給藥藥物顆粒，其中所述腸溶衣中所述聚合物和所述增塑劑的重量比不低于10∶1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的口服給藥藥物顆粒，其中所述顆粒進(jìn)一步膠囊化。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的口服給藥藥物顆粒，其中所述顆粒通過與至少一種選自乳糖、淀粉、滑石、微晶纖維素、和聚乙二醇(PEG)的賦形劑混合壓成片劑。
9.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1的口服給藥藥物顆粒的方法，該方法包括制備惰性核；通過將藥物乳劑噴涂到惰性核上將藥物乳劑涂敷到惰性核上，所述藥物乳劑包含奧咪拉唑或蘭索拉唑的游離堿、非離子表面活性劑、精氨酸和水；用保護(hù)性涂層涂敷藥物乳劑，所述保護(hù)性涂層包含一種成膜化合物、增塑劑和水，通過將所述保護(hù)性涂料噴涂到所述藥物乳劑上進(jìn)行所述涂敷；用腸溶衣涂敷所述保護(hù)性涂層，所述腸溶衣包含聚合物、增塑劑和水，通過將所述腸溶衣噴涂到所述保護(hù)性涂層上進(jìn)行所述涂敷。
10.一種治療胃腸紊亂的方法，該方法包括向需要這種治療的患者以治療有效量口服給藥根據(jù)權(quán)利要求1的藥物顆粒。
11.一種口服給藥的藥物顆粒，包含由淀粉、糖和淀粉的混合物或微晶纖維素制成的惰性核；其中所述惰性核不含堿性鹽或堿性化合物；沉積在所述惰性核上形成藥物涂層的藥物乳劑，其中所述藥物乳劑包含有效量的奧咪拉唑或蘭索拉唑的游離堿、非離子表面活性劑和水，其中所述藥物乳劑不含堿性鹽或堿性化合物；沉積在所述藥物涂層上的保護(hù)性涂層，其中所述保護(hù)性涂層包含至少一種成膜化合物和任選地一種賦形劑，所述成膜化合物選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、和羥基甲基纖維素；沉積在所述保護(hù)性涂層上面的腸溶衣，其中所述腸溶衣包含至少一種選自鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、和共聚的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲基酯的聚合物和增塑劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的口服給藥藥物制劑，其中所述非離子表面活性劑為聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物或聚乙烯-脫水山梨醇-脂肪酸酯。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的口服給藥藥物制劑，其中所述賦形劑為聚乙二醇6000。
14.根據(jù)權(quán)利要求11的口服給藥藥物顆粒，其中所述聚合物和所述腸溶衣層的重量比不低于10∶1。
15.根據(jù)權(quán)利要求11的口服給藥藥物顆粒，其中所述保護(hù)性涂層還包含一種選自精氨酸、賴氨酸、組氨酸和色氨酸的堿性氨基酸。
16.根據(jù)權(quán)利要求11的口服給藥藥物顆粒，其中所述保護(hù)性涂層包含一個(gè)或多個(gè)底層。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的口服給藥藥物顆粒，其中底層中的至少一個(gè)含有選自精氨酸、賴氨酸、組氨酸和色氨酸的堿性氨基酸。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的口服給藥藥物顆粒，其中沒有一個(gè)保護(hù)性涂層的底層含有堿性鹽或堿性化合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求11的口服給藥藥物顆粒，其中所述顆粒被膠囊化。
20.根據(jù)權(quán)利要求11的口服給藥藥物顆粒，其中所述顆粒通過與至少一種選自乳糖、淀粉、滑石、微晶纖維素、和聚乙二醇(PEG)的賦形劑混合壓成片劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求11的口服給藥藥物顆粒的制備方法，該方法包含制備惰性核，其中所述惰性核不含堿性鹽或堿性化合物；通過將包含奧咪拉唑或蘭索拉唑的游離堿、非離子表面活性劑、和水的藥物乳劑噴涂到惰性核上將藥物乳劑涂敷到惰性核上，其中所述藥物乳劑不含堿性鹽或堿性化合物；用保護(hù)性涂層涂敷藥物乳劑，所述保護(hù)性涂層包含成膜化合物、增塑劑和水，通過將所述保護(hù)性涂料噴涂到所述藥物乳劑上進(jìn)行所述涂敷；用腸溶衣涂敷保護(hù)性涂層，所述腸溶衣包含聚合物、增塑劑和水，通過將所述腸溶衣噴涂到所述保護(hù)性涂層上進(jìn)行所述涂敷。
22.一種治療胃腸紊亂的方法，該方法包括向需要這種治療的患者以治療有效量口服給藥根據(jù)權(quán)利要求11的藥物顆粒。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種藥物制劑,其含有(a)糖、糖和淀粉、或微晶纖維素的惰性核,(b)藥物乳劑層,其由混合苯并咪唑衍生物的游離堿(例如奧咪拉唑或蘭索拉唑)和非離子表面活性劑和水制得,(c)保護(hù)性涂層,其由成膜化合物和任選地增塑劑或賦形劑制成,以及(d)腸溶衣,其由藥物可接受的聚合物和增塑劑制成。任選地,堿性氨基酸可以加至藥物乳劑層或保護(hù)性涂層中。本發(fā)明還提供了制備該藥物制劑的方法。
文檔編號(hào)A61K47/18GK1358089SQ01800081
公開日2002年7月10日 申請(qǐng)日期2001年1月11日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月19日
發(fā)明者李芳裕, 郭漢江, 陳善炯 申請(qǐng)人:卡爾斯巴德技術(shù)公司