專(zhuān)利名稱(chēng)：含多羥基苯化合物的制作方法
相關(guān)申請(qǐng)的交互參考依據(jù)35USC§119(e)，本申請(qǐng)要求優(yōu)先權(quán)，美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第60/183,668號(hào)，2000年2月18日提出。
關(guān)于聯(lián)邦資助研究的聲明本發(fā)明的完成有部分是由國(guó)家健康協(xié)會(huì)(補(bǔ)助金DK41070與CA58073)所資助。因此，在本發(fā)明中美國(guó)政府可以有某種程度的權(quán)利。
背景技術(shù)：
在東方文化中，長(zhǎng)久以來(lái)即被廣泛的相信，茶在預(yù)防與處理許多疾病中具有藥效。然而茶在科學(xué)及醫(yī)學(xué)的評(píng)價(jià)，卻是只有最近才開(kāi)始。茶是否為具有醫(yī)學(xué)上的療效，在早期流行病學(xué)的研究產(chǎn)生不確定的跡象。綠茶被發(fā)現(xiàn)含有含多羥基苯化合物。因此，這些化合物或衍生物將被探究是否它們是有益于健康的。
發(fā)明概述本發(fā)明的一方面涉及一種使受治療者減少食物吸收的方法。該方法包括給予受治療者所需要的有效量的下式(I)化合物 A是C1-14烴、氧、硫、或氮。該烴選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳香基、及雜芳香基。每一個(gè)所談到的部分(moieties)是任意地被以烷氧基、羥基、羥基烷基、羧基、鹵素、鹵化烷基、氨基、硫基、硝基、氰基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、芳香基羰氧基、芳香氧基羰基、烷基羰基、芳香基羰基、甲?；?、氨基羰基、烷基羰基氨基、芳香基氨基羰基、或芳香基羰基氨基所取代。每一個(gè)Ra、Rb、Rc及Rd各自獨(dú)立地代表氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳香基、雜芳香基、芳香基烷基、雜芳香基烷基、烷氧基、羥基、羥基烷基、羧基、鹵素、鹵化烷基、氨基、氨基烷基、硫基、硫化烷基、硝基、氰基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、甲?；?、氨基羰基、烷基羰基氨基、或如下式(II)的部份 L是-L1-L2-L3-，L2是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R’)-、-CO-、-N(R’)-CO-、-CO-N(R’)-、-N(R’)-SO2-、-SO2-N(R’)-、-O-CO-、-CO-O-、-O-SO2-、-SO2-O-、或刪除。每一個(gè)L1及L2各自獨(dú)立地代表-(CR’＝CR”)n-、-(C≡C)n-、-(C(R’)(R”))n-、或刪除。每一個(gè)R’及R”各自獨(dú)立地代表氫、烷基、烷氧基、羥基烷基、羥基、氨基、硝基、氰基、鹵素、或鹵化烷基，且n代表1、2、或3，每一個(gè)R1、R2、R3、R4及R5各自獨(dú)立地代表氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥基、羥基烷基、羧基、鹵素、鹵化烷基、氨基、硫基、硝基、氰基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、甲?；被驶?、烷基羰基氨基、氨基羰氧基、或烷氧基羰基氨基。注意，當(dāng)A是氧或硫時(shí)，Ra及Rb兩者被刪除；且當(dāng)A是氮時(shí)，Ra被刪除。更進(jìn)一步地，至少一個(gè)(例如，二個(gè))Ra、Rb、Rc及Rd是如式(II)的部份，且至少二個(gè)R1、R2、R3、R4及R5是羥基、烷氧基、或烷基羰氧基，其互相間的關(guān)系是間位或鄰位。式(I)化合物也可以導(dǎo)致減少血清營(yíng)養(yǎng)物，例如，葡萄糖、膽固醇，及甘油三脂的水平。因此，使用式(I)化合物減少該等血清營(yíng)養(yǎng)物水平的方法，是在本發(fā)明的范圍中。注意，此新穎的式(I)化合物及包含一或更多新化合物的組合物，也是在本發(fā)明的范圍中。
本發(fā)明的另一方面涉及一種在受治療者中減少內(nèi)分泌水平的方法。該方法包含提供受治療者所需有效量的前述式(I)化合物。內(nèi)分泌是一種產(chǎn)生在內(nèi)分泌系統(tǒng)中的化學(xué)物質(zhì)，例如，激素。該內(nèi)分泌的水平會(huì)被式(I)化合物所影響的包括睪丸素、雌二醇、瘦素(leptin)、胰島素、類(lèi)似胰島素的生長(zhǎng)要素、以及黃體激素。借由提供式(I)化合物來(lái)抑制器官例如前列腺、精囊、凝結(jié)腺、子宮、以及卵巢生長(zhǎng)的方法也是在本發(fā)明的范圍中。
本發(fā)明的另一方面涉及一種治療有關(guān)上面所提到的內(nèi)分泌或營(yíng)養(yǎng)物上升水平的失調(diào)或疾病的方法。該方法包括提供給受治療者所需有效量的如上所述式(I)的化合物。一些此類(lèi)的失調(diào)或疾病舉例有前列腺增生開(kāi)始、前列腺癌、皮膚失調(diào)(例如，粉刺)、皮脂溢、一般性禿頭、多毛癥、汗腺炎化膿、肥胖、乳癌、卵巢癌、第II型糖尿病、心血管疾病、血管增生、糖尿病視網(wǎng)膜病變、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥、血管瘤，以及牛皮癬。使用式(I)化合物制造藥物以治療上述所提的失調(diào)或疾病，也是在本發(fā)明的范圍中。
本發(fā)明的另一方面涉及一種脂質(zhì)體(liposomal)制劑，其包括脂質(zhì)體和截留在其中的前述式(I)化合物。該脂質(zhì)體可以由脂質(zhì)例如卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、心磷脂、磷脂酰肌醇、以及膽固醇硫酸鹽所形成。
下述為一些式(I)化合物的舉例 (EGCG)結(jié)構(gòu)E 結(jié)構(gòu)F 結(jié)構(gòu)G 結(jié)構(gòu)H 結(jié)構(gòu)I 結(jié)構(gòu)J式(I)化合物醫(yī)藥可接受的鹽類(lèi)的形成例如，介于具有一羧基的式(I)化合物與一陽(yáng)離子的相對(duì)離子如一堿金屬陽(yáng)離子例如，鈉離子或鉀離子的間；或一銨離子其可被有機(jī)基，例如，四甲基銨離子或二異丙基-乙基銨離子所取代。式(I)化合物的鹽類(lèi)也可以被形成在介于具有一質(zhì)子化氨基式(I)化合物與一陰離子相對(duì)離子的間例如，硫酸根離子、硝酸根離子、磷酸根離子，或醋酸根離子。
可以了解的是該式(I)化合物可以包含對(duì)稱(chēng)性的碳原子。換句話說(shuō)，它可以含有光學(xué)異構(gòu)物或消旋體異構(gòu)物。這些異構(gòu)物全部在本發(fā)明的范圍中。
