專利名稱：糖尿病治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了含有2-(N-氰基亞氨基)噻唑烷-4-酮衍生物及其溶劑化物和其藥學上可允許的鹽作為有效成份的糖尿病治療劑。
背景技術(shù)：
近年來，被稱作生活習慣病代表例的糖尿病是由于顯著的高血糖或酮酸中毒時的急性癥狀或持續(xù)的高血糖狀態(tài)或耐糖能力低下引起的慢性、全身代謝異常而導(dǎo)致的疾病。糖尿病的發(fā)病有遺傳的先天因素和飲食生活或運動量等環(huán)境導(dǎo)致的后天因素。由于存在這兩者的影響，糖尿病的發(fā)病形式、病癥的發(fā)展等各不相同。
引起病癥的原因有胰島素產(chǎn)生障礙，分泌障礙或分泌的胰島素活性低下，感受性低下，這在胰島素依賴型糖尿病(別名I型糖尿病)和非胰島素依賴型糖尿病(別名II型糖尿病)中存在很大差別。而且，現(xiàn)在顯示出患者數(shù)顯著增加的傾向，所謂的預(yù)備軍也很多是指的后者的非胰島素依賴型糖尿病。
另外，高血脂癥也是與糖尿病同樣的可列舉的生活習慣病的一個例子，高血脂癥是指血漿中的脂質(zhì)超過正常范圍的增量狀態(tài)。作為血漿中的脂質(zhì)有甘油三酯、膽甾醇、磷脂、游離脂肪酸等，它們中的一種或幾種增加的狀態(tài)都包含在高血脂癥中，血中的脂質(zhì)大部分以與蛋白結(jié)合的脂蛋白狀態(tài)存在。另外，血中的游離脂肪酸是與白蛋白或脂蛋白結(jié)合狀態(tài)的物質(zhì)，這些都包括在本發(fā)明所說的脂蛋白的概念內(nèi)。
糖尿病是從很早就已知的疾病，長年以來一直進行對疾病的檢查法或治療法的研究。作為口服降血糖劑，有磺酰脲劑(例如，甲苯磺丁脲，氯磺丙脲，優(yōu)降糖)，雙胍劑(例如，二甲雙胍，丁二胍)，α-葡糖苷酶抑制劑(例如，阿卡伯斯，沃格里伯斯)等，另外在近年還開發(fā)、銷售了胰島素抵抗性改善劑(例如，特洛列酮，洛斯列酮，吡格列酮)等?，F(xiàn)在雖然存在各種各樣的糖尿病治療劑，但是，患者數(shù)卻持續(xù)增加，因此需要開發(fā)更有效的藥物。
現(xiàn)在，糖尿病的治療、管理等目的可以說重要的問題是抑制血管綜合癥的發(fā)病和發(fā)展，而保持糖尿病患者達到正常人相等的壽命和治愈力，但對于糖尿病患者，與糖尿病同時并發(fā)微小血管障礙乃至大血管障礙或與之伴隨的作為障礙危險因素的高血脂癥的、高甘油三酯血癥，或高膽甾醇血癥并發(fā)的情況很多。但是，由于糖尿病與高甘油三酯血癥，高膽甾醇血癥等各病的病因各不相同，所以要使用不同的藥劑治療。
例如，作為高甘油三酯血癥的第一選擇劑，自古以來使用被稱作右旋糖酐硫酸，煙酸衍生物或費布來特類的藥物，其中苯扎貝特廣為人知。另外，在高膽甾醇血癥中，被稱作普伐他汀，新帕斯他嗪等斯他嗪類HMG-CoA還原酶抑制劑被廣泛用于臨床。一般在只有膽甾醇值高時，使用HMG-CoA還原酶抑制劑。但是，在合用費布來特類藥物、HMG-CoA還原酶抑制劑或煙酸時，會提高橫紋肌溶解癥發(fā)生的危險性。
已知二氧噻唑烷衍生物中具有一定程度的降血糖作用。例如，泰勒等在1971報告了5-(芐基)噻唑烷-2，4-二酮，在1982年，左右田等發(fā)表了AL-321(化學名5-[4-(2-甲基-2-苯基丙氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮，Chem.Pharm.Bull.，30，3580(1982))，將其結(jié)構(gòu)最適化得到環(huán)格列酮，以環(huán)格列酮作為目標化合物，很多企業(yè)從結(jié)構(gòu)相關(guān)活性解析進行化合物設(shè)計，合成了很多噻唑烷化合物，從其中選定開發(fā)了特洛列酮，洛斯列酮，吡格列酮。AL-321，環(huán)格列酮，特洛列酮，洛斯列酮和吡格列酮中任何一個都具有5-(芐基)噻唑烷-2，4-二酮的共同基本結(jié)構(gòu)。而且，近年來，特洛列酮，洛斯列酮，吡格列酮被作為糖尿病治療劑銷售。
但是，特洛列酮銷售數(shù)月后，報告顯示有包括死亡例的嚴重的肝障礙的副作用，風險比單獨給藥時的糖尿病治療效果高，因此最好是與磺酰脲劑和雙胍劑三劑并用。另外，在使用洛斯列酮，吡格列酮給藥時，也需要象特洛列酮那樣進行定期的肝功能檢查，因此，在有效性和安全性方面，需要開發(fā)更優(yōu)秀的糖尿病治療劑。
