專利名稱：作為mcp－1受體拮抗劑的吲哚類衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過CCR2受體(也稱作MCP-1受體)的拮抗作用起效的抗炎化合物，尤其導(dǎo)致對(duì)單核細(xì)胞化學(xué)引誘物蛋白-1(MCP-1)的抑制作用。這些化合物含有吲哚部分。本發(fā)明進(jìn)一步涉及含有它們的藥物組合物、其制備方法、其制備中所用的中間體和其作為治療劑的應(yīng)用。
MCP-1是促炎蛋白的趨化因子家族的一員，其介導(dǎo)白細(xì)胞趨化性和激活作用。MCP-1是C-C趨化因子，其是最有效和選擇性T細(xì)胞和單核細(xì)胞的化學(xué)引誘物和公認(rèn)激活劑的一種。MCP-1與許多炎性疾病的病理生理學(xué)有關(guān)，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、腎小球腎炎、肺纖維化、再狹窄(國(guó)際專利申請(qǐng)WO94/09128)、牙槽炎(Jones等，1992，J.Immunol.，149，2147)和哮喘。認(rèn)為MCP-1在其病理學(xué)中發(fā)揮一定作用的其它疾病領(lǐng)域是動(dòng)脈粥樣硬化(例如Koch等，1992，J Clin.Invest.，90，772-779)、牛皮癬(Deleuran等，1996，J.Derma tological Science，13，.228-236)、皮膚的延遲型過敏反應(yīng)、炎性腸病(Grimm等，1996，J Leukocyte Biol.，59，.804-812)、多發(fā)性硬化和腦創(chuàng)傷(Berman等，1996，J.Immunol.，156，.3017-3023)。MCP-1抑制劑也可以有效治療中風(fēng)、再灌注損傷、局部缺血、心肌梗塞和移植排異。
MCP-1通過CCR2受體起作用。MCP-2和MCP-3也可以，至少部分，通過這種受體起作用。所以在本說明書中，當(dāng)引用″MCP-1的抑制或拮抗作用″或″MCP-1介導(dǎo)的效應(yīng)″時(shí)，這包括當(dāng)MCP-2和/或MCP-3通過CCR2受體起作用時(shí)MCP-2和/或MCP-3介導(dǎo)的效應(yīng)的抑制或拮抗。
申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)一類含有吲哚部分的化合物，其具有抗MCP-1的有效抑制活性。國(guó)際專利申請(qǐng)，公開號(hào)WO99/07351公開了一類具有MCP-1抑制作用的吲哚類化合物。這篇申請(qǐng)基于特定取代的5-羥基吲哚類化合物是MCP-1抑制劑的驚奇發(fā)現(xiàn)，此類化合物在效價(jià)和/或血液水平和/或生物利用度和/或溶解度方面具有意外和有益的特性。
所以，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或前藥 其中R1是氫、鹵素或甲氧基；R2是氫、鹵素、甲基、乙基或甲氧基；R3是鹵素基團(tuán)或三氟甲基；R4是鹵素基團(tuán)或三氟甲基；R5是氫或鹵素；R6是氫或鹵素；條件是當(dāng)R5和R6同時(shí)為氫時(shí)，和R3或R4之一是氯或氟時(shí)，則其它不是氯或氟。
在本說明書中術(shù)語(yǔ)″烷基″包括直鏈和支鏈烷基，但對(duì)于個(gè)別的烷基如″丙基″僅僅是指直鏈形式。術(shù)語(yǔ)″鹵素″是指氟、氯、溴和碘。
R1的適當(dāng)實(shí)例是氫、氟、氯、溴、碘或甲氧基。
優(yōu)選R1是氫、氟或氯，和最優(yōu)選R1是氫。
R2的具體實(shí)例是氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基或甲氧基。適當(dāng)?shù)腞2是氫、氯、溴、碘或甲氧基，并且優(yōu)選R2是氫。
在一種實(shí)施方式中，R5和R6同時(shí)為氫。在這種情況中，當(dāng)R4是三氟甲基時(shí)，R3適合為氯、氟、溴或碘，優(yōu)選氯、氟或溴，和最優(yōu)選氯或氟。
或者，當(dāng)R5和R6同時(shí)為氫時(shí)，R3是三氟甲基，且R4是鹵素如氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氯或氟并且最優(yōu)選氯。
R3和R4的相似聯(lián)合形式可以適用至少R5和R6之一不是氫，但在這種情況中，R3和R4適宜同時(shí)為鹵素，例如氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟、氯或溴，和最優(yōu)選氟或氯。具體實(shí)例是其中R3和R4同時(shí)為氯的情況，或R3和R4同時(shí)為氟的情況。另一方案是其中R3或R4之一是氯且另一個(gè)是氟的一種情況。
適宜的R5是氫、氟、氯或溴，并且優(yōu)選R5是氫。R5的進(jìn)一步優(yōu)選是，例如氟。
適宜的R6是氫、氟、氯或溴。優(yōu)選R6是氫或氟，而且最優(yōu)選氫。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面提供式(IA)的化合物 或其藥學(xué)可接受鹽或前藥，其中R1、R2和R4定義如上。優(yōu)選R1和R2是氫。優(yōu)選R4是氯或氟。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選方面中提供式I化合物或其藥學(xué)可接受鹽或前藥，其中R1、R2和R4定義如上，R3是三氟甲基，R5是鹵素和R6是氫。優(yōu)選R1和R2是氫。優(yōu)選R4是氯或氟，尤其是氯。優(yōu)選R5是氟。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括任何一個(gè)按照實(shí)施例制備的化合物，其概括在表1中。
表1
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式(I)的化合物的所有互變異構(gòu)形式。
還應(yīng)理解某些式(I)的化合物可以存在溶劑化和非溶劑化形式，例如水合形式?？梢岳斫獗景l(fā)明包括所有這些溶劑化形式。