這其中所使用的，烷基包括1到14碳原子的直鏈或支鏈烴。舉例烷基包括但不限制于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、2-丁基、3-丁基、正-戊基、2-甲基己基、3-乙基辛基、及4-乙基癸基。
名詞”烯基”及”炔基”，被當(dāng)做是直鏈或支鏈烴，各自地包含2到14碳原子以及一或更多(例如，1-7)雙或參鍵。一些烯基及炔基的例子有丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基、2-丁炔基、2-戊炔基、及2-己炔基。
環(huán)烷基的意指為環(huán)狀的烷基，含有3到14個(gè)碳原子。一些環(huán)烷基的例子有環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛基、及降茨基。雜環(huán)烷基是一環(huán)烷基，含有1-6個(gè)雜原子，例如氮、氧、或硫。雜環(huán)烷基的例子包括哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、及嗎林基。環(huán)烯基是一環(huán)烷基，含有一個(gè)或多個(gè)(例如，1-3)雙鍵。此基團(tuán)的例子包括環(huán)戊烯基、1，4-環(huán)己-二-烯基、環(huán)庚烯基、及環(huán)辛烯基。以同樣的說(shuō)法，雜環(huán)烯基是一個(gè)雜環(huán)烷基、含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵。
此處所稱(chēng)的，芳香族基是一芳香族基團(tuán)，含有6-14個(gè)環(huán)原子，且有時(shí)包括稠環(huán)，它可以是飽和、不飽和、或芳香族的。芳香族基的例子包括苯基、萘基、聯(lián)苯基、菲基、及蒽基。雜芳香基是芳香基含有1-3個(gè)雜原子，如氮、氧、或硫，且有時(shí)包括稠環(huán)。一些雜芳香環(huán)的例子為吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基。
注意，該氨基可以是未經(jīng)取代、單取代或雙取代。其可以被取代的基團(tuán)例如烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳香基、雜芳香基、芳香烷基、或芳香烷基。鹵素為氟、氯、溴、或碘。一些單糖的例子為戊糖以及己糖。
本發(fā)明的其它特征或優(yōu)點(diǎn)將由下述詳細(xì)說(shuō)明，并且也由權(quán)利要求書(shū)說(shuō)明。
詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明是關(guān)于使用一種前述式(I)的含多羥基化苯化合物以減少食物吸收；降低特定內(nèi)分泌(例如睪丸素、雌二醇、瘦素、胰島素、類(lèi)似胰島素樣的生長(zhǎng)要素-I(IGF-I)，以及黃體激素(LH))與營(yíng)養(yǎng)物(例如，葡萄糖、膽固醇，及甘油三脂)在血液中的水平；治療或預(yù)防任何因?yàn)樵摰葍?nèi)分泌或營(yíng)養(yǎng)水平上升所引起的不適的失調(diào)或疾病；并減緩受治療者特定器官(例如前列腺、子宮以及卵巢)的增長(zhǎng)。EGCG或其衍生物可以被以各種的方法提供，包括以形成脂質(zhì)體制劑提供腹膜內(nèi)注射或口服給藥。
式(I)化合物可以從自然的來(lái)源中獲得。例如(-)表?xiàng)攦翰杷?3-棓酸鹽(EGCG)及(-)表兒茶素-3-棓酸鹽(ECG)可以被從綠茶(Camelliasinensis)中，根據(jù)Liao等人在Biochem.Biophys.Res.Commum 214833-838(1995)中所描述的步驟離析。一些式(I)化合物例如，單寧酸，也可以商業(yè)性地買(mǎi)到，從已知的化學(xué)品賣(mài)主，如Sigma化學(xué)公司(St.Louis，MO)。另一方面，式(I)化合物可以被以如下述方法合成制備。
如上所描述的式(I)化合物，含有多羥基苯部分，其經(jīng)由連接基L被連接到A部分上。參見(jiàn)上述式(II)化合物。式(I)化合物，其中L包含一氨基鍵者可以經(jīng)由反應(yīng)一含氨基的A’與一含羥基的Ra’而形成。注意，A’及Ra’為相互反應(yīng)后可以分別產(chǎn)生A和Ra部分的化合物。請(qǐng)參考如下第一個(gè)反應(yīng)所示的反應(yīng)流程I化合物A’是棓酸，且化合物Ra’是6-羥基多巴胺。這二種化合物在一般的偶合試劑中例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(EDC)、苯三偶氮-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸鹽(BOP)，或O-苯三偶氮-1-基-N，N，N’，N’-四甲基糖醛酸六氟磷酸鹽(HBTU)的存在下被偶合以形成化合物X。同樣地，咖啡酸與3-O-甲基多巴胺可以被偶合以形成化合物XII。參見(jiàn)反應(yīng)流程I的最后反應(yīng)式，化合物XI，其中L包含一個(gè)羰基，可以被以甲基3，4，5-三甲基苯甲酸酯與4-二甲基氨基苯甲醛在堿性介質(zhì)中反應(yīng)制備。參見(jiàn)反應(yīng)流程I的第二個(gè)反應(yīng)式。
反應(yīng)流程I 棓酸6-羥基多巴胺 化合物X 3，4，5-三甲基苯甲酸甲酯4-二甲基氨基苯甲醛 化合物XI 咖啡酸 3-O-甲基多巴胺 化合物XIIEDC為1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺下述反應(yīng)流程II-V描述制備式(I)化合物的方法，其中A是烯基或芳香族基。
反應(yīng)流程II下列反應(yīng)流程顯示沒(méi)食子酸衍生物復(fù)合物，例如可合成化合物K。氧化偶合該3’，4’，5’-三甲氧基乙酰苯(1)的烯醇鹽，得到1，4-二酮(2)，將化合物2施以溴化反應(yīng)，接著去溴化氫反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成3。3被以BBr3去甲基化而得到反式-K，它在丙酮溶液中照射光而可被轉(zhuǎn)變成順式-K。 反應(yīng)流程III具有四羥基苯化合物，類(lèi)似化合物J可以被依如下描述的反應(yīng)流程合成，如被描述在下反應(yīng)流程中。3’，4’，5’-三甲氧基苯甲醇(1)以四個(gè)步驟被轉(zhuǎn)化成3’，4’，5’-三甲氧基苯基醋酸酯(5)?；衔?被以LDA處理，然后水解以得到1，3-雙(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)丙酮(6)。6以低價(jià)鈦還原偶合得到相對(duì)應(yīng)的四苯甲基乙烯(7)，它被以BBr3去甲基化得到化合物(結(jié)構(gòu)J)。 