專利名稱：可迅速崩解的片劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種口服的能迅速崩解的片劑及這種片劑的制備方法，這種片劑在口腔中有增強(qiáng)的硬度和很高的崩解速度。
現(xiàn)在已經(jīng)有了含有各種藥物的通過將溶液冷凍干燥制備的可迅速崩解的片劑商品(US 5,631,023和US 5,976,577)，如PepcidRPD(法莫替丁制劑，Merck)和Zofranzydis(奧丹西隆制劑，Glaxowellcome)，ClaritinRediTabs(氯雷他定制劑，Schering)。但這些片劑都有一個(gè)共同的缺點(diǎn)，由于在這些片劑的制備過程中需要將藥物溶液注射到預(yù)先成型的容器中，冷凍干燥，將凍干的產(chǎn)品用昂貴的材料包衣，所以用這種方法制備的這些片劑的產(chǎn)率很低。
除了冷凍干燥法外，Yamanouch制藥有限公司在WO 99/47126中公開了一種快速崩解的片劑，這種片劑是通過使用一種水溶性的無糖聚合物作為粘合劑與活性成分混合，濕法制粒進(jìn)行制備的。WO 93/12769公開了一種通過將含有活性成分、瓊脂和糖的混懸液一起填充到模具中，在30℃真空條件下除去溶媒對(duì)混懸液進(jìn)行干燥的方法制備的可迅速崩解的片劑。但是這些方法的產(chǎn)率低，產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定。
Cima Labs研究開發(fā)了一種Orasolv技術(shù)，這種技術(shù)已經(jīng)在專利號(hào)為5,173,878和6,024,981中的美國(guó)專利中被公開。這種技術(shù)被用于片劑的制備過程中，其中用這種方法制備的產(chǎn)品ZomingRapimelt(zolmitriptan制劑，Astrazeneca)已經(jīng)有商業(yè)化制劑。這種片劑含有一種泡騰劑，但這種片劑在口腔中崩解不完全，并且由于在口腔中泡騰產(chǎn)生氣體而使人感覺不舒服。
US 3,885,026公開了一種通過向片劑組分中加入可揮發(fā)性輔料而制備的多孔的片劑，所用的揮發(fā)性輔料如烏拉坦，尿素，碳酸銨或萘；在加入可揮發(fā)性敷料后將混合物制成片劑；將片劑加熱除去揮發(fā)性輔料就得到多孔的片劑。但在片劑中殘留的揮發(fā)性輔料可能會(huì)對(duì)病人產(chǎn)生不利影響。
US 4,139,943也公開了一種多孔的片劑，這種片劑是通過向片劑組分中加入一種凝固溫度在-30-25℃之間的液體，將混合物冷卻至該液體的凝固溫度以下使該液體凝固，將冷卻的混合物制成片劑，然后將液體揮發(fā)而制備的，但這種制備方法產(chǎn)率低。
本發(fā)明的另外一個(gè)目的是提供一種用所述的方法制備的可迅速崩解的片劑。
作為本發(fā)明的目的之一，本發(fā)明提供了一種制備可迅速崩解的片劑的方法，這種方法包括以下步驟將活性成分，可用于口服的可升華性物質(zhì)及藥學(xué)上可用的一些添加劑混合，將混合物制成片劑，將得到的片劑干燥使可升華性物質(zhì)升華，直至片劑變得多孔。
發(fā)明詳述制備本發(fā)明所說的片劑所需的成分包括活性成分，可口服的可升華性物質(zhì)以及藥學(xué)上可用的一些添加劑，如糖類，粘合劑，表面活性劑，聚乙二醇，賦形劑和潤(rùn)滑劑。(1)活性成分可用于本發(fā)明片劑中的活性成分包括可口服給藥的藥理活性成分，優(yōu)選在口腔中能迅速溶解的藥物，例如①退熱藥，止痛藥或消炎藥，如阿司匹林，乙酰氨基酚，消炎痛，雙氯酚酸鈉，酮洛芬，異丙基安替比林，非那西汀，氟比洛芬和苯基丁氮酮；②抗胃潰瘍藥，如西咪替丁，法莫替丁，雷尼替丁和尼扎替?。