式(I)的化合物是單核細(xì)胞化學(xué)引誘物蛋白-1的抑制劑。此外，它們似乎抑制RANTES誘導(dǎo)的趨化性。RANTES(活化后可調(diào)節(jié)的、正常T細(xì)胞表達(dá)并可逆分泌的)是來自與MCP-1同一家族的另一種趨化因子，具有相似的生物性能，但通過CCR1受體起作用。所以與本發(fā)明有關(guān)的另一優(yōu)越性在于，通過抑制MCP-1和RANTES兩者的活性，本發(fā)明提供了具有特別有用特性的化合物。因此，這些化合物可以用來治療這些試劑介導(dǎo)的疾病，尤其是炎性疾病。
適宜的式(I)化合物的藥學(xué)可接受鹽包括堿性鹽，例如堿金屬鹽，如鈉鹽；堿土金屬鹽，如鈣或鎂鹽；有機(jī)胺鹽，如三乙胺、嗎啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普魯卡因、二芐胺、N，N-二芐基乙胺；或氨基酸，如賴氨酸。在另一方面中，當(dāng)所述化合物堿性足夠時(shí)，適當(dāng)?shù)柠}包括酸加成鹽，如甲磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽和與磷酸和硫酸形成的鹽。它們可以是不止一個(gè)陽(yáng)離子或陰離子，這取決于帶電官能團(tuán)的數(shù)目和陽(yáng)離子或陰離子的化合價(jià)。優(yōu)選的藥學(xué)可接受鹽是鈉鹽。
所屬領(lǐng)域已知多種形式的前藥。此類前藥衍生物的實(shí)例，參見a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard編輯(Elsevier，1985)和方法in Enzymology，Vol.42，p.309-396，K.Widder等編輯(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design和Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard編輯，第5章″Design和Application ofProdrugs″，H.Bundgaa rd撰寫p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；d)H.Bundgaard，等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和e)N.Kakeya，等，Chem Pharm Bull，32，692(1984)。
此類前藥的實(shí)例是本發(fā)明化合物的體內(nèi)可裂解酯。含有羧基的本發(fā)明化合物的體內(nèi)可裂解酯是，例如藥學(xué)可接受酯，其在人體或動(dòng)物機(jī)體中裂解產(chǎn)生母體酸。適合羧基的藥學(xué)可接受酯包括例如C1-6烷基酯，例如甲基或乙基；C1-6烷氧基甲基酯類，例如甲氧基甲基；C1-6烷酰氧基甲基酯類，例如新戊酰氧基甲基；苯并[c]呋喃酮基酯類；C3-8環(huán)烷氧基羰氧基C1-6烷基酯類，例如1-環(huán)己基羰氧基乙基；1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基甲基酯類，例如5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基甲基；C1-6烷氧基羰氧基乙基酯類，例如1-甲氧基羰氧基乙基；氨基羰基甲基酯類及其一-或二-N-(C1-6烷基)形式，例如N，N-二甲基氨基羰基甲基酯類和N-乙基氨基羰基甲基酯類；和可以在本發(fā)明化合物中的任何羧基處形成。含羥基的本發(fā)明化合物的體內(nèi)可裂解酯是，例如藥學(xué)可接受酯，其在人體或動(dòng)物機(jī)體內(nèi)裂解產(chǎn)生母體羥基。適合的羥基藥學(xué)可接受酯包括C1-6烷?；ヮ?，例如乙酰基酯類；和苯甲?；ヮ悾渲斜交梢员话被谆騈-取代的一-或二-C1-6烷基氨基甲基取代，例如4-氨基甲基苯甲酰基酯類和4-N，N-二甲基氨基甲基苯甲?；ヮ?。
此類前藥的其它實(shí)例是本發(fā)明化合物的體內(nèi)可裂解酰胺類化合物。所述體內(nèi)可裂解酰胺的實(shí)例包括N-C1-6烷基酰胺和N，N-二-(C1-6烷基)酰胺，如N-甲基、N-乙基、N-丙基、N，N-二甲基、N-乙基-N-甲基或N，N-二乙基酰胺。
本發(fā)明的另一方面提供一種制備式(I)化合物或其藥學(xué)可接受鹽或前藥的方法，該方法包括a)式(II)的化合物 其中R1、R2、R5和R6如式(I)中有關(guān)定義，Ra是羧基或其被保護(hù)形式，和Rb是氫或適當(dāng)?shù)牧u基保護(hù)基，與式(III)的化合物反應(yīng) 其中R3和R4如式(I)有關(guān)定義且L是可替換基團(tuán)；和此后如果必要i)使式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)的化合物；ii)脫去任何保護(hù)基；或iii)形成其藥學(xué)可接受鹽或前藥。
適合的L是，例如鹵素或磺酰氧基，例如氯、溴、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
式(II)和(III)的化合物適當(dāng)?shù)匾黄鹪诙栊杂袡C(jī)溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷或乙腈)中在堿(如氫氧化鈉、氫化鈉或碳酸鉀)的存在下反應(yīng)。該反應(yīng)適合在相轉(zhuǎn)移催化劑如四-正丁基硫酸氫銨的存在下完成。反應(yīng)時(shí)間可以在1-6小時(shí)內(nèi)，優(yōu)選1-3小時(shí)。采用適度的溫度，例如15-30℃，優(yōu)選20-25℃。
式(II)的化合物可以購(gòu)得，或者可以通過利用已知方法修飾購(gòu)得的式(II)的化合物來制成。具體地，它們可以通過式(IV)的化合物 其中R1、R5、R6和Rb定義如上，與式(V)的化合物反應(yīng)來制備 其中Rc和Rc’獨(dú)立地選自C1-4烷基。