發(fā)明的公開本發(fā)明者，在日本第232216/1998號專利申請中指出新的化合物2-(N-氰基亞氨基)噻唑烷-4-酮衍生物具有改善高甘油三酯血癥，高膽甾醇血癥等高血脂癥的作用。并進一步認真研究發(fā)現(xiàn)，該2-(N-氰基亞氨基)噻唑烷-4-酮衍生物雖然與到目前為止被認為是最好的結(jié)構(gòu)的5-(芐基)噻唑烷-2，4-二酮衍生物具有不同的結(jié)構(gòu)，但對于糖尿病動物模擬對象，顯示出與特洛列酮基本相同的或比它還高的降血糖作用，并因此完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明化合物不僅對糖尿病有用，而且對高血脂癥也有改善作用，對于血管障礙的兩大危險因素糖尿病和高血脂癥可同時進行改善。這意味著對于糖尿病患者中常見的微小血管障礙乃至大血管障礙等綜合癥，得到了從糖尿病和高血脂癥兩方面具有協(xié)同有效的作用效果，與前述糖尿病治療、管理的目標“重要的問題是抑制血管綜合癥的發(fā)病和病情發(fā)展”是極為一致的、優(yōu)秀的糖尿病治療劑。
本發(fā)明提供了含有通式(I) 通式(I)[式中，A環(huán)表示可被直鏈或支鏈碳原子數(shù)1～4的烷基，鹵代烷基，R5O-基(R5表示氫原子或碳原子數(shù)1～4的烷基。)和鹵原子取代的苯環(huán)，稠合環(huán)或雜環(huán)；R1表示單鍵，可被氧原子，硫原子，次甲基苯基取代的直鏈或支鏈碳原子數(shù)1～4的亞烷基和亞鏈烯基，R6-X(R6表示直鏈或支鏈碳原子數(shù)1～4的亞烷基和亞鏈烯基，X表示氧原子，硫原子)，X-R6(R6、X定義同前。)，X-R6-X(R6、X定義同前。)，R6-X-R6(R6、X定義同前。)，-C(＝O)-NR7-或-NR7-C(＝O)-(R7表示氫原子或碳原子數(shù)1-4的烷基)；R2、R3可相同或不同，表示氫原子，碳原子數(shù)1～4的烷基，R8O-基(R8表示氫原子，碳原子數(shù)1～4的烷基或芳基。)或鹵原子；R4表示氫原子，碳原子數(shù)1～4的烷基。噻唑烷5位的次甲基的位置表示E位或Z位。]所示的2-(N-氰基亞氨基)噻唑烷-4-酮衍生物以及其溶劑化物或醫(yī)學上允許的鹽作為有效成份的糖尿病治療劑。另外，本發(fā)明中所述的糖尿病治療劑不僅指在治療糖尿病中使用的藥物，而且還包括對糖尿病預(yù)備軍給藥的藥物，即，還包括糖尿病預(yù)防劑的意義。
這里，作為鹽的具體例，可列舉鈉鹽，鉀鹽，銨鹽和低毒性的有機胺鹽。另外，碳原子數(shù)1～4的烷基可列舉甲基，乙基，正丙基和異丙基，正丁基，叔丁基等。
碳原子數(shù)1～4的烷氧基，可列舉甲氧基，乙氧基，正丙氧基和異丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基等，鹵原子一般指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選氟或氯。
作為A環(huán)的具體例，可列舉苯環(huán)，苯并二惡茂，苯并呋喃，苯并噻唑，芴環(huán)，茚滿，吲哚滿，吡啶等，可在任意位置取代。
本發(fā)明化合物例如可按照本發(fā)明者在日本第232216/1998號專利申請中所示的制備方法制備，所得化合物中存在E體和Z體兩種幾何異構(gòu)體，它們在溶液中可通過光或熱相互轉(zhuǎn)換。
發(fā)明實施的最佳方案通式(I)所示化合物中，優(yōu)選下列化合物2-(N-氰基亞氨基)-5-[(E)-4-苯乙烯基亞芐基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[(E)-4-(α-甲基苯乙烯基)亞芐基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-(芐氧甲基)亞芐基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[(E)-4-(β-甲基苯乙烯基)亞芐基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-(3-苯基丙氧)亞芐基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-(4-氯苯氧)亞芐基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-苯基硫亞芐基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[(E)-4-(2-氟苯乙烯基)亞芐基