虎坌难芩幓蜓軘U(kuò)張藥，如硝苯地平，阿莫地平，維拉帕米，卡托普利，鹽酸硫氮酮，普萘洛爾，氧烯洛爾，硝酸甘油和恩萘普利；④抗生素，如頭孢菌素例如氨芐西林，阿莫西林和頭孢氨芐；紅霉素；四環(huán)素和喹諾酮；⑤鎮(zhèn)咳藥或平喘藥，如茶堿，氨茶堿，磷酸可待因，鹽酸甲基麻黃堿，右甲嗎南，那可汀，沙丁胺醇，氨溴索，雙氯醇胺和叔丁喘寧；⑥止吐藥或胃功能調(diào)節(jié)藥，如奧丹西隆，甲氧氯普胺，哌雙咪酮，三甲丁馬來酸酯(trimebutine maleate)，優(yōu)尼必利和左旋舒必利；⑦治療陽萎的藥物，如能阻斷一氧化二氮分裂的物質(zhì)，包括sildenafil，優(yōu)選其水溶性的鹽；和⑧其它一些藥物包括治療偏頭疼的藥物如zolmitriptan和rizateiptan；神經(jīng)興奮藥；抗細(xì)菌類藥物；抗組胺藥物如氯雷他定；抗糖尿病藥物；變性反應(yīng)治療劑；避孕劑；維他命；抗凝血?jiǎng)?；肌肉松弛劑；腦代謝調(diào)節(jié)劑；抗利尿劑；抗驚厥藥；和治療帕金森病的藥物如selegiline。
所用活性成分的量占組合物總重量的0.5-80％重量，優(yōu)選1-70％重量。(2)可升華性物質(zhì)本發(fā)明所使用的可升華性物質(zhì)是一種口服時(shí)不會(huì)引起任何毒副作用的物質(zhì)。這種可升華性物質(zhì)與活性成分以及一些藥學(xué)上可用的添加劑一起混合，制成片劑，將所得的片劑進(jìn)行干燥。在干燥過程中，可升華物質(zhì)被升華，從而在片劑上產(chǎn)生許多小孔。用這種方法獲得的多孔片劑在口腔中易于崩解。
為了達(dá)到上述效果，所說的可升華性物質(zhì)應(yīng)該在40-60℃的溫度范圍內(nèi)升華，優(yōu)選40-50℃，更優(yōu)選42-48℃，以防止片劑中所用的糖類的性質(zhì)在此期間發(fā)生改變。此外，由于在干燥過程結(jié)束后，可能仍有一部分可升華性物質(zhì)殘留在片劑中，因此，所用的可升華性物質(zhì)除了要求無毒無害外還不能有另人不愉快的味道。在干燥過程中，可以進(jìn)行減壓干燥以有助于可升華性物質(zhì)的升華。
適用于本發(fā)明的具有代表性的可升華性物質(zhì)有薄荷醇；樟腦；百里酚；有機(jī)酸如己二酸；低分子量脂肪酸如花生酸，癸酸，肉豆蔻酸和棕櫚酸，以及它們的混合物，在這些物質(zhì)中，優(yōu)選薄荷醇。
所用可升華性物質(zhì)的量占組合物總重量的5-50％重量，優(yōu)選10-40％重量。(3)糖類本發(fā)明中所用的糖類有甜味，并且在水中有良好的溶解性。所用的代表性的糖類有乳糖，甘露醇，山梨醇，木糖醇，赤蘚糖，葡萄糖，蔗糖，果糖，rebulose，麥芽糖糊精，paratinose，以及它們的混合物。優(yōu)選這些糖類用噴物干燥法制得的多孔顆粒形式，這種形式的糖類在口腔中有很高的溶解度。
所用糖的量占組合物總重量的10-95％重量，優(yōu)選20-90％重量。(4)粘合劑粘合劑可以使片劑獲得所需的硬度，以便于運(yùn)輸和貯藏。典型的粘合劑包括聚乙烯吡咯烷酮，乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，阿拉伯膠，黃蓍膠，黃原膠，藻酸鈉，果膠，瓊脂，水分散性淀粉及其衍生物，以及上述物質(zhì)的混合物。