式(IV)和(V)的化合物適宜一起在Reissert反應(yīng)條件下如在惰性溶劑(例如四氫呋喃)中，在堿(例如乙醇鉀)的存在下，于15-30℃的溫度內(nèi)，優(yōu)選20-25℃，反應(yīng)10-20小時(shí)，優(yōu)選15-17小時(shí)。分離所得的化合物并溶于醇如乙醇和有機(jī)酸(例如乙酸)，并且加入過渡金屬催化劑(例如10％Pd/C)和環(huán)己烯。該化合物可以在60-120℃的溫度下，優(yōu)選70-90℃下加熱15-25小時(shí)，優(yōu)選16-20小時(shí)，得到式(II)的化合物，其中Ra是-CO2Rc。
R和Rc適宜為C1-4烷基，優(yōu)選甲基或乙基。
或者，式(II)的化合物可以通過式(VI)的化合物 其中R1、R5、R6和Rb定義如上，與式(VII)的化合物反應(yīng)來制備 其中Rd是C1-4烷基。
適宜的Rd是C1-4烷基，優(yōu)選甲基或乙基。
式(VI)和(VII)的化合物適合一起在Fischer條件下如與有機(jī)酸(如乙酸)，在醇(例如乙醇)中，于60-90℃的溫度下，優(yōu)選75-85℃下反應(yīng)1-5小時(shí)，優(yōu)選1-3小時(shí)。所得的化合物與強(qiáng)酸(例如多磷酸)混合且在90-150℃，優(yōu)選100-120℃下加熱0.5-4小時(shí)，優(yōu)選0.5-2小時(shí)得到式(II)的化合物，其中Ra是氫。隨后，如果希望，可以利用文獻(xiàn)中的已知技術(shù)把R2任選地轉(zhuǎn)化為式(I)中定義Ra的另一個(gè)值。
在一個(gè)優(yōu)選方案中，式(II)的化合物是通過式(VIII)化合物的環(huán)化來制得 其中R1、Ra、Rb和R2定義如上。
環(huán)化作用可以通過在有機(jī)溶劑如二甲苯中回流該化合物來完成。式(VIII)的化合物適宜通過式(IX)的化合物 其中R1、R2和Rb定義如上，與式(X)的化合物反應(yīng)來制備 其中Ra定義如上。該反應(yīng)適宜在有機(jī)溶劑如醇中，具體如甲醇中，在堿如堿金屬醇鹽的存在下，特別是甲醇鈉的存在下完成。適宜采用-30-20℃的適度溫度。
在另一改進(jìn)方案中，式(II)的化合物是通過式(XI)的化合物的環(huán)化來制備 其中R1和Rb定義如上，R7是烷基，例如甲基，和R8是羧基保護(hù)基，如烷基，特別是甲基。
環(huán)化作用適宜在Japp Klingemann條件下進(jìn)行，通過加熱該化合物在有機(jī)溶劑如甲苯和適當(dāng)酸如對(duì)甲苯磺酸中的溶液。
式(XI)的化合物適宜通過式(XII)的化合物 其中R1、Rb、R5和R6定義如上，與式(XIII)的化合物反應(yīng)來制備 其中R7和R8如式(XI)中有關(guān)定義。將式(XII)的化合物適當(dāng)溶于稀酸如1.5N HCl中在亞硝酸鹽如亞硝酸鈉的存在下在-30-0℃的適度低溫下，優(yōu)選-5℃下反應(yīng)。
隨后該溶液與式(XIII)的化合物在有機(jī)溶劑如乙醇中的溶液，在堿如堿金屬氫氧化物溶液，例如氫氧化鈉水溶液存在下混合。
式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)和(XII)的化合物已知或者可以購(gòu)得，或者通過所屬領(lǐng)域的已知方法經(jīng)過市售或已知原料的標(biāo)準(zhǔn)處理制備。
還應(yīng)理解在上述一些反應(yīng)中，可能需要/期望保護(hù)所述化合物中的任何敏感基團(tuán)。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員懂得需要或希望進(jìn)行保護(hù)的情形以及適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)方法。所以，如果反應(yīng)物包括基團(tuán)如羧基或羥基，可能希望在上述一些反應(yīng)中將該基團(tuán)保護(hù)起來。
適合羥基的保護(hù)基是，譬如，?；缤轷；缫阴；减；绫郊柞；?；或芳基甲基，例如芐基。上述保護(hù)基的脫保護(hù)條件必須隨選擇的保護(hù)基而改變。所以，例如?；?，如烷?；蚍减；梢酝ㄟ^，譬如用適當(dāng)?shù)膲A如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鋰或氫氧化鈉)來脫除?；蛘?，例如通過用催化劑如碳載鈀氫化，來脫除芳基甲基如芐基。
適合羧基的保護(hù)基是，例如酯化基團(tuán)，如甲基或乙基，它們可以通過例如用堿(如氫氧化鈉)水解來脫除；或者，可以通過譬如用酸，例如有機(jī)酸，如三氟乙酸處理來脫除叔丁基；或者，譬如可以通過，例如用催化劑如碳載鈀氫化來脫除芐基。
保護(hù)基可以在合成中的任何適當(dāng)階段，利用化學(xué)領(lǐng)域熟知的常規(guī)技術(shù)來脫去。一些在此描述的中間體可以是新的化合物，例如式(II)的中間體，因此它們是本發(fā)明的另一特征。
當(dāng)需要式(I)化合物的藥學(xué)可接受鹽時(shí)，通過例如該化合物與適當(dāng)酸(其提供生理可接受陰離子)的反應(yīng)，或與適當(dāng)堿(其提供生理可接受陽(yáng)離子)的反應(yīng)，或通過其它常規(guī)成鹽方法來獲得。
按照本發(fā)明的另一方面提供一種藥物組合物，其含有定義如上的式(I)的化合物或其其藥學(xué)可接受鹽或前藥，以及藥學(xué)可接受賦形劑或載體。
本發(fā)明的組合物可以是適合口服使用的形式(例如成為片劑、錠劑、硬或軟膠囊、水或油性混懸液、乳液、可分散粉末或顆粒、糖漿劑或酏劑)、適合局部使用的形式(例如霜?jiǎng)⒛z，或水或油性溶液或混懸液)、通過吸入給藥的形式(例如成為細(xì)分的粉末或液體氣溶膠)、通過吹入給藥的形式(例如成為細(xì)分的粉末)或非腸道給藥的形式(例如作為滅菌水或油性溶液用于靜脈內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)或肌肉內(nèi)給藥，或作為栓劑直腸給藥)。
本發(fā)明的組合物可以通過所屬領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法利用常規(guī)藥物賦形劑制備。所以，口服用的組合物可以含有，例如，一種或多種著色劑、甜味劑、矯味劑和/或防腐劑。