反應(yīng)流程IV進(jìn)行3’，4’，5’-三甲氧基乙酰苯(1)與乙基3’，4’，5’-三甲氧基苯甲基酯(2)的縮合反應(yīng)得到1，3-雙(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)-1，3-丙烷二酮(3)。加4-苯基三唑啉二酮到3而得到2-尿唑基-1，3-丙烷二酮，其再被以叔丁基次氯酸鹽(t-BuOCl)氧化成相對(duì)應(yīng)的N-苯基三唑啉二酮產(chǎn)生(4)。所產(chǎn)生的(4)被以3的烯醇鹽處理，以得到相對(duì)應(yīng)的四苯甲?；蚁?5)，它被去甲基化，以得到化合物J2。 反應(yīng)流程V將EGC乙?；?，接著進(jìn)行選擇性地在三倍緩沖劑pH8.2中去乙?；?，得到單乙酸酯2。硅化該苯酚羥基，并隨后去乙?；?，可得到五硅化的表?xiàng)攦翰杷?。4的十四烯酸酯(MOA)的制備是在DCC(二環(huán)己基碳化二亞胺)及DMAP(9-二甲基氨基吡啶)存在下以MOA轉(zhuǎn)移酯化反應(yīng)而得到。用三乙基胺三氟化氫去保護(hù)5使在令人滿意的產(chǎn)率中得到EGC-MOA6。 依上述合成方法而制備的式(I)化合物可以被快速柱色層、制備型高性能液相色譜、或結(jié)晶而純化。
如上述所提起，式(I)化合物，減少食物吸收并抑制器官成長(zhǎng)，例如前列腺、精囊、凝結(jié)腺、子宮、以及卵巢。它也減少受治療者的特定內(nèi)分泌或營(yíng)養(yǎng)物的循環(huán)水平。這些內(nèi)分泌或營(yíng)養(yǎng)物包括睪丸素、雌二醇、瘦素、胰島素、類(lèi)似胰島素的生長(zhǎng)要素-I、黃體激素、葡萄糖、膽固醇、及甘油三脂。有關(guān)上述內(nèi)分泌或營(yíng)養(yǎng)物的水平升高的疾病或病癥，包括前列腺增生開(kāi)始、前列腺癌、皮膚失調(diào)(例如粉刺)、皮脂溢、一般性禿頭、多毛癥、汗腺炎化膿、肥胖、乳癌、卵巢癌、第II型糖尿病、心血管疾病、血管增生、糖尿病視網(wǎng)膜病變、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥、血管瘤，以及牛皮癬。所有上述這些病癥或疾病是能夠提供給受治療者所需要的有效量的式(I)化合物或是它的鹽類(lèi)而加以治療的。
有效量被定義為給予受治療者所需要的式(I)化合物的量，而可以使該被治療的受治療者產(chǎn)生醫(yī)療的效果。該有效量被提供給受治療者的標(biāo)準(zhǔn)是基于身體表面區(qū)域、接受實(shí)驗(yàn)者的重量、以及受治療者的情況。劑量對(duì)受治療者的關(guān)系(以毫克每身體表面積的平方米為基礎(chǔ))，被Freireich等人在Cancer Chemother.Rep.1966，50，219中描述。身體的表面區(qū)域可以被大概的從受治療者的高度與重量決定。參見(jiàn)例如，ScientificTables，Geigy Pharmaceuticals，Ardley，New York，1970，537。式(I)化合物的有效量被用于本發(fā)明的實(shí)施中，可能的范圍從1毫克/公斤到大約2克/公斤，例如，從大約1毫克/公斤到大約1克/公斤、從大約1毫克/公斤到大約500毫克/公斤，或是從大約1毫克/公斤到大約150毫克/公斤。效果的呈現(xiàn)也將多樣化，以在該技藝中的這些技能被認(rèn)可，依據(jù)提供的途徑、使用的劑型，以及可能共同使用的，其它具療效的治療。
包含式(I)化合物的藥物組合物可以經(jīng)由非腸胃途徑，包括皮下、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)、以及通過(guò)靜脈給藥。腸胃劑型式的例子包括活化劑的水溶液、在等滲壓鹽水中、5％葡萄糖、或其它已知制藥可接受的賦型劑。溶解促進(jìn)劑如環(huán)葡聚糖，或其它在該技藝中這些常見(jiàn)已知的溶解促進(jìn)劑，有時(shí)會(huì)被用作制藥的賦型劑以投遞該有療效的化合物。
式(I)化合物有時(shí)也會(huì)被利用已知的方法配制劑型，以用于其它提供途徑。它們可以被配制例如，在劑量型式中，以膠封、糖漿、膠囊、或片劑用于口服給藥。膠囊可以包含任何已知制藥可接受的物質(zhì)、例如凝膠或纖維素衍生物。片劑可以依據(jù)傳統(tǒng)的步驟以壓縮含有本發(fā)明的化合物與固體媒介物以及潤(rùn)滑油的混合物而配制。固體載體的例子有包含淀粉與糖膠。本發(fā)明的類(lèi)固醇衍生物，也可以被以硬殼藥片或膠囊的型式給藥，含有黏結(jié)劑(例如，乳糖或甘露糖醇)以及傳統(tǒng)的填充劑。
式(I)化合物可以經(jīng)由任何適當(dāng)?shù)耐緩?，例如，通過(guò)靜脈、動(dòng)脈內(nèi)、局部、以注射、腹膜內(nèi)、肋膜內(nèi)、口服、皮下、肌肉內(nèi)、舌下、表皮內(nèi)、或直腸地而施用。它可以被配制成溶液、懸浮液、栓劑、片劑、顆粒、粉劑、膠囊、軟膏、或乳霜。在這些組合物的配制中，溶劑(例如，水或生理食鹽水)、溶解促進(jìn)劑(例如，乙醇、聚山梨酸酯，或Cremophor EL7)、用于使穩(wěn)定的試劑、防腐劑、抗氧化劑、賦型劑(例如，乳糖、淀粉、結(jié)晶的纖維素、甘露糖醇、麥芽糖、磷酸氫鈣、輕硅酸酐，或碳酸鈣)、黏結(jié)劑(例如，淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羥基丙基纖維素、乙基纖維素、羥基甲基纖維素，或阿拉伯膠)、潤(rùn)滑劑(例如，硬酯酸鎂、滑石粉，或硬質(zhì)子油)，或穩(wěn)定劑(例如，乳糖、甘露糖醇、麥芽糖、聚山梨酸酯、巨膠，或聚氧乙烯硬海貍油)有時(shí)會(huì)被添加。如果需要，甘油、二甲基醋酸胺、70％乳酸鈉、表面活性劑，或基本的物質(zhì)例如氫氧化鈉、乙烯二胺、乙醇胺、碳酸氫鈉、精氨酸、甲基葡萄糖胺，或三氨基甲烷有時(shí)會(huì)被添加。制藥的配制例如溶液、片劑、顆粒，或膠囊可以被用這些成分而形成。