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-(2，5-二甲基苯氧)亞芐基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-苯乙氧基亞芐基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-(2-苯基丙氧)亞芐基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-(3-苯乙氧基亞芐基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-(4-芐氧亞芐基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-(5-氯苯并呋喃-2-基)亞芐基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[(E)-4-(4-甲氧苯乙烯基)亞芐基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-(3-苯氧亞芐基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-(1，3-苯并二惡茂-5-基甲氧基)亞芐基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-(4-甲基芐氧)亞芐基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-(4-氯芐氧)亞芐基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[3-甲氧-(E)-4-苯乙烯基亞芐基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-(2-苯乙氧亞芐基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-(4-苯氧亞芐基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[3-(芐氧)亞芐基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-(芐基硫)亞芐基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-(4-苯乙基亞芐基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-[2-(4-氯苯基)乙氧]亞芐基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[1-[(E)-4-(4-甲氧苯乙烯基)苯基]亞乙基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-(4-芐氧-2，5-二甲基亞芐基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[(E)-3-苯乙烯基亞芐基]噻唑烷-4-酮。
本發(fā)明化合物及其藥學上可允許的鹽作為藥物使用時，可原樣單獨給藥，也可與常用的載體、賦形劑、稀釋劑、溶解助劑等混合，以片劑，粉劑，顆粒劑，膠囊劑，糖漿劑，注射劑等形式經(jīng)口服或非口服給藥，最好是經(jīng)口服給藥。
本發(fā)明化合物的給藥量可根據(jù)患者的癥狀、年齡、體重，以及各種化合物的活性強度進行變化，通常以口服給藥時，成人每天10～2000mg，優(yōu)選100～1000mg，可一次或分為數(shù)次給藥。
實施例12-(N-氰基亞氨基)-5-[(E)-4-苯乙烯基亞芐基]噻唑烷-4-酮)(化合物No.1)的制備將2-(N-氰基亞氨基)噻唑烷-4-酮鉀鹽4.48g(0.025摩爾)，反式-4-二苯乙烯羰基醛5.47g(0.026摩爾，1.05當量)，乙酸銨2.02g(0.026摩爾，1.05當量)，乙醇100ml的混合液加熱回流2小時。放冷后，加入乙醚，過濾出鉀鹽，將其懸浮于丙酮50ml中，加入濃鹽酸5ml和水250ml，過濾析出的結(jié)晶，干燥。得到7.32g(0.022mol)。收率88％。黃色結(jié)晶。