用于片劑制劑的適當(dāng)藥學(xué)可接受賦形劑包括，例如，惰性稀釋劑如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣；制粒或崩解劑如玉米淀粉或藻酸；粘合劑如淀粉；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或丙酯；和抗氧劑，如抗壞血酸。片劑制劑可以是未包衣或者被包衣以改進(jìn)在胃腸道內(nèi)其崩解作用和活性成分的后續(xù)吸收作用，或改善其穩(wěn)定性和/或外觀，在這些情況中，使用所屬領(lǐng)域熟知的常規(guī)包衣劑和方法。
口服使用的組合物可以是硬明膠膠囊的形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑，例如，碳酸鈣、磷酸鈣和高嶺土混合；或成為軟明膠膠囊，其中活性成分與水或油如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
水混懸液一般含有微粉形式的活性成分以及一種或多種懸浮劑，如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃芪膠和阿拉伯膠；分散或濕潤(rùn)劑，如卵磷脂或氧化烯與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧化乙烯硬脂酸酯)，或氧化乙烯與長(zhǎng)鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物，例如十七碳乙烯氧基十六烷醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或氧化乙烯與由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧化乙烯山梨糖醇一油酸酯，氧化乙烯與長(zhǎng)鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物，例如十七碳乙烯氧基十六烷醇，或氧化乙烯與由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧化乙烯山梨糖醇一油酸酯，或氧化乙烯與由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚乙烯脫水山梨糖醇一油酸酯。水混懸液還含有一種或多種防腐劑(例如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或丙酯)，抗氧劑(如抗壞血酸)，著色劑，矯味劑，和/或甜味劑(如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。
油性混懸液可以通過把活性成分懸浮在植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰油)中或礦物油(例如液體石蠟)中來制成。油性混懸液也可以含有增稠劑如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？梢约尤胩鹞秳?如上文所述的那些)和矯味劑來提供可口的口服制劑。通過加入抗氧劑如抗壞血酸可以使這些組合物防腐。
適合通過加入水制備水混懸液的可分散粉末和顆粒一般含有活性成分以及分散或濕潤(rùn)劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑。適當(dāng)?shù)姆稚⒒驖駶?rùn)劑和懸浮劑例如是上文提及的那些。附加的賦形劑如甜味劑、矯味劑和著色劑也可以存在。
本發(fā)明的藥物組合物還可以是水包油乳液。油相可以是植物油，如橄欖油或花生油，或是礦物油，如液體石蠟，或這些油的混合物。適用的乳化劑可以是，例如，天然樹膠如阿拉伯樹膠或黃芪膠，天然磷脂如大豆、卵磷脂、從脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯(如脫水山梨糖醇一油酸酯)和所述偏酯與氧化乙烯的縮合產(chǎn)物如聚氧化乙烯脫水山梨糖醇一油酸酯。乳液也可以含有甜味劑、矯味劑和防腐劑。
糖漿劑或酏劑可以用甜味劑配制，如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿司帕坦或蔗糖，并且還可以含有濕潤(rùn)劑、防腐劑、矯味劑和/或著色劑。
所述的藥物組合物還可以是滅菌可注射水或油性混懸液的形式，其可以按照已知方法利用一種或多種適當(dāng)?shù)姆稚┗驖駶?rùn)劑和懸浮劑來配制，這些試劑如上所述。滅菌可注射制劑還可以是存在于無毒非腸道可接受稀釋劑或溶劑中的滅菌可注射溶液或混懸液，例如存在于1，3-丁二醇中的溶液。
通過把活性成分與適當(dāng)?shù)臒o刺激賦形劑混合來制備栓劑制劑，所述賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體并因此在直腸中融化釋放出藥物。適當(dāng)?shù)馁x形劑包括，例如，可可脂和聚乙二醇類。
局部制劑，如霜?jiǎng)?、軟膏、凝膠和水或油性溶液或混懸液，一般可以通過把活性成分與常規(guī)局部可接受載體或稀釋劑利用所屬領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法混合來獲得。
通過吹入給藥的組合物可以是細(xì)分粉末的形式，該粉末含有例如30μ或更小的平均粒徑的微粒，粉末本身含有單獨(dú)的活性成分或用一種或多種生理可接受載體(如乳糖)稀釋的活性成分。吸入用的粉末一般保留在含有例如1-50mg活性成分的膠囊中，用于渦輪增壓器吸入裝置，例如用于已知藥物色苷酸鈉的吸入。
通過吸入給藥的組合物可以是常規(guī)加壓氣溶膠的形式，使活性成分分配為含有細(xì)分固體或液滴的氣霧?？梢允褂贸Ｒ?guī)氣溶膠拋射劑，如揮發(fā)性氟代烴類化合物或烴類化合物，氣溶膠裝置一般裝配為分散計(jì)量量的活性成分。
對(duì)于有關(guān)制劑的其它信息，讀者可以參考ComprehensiveMedicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of EditorialBoard)的第5卷第25.2章，Pergamon Press 1990。