一種以口服給藥式(I)化合物的方法，是以給藥脂質(zhì)體制劑其含有脂質(zhì)體和截留在其中的式(I)化合物。脂質(zhì)體是由脂質(zhì)雙層囊，在水存在下自然地形成。脂質(zhì)體可以以各種兩親媒性脂質(zhì)來(lái)制造。卵磷脂是被用于制造微脂球的最普通磷脂，但其它兩親脂質(zhì)，例如磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、心磷脂、磷脂酰肌醇以及膽固醇硫酸鹽也會(huì)被使用。脂質(zhì)體可以使用單一型式的脂質(zhì)或以組份的混合物來(lái)構(gòu)成而加以備制。舉膽固醇為例(或其它固醇類(lèi))是常被加到卵磷脂的脂質(zhì)體組成中，以使它們?cè)谏锏囊后w中穩(wěn)定。依據(jù)配制所使用的方法，多層及/或單層囊被形成。這些囊的直徑可以是大的(0.1-100毫米)或小的(0.025-0.1毫米)。被使用在此研究項(xiàng)目中的多層脂質(zhì)體型式，其制備是借由溶解脂質(zhì)及非極性藥物在有機(jī)溶劑中，然后該混合物在減壓下，被干燥在玻璃囊的壁上。一水性緩沖溶液含有式(I)化合物例如，EGCG然后被加入，且該混合物被劇烈震蕩以分散該脂質(zhì)。對(duì)脂質(zhì)因子組合物，此步驟的實(shí)施必須高于膠體-液體-結(jié)晶相轉(zhuǎn)移溫度。此溫度依據(jù)脂質(zhì)體的個(gè)別成分與在脂質(zhì)體中磷脂的脂肪酸上而決定。另一方面，脂質(zhì)體加載所需的化合物其制造是以溶解磷脂及化合物在溶劑中例如丙酮，然后以在溶劑中沉淀它們離析該二者的復(fù)合物例如己烷或凍干或噴干該成分。當(dāng)此物質(zhì)被分散在水溶液中時(shí)，脂質(zhì)體復(fù)合物是被自然地形成。式(I)化合物干燥的脂質(zhì)體制劑是穩(wěn)定的，特別是當(dāng)儲(chǔ)存在真空及低溫下。添加抗氧化劑，例如抗壞血酸或丁基酯羥基甲苯(BHT)，可以允許該制劑在室溫及大氣壓力下儲(chǔ)存。
不需更進(jìn)一步詳細(xì)闡述，相信本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以基于上述的揭露以及下面的描述，利用本發(fā)明而達(dá)到其最完整的范圍。下述實(shí)施例，描述式(I)化合物合成、生物活性以及處方，將被理解為，只是說(shuō)明本領(lǐng)域普通技術(shù)人員如何能實(shí)施本發(fā)明，且并非對(duì)所揭露的其余部份做任何的限制。任何出版物被引證在此揭露中亦合并做為參考文獻(xiàn)。
實(shí)施例式(I)化合物由下面描述的方法制備制備N(xiāo)-叔丁基-N，N’-二-2，3，4-三羥基苯甲?；ｋ聦?，3，4-三羥基苯甲酸(10mmol)與亞硫酰氯(20mol)回流3小時(shí)。減壓蒸餾過(guò)量的亞硫酰氯以后，2，3，4-三羥基苯甲酰氯被以蒸餾純化。將2，3，4-三羥基苯甲酰氯(10mmol)及50％氫氧化鈉(20mmol)水溶液，在冰浴上同時(shí)攪拌，同時(shí)逐滴加到分散在100毫升的1，4-二噁烷水(2∶1，v/v)中的叔丁基酰肼鹽酸鹽(10mmol)。在室溫下攪拌2天以后，二噁烷在減壓下被除去，且該殘余物被以乙醚萃取。該有機(jī)相被以1N的氫氧化鈉與飽和食鹽水洗一次，然后以無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾乙醚得到的殘余物被純化，使用硅膠柱色層用己烷/乙酸乙酯(1∶1，v/v)純化以得到N-叔丁基-N，N’-二-2，3，4-三羥基苯甲酰基酰肼。
制備N(xiāo)，N’-二-乙基-N，N’-二-2，3，4-三羥基苯甲?；ｋ率褂萌缟厦婷枋龅南嗤襟E，但將叔丁基酰肼鹽酸鹽被取代為二乙基酰肼二鹽酸鹽。
式(I)化合物的活性，(-)表?xiàng)攦翰杷?3-棓酸鹽(EGCG)，經(jīng)使用下述物質(zhì)及方法而可以發(fā)現(xiàn)動(dòng)物。成熟的Sprague-Dawley(SD；Harlan)老鼠(雄性體重170-190克；雌性體重125-145克)與精瘦的及過(guò)胖的Zucker(查理斯河實(shí)驗(yàn)室)老鼠(精瘦雄性體重240-260克；過(guò)胖雄性體重420-440克)，除非指出，其給予自由進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)老鼠食物所指定的飲食與水。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)草案經(jīng)由芝加哥大學(xué)動(dòng)物保護(hù)學(xué)會(huì)及使用委員會(huì)認(rèn)可。老鼠被維持在室溫25℃，在曝光周期12小時(shí)亮及12小時(shí)暗的條件下。
體內(nèi)處理。EGCG以及其它的兒茶素(純度大于98％)在我們的實(shí)驗(yàn)室中被從綠茶(Camellia sinensis)中離析，Liao等人描述在Biochem.Biophys.Res.Commum 214833-838(1995)中。兒茶素被溶解在水中以供口服以及在無(wú)菌的磷酸鹽緩沖溶液鹽水中供ip注射。在控制群的老鼠中，只接受載體。睪丸素丙酸酯(TP)及5α-二氫睪丸素丙酸酯(DHTP)被溶解在芝麻油中，以及當(dāng)指出時(shí)，4毫克在0.5毫升芝麻油中(16毫克/公斤體重)每天被皮下注射。
食物的限制，雄性SD老鼠每天被給予12克的老鼠食物，大約為每一控制鼠每天消耗量的50％。體重以及食物量與水的消耗量均每天監(jiān)控。食物消耗量已關(guān)在籠子里的老鼠中，以3到5只動(dòng)物為一組，用每24小時(shí)秤重食物丸來(lái)監(jiān)控。在最后的日子，老鼠被以甲氧氟烷麻醉，且以心臟穿刺收集血液。血清在離心(在4℃，10,000g進(jìn)行20分鐘)后被收集作生物化學(xué)分析。
生物化學(xué)分析。用于生物化學(xué)分析，商業(yè)上的各種放射性同位素標(biāo)識(shí)免疫檢定法的工具用于IGF-I與睪丸素(Diagnostic Systems Laboratory，Inc)、LH與GH(Amersham)、瘦素與胰島素(Linco Research Inc)、以及皮質(zhì)固酮(INC)與分析工具用于甘油及甘油三脂(Sigma)與脂肪酸(Roche Molecular Biochemicals)被使用。最近老鼠的組成分析由COVANCE Laboratory(Madison Wisconsin)進(jìn)行。完整血液計(jì)數(shù)及血清化學(xué)(例如，膽固醇、葡萄糖，以及酶活性)由在芝加哥大學(xué)動(dòng)物來(lái)源中心進(jìn)行。
統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)被以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表達(dá)。該不成對(duì)學(xué)生的t-試驗(yàn)被用于檢查介于控制組與EGCG注射組間的差別。變異分析及學(xué)生-新人-熟手多種范圍試驗(yàn)被用于檢驗(yàn)不同組的差異量。0.05概率水平被用來(lái)表示為顯著。