所用粘合劑的量占組合物總重量的0.1-15％重量，優(yōu)選1-10％重量。(5)表面活性劑本發(fā)明組分中的表面活性劑是作為增溶劑使用的。典型的表面活性劑包括聚氧乙烯乙二醇化的天然或氫化植物油如Cremophor(BASF)；聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯如Tween(ICI)；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物如Poloxamer(BASF)；脫水山梨醇脂肪酸酯如Span(ICI)；十二烷基硫酸鈉；磷脂及其混合物。所用表面活性劑的量占組合物總重量的0.2-5％重量，優(yōu)選0.3-3.0％重量。(6)聚乙二醇聚乙二醇在本發(fā)明中被用來增強(qiáng)藥物的出和提高片劑的耐磨蝕程度。優(yōu)選平均分子量為1,000-20,000，更優(yōu)選分子量為1,500-10,000的聚乙二醇。所用聚乙二醇的量占組合物總重量的1-15％重量，優(yōu)選2-10％重量。(7)其它除了糖類，粘合劑，表面活性劑和聚乙二醇外，在本發(fā)明中可用的其它藥學(xué)上可用的添加劑還包括崩解劑，如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，羥乙基淀粉鈉或羧甲基纖維素鈣；潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂，滑石粉，硅膠，硬脂酰富馬酸鈉或纈氨酸；甜味劑，如天冬甜素，甜菊苷；賦形劑，如微晶纖維素；無機(jī)物質(zhì)，如二氧化硅，水滑石，硅酸鋁鎂，氫氧化鋁，二氧化鈦，硅酸鋁，偏硅酸鎂鋁或皂土；以及其混合物。所用各種添加劑的量占組合物總重量的0.1-20％重量，優(yōu)選0.2-10％重量。
在這些組分中，活性成分或糖可以使用噴霧干燥制得的顆粒的形式。本發(fā)明中的“顆?！笔侵赴魏涡螤畹念w粒物質(zhì)。
包含活性成分的顆?？梢酝ㄟ^將活性成分溶解在合適的溶媒中，將得到的溶液用常規(guī)的噴霧干燥法進(jìn)行干燥而得到，所涉及的合適溶媒如水，乙醇或甲醇?；钚猿煞诸w粒中還可以含有一些添加劑，如粘合劑，無機(jī)物或它們的混合物。此時(shí)，活性成分和添加劑的比例為1∶0.1至1∶10，優(yōu)選1∶0.3至1∶3。在制備本發(fā)明的組合物時(shí)，組合物中所用的活性成分顆粒的量是可以進(jìn)行調(diào)節(jié)的，以使活性成分的量落入上述范圍內(nèi)。當(dāng)活性成分顆粒含有粘合劑，無機(jī)物或其混合物時(shí)，組合物中的活性成分變得更易溶解，并且藥物的不良味道可以被掩蓋。因此，這種顆粒形式尤其適用于在水中溶解度差或味苦的藥物?；钚猿煞诸w?？上扰c組合物中的可升華性物質(zhì)和聚乙二醇結(jié)合。
含糖類顆?？梢酝ㄟ^將糖類溶解在合適的溶媒(如水)中，將得到的溶液用常規(guī)的噴霧干燥法進(jìn)行干燥而得到。這種含糖類顆粒中還可以含有一些添加劑，如粘合劑，無機(jī)物或它們的混合物。此時(shí)，糖類物質(zhì)和添加劑的重量比為1∶0.01至1∶0.5，優(yōu)選1∶0.02至1∶0.2。在制備本發(fā)明組合物時(shí)，組合物中所用的糖類顆粒的量是可以進(jìn)行調(diào)節(jié)的，以使糖的量落入上述范圍內(nèi)。當(dāng)在片劑的制備過程中采用這種含糖顆粒時(shí)，片劑中所含的活性成分的溶解性由于顆粒的孔隙而得到改善。此外，當(dāng)含糖顆粒含有粘合劑，表面活性劑或其混合物時(shí)，用其制備的片劑的硬度得到提高，并且當(dāng)片劑在口腔中崩解時(shí)回會(huì)產(chǎn)生圓潤(rùn)的觸感。
將活性成分或其用噴霧干燥法制得的顆粒與可口服的可升華性物質(zhì)及藥學(xué)上可用的添加劑進(jìn)行混合，混合物壓片，將制得的片劑在40-60℃，優(yōu)選40-50℃，更優(yōu)選42-48℃進(jìn)行干燥，即可制得本發(fā)明所說的片劑。