熔點265℃(分解)(乙醇-DMF)質(zhì)譜分析331(M+)，236，202，179IR 3015，2920，2740，2185，1725，1580，1505，1490，1340，1290，1170，580，540，500(KBrcm-1)NMR δ＝5.80-7.00(1H，br，NH)，7.20-8.10(11H.m，芳香-H，CH＝CH)，7.86(1H，s，CH＝C-C＝0)(ppm)(DMSO-d6)元素分析C19H13N3OS＝331.399理論值H 3.95，C 68.86，N 12.68(％)實測值H 4.15，C 68.94，N 12.40(％)下面，與上述相同方式，得到化合物No.2～No.61。
所得化合物No.1～No.61的各數(shù)據(jù)如表1～表6所示。另外，這些表中的R、R’具有下面通式(II)所示的R，R’的定義，備注說明如下。
注1無溶劑，130℃加熱10分鐘后，取出粗產(chǎn)物的氯仿可溶部分，用硅膠柱色譜純化。
注2溶劑用正丁醇。
注3E＝乙醇，DMF＝二甲基甲酰胺，I＝異丙醇，A＝丙酮，M＝甲醇，EA＝乙酸乙酯，H＝己烷注4溶劑10％吡啶-d5/DMSO-d6 通式(II)表1 表2 表3 表4 表5 表6
實施例22-(N-氰基亞氨基)-5-[(E)-4-苯乙烯基亞芐基]噻唑烷-4-酮鉀鹽(實施例1化合物的鉀鹽)的制備將粗鉀鹽18.98g用65％的異丙醇重結(jié)晶。得到10.87g的標題化合物(化合物No.62)。黃色粉末熔點＞300℃(65％異丙醇)IR 3025，2180，1750，1590，1490，1420，1340，1290，1205，1180，960，820，745，540(KBr，cm-1)NMRδ＝7.25-7.55(6H，m)，7.55-7.85(6H，m)(ppm)(DMSO-d6)實施例32-(N-氰基亞氨基)-5-[(E)-4-苯乙烯基亞芐基]噻唑烷-4-酮鈉鹽(實施例1化合物的鈉鹽)的制備將實施例1的化合物100g(0.3摩爾)溶解于DMF中，加入氫氧化鈉12.6g(0.3摩爾)溶解于50ml水中形成的溶液。向其中加入活性炭過濾，減壓蒸除溶劑。析出的結(jié)晶用甲醇和乙醚洗凈，得到粗結(jié)晶。將其用異丙醇-2-丁醇-水重結(jié)晶。得到69.9g的標題化合物(化合物No.63)。黃色粉末熔點＞300℃(異丙醇-2-丁醇-水)IR 3025，2180，1650，1585，1495，1420，1340，1280，1205，1180，960，815，745，540(KBr，cm-1)NMRδ＝7.25-7.52(6H，m)，7.52-7.85(6H，m)(ppm)(DMSO-d6)實施例4根據(jù)遺傳糖尿病小鼠測定的降血糖作用使用8周齡以上的遺傳糖尿病小鼠db/db小鼠(C57BL/ksJJcl-dbm db/db小鼠)，事先測定血糖值，分組以使各組的血糖值的平均值基本相同。對這些分組db/db小鼠進一步分為使用本發(fā)明化合物給藥組，使用特洛列酮給藥組，不給藥的對照組，對本發(fā)明化合物使用75mg/kg和150mg/kg兩種用量，特洛列酮使用150mg/kg，分別1天1次，連續(xù)14天強制口服給藥。另外，使用將這些藥物懸浮于3.0％的阿拉伯膠溶液中的物質(zhì)給藥，對照組只使用3.0％的阿拉伯膠溶液給藥。最終給藥的第二天對各組小鼠進行采血，將所得血液樣品進行血清分離，測定各組血清中的葡萄糖量，將各組的平均值與對照組相比，用下面的計算式求出葡萄糖降低率(％)。從結(jié)果可確認本發(fā)明化合物比特洛列酮具有更優(yōu)秀的降血糖作用(表7)。計算式

表7糖尿病模擬對象中降血糖用

實施例5脂肪細胞的分化誘導(dǎo)作用
使用小鼠脂肪前體細胞株第9-20代的克隆株3T3-L1，將2×104細胞/ml的懸浮液加入24孔微孔板，每孔500μl，用含有5％非活化胎牛血清的D-MEM(以下簡稱為FCS D-MEM)，在37℃，在5％CO2下培養(yǎng)4天后，(1)向各孔分別加入含有稀釋藥物的培養(yǎng)基(以下簡稱T-MEM)，F(xiàn)CS D-MEM和DEX-Ins-FCS D-MEM各500μl/孔，其中稀釋藥物是用二甲基亞砜(DMSO)調(diào)至30mM的本發(fā)明化合物，用含有0.1μM地塞米松的100ng/ml胰島素的FCS D-MEM(以下稱為DEX-Ins-FCS D-MEM)稀釋成10μM的藥物。另外，含有DMSO 0.1％的DEX-Ins-FCS D-MEM作為對照組。
(2)添加后，在37℃，5％CO2下培養(yǎng)3天，之后，重復(fù)上述(1)中記載的操作，更換培養(yǎng)基，再次在37℃，5％CO2下培養(yǎng)3天。