用EGCG治療的受治療者體重。SD雄性與雌性老鼠經(jīng)EGCG腹膜內(nèi)注射經(jīng)治療2到7天內(nèi)導(dǎo)致體重急遽減少。對(duì)于雄性SD老鼠，EGCG在體重上效果是決定于劑量。每天注射EGCG劑量5或10毫克(26及53毫克/公斤體重)在體重減少上比起15毫克(大約85毫克/公斤體重)并不會(huì)影響或僅有影響。雄性SD老鼠每天腹膜內(nèi)注射26及53毫克EGCG/公斤體重，經(jīng)七天治療之后，相對(duì)于它們開(kāi)始時(shí)的身體重量，獲得的體重大約17-24％，但是相對(duì)于控制組減少5-9％。反的，雄性SD老鼠每天腹膜內(nèi)注射85毫克EGCG/公斤體重，經(jīng)治療七天的后，它們的體重相對(duì)于它們開(kāi)始時(shí)的體重減少15-21％以及相對(duì)于控制組減少30-40％?？刂平M老鼠繼續(xù)成長(zhǎng)，相對(duì)于它們開(kāi)始時(shí)的體重，它們?cè)黾拥捏w重大約25-34％(見(jiàn)表一)。雌性SD老鼠每天腹膜內(nèi)注射12.5毫克EGCG(大約92毫克/公斤體重)，經(jīng)七天的治療后，相對(duì)于它們開(kāi)始時(shí)的體重，它們的體重減少10％，以及相對(duì)于控制組減少29％。因此，70-92毫克/公斤體重的EGCG劑量被使用在大部分實(shí)驗(yàn)中。
性器官及其它器官的重量改變。EGCG的有效劑量在性器官重量上的影響也被觀察到。對(duì)男性激素敏感器官的重量，例如腹面及背面的前列腺、精囊、凝結(jié)腺、以及包皮腺，經(jīng)以EGCG(大約85毫克/公斤身體重量)治療7天以后，被減少大約50-70％。在兒茶素特效藥方法中，這些性器官重量被改變調(diào)整。相對(duì)于殺死的控制組動(dòng)物在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始的時(shí)候，這些性器官(尤其是包皮腺)，在雄性SD老鼠中，經(jīng)7天的EGCG治療以后，減少大約30-50％的重量。同樣地，對(duì)雌激素敏感器官的重量，例如雌性SD老鼠的子宮及卵巢，經(jīng)7天的EGCG治療以后，被減少大約50％。每一個(gè)肝臟及腎臟的重量也被減少大約20％。在雄性SD及精瘦的Zucker老鼠中，以EGCG治療7-8天，當(dāng)該脾臟重量被減少大約15-30％，每一個(gè)肝臟、腎臟及睪丸的重量被減少大約10-20％。無(wú)論如何，所述的這些器官的重量在雄性過(guò)胖的Zucker老鼠中，以EGCG治療4天都沒(méi)有改變。
性激素、瘦素、IGF-I、胰島素、LH及GH水平的改變。被以EGCG治療的老鼠，在各種內(nèi)分泌參數(shù)中均有顯著的改變。經(jīng)以EGCG(大約85毫克/公斤體重)治療7天以后，雄性老鼠睪丸素的循環(huán)被減少大約75％。同樣地，在雌性經(jīng)以EGCG治療7天以后，雌性17β-雌二醇的循環(huán)水平被減少大約34％。雄性及雌性SD老鼠經(jīng)7天的EGCG治療，導(dǎo)致顯著減少血液中瘦素、IGF-I、以及胰島素的水平。在雄性SD老鼠血清中的睪丸素、瘦素、IGF-I、以及胰島素水平也觀察到了EGCG的劑量依存效應(yīng)。如對(duì)雄性及雌性SD老鼠以EGCG治療7天后，當(dāng)它的GH在雄性中增加或在雌性中被減少時(shí)，血清中的LH水平仍舊是顯著的減少(40-50％)。無(wú)論如何，GH內(nèi)分泌變動(dòng)的本質(zhì)，阻止我們對(duì)這些老鼠中的GH循環(huán)水平改變做成明確的結(jié)論。EGCG的效果在性激素及各種縮氨酸上的調(diào)查，不是模仿比EGCG少一個(gè)羥基的ECG。
精瘦及過(guò)胖的雄性Zucker老鼠以EGCG治療，在該血清中的睪丸素、瘦素、IGF-I、胰島素以及GH水平與前列腺重量也顯示相似的改變。對(duì)SD及Zucker老鼠兩者，用每公斤體重為70-92毫克EGCG者也觀察到顯著的效果。
外源性雄激素的作用改變了EGCG在副性器官上的效果。為了決定在副性器官重量的減少是否由于EGCG-誘導(dǎo)而減少雄性激素水平，我們對(duì)雄性SD老鼠注射雄性激素及/或EGCG。我們發(fā)現(xiàn)EGCG并不會(huì)導(dǎo)致每天注射TP或DHTP的雄性老鼠的前列腺重量減少；因此，在這些老鼠中EGCG在前列腺重量上的影響似乎次于EGCG-誘導(dǎo)而減少睪丸素的水平。無(wú)論如何，提供雄性激素并不能防止EGCG-誘導(dǎo)而減少體重、食物吸收限制、減少在循環(huán)中的瘦素、IGF-I、胰島素、以及LH、并增加在循環(huán)中的GH。
在血清營(yíng)養(yǎng)物及鄰近身體組成中的改變。經(jīng)EGCG治療的雄性SD老鼠，其血清中蛋白質(zhì)、脂肪酸、以及甘油并沒(méi)有改變，但血清中的葡萄糖(-32％)、瘦素(-15％)、甘油三脂(-46％)、以及膽固醇(-20％)觀察到有顯著減少。在精瘦及過(guò)胖的雄性Zucker老鼠中的血清營(yíng)養(yǎng)物中也觀察到相似的改變。動(dòng)物鄰近的組成分析顯示，經(jīng)每天以EGCG治療7天后的SD老鼠，水與蛋白質(zhì)含量的百分比并沒(méi)有改變，而碳水化合物含量(2.5％在控制組，以及1.3％在EGCG治療組)有中度的減少，但在脂肪含量上則有很大的減少(從控制組的4.1％到EGCG治療組的1.4％)。雄性SD及精瘦的Zucker老鼠經(jīng)EGCG治療的7至8天內(nèi)，減少皮下脂肪約40-70％及腹部脂肪約20-35％，但在附睪脂肪則無(wú)。過(guò)胖的雄性Zucker老鼠經(jīng)以EGCG治療4天內(nèi)，腹部脂肪減少20％。
EGCG在食物吸收上的效果。我們發(fā)現(xiàn)經(jīng)EGCG治療過(guò)的雄性及雌性老鼠所消耗的食物要比控制組老鼠少大約50-60％。在食物吸收上，在過(guò)胖的雄性Zucker老鼠亦觀察到相似的EGCG效果。因此，體重?fù)p失是由于食物吸收減少。因?yàn)槭澄锵拗茣?huì)改變丘腦下部功能，并減少LH與性類(lèi)固醇的水平，我們限制該SD雄性老鼠(沒(méi)有注射EGCG)的食物吸收大約50％為期7天，經(jīng)與給予自由接近食物的動(dòng)物相比發(fā)現(xiàn)，其血液中睪丸素的水平被確實(shí)的減少大約60％，且腹面的前列腺重量被減少大約50％。血清中的瘦素、IGF-I、胰島素、LH、以及GH在限制食物后也減少了。提供雄性激素給雄性SD老鼠并不能阻止EGCG-誘導(dǎo)食物吸收減少。當(dāng)EGCG以口服給藥為腹膜內(nèi)給藥時(shí)，這些EGCG的效果將被減少或失去。
血液中組成的改變。雄性SD老鼠被以EGCG及ECG治療7天，然后它們的血清及全部血液被分析各種成分。EGCG或相對(duì)結(jié)構(gòu)的ECG均不會(huì)導(dǎo)致在血清中的總蛋白質(zhì)、白蛋白、血液尿素氮、肌酸、PO43-、Na+、K+、Ca2+、Cl-、以及酶水平的顯著改變，它們顯示出肝臟及其它器官的嚴(yán)重?fù)p壞，例如乳酸脫氫酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、γ-谷氨?；D(zhuǎn)酞酶。無(wú)論如何，在血液膽紅素以及堿性磷酸酶活性物的量上觀察到顯著的改變。經(jīng)以EGCG治療的老鼠血液中，紅血球以及血紅素濃度增加大約20％，在此同時(shí)，白血球、淋巴球、以及單核白血球的濃度分別各自地減少大約10％、31％、以及24％。嗜伊紅血球以及血小板濃度減少約100％。