下面的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了進(jìn)一步的說明，但本發(fā)明并不僅僅局限于這些實(shí)施例的范圍。
片劑的破碎強(qiáng)度是通過使用一個(gè)負(fù)荷柱塞(直徑1cm)沿著片子的直徑方向向片子施加力(以g為單位計(jì)算)來進(jìn)行測(cè)定的，其中柱塞的移動(dòng)速度為0.5mm/秒，測(cè)得片劑破碎時(shí)所需的力(破碎強(qiáng)度)約為130g。
片劑的脆碎度是通過將10片藥片放在轉(zhuǎn)速為25rpm的脆碎測(cè)定儀(Erweka TA20)中翻滾4分鐘來進(jìn)行測(cè)定的。測(cè)得片劑的脆碎度為0.3％。
片劑在口腔中的崩解時(shí)間是通過將一片藥片放在人的嘴里，測(cè)定藥物被唾液完全崩解所用的時(shí)間來進(jìn)行測(cè)定的。用不同的個(gè)體重復(fù)測(cè)定5次，刪除崩解所需時(shí)間最長(zhǎng)的點(diǎn)和所需時(shí)間最短的點(diǎn)，用剩余的3個(gè)數(shù)據(jù)計(jì)算片劑崩解的平均時(shí)間。測(cè)得片劑的崩解時(shí)間為10秒。
片劑的破碎強(qiáng)度約為120g，在口腔中的崩解時(shí)間約為15秒。實(shí)施例3組分 數(shù)量(mg/片)奧丹西隆 4薄荷醇 40Tween80 2甘露醇 70木糖醇 60乳糖 20聚乙烯吡咯烷酮 9硬脂酸鎂 1二氧化硅 1采用如實(shí)施例1所述的方法將上述組分制成片劑，即得可迅速崩解的片劑。
片劑的破碎強(qiáng)度約為300g，在口腔中的崩解時(shí)間約為20秒。
片劑的破碎強(qiáng)度約為140g，在口腔中的崩解時(shí)間約為20秒。實(shí)施例5組分 數(shù)量(mg/片)氯雷他定 10甘露醇 70薄荷醇 40山梨醇 70乳糖 70聚乙烯吡咯烷酮 14硬脂酸鎂 1二氧化硅 1采用如實(shí)施例1所述的方法將上述組分制成片劑，只是組分中的甘露醇和聚乙烯吡咯烷酮采用顆粒制劑的形式，即得可迅速崩解的片劑。
片劑的破碎強(qiáng)度約為250g，在口腔中的崩解時(shí)間約為30秒。
片劑的破碎強(qiáng)度約為250g，在口腔中的崩解時(shí)間約為25秒。
片劑的破碎強(qiáng)約為80g，在口腔中的崩解時(shí)間約為5秒。
片劑的破碎強(qiáng)度約為150g，在口腔中的崩解時(shí)間約為20秒。
片劑的破碎強(qiáng)度約為220g，在口腔中的崩解時(shí)間約為25秒。
片劑的破碎強(qiáng)度約為220g，在口腔中的崩解時(shí)間約為25秒。
多孔片的破碎強(qiáng)度約為90g，脆碎度為11％，在口腔中的崩解時(shí)間約為25秒。
用實(shí)施例1的方法制得的片劑的破碎強(qiáng)度高于用此實(shí)施例的方法制得的片劑的破碎強(qiáng)度，而用實(shí)施例1的方法制得的片劑的脆碎度和崩解時(shí)間低于用此實(shí)施例的方法制得的片劑的脆碎度和崩解時(shí)間。測(cè)試實(shí)施例溶出度測(cè)定用Zofranzydis(Glaxo wellcome)作為對(duì)照，采用朝鮮食品藥品管理委員會(huì)(KFDA)在朝鮮藥典中敘述的方法，測(cè)定用實(shí)施例9的方法制得的片劑的溶出度，實(shí)驗(yàn)條件如下測(cè)定裝置ER WEKA DT80(Erweka，德國(guó))分析方法液相色譜法-色譜柱Inertsil ODS-2(4.6×150mm；GL Science，日本)-流動(dòng)相乙腈∶0.02MKH2PO4＝30∶70-流速1.0ml/min-檢測(cè)器UV278nm