活性成分與一種或多種賦形劑混合制成單劑量形式的量必需根據(jù)被治療宿主和具體給藥途徑而變化。例如，用于口服給予人體的制劑一般含有，例如，0.5mg-2g的活性成分與適當(dāng)和常規(guī)量的賦形劑，其可以在該組合物總重量的約5-約98％(重量)內(nèi)變化。劑量單位形式通常含有約1mg-約500mg的活性成分。對(duì)于有關(guān)給藥途徑和劑量方案的信息，讀者可參考Comprehensive Medicinal Chemistry(CorwinHansch；Chairman of Editorial Board)的第5卷第25.3章，Pergamon Press 1990。
式I的化合物的治療或預(yù)防目的的劑量大小自然將按照病癥的本質(zhì)和嚴(yán)重性、動(dòng)物或患者的年齡和性別與給藥途徑，根據(jù)熟知的醫(yī)學(xué)原理來變化。如上所述，式I的化合物可以有效治療單獨(dú)或部分歸因于MCP-1和/或RANTES的作用的疾病或醫(yī)學(xué)病癥，例如，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。
在為了治療或預(yù)防目的使用式I的化合物中，通常給藥應(yīng)使，例如0.5mg-75mg/kg體重的日劑量是可接受的，如果需要可以分次給藥。一般地當(dāng)采用非腸道途徑時(shí)應(yīng)該給予較低劑量。所以，例如，對(duì)于靜脈內(nèi)給藥，一般采用如0.5mg-30mg/kg體重的劑量范圍。同樣地，對(duì)于吸入給藥，采用如0.5mg-25mg/kg體重的劑量。然而優(yōu)選口服給藥。
按照本發(fā)明的另一方面提供定義如上的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受鹽或前藥，通過療法應(yīng)用于人體或動(dòng)物的治療方法中。因此，本發(fā)明提供一種通過施用定義如上的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受鹽或前藥或藥物組合物治療炎性疾病的方法。
本發(fā)明的另一特征是式(I)的化合物及其藥學(xué)可接受鹽或前藥，用作藥物。
因此，式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或前藥，用作拮抗溫血?jiǎng)游锶缛梭w中MCP-1介導(dǎo)的效應(yīng)(和/或RANTES介導(dǎo)的效應(yīng))的藥物。
按照本發(fā)明的另一方面提供式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或前藥，在制備用來拮抗溫血?jiǎng)游锶缛梭w中MCP-1介導(dǎo)的效應(yīng)(和/或RANTES介導(dǎo)的效應(yīng))的藥物中的應(yīng)用。
按照本發(fā)明的另一特征提供一種拮抗需要所述治療的溫血?jiǎng)游锶缛梭w中MCP-1介導(dǎo)的效應(yīng)的方法，其包括給該動(dòng)物施用有效量的定義如上的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受鹽或前藥。生物學(xué)試驗(yàn)下列生物試驗(yàn)方法、數(shù)據(jù)和實(shí)施例用于說明本發(fā)明。
縮寫ATCC 美國(guó)模式培養(yǎng)物保藏所，Rockville，USA。BCA Bicinchroninic acid，(與硫酸銅一起用來測(cè)定蛋白質(zhì))BSA 牛血清白蛋白DMEM Dulbecco改進(jìn)的Eagle培養(yǎng)基EGTA 亞乙基雙(氧乙烯基次氨基)四乙酸FCS 胎牛血清HEPES(N-[2-羥乙基]哌嗪-N′-[2-乙烷磺酸])HBSS Hanks平衡鹽溶液hMCP-1 人單核細(xì)胞化學(xué)引誘物蛋白-1PBS 磷酸鹽緩沖鹽水PCR 聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)AMPLITAQTM，購(gòu)自Perkin-Elmer Cetus，用作熱穩(wěn)定DNA聚合酶的來源。
結(jié)合緩沖液是50mM HEPES，1mM CaCl2，5mM MgCl2，0.5％胎牛血清，用1M NaOH調(diào)至pH7.2。
非必需氨基酸(100×濃度)是L-丙氨酸，890mg/l；L-天門冬酰胺，1320mg/l；L-天門冬氨酸，1330mg/l；L-谷氨酸，1470mg/l；甘氨酸，750mg/l；L-脯氨酸，1150mg/l和；L-絲氨酸，1050mg/l。
次黃嘌呤和胸苷補(bǔ)充物(50×濃度)是次黃嘌呤，680mg/l和；胸苷，194mg/l。
青霉素-鏈霉素是青霉素G(鈉鹽)；5000單位/ml；硫酸鏈霉素，5000(g/ml.
人單核細(xì)胞細(xì)胞系THP-1細(xì)胞購(gòu)自ATCC，登記號(hào)ATCC TIB-202.
Hanks平衡鹽溶液(HBSS)得自Gibco；參見Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，1949，71，196。
合成細(xì)胞培養(yǎng)基，RPMI 1640得自Gibco；它含有無機(jī)鹽[Ca(NO3)2.4H2O 100mg/l；KCl 400mg/l；MgSO4.7H2O 100mg/l；NaCl 6000mg/l；NaHCO32000mg/l & Na2HPO4(無水)800mg/l]，D-葡萄糖2000mg/l，還原型谷胱甘肽1mg/l，氨基酸和維生素。
FURA-2/AM is 1-[2-(5-羧基噁唑-2-基)-6-氨基苯并呋喃-5-氧基]-2-(2′-氨基-5′-甲基苯氧基)-乙烷-N，N，N’，N’-四乙酸五乙酰氧基甲酯和得自Molecular Probes，Eugene，Oregon，USA。
血液沉降緩沖液含有8.5g/l NaCl和10g/l羥乙基纖維素。
溶胞緩沖液是0.15M NH4Cl-，10mMKHCO3，1mM EDTA。