下述實(shí)施例描述形成以及試驗(yàn)含EGCG脂質(zhì)體制劑的步驟配制EGCG-醬油卵磷脂(PC)復(fù)合物(SPC)。7.6克PC與4.58克EGCG的懸浮物在150毫升的丙酮中被制備。在室溫下混合三小時(shí)后，該溶液在真空下被濃縮至30毫升，然后以300毫升的己烷慢慢稀釋。沉淀物在靜置18小時(shí)以后形成，經(jīng)過(guò)濾收集、真空下干燥以及在真空下于-20℃的黑暗中儲(chǔ)存。
使用培養(yǎng)細(xì)胞測(cè)定EGCG-SPC的生體可用率。EGCG-SPC復(fù)合物以12毫克/毫升的濃度(相當(dāng)于10mmol的EGCG)懸浮在PBS介質(zhì)中。HEK293表現(xiàn)型式1或2人類(lèi)的5α-還原酶的HEK293細(xì)胞，以濃度為50,000細(xì)胞/板，被植入于24平板上。隔天添加各種劑量的EGCG被添加，使EGCG的濃度將相當(dāng)于0-100μM。一控制組的脂質(zhì)體被配制，該控制組脂質(zhì)全是做成將含有SPC而無(wú)EGCG，且將被試驗(yàn)在PC的濃度等于所使用的EGCG-SPC。一小時(shí)培養(yǎng)后，[14C]-睪丸素(55mci/mmol)被加入(最后濃度1μM)，且該細(xì)胞在37℃下培養(yǎng)1小時(shí)。然后培養(yǎng)基被移除，并以乙酸乙酯萃取。濃縮后，該萃取物以使用硅膠板的TLC分離，其使用的溶劑為二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇(85∶15∶3)。然后該板被以分子動(dòng)力激發(fā)磷光影像器/掃描儀做放射性掃描。然后該相對(duì)應(yīng)于T與DHT的即時(shí)放射劑量可以被測(cè)定。該EGCG-SPC的濃度抑制5α-還原酶活性50％(IC50)活性，可以用圖形定出。
EGCG-SPC對(duì)老鼠給藥。
將2毫升(相當(dāng)于92毫克)濃度為120毫克/毫升懸浮于PBS中的EGCG-SPC，強(qiáng)迫喂食一群35只(190-200克)雄性Sprague Dawley老鼠群只每一老鼠。而另一群老鼠則接受相同劑量(92毫克)在PBS中的純EGCG做比較。在0、0.5、1、2、3、4，以及5小時(shí)時(shí)，五只老鼠先使用甲氧氟烷麻醉再以心臟穿刺抽血。血液被收集到肝素化試管，并將該血漿離心后，混合到0.1體積的20％抗壞血酸，以及-0.05％EDTA。這將降低酸堿值及螯合鐵但因此也穩(wěn)定EGCG。如果給藥的劑量與EGCG血中濃度有線性的劑量-反應(yīng)關(guān)系時(shí)，則使用不同劑量的EGCG-SPC并重復(fù)以上程序以進(jìn)行測(cè)定。
分析老鼠血漿中的EGCG。
血漿在冰上被解凍，取1毫升等分試樣與0.1體積的PSB或含葡萄糖酸酶(2500U)及硫酸酯酶(200U)的0.1體積PSB混合。樣品在37℃下培養(yǎng)1小時(shí)，然后以等體積的乙酸乙酯萃取二次。該乙酸乙酯在真空下被移除，然后以等體積的乙酸乙酯萃取二次。該乙酸乙酯在真空下被移除，然后將干燥的萃取物溶解在100μl的HPLC溶液中，該溶液由乙腈/乙酸乙酯/0.05％磷酸(12∶2∶86)組成。該樣品于C18分析管柱中分離，其在40℃使用等滲壓洗脫，并以UV在273nm偵測(cè)。純的EGCG被用于配制標(biāo)準(zhǔn)溶液作為EGCG在血中的定量，以比較標(biāo)準(zhǔn)物與未知物的峰高度。因?yàn)镋GCG有時(shí)會(huì)以非酶，并通過(guò)在血液中非特定酯酶的活化，被分解成EGC與棓酸鹽，EGCG與EGC峰將被以HPLC監(jiān)控。
其它實(shí)施方案當(dāng)本發(fā)明被描述在相關(guān)聯(lián)的詳細(xì)說(shuō)明中，它可以了解到上述的詳細(xì)說(shuō)明描述是用于闡明而非限制本發(fā)明的范圍，它被以所附的權(quán)利要求書(shū)限定。其它方面、優(yōu)點(diǎn)、以及改進(jìn)都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種用于減少食物在受治療者中吸收的方法，該方法包括給予受治療者所需要的的有效量的下式化合物 其中A為烴、氧、硫、或氮；該烴選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳香基以及雜芳香基，其每一個(gè)被任意地以烷氧基、羥基、羥基烷基、羧基、鹵素、鹵化烷基、氨基、硫基、硝基、氰基、氧代、烷基羰氧基、烷氧基羰基、芳香基羰氧基、芳香氧基羰基、烷基羰基、芳香基羰基、甲?；?、氨基羰基、烷基羰基氨基、芳香基氨基羰基、或芳香基羰基氨基所取代；以及每一個(gè)Ra、Rb、Rc及Rd各自獨(dú)立地代表氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳香基、雜芳香基、芳香基烷基、雜芳香基烷基、烷氧基、羥基、羥基烷基、羧基、鹵素、鹵化烷基、氨基、氨基烷基、硫基、硫化烷基、硝基、氰基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、甲?；?、氨基羰基、烷基羰基氨基、或如下式的部分 其中L是-L1-L2-L3-，其中L2是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R’)-、-CO-、-N(R’)-CO-、-CO-N(R’)-、-N(R’)-SO2-、-SO2-N(R’)-、-O-CO-、-CO-O-、-O-SO2-、-SO2-O-、或刪除，且每一個(gè)L1及L3，各自獨(dú)立地，代表-(CR’＝CR”)n-、-(C≡C)n-、-(C(R’)(R”))n-、或刪除；每一個(gè)R’及R”各自獨(dú)立地代表氫、烷基、烷氧基、羥基烷基、羥基、氨基、硝基、氰基、鹵素、或鹵化烷基，且n代表1、2，或3；以及每一個(gè)R1、R2、R3、R4、及R5各自獨(dú)立地代表氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥基、羥基烷基、羧基、鹵素、鹵化烷基、氨基、硫基、硝基、氰基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、甲?；?、氨基羰基、烷基羰基氨基、氨基羰氧基、或烷氧基羰基氨基；條件是當(dāng)A是氧或硫時(shí)，Ra及Rb兩者被刪除；且當(dāng)A是氮時(shí)，Ra被刪除；以及進(jìn)一步地條件是Ra、Rb、Rc及Rd中至少有二個(gè)為如下式的部份 其中至少二個(gè)R1、R2、R3、R4、及R5是羥基、烷氧基、或烷基羰氧基，而其互相的關(guān)系是在間或鄰位；或其醫(yī)藥上可接受的鹽類(lèi)。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中A為環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳香基、或雜芳香基。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中A為單糖類(lèi)。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其中Ra及Rb二者皆為下式 且每一個(gè)Ra及Rb都鍵結(jié)到A互相鄰接的環(huán)原子上。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中L是-CO-、-N(R’)-CO-、-O-CO-、或刪除。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中不是R1與R2就是R3與R4獨(dú)立地代表羥基、烷氧基、或烷基羰氧基。