(3)培養(yǎng)后，將培養(yǎng)基從微孔板上除去，將FCS D-MEM加入上述FCS D-MEM添加孔，用FCS D-MEM調(diào)制的含有胰島素100ng/ml的培養(yǎng)基(以下簡稱為Ins-FCS D-MEM)加入到上述T-MEM和DEX-Ins-FCS D-MEM添加孔，分別添加500μl/孔，培養(yǎng)4天。
(4)培養(yǎng)后，除去培養(yǎng)基，向每孔添加10％中性緩沖福爾馬林溶液500μl/孔，在室溫放置20分鐘以上，固定細胞，除去福爾馬林溶液，向每孔添加60％的2-丙醇500μl/孔后，很快將60％的2-丙醇除去，向每孔添加油性紅色0染色液250μl/孔，用微孔板封口密封，在室溫放置30分鐘以上。放置后，除去染色液，向每孔添加60％的2-丙醇500μl/孔后，很快將60％的2-丙醇除去，進一步用水洗數(shù)次，停止給水。向每孔添加細胞溶解用緩沖液500μl/孔，用微孔板封口密封，在37℃放置1小時，溶出色素，將溶出液移至96穴微孔板300μl/孔，在490nm測定各吸光度。
將對照組的吸光度定為1，各藥物組的吸光度(平均值)列于表8。由于吸光度比對照組的值越高說明有分化誘導(dǎo)作用，因此可確認本發(fā)明化合物具有將脂肪前體細胞分化誘導(dǎo)為脂肪細胞的作用。另外，將脂肪前體細胞分化為脂肪細胞的誘導(dǎo)作用與提高對胰島素的組織敏感性有關(guān)，可以說在糖尿病的治療中是有效的作用。
表8脂肪前體細胞向脂肪細胞的分化誘導(dǎo)作用

實施例6根據(jù)遺傳糖尿病小鼠測定的降血脂作用與實施例4相同，將db/db小鼠分組使得各組的平均血糖值基本相等，使用懸浮于3.0％阿拉伯膠溶液中的本發(fā)明化合物No.1、No.3、No.13、No.21、和No.22分別以150mg/kg，1天1次，連續(xù)14天強制口服給藥。對對照組使用等量的3.0％阿拉伯膠溶液給藥。在最終給藥后的第二天，對各小鼠進行全采血，將所得血液樣品分離血清，測定各組血清中的β-脂蛋白，游離脂肪酸和甘油三酯，用與實施例4中同樣的計算式求出各平均值與對照組相比的降低率(％)。其結(jié)果，本發(fā)明化合物在遺傳糖尿病小鼠中，對β-脂蛋白，游離脂肪酸和甘油三酯都有降低作用(表9)。
表9糖尿病模擬對象中降低脂質(zhì)作用

實施例7對果糖負荷的高血脂癥大鼠的作用參考日藥理志92卷175-180頁(1998)中記載的方法，用體重層化法將SD大鼠分組，用75％的果糖水溶液代替飲水讓大鼠自由攝取1周，制作高甘油三酯血癥模擬對象。將本發(fā)明化合物懸浮于3％阿拉伯膠水溶液中，在該果糖攝取期間1天1次共7天，以30mg/kg的用量連續(xù)口服給藥。對于對照組只使用3％阿拉伯膠給藥。最終給藥2小時后，從腹部大動脈采血，測定血清中的甘油三酯值，總膽甾醇值。所得結(jié)果列于表10。另外，按照與實施例4同樣的計算方法求出相對于對照組的各降低率(％)。該結(jié)果顯示，本發(fā)明化合物對高血脂癥大鼠有降低血清甘油三酯的作用。表10果糖負荷的高血脂模擬對象中甘油三酯的降低作用

實施例8對膽甾醇負荷的倉鼠的作用參考藥理和治療23卷(suppl 4)s1047-1053頁(1995)中記載的方法，將雄性敘利亞倉鼠用添加了1％膽甾醇和10％椰子油(W/W)的飼料喂養(yǎng)3周，制作高膽甾醇血癥模擬對象。給藥開始前，在乙醚麻醉下，從眼窩靜脈群采血，測定血清總膽甾醇值，分組使其值均等。正常群用普通飼料喂養(yǎng)。之后，用化合物No.1和苯扎貝特1天1次以15(只有化合物No.1)，30，60，120mg/kg的用量經(jīng)口服強制給藥7天。另外，其間還繼續(xù)負荷膽甾醇。最終給藥4小時后，通過心臟穿刺采血，用酶法測定所得血清總膽甾醇值和甘油三酯值。所得結(jié)果列于表11(只是，負值表示增加率)。
根據(jù)該結(jié)果，本發(fā)明化合物具有降低血清膽甾醇和甘油三酯的作用，比苯扎貝特具有更強的作用。
表11膽甾醇負荷的高血脂癥模擬對象中脂質(zhì)降低作用

實施例9對膽甾醇負荷的倉鼠的作用用量為15mg/kg，與實施例7相同，測定本發(fā)明化合物的作用。其結(jié)果如表12所示。
表12膽甾醇負荷的高血脂模擬對象中脂質(zhì)降低作用

實施例10單次給藥時對小鼠的急性毒性試驗對小鼠使用本發(fā)明化合物(化合物No.1和No.10)以2000mg/kg單次經(jīng)口服強制給藥后，觀察2周。其結(jié)果，每種化合物在3例中3例都生存。