圖1A至圖1D圖示了本發(fā)明的片劑和Zofranzydis分別在pH1.2、4.0、6.8的水溶液和水中的體外釋放曲線。如圖1A至1D中所示，本發(fā)明的片劑與作為對(duì)照的Zofranzydis的溶出度相一致。
雖然本發(fā)明只是參照優(yōu)選的實(shí)施方案進(jìn)行描述和說明，但顯而易見本領(lǐng)域技術(shù)人員可以作出很多改變和修改，但它們都不偏離后附權(quán)利要求所限定的本發(fā)明的精神和范圍。
權(quán)利要求
1.一種用于制備可快速崩解的片劑的方法，其包括將活性成分、適于口服的可升華性物質(zhì)、以及藥學(xué)上可用的添加劑混合；將混合物壓片；將制得的片劑干燥使可升華性物質(zhì)升華，直至片劑變得多孔。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的活性成分為選自阿司匹林，乙酰氨基酚，消炎痛，雙氯酚酸鈉，酮洛芬，異丙基安替比林，非那西汀，氟比洛芬和苯基丁氮酮的解熱鎮(zhèn)痛藥；選自西咪替丁，法莫替丁，雷尼替丁和尼扎替丁的抗胃潰瘍藥；選自硝苯地平，阿莫地平，維拉帕米，卡托普利，鹽酸硫氮酮，普萘洛爾，氧烯洛爾，硝酸甘油和恩萘普利的心血管藥；選自氨芐西林，阿莫西林和頭孢氨芐，紅霉素，四環(huán)素和喹諾酮的抗生素藥；選自茶堿，氨茶堿，磷酸可待因，鹽酸甲基麻黃堿，右甲嗎南，那可汀，沙丁胺醇，氨溴索，雙氯醇胺和叔丁喘寧的平喘藥；選自奧丹西隆，甲氧氯普胺，哌雙咪酮，三甲丁馬來酸酯的止吐藥；選自優(yōu)尼必利和左旋舒必利的胃功能調(diào)節(jié)藥；治療陽萎的藥物；選自zolmitriptan和rizateiptan的治療偏頭疼藥；神經(jīng)興奮的藥物；抗細(xì)菌類藥物；抗組胺藥物；抗糖尿病藥物；變性反應(yīng)治療劑；避孕劑；維他命；抗凝血?jiǎng)?；肌肉松弛劑；腦代謝調(diào)節(jié)劑；抗利尿劑；抗驚厥藥；或治療帕金森氏病的藥物。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的可升華性物質(zhì)選自薄荷醇，樟腦，百里酚，有機(jī)酸，低級(jí)脂肪酸及其混合物。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的藥學(xué)上可用的添加劑選自糖類，粘合劑，表面活性劑，聚乙二醇，賦形劑，潤(rùn)滑劑及其混合物。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所說的糖類為乳糖，甘露醇，山梨醇，木糖醇，赤蘚糖，葡萄糖，蔗糖，果糖，rebulose，麥芽糖糊精，paratinose，或它們的混合物。
6.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所說的粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮，乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，阿拉伯膠，黃蓍膠，黃原膠，藻酸鈉，果膠，瓊脂，水分散性淀粉或其衍生物，或它們的混合物。
7.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所說的表面活性劑為聚氧乙烯乙二醇化的天然或氫化植物油；聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；脫水山梨醇脂肪酸酯；十二烷基硫酸鈉；磷脂或其混合物。