7.如權(quán)利要求5所述的方法，其中不是R1與R3就是R2與R4獨(dú)立地代表羥基、烷氧基、或烷基羰氧基。
8.如權(quán)利要求5所述的方法，其中R1、R2以及R3；或是R2、R3以及R4；或是R3、R4以及R5，獨(dú)立地代表羥基、烷氧基、或烷基羰氧基。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中每一個(gè)R2、R3以及R4，獨(dú)立地代表羥基、烷氧基、或烷基羰氧基。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其中A為烯基。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中Ra及Rb二者皆為下式 且每一個(gè)Ra及Rb都鍵結(jié)到雙鍵的同一邊。
12.如權(quán)利要求11項(xiàng)所述的方法，其中L是-CO-、-N(R’)-CO-、-O-CO-、-CH2-、或刪除。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中不是R1與R2就是R3與R4獨(dú)立地代表羥基、烷氧基、或烷基羰氧基。
14.如權(quán)利要求12所述的方法，其中不是R1與R3就是R2與R4獨(dú)立地代表羥基、烷氧基、或烷基羰氧基。
15.如權(quán)利要求12所述的方法，其中每一個(gè)R1、R2以及R3；或是每一個(gè)R2、R3以及R4；或是每一個(gè)R3、R4以及R5，獨(dú)立地代表羥基、烷氧基、或烷基羰氧基。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中每一個(gè)R2、R3以及R4獨(dú)立地代表羥基、烷氧基、或烷基羰氧基。
17.如權(quán)利要求1所述的方法，其中A為氮。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中L是-CO-、-N(R’)-CO-、-CH2-、或刪除。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中不是R1與R2就是R3與R4獨(dú)立地代表羥基、烷氧基、或烷基羰氧基。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中不是R1與R3就是R2與R4獨(dú)立地代表羥基、烷氧基、或烷基羰氧基。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中每一個(gè)R1、R2以及R3；或是每一個(gè)R2、R3以及R4；或是每一個(gè)R3、R4以及R5，獨(dú)立地代表羥基、烷氧基、或烷基羰氧基。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中每一個(gè)R2、R3以及R4獨(dú)立地代表羥基、烷氧基、或烷基羰氧基。
23.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該化合物為 (EGCG)結(jié)構(gòu)E
24.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該化合物為 結(jié)構(gòu)F 結(jié)構(gòu)G 結(jié)構(gòu)H 結(jié)構(gòu)I，或 結(jié)構(gòu)J
25.一種用于減少在受治療者中的內(nèi)分泌水平的方法，該方法包括給予受治療者所需要的有效量的下式化合物 其中A為烴、氧、硫、或氮；該烴選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳香基以及雜芳香基，其每一個(gè)任意地被以烷氧基、羥基、羥基烷基、羧基、鹵素、鹵化烷基、氨基、硫基、硝基、氰基、氧代、烷基羰氧基、烷氧基羰基、芳香基羰氧基、芳香氧基羰基、烷基羰基、芳香基羰基、甲酰基、氨基羰基、烷基羰基氨基、芳香基氨基羰基、或芳香基羰基氨基所取代；以及每一個(gè)Ra、Rb、Rc及Rd獨(dú)立地代表氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳香基、雜芳香基、芳香基烷基、雜芳香基烷基、烷氧基、羥基、羥基烷基、羧基、鹵素、鹵化烷基、氨基、氨基烷基、硫基、硫化烷基、硝基、氰基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、甲?；?、氨基羰基、烷基羰基氨基、或如下式的部分 其中L是-L1-L2-L3，其中L2是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R，)-、-CO-、-N(R’)-CO-、-CO-N(R’)-、-N(R’)-SO2-、-SO2-N(R’)-、-O-CO-、-CO-O-、-O-SO2-、-SO2-O-、或刪除，且每一個(gè)L1及L2獨(dú)立地代表-(CR’＝CR”)n-、-(C≡C)n-、-(C(R’)(R”))n-、或刪除；每一個(gè)R’及R”獨(dú)立地代表氫、烷基、烷氧基、羥基烷基、羥基、氨基、硝基、氰基、鹵素、或鹵化烷基，且n代表1、2、或3；以及每一個(gè)R1、R2、R3、R4、及R5，獨(dú)立地代表氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥基、羥基烷基、羧基、鹵素、鹵化烷基、氨基、硫基、硝基、氰基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、甲酰基、氨基羰基、烷基羰基氨基、氨基羰氧基、或烷氧基羰基氨基；條件是當(dāng)A是氧或硫時(shí)，Ra及Rb兩者被刪除；且當(dāng)A是氮時(shí)，Ra被刪除；以及進(jìn)一步地條件是Ra、Rb、Rc及Rd中至少有二個(gè)為如下式的部分 其中R1、R2、R3、R4、及R5中至少有二個(gè)是羥基、烷氧基或烷基羰氧基，其互相間的關(guān)系是間位或鄰位；或其醫(yī)藥上可接受的鹽類(lèi)。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其中A為環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳香基、或雜芳香基。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中A為單糖類(lèi)。