實施例11突變誘發(fā)性試驗為檢測有無突變誘發(fā)性，對化合物No.1，使用鼠傷沙門氏菌TA100和TA98進行復(fù)原突變試驗。
在化合物No.1的處理組，直接法(-s9mix)以及代謝活性法(+s9mix)的任一種菌株，都未觀察到明確的復(fù)原突變菌叢數(shù)，誘發(fā)遺傳基因突變性是陰性。
產(chǎn)業(yè)上的利用可行性如上所示，本發(fā)明的2-(N-氰基亞氨基)噻唑烷-4-酮衍生物及其溶劑化物或其藥學上可允許的鹽，作為糖尿病治療劑，特別是作為伴隨涉及高甘油三酯血癥或高膽甾醇血癥等高血脂癥的綜合癥的糖尿病患者治療劑是有用的。
權(quán)利要求
1.一種糖尿病治療劑，其特征在于含有通式(I) 通式(I)[式中，A環(huán)表示可被直鏈或支鏈碳原子數(shù)1～4的烷基，鹵代烷基，R5O-基(R5表示氫原子或碳原子數(shù)1～4的烷基)和鹵原子取代的苯環(huán)，稠合環(huán)或雜環(huán)；R1表示單鍵，可被氧原子，硫原子，次甲基苯基取代的直鏈或支鏈碳原子數(shù)1～4的亞烷基和亞鏈烯基，R6-X(R6表示直鏈或支鏈碳原子數(shù)1～4的亞烷基和亞鏈烯基，X表示氧原子，硫原子)，X-R6(R6、X定義同前)，X-R6-X(R6、X定義同前)，R6-X-R6(R6、X定義同前)，-C(＝O)-NR7-或-NR7-C(＝O)-(R7表示氫原子或碳原子數(shù)1～4的烷基)；R2、R3可相同或不同，表示氫原子，碳原子數(shù)1～4的烷基，R8O-基(R8表示氫原子，碳原子數(shù)1～4的烷基或芳基)或鹵原子；R4表示氫原子，碳原子數(shù)1～4的烷基；噻唑烷5位的次甲基的位置表示E位或Z位]所示的2-(N-氰基亞氨基)噻唑烷-4-酮衍生物以及其溶劑化物或其藥學上可允許的鹽作為有效成份。
2.如權(quán)利要求1中記載的糖尿病治療劑，其中A環(huán)是可被直鏈或支鏈碳原子數(shù)1～4的烷基，鹵代烷基，R5O-基(R5表示氫原子或碳原子數(shù)1～4的烷基)和鹵原子取代的苯環(huán)。
3.如權(quán)利要求1中記載的糖尿病治療劑，其特征在于由如下群中選擇即2-(N-氰基亞氨基)噻唑烷-4-酮衍生物選自2-(N-氰基亞氨基)-5-[(E)-4-苯乙烯基亞芐基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[(E)-4-(α-甲基苯乙烯基)亞芐基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-(芐氧甲基)亞芐基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[(E)-4-(β-甲基苯乙烯基)亞芐基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-(3-苯基丙氧)亞芐基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-(4-氯苯氧)亞芐基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-苯基硫亞芐基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[(E)-4-(2-氟苯乙烯基)亞芐基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-(2，5-二甲基苯氧)亞芐基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-苯乙氧基亞芐基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-(2-苯基丙氧)亞芐基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-(3-苯乙氧基亞芐基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-(4-芐氧亞芐基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-(5-氯苯并呋喃-2-基)亞芐基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[(E)-4-(4-甲氧苯乙烯基)亞芐基