全細(xì)胞結(jié)合緩沖液是50mM HEPES，1mM CaCl2，5mM MgCl2，0.5％ BSA，0.01％ NaN3，用1M NaOH調(diào)至pH7.2。
洗滌緩沖液是50mM HEPES，1mM CaCl2，5mM MgCl2，0.5％熱滅活的FCS，0.5MNaCl，用1M NaOH調(diào)至pH7.2。
通用分子生物學(xué)方法可以按照下列著作中所述的任何方法″Molecular Cloning-A Laboratory Manual″第2版，Sambrook，F(xiàn)ritsch & Maniatis(Cold Spring Harbor Laboratory，1989)。i)hMCP-1受體的克隆和表達(dá)MCP-1受體B(CCR2B)cDNA是通過PCR從THP-1細(xì)胞RNA利用適當(dāng)?shù)牡途酆塑账嵋锘谝压_的MCP-1受體序列(Charo等，1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91，2752)來克隆。所得的PCR產(chǎn)物克隆在運(yùn)載體PCR-IITM(InVitrogen，San Diego，CA.)中。無差錯(cuò)CCR2B cDNA作為Hind M-Not I片段亞克隆化在真核表達(dá)運(yùn)載體pCDNA3(InVitrogen) 中分別生成pCDNA3/CC-CKR2A和pCDNA3/CCR2B。
通過磷酸鈣沉淀法使線性化pCDNA3/CCR2B DNA轉(zhuǎn)染到CHO-K1細(xì)胞中(Wigler等，1979，Cell，16，777)。利用加入1mg/ml的硫酸Geneticin(G418，Gibco BRL)挑選轉(zhuǎn)染的細(xì)胞，24小時(shí)后細(xì)胞業(yè)已轉(zhuǎn)染。RNA的制備和RNA印跡法按照現(xiàn)有公開方法進(jìn)行(Needham等，1995，Prot.Express.Purific.，6，134).CHO-KL克隆7(CHO-CCR2B)被鑒定為最高M(jìn)CP-1受體B表達(dá)子。ii)膜片段的制備令CHO-CCR2B細(xì)胞在DMEM中生長(zhǎng)，其中補(bǔ)充有10％胎牛血清，2mM谷酰胺，1×非必需氨基酸，1×次黃嘌呤和胸苷補(bǔ)充物與青霉素-鏈霉素(50μg鏈霉素/ml，Gibco BRL)。利用細(xì)胞溶胞/差速離心法按照現(xiàn)有技術(shù)所述(Siciliano等，1990，J.Biol.Chem.，265，19658)制備膜片段。通過BCA蛋白測(cè)定法(Pierce，Rockford，Illinois)按照制造商的說明估計(jì)蛋白濃度。iii)測(cè)定利用Bolton & Hunter偶聯(lián)法(Bolton等，1973，Biochem.J.，133，529；Amersham International plc]制備125I MCP-1。利用Ernst等，1994，J.Immunol.，152，3541的方法進(jìn)行平衡結(jié)合試驗(yàn)。簡(jiǎn)單而言，將不同量的125I-標(biāo)記MCP-1加入到含7μg的純化CHO-CCR2B細(xì)胞膜的100μl結(jié)合緩沖液中。室溫下孵育1小時(shí)后過濾結(jié)合反應(yīng)混合物且通過平板洗滌器(Brandel MLR-96T Cell Harvester)用冰冷的結(jié)合緩沖液洗滌5次。使用之前過濾墊(Brandel GF/B)在0.3％聚乙烯亞胺中預(yù)浸濕60分鐘。過濾后將各個(gè)濾液分開置于3.5ml管(SarstedtNo.55.484)內(nèi)且測(cè)定結(jié)合的125I-標(biāo)記的MCP-1(LKB 1277Gammamaster)。按照上述方法利用100pM125I-標(biāo)記的MCP-1在不同濃度的未標(biāo)記MCP-1的存在下進(jìn)行冷競(jìng)爭(zhēng)研究。通過在該反應(yīng)中包含200倍摩爾過量的未標(biāo)記MCP-1測(cè)定非特異結(jié)合作用。
以由CHO-CCR2B細(xì)胞制成的膜片段的配體結(jié)合研究顯示，CCR2B受體是以0.2pmoles/mg膜蛋白的濃度存在，并且選擇性結(jié)合MCP-1且具有高親和力(IC50＝110pM，Kd＝120pM)。與這些膜的結(jié)合作用是完全可逆的且在室溫下45分鐘后達(dá)到平衡，而且當(dāng)MCP-1使用的濃度介于100pM-500pM內(nèi)時(shí)，在MCP-1結(jié)合作用與CHO-CCR2B細(xì)胞膜濃度之間存在線性關(guān)系。
溶解在DMSO(5μl)的試驗(yàn)化合物與100pM標(biāo)記的MCP-1在一定濃度范圍內(nèi)(0.01-50uM)一式兩份利用8點(diǎn)劑量-反應(yīng)曲線進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)性試驗(yàn)并計(jì)算IC50濃度。
本發(fā)明的被測(cè)化合物在所述的hMCP-1受體結(jié)合試驗(yàn)中具有等于或小于50μm的IC50值。
b)THP-1細(xì)胞中MCP-1介導(dǎo)的鈣流出令人單核細(xì)胞細(xì)胞系THP-1在合成細(xì)胞培養(yǎng)基RPMI 1640中生長(zhǎng)，其中補(bǔ)充有10％胎牛血清，6mM谷酰胺和青霉素-鏈霉素(50μg鏈霉素/ml，Gibco BRL)。THP-1細(xì)胞在HBSS(無Ca2+和Mg2+)+1mg/mlBSA中洗滌，并且以3×106細(xì)胞/ml的密度重新懸浮在相同的緩沖液內(nèi)。37℃下30分鐘內(nèi)向該細(xì)胞加入1mM FURA-2/AM，用HBSS洗滌2次，和重新懸浮為1×106細(xì)胞/ml。把THP-1細(xì)胞懸浮液(0.9ml)加入到含有磁攪棒和2.1ml預(yù)熱(37℃)HBSS的5ml一次性杯中，該HBSS含有1mg/ml BSA，1mM MgCl2和2mM CaCl2。將小杯置于熒光分光光度計(jì)(Perkin Elmer，Norwalk，CT)中且在37℃下攪拌的同時(shí)預(yù)孵育4分鐘。記錄70秒內(nèi)的熒光，通過在10秒后向該小杯中加入hMCP-1來刺激細(xì)胞。通過在340nm和380nm激發(fā)且隨后在510nm下測(cè)量熒光發(fā)射的強(qiáng)度來測(cè)定[Ca2+]i。計(jì)算出在340nm和380nm下激發(fā)后發(fā)射熒光的強(qiáng)度的比例，(R)，并且按照下列公式給出和評(píng)價(jià)胞質(zhì)[Ca2+][Ca2+]i=Kd(R-Rmin)(Rmax-R)(Sf2/Sb2)]]>其中37℃下FURA-2 Ca2+復(fù)合物的Kd是224nm。Rmax是加入10mM伊蕪諾霉素后測(cè)定的最大熒光比值，Rmin是隨后加入含5mM EGTA的無Ca2+溶液后測(cè)定的最小比值，并且Sf2/Sb2是分別在Rmin和Rmax時(shí)在380nm激發(fā)下測(cè)定的熒光值的比例。