28.如權(quán)利要求26所述的方法，其中Ra及Rb二者皆為下式 且每一個(gè)Ra及Rb都鍵結(jié)到A互相鄰接的環(huán)原子上。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中L是-CO-、-N(R’)-CO-、-O-CO-、或刪除。
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其中不是R1與R2就是R3與R4獨(dú)立地代表羥基、烷氧基、或烷基羰氧基。
31.如權(quán)利要求29所述的方法，其中不是R1與R3就是R2與R4獨(dú)立地代表羥基、烷氧基、或烷基羰氧基。
32.如權(quán)利要求29所述的方法，其中R1、R2以及R3；或是R2、R3以及R4；或是R3、R4以及R5，獨(dú)立地代表羥基、烷氧基或烷基羰氧基。
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其中每一個(gè)R2、R3、以及R4獨(dú)立地代表羥基、烷氧基或烷基羰氧基。
34.如權(quán)利要求25所述的方法，其中A為烯基。
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中Ra及Rb二者皆為下式 且每一個(gè)Ra及Rb都鍵結(jié)到雙鍵的同一邊。
36.如權(quán)利要求35所述的方法，其中L是-CO-、-N(R’)-CO-、-O-CO-、-CH2-、或刪除。
37.如權(quán)利要求36所述的方法，其中不是R1與R2就是R3與R4獨(dú)立地代表羥基、烷氧基、或烷基羰氧基。
38.如權(quán)利要求36所述的方法，其中不是R1與R3就是R2與R4獨(dú)立地代表羥基、烷氧基或烷基羰氧基。
39.如權(quán)利要求36所述的方法，其中R1、R2、以及R3；或是R2、R3以及R4；或是R3、R4以及R5，獨(dú)立地代表羥基、烷氧基、或烷基羰氧基。
40.如權(quán)利要求39所述的方法，其中每一個(gè)R2、R3、以及R4獨(dú)立地代表羥基、烷氧基或烷基羰氧基。
41.如權(quán)利要求25所述的方法，其中A為氮。
42.如權(quán)利要求41所述的方法，其中L是-CO-、-N(R’)-CO-、-CH2-、或刪除。
43.如權(quán)利要求42所述的方法，其中不是R1與R2就是R3與R4獨(dú)立地代表羥基、烷氧基、或烷基羰氧基。
44.如權(quán)利要求43所述的方法，其中不是R1與R3就是R2與R4獨(dú)立地代表羥基、烷氧基或烷基羰氧基。
45.如權(quán)利要求44所述的方法，其中每一個(gè)R1、R2以及R3；或是每一個(gè)R2、R3以及R4；或是每一個(gè)R3、R4以及R5，獨(dú)立地代表羥基、烷氧基或烷基羰氧基。
46.如權(quán)利要求45所述的方法，其中每一個(gè)R2、R3以及R4獨(dú)立地代表羥基、烷氧基或烷基羰氧基。
47.如權(quán)利要求25所述的方法，其中該化合物為 (EGCG)結(jié)構(gòu)E
48.如權(quán)利要求25所述的方法，其中該化合物為 結(jié)構(gòu)F 結(jié)構(gòu)G 結(jié)構(gòu)H 結(jié)構(gòu)I，或 結(jié)構(gòu)J
49.一種脂質(zhì)體制劑，其包括脂質(zhì)體和截留其中的化合物，該化合物具有下式 其中A為烴、氧、硫、或氮；該烴選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳香基、以及雜芳香基，其每一個(gè)任意地被以烷氧基、羥基、羥基烷基、羧基、鹵素、鹵化烷基、氨基、硫基、硝基、氰基、氧代、烷基羰氧基、烷氧基羰基、芳香基羰氧基、芳香氧基羰基、烷基羰基、芳香基羰基、甲?；?、氨基羰基、烷基羰基氨基、芳香基氨基羰基、或芳香基羰基氨基取代；以及每一個(gè)Ra、Rb、Rc、及Rd各自獨(dú)立地，代表氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳香基、雜芳香基、芳香基烷基、雜芳香基烷基、烷氧基、羥基、羥基烷基、羧基、鹵素、鹵化烷基、氨基、氨基烷基、硫基、硫化烷基、硝基、氰基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、甲?；?、氨基羰基、烷基羰基氨基、或下式的部分 其中L是-L1-L2-L3-，其中L2是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R’)-、-CO-、-N(R’)-CO-、-CO-N(R’)-、-N(R’)-SO2-、-SO2-N(R’)-、-O-CO-、-CO-O-、-O-SO2-、-SO2-O-、或刪除，且每一個(gè)L1及L3，獨(dú)立地代表-(CR’＝CR”)n-、-(C≡C)n-、-(C(R’)(R”))n-、或刪除；每一個(gè)R’及R”各自獨(dú)立地代表氫、烷基、烷氧基、羥基烷基、羥基、氨基、硝基、氰基、鹵素、或鹵化烷基，且n代表1、2、或3；以及每一個(gè)R1、R2、R3、R4、及R5獨(dú)立地代表氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥基、羥基烷基、羧基、鹵素、鹵化烷基、氨基、硫基、硝基、氰基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、甲?；?、氨基羰基、烷基羰基氨基、氨基羰氧基、或烷氧基羰基氨基；條件是當(dāng)A是氧或硫時(shí)，Ra及Rb兩者被刪除；且當(dāng)A是氮時(shí)，Ra被刪除；以及進(jìn)一步地條件是Ra、Rb、Rc及Rd中至少有二個(gè)是如下式的部分 其中至少二個(gè)R1、R2、R3、R4及R5中至少有二個(gè)是羥基、烷氧基或烷基羰氧基，其互相間的關(guān)系是間位或鄰位；或醫(yī)藥上可接受的鹽類(lèi)。
全文摘要
一種用于減少食物在受治療者中吸收的方法，以及一種用于減少在受治療者中的內(nèi)分泌水平的方法。該方法包括給予受治療者所需要的有效量的下式化合物也揭露一脂質(zhì)體制劑，其包括一脂質(zhì)體及一截留在其中的化合物。該被截留的化合物的化學(xué)式如上所示。
文檔編號(hào)A61K31/045GK1392796SQ01800259
公開(kāi)日2003年1月22日 申請(qǐng)日期2001年2月15日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月18日
發(fā)明者廖述宗, 理查·A·西巴卡, 高永旭 申請(qǐng)人:亞其發(fā)展公司