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-(3-苯氧亞芐基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-(1，3-苯并二惡茂-5-基甲氧基)亞芐基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-(4-甲基芐氧)亞芐基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-(4-氯芐氧)亞芐基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[3-甲氧-(E)-4-苯乙烯基亞芐基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-(2-苯乙氧亞芐基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-(4-苯氧亞芐基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[3-(芐氧)亞芐基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-(芐基硫)亞芐基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-(4-苯乙基亞芐基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-[2-(4-氯苯基)乙氧]亞芐基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[1-[(E)-4-(4-甲氧苯乙烯基)苯基]亞乙基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-(4-芐氧-2，5-二甲基亞芐基)噻唑烷-4-酮和2-(N-氰基亞氨基)-5-[(E)-3-苯乙烯基亞芐基]噻唑烷-4-酮。
4.如權(quán)利要求1中記載的糖尿病治療劑，其中2-(N-氰基亞氨基)噻唑烷-4-酮衍生物是2-(N-氰基亞氨基)-5-[(E)-4-苯乙烯基亞芐基]噻唑烷-4-酮。
5.如權(quán)利要求1中記載的糖尿病治療劑，其中糖尿病是非胰島素依賴型糖尿病。
6.如權(quán)利要求2中記載的糖尿病治療劑，其中糖尿病是非胰島素依賴型糖尿病。
7.如權(quán)利要求3中記載的糖尿病治療劑，其中糖尿病是非胰島素依賴型糖尿病。
8.如權(quán)利要求4中記載的糖尿病治療劑，其中糖尿病是非胰島素依賴型糖尿病。
9.如權(quán)利要求1中記載的糖尿病治療劑，其特征在于同時具備降低高血脂癥和降低血糖的作用。
10.如權(quán)利要求2中記載的糖尿病治療劑，其特征在于同時具備降低高血脂癥和降低血糖的作用。
11.如權(quán)利要求3中記載的糖尿病治療劑，其特征在于同時具備降低高血脂癥和降低血糖的作用。
12.如權(quán)利要求4中記載的糖尿病治療劑，其特征在于同時具備降低高血脂癥和降低血糖的作用。
13.如權(quán)利要求9～12任一項中記載的糖尿病治療劑，其中降低高血脂癥作用是降低血中的甘油三酯的作用。
14.如權(quán)利要求9～12任一項中記載的糖尿病治療劑，其中降低高血脂癥作用是降低血中的膽甾醇的作用。
15.如權(quán)利要求1～12任一項中記載的糖尿病治療劑，是為治療高血脂癥和糖尿病并發(fā)的糖尿病患者的藥物。
16.如權(quán)利要求1～12任一項中記載的糖尿病治療劑，是為治療并發(fā)高甘油三酯血癥的糖尿病患者的藥物。
17.如權(quán)利要求1～12任一項中記載的糖尿病治療劑，是為治療并發(fā)高膽甾醇血癥的糖尿病患者的藥物。
18.如權(quán)利要求1～12任一項中記載的糖尿病治療劑，是為治療有高血脂癥引起的血管障礙的糖尿病患者的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有右面通式，[式中,A環(huán)以及取代基R
文檔編號A61K31/4439GK1358096SQ01800095
公開日2002年7月10日 申請日期2001年1月22日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月24日
發(fā)明者米田文郎, 村岡靜子, 大出博功, 渡部真由美, 卜部和則, 栃川育子 申請人:株式會社富吉摩托普拉澤茲