用hMCP-1對(duì)THP-1細(xì)胞的刺激引起[Ca2+]i以特異性和劑量依賴的方式快速、瞬時(shí)性升高。劑量反應(yīng)曲線顯示EC50約為2nm。測(cè)定溶于DMSO(10μl)中的試驗(yàn)化合物對(duì)鈣釋放的抑制作用，這是通過在加入配體之前10秒時(shí)將它們加入到細(xì)胞混懸液中并測(cè)量[Ca2+]i的瞬時(shí)升高的減弱。通過替換加入hMCP-1還可以檢測(cè)試驗(yàn)化合物沒有激動(dòng)活性。
c)hMCP-1和RANTES介導(dǎo)的趨化性利用人單核細(xì)胞細(xì)胞系THP-1進(jìn)行體內(nèi)趨化試驗(yàn)。通過計(jì)算那些穿過的細(xì)胞來測(cè)量透過聚碳酸酯膜的細(xì)胞遷移作用，這可以通過Coulter計(jì)數(shù)直接進(jìn)行，或者通過比色生存力試驗(yàn)測(cè)量通過線粒體呼吸鏈的四唑鎓鹽的裂解(Scudiero D.A.等1988，Cancer Res.，48，4827-4833)來間接完成。
按照制造商的說明把化學(xué)引誘物引入到96孔微量滴定平板中，其構(gòu)成趨化室的下部孔，趨化室?guī)в袩oPVP的5μm孔形聚碳酸酯粘合框架濾膜(NeuroProbe MB series，Cabin John，MD 20818，USA)?；瘜W(xué)引誘物適當(dāng)?shù)卦诤铣杉?xì)胞培養(yǎng)基，RPMI 1640(Gibco)或補(bǔ)充有2mM谷酰胺和0.5％ BSA的該培養(yǎng)基中稀釋，或者用含Ca2+和Mg2+、無酚紅的HBSS(Gibco)加0.1％BSA稀釋。各稀釋液在真空下脫氣30分鐘且置于(400μl)所述室的下部孔中，THP-1細(xì)胞(5×105存在于100μl RPMI1640中+0.5％BSA)在室上部的各孔中孵育。對(duì)于趨化性的抑制作用，令化學(xué)引誘物保持在預(yù)先測(cè)定的次最大濃度(1nM MCP-1)下并與不同濃度的溶于DMSO(最終的DMSO濃度＜0.05％v/v)的試驗(yàn)化合物一起加入到下部孔中。所述的室在37℃5％CO2下孵育2小時(shí)。從上部孔除去培養(yǎng)基，隨后在打開該室之前用200μl生理鹽水洗滌，擦干膜表面且將該96孔平板在600g下離心5分鐘以收獲細(xì)胞。抽吸上清液(150μl)，并且10μl下部增殖試劑，WST-I，{4-[3-(4-碘苯基)-2-(4-硝基苯基)-2H-5-四唑鎓]-1，3-苯基二磺酸鹽}加電子耦合試劑(Boehringer Mannheim，Cat.no.1644 807)加回至孔中。該平板在37℃下孵育3小時(shí)，在450nm下讀取微量滴定平板上可溶甲_產(chǎn)物的吸光度。將數(shù)據(jù)輸入電子數(shù)據(jù)表，校正化學(xué)引誘物不存在下任何隨機(jī)遷移，并且計(jì)算平均吸光度值，平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差，和顯著性試驗(yàn)。hMCP-1誘導(dǎo)的濃度依賴性細(xì)胞遷移具有特有的二相性反應(yīng)，最大為0.5-1.0nm。
在上述試驗(yàn)的另一種形式中，可以使用熒光標(biāo)記的細(xì)胞，從而輔助終點(diǎn)檢測(cè)。在這種情況中，所用的THP-1細(xì)胞通過在5mM鈣黃綠素(Calcein)AM(甘氨酸，N，N′-[[3′，6′-二(乙酰氧基)-3-氧代螺[異苯并呋喃-1(3H)，9′-[9H]呫噸]-2′，7′-二基]二(亞甲基)]二[N-[2-[(乙酰氧基)甲氧基]-2-氧代乙基]]-二[(乙酰氧基)甲基]酯；Molecular Probes)的存在下在黑暗中孵育45分鐘來熒光標(biāo)記。通過離心收獲細(xì)胞并重新懸浮在含Ca2+，Mg2+和0.1％BSA的HBSS(無酚紅)。將50μl(2×105細(xì)胞)的細(xì)胞混懸液置于位于各孔上方的濾膜上，如上所述，該單位在37℃5％ CO2下孵育2小時(shí)。在孵育結(jié)束時(shí)，用磷酸鹽緩沖鹽水洗掉濾膜上面的細(xì)胞，從平板取下濾膜，通過在485nm激發(fā)，538nm發(fā)射波長(zhǎng)(finax，Molecular Devices)下讀取熒光來計(jì)算出吸在濾膜下側(cè)或下部孔的下部的數(shù)目。將數(shù)據(jù)輸入電子數(shù)據(jù)表，校正化學(xué)引誘物不存在下任何隨機(jī)遷移，并且計(jì)算平均吸光度值，平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差，百分抑制率和被測(cè)化合物的IC50以及顯著性試驗(yàn)。除了MCP-1誘導(dǎo)的趨化性以外，這種試驗(yàn)的另一種形式也可以用來測(cè)量對(duì)RANTES(2nM)誘導(dǎo)趨化性的抑制作用。d)與人外周血單核細(xì)胞(PBMCs)結(jié)合i)人PBMCs的制備新鮮人血液(200ml)得自志愿獻(xiàn)血者，收集在檸檬酸鈉抗凝劑中使終濃度為0.38％。血液與沉降緩沖液混合并在37℃下孵育20分鐘。收集上清液和在1700rpm下離心5分鐘(Sorvall RT6000D)。所得的沉淀團(tuán)重新懸浮在.20ml RPMI/BSA(1mg/ml)中，并且在15ml離心管內(nèi)小心地使4×5mls of細(xì)胞分層堆積在4×5mls的LymphoprepTM(Nycomed)中。