8.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所說的聚乙二醇的平均分子量在1,000到20,000之間。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的混合物含有0.5-80％重量的活性成分和5-50％重量的可升華性物質(zhì)。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的制備片劑的步驟是指將活性成分、適于口服的可升華性物質(zhì)以及藥學(xué)上可用的添加劑的混合物直接壓片。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的藥學(xué)上可用的添加劑含有聚乙二醇，所說的混合的步驟是通過以下步驟進(jìn)行將活性成分溶解在溶劑中；將所得到的溶液噴霧干燥得到顆粒；將所得的顆粒與含有可升華性物質(zhì)和聚乙二醇的其余組分混合。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的藥學(xué)上可用的添加劑含有聚乙二醇和粘合劑、無機(jī)物或其混合物，所說的混合步驟是通過以下步驟進(jìn)行將活性成分和粘合劑，無機(jī)物或其混合物溶解在溶劑中；將所得到的溶液噴霧干燥得到顆粒；將所得的顆粒與含有可升華性物質(zhì)和聚乙二醇的其余組分混合。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所用的活性成分與粘合劑、無機(jī)物或其混合物的重量比范圍為1∶0.1至1∶10。
14.如權(quán)利要求11或12所述的方法，其中所說的混合物含有0.5-80％重量的以顆粒形式存在的活性成分。
15.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的藥學(xué)上可用的添加劑含有糖類，所說的混合的步驟是通過以下步驟進(jìn)行將糖類溶解在溶劑中；將所得到的溶液噴霧干燥得到顆粒；將所得的顆粒與含有活性成分和可升華性物質(zhì)的其余組分混合。
16.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的藥學(xué)上可用的添加劑含有糖類和粘合劑、表面活性劑或其混合物，所說的混合的步驟是通過以下步驟進(jìn)行將糖類和粘合劑、表面活性劑或其混合物溶解在溶劑中；將所得到的溶液噴霧干燥得到顆粒；將所得的顆粒與含有活性成分和可升華性物質(zhì)的其余組分混合。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所用的糖類與粘合劑、表面活性劑或其混合物的重量比范圍為1∶0.01至1∶0.5。
18.如權(quán)利要求15或16所述的方法，其中所說的混合物含有10-95％重量的以顆粒形式存在的糖。
19.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的干燥步驟是在40-60℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行的。
20.一種通過如權(quán)利要求1-19中任何一個(gè)所述的方法制備的可迅速崩解的片劑。
全文摘要
一種強(qiáng)度增加、在口腔中可快速崩解的片劑,它是通過以下步驟制備:將活性成分、可以口服的可升華性物質(zhì)和藥學(xué)上可用的添加劑混合;將混合物制片;將制得的片劑干燥使可升華性物質(zhì)升華,直至片劑變得多孔。
文檔編號(hào)A61K47/32GK1380829SQ01801441
公開日2002年11月20日 申請(qǐng)日期2001年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月26日
發(fā)明者李昌鉉, 禹鐘守, 張熙喆 申請(qǐng)人:韓美藥品工業(yè)株式會(huì)社