離心管在1700rpm下旋轉(zhuǎn)30分鐘(SorvallRT6000D)，取出所得的下部層且轉(zhuǎn)移到50ml Falcon管中。細(xì)胞用溶胞緩沖液洗滌2次除去所有殘留的血紅細(xì)胞，隨后在RPMI/BSA中洗滌2次。細(xì)胞重新懸浮在5ml的結(jié)合緩沖液中。在Coulter計(jì)數(shù)器上測(cè)量細(xì)胞數(shù)目并加入附加的結(jié)合緩沖液使終濃度為1.25×107PBMCs/ml.ii)試驗(yàn)利用Bolton & Hunter偶聯(lián)法(Bolton等，1973，Biochem.J，133，529；Amersham International plc]制備[125I]MCP-1。利用Ernst等，1994，J ImmunoL，152，3541的方法進(jìn)行平衡結(jié)合試驗(yàn)。簡(jiǎn)單而言，把所有125I-標(biāo)記的MCP-1(終濃度100pM)加入到96孔平板中的40μl(5×105細(xì)胞)的細(xì)胞混懸液?；衔铮稍贒MSO中10mM的儲(chǔ)備溶液在全細(xì)胞結(jié)合緩沖液稀釋，將其加入至5μl的終體積以使該試驗(yàn)中DMSO濃度保持在5％。在化合物不存在下測(cè)定總的結(jié)合。通過加入5μl冷MCP-1使最終的試驗(yàn)濃度為100nM來確定非特異結(jié)合。用全細(xì)胞結(jié)合緩沖液使試驗(yàn)孔達(dá)到100μl的終體積且密封該平板。37℃下孵育60分鐘后，過濾該結(jié)合反應(yīng)混合物且用冰冷的洗滌緩沖液使用平板洗滌器(Brandel MLR-96T細(xì)胞收獲器)洗滌10秒。使用之前過濾墊(Brandel GF/B)在0.3％聚乙烯亞胺中預(yù)浸濕60分鐘。過濾后將各個(gè)濾液分開置于3.5ml管(Sarstedt No.55.484)內(nèi)且測(cè)定結(jié)合的125I-標(biāo)記的MCP-1(LKB 1277 Gammamaster)。
通過試驗(yàn)一式兩份利用6點(diǎn)劑量-反應(yīng)曲線測(cè)定試驗(yàn)化合物的效價(jià)并且測(cè)定IC50濃度。
在本發(fā)明被測(cè)化合物的有效劑量下沒有觀察到生理不可接受的毒性。
本發(fā)明進(jìn)一步通過下列實(shí)施例舉例說明，但不受其限定，其中采用下述通用方法除非另外說明。
i)N，N-二甲基甲酰胺(DMF)用4_分子篩中干燥。無水四氫呋喃(THF)得自Aldrich SURESEALTM瓶。其它市售試劑和溶劑在使用時(shí)無需進(jìn)一步純化，除非另外說明。有機(jī)溶劑提取物用無水MgSO4干燥。
ii)1H，13C和19F NMR在Bruker WM200，WM250，WM300或WM400儀上記錄，利用具有Me4Si或CCl3F的DMSO-d6作為適當(dāng)內(nèi)標(biāo)，除非另外說明?；瘜W(xué)位移表示為δ(ppm)，并且峰裂數(shù)表示如下s，單重峰；d，雙重峰；dd，成對(duì)的雙重峰；t，三重峰；dt，成對(duì)的三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰。
iii)質(zhì)譜記錄在VG12-12 quadrupole，VG70-250SE，VG ZAB2-SE或VG改進(jìn)的AEI/Kratos MS9光譜儀上。
iv)對(duì)于TLC分析，使用Merck預(yù)涂的TLC平板(硅膠60 P254，d＝0.25mm)。
v)快速色譜在硅膠(Merck KieselgelArt.9385)上進(jìn)行。實(shí)施例1N-(3-三氟甲基-4-氯芐基)-5-羥基吲哚-2-甲酸把氫氧化鈉(1M，100ml)加入到N-(3-三氟甲基-4-氯芐基)-5-乙酰氧基吲哚-2-甲酸乙酯(11.82g)在水(50ml)和甲醇(150ml)中的攪拌溶液內(nèi)。該反應(yīng)于55℃攪拌6小時(shí)。真空下除去甲醇，殘留溶液通過加入的鹽酸水溶液(2M，50ml)來酸化，沉淀出產(chǎn)物，其為白色固體。過濾產(chǎn)物，用水洗滌并真空干燥，得到乳油固體(9.53g)，其通過柱色譜純化用乙酸乙酯作為洗脫劑。從甲醇/水結(jié)晶，得到該標(biāo)題化合物，其為乳油固體(7.08g，71％)NMR(CD3SOCD3)δ5.84(s，2H)，6.83(dd，1H)，6.95(d，1H)，7.11-7.19(m，2H)，7.36(d，1H)，7.55-7.64(m，2H)，9.03(s，1H)；m/z 368(M-H+)。
重復(fù)上述實(shí)施例中所述的方法利用適當(dāng)?shù)倪胚狨プ鳛槠鹗荚?。由此得到下列化合物。?shí)施例2N-(3-氟-4-三氟甲基芐基)-5-羥基吲哚-2-甲酸收率50％。NMR(CD3SOCD3)δ5.87(s，2H)，6.85(m，2H)，6.99(dd，1H)，7.11(d，1H)，7.17(s，1H)，7.33(d，1H)，7.67(t，1H)；m/z352(M-H+).實(shí)施例3N-(3-氯-4-三氟甲基芐基)-5-羥基吲哚-2-甲酸(收率55％).NMR(CD3SOCD3)δ5.9(s，2H)，6.9(m，1H)，7.1(m，2H)，7.25(s，1H)，7.4(m，2H)，7.8(d，1H)，9.1(s，1H)；m/z368/370(M-H+)。實(shí)施例4N-(3-溴-4-氯芐基)-5-羥基吲哚-2-甲酸收率71％。NMR(CD3SOCD3)δ5.76(s，2H)，6.80(d，1H)，6.95(m，2H)，7.12(s，1H)，7.36(d，1H)，7.40(s，1H)，7.47(d，1H)，9.00(s，1H)；m/z 380(MH+).實(shí)施例5N-(3-氟-4-溴芐基)-5-羥基吲哚-2-甲酸收率53％。NMR(CD3SOCD3)δ5.77(s，1H)，6.70(d，1H)，6.80(dd，1H)，6.96(s，1H)，7.00(d，1H)，7.17(s，1H)，7.32(d，1H)，7.57(t，1H)，9.00(s，1H)，12.82(s，1H)；m/z 362(M-H+).實(shí)施例6N-(3-溴-4-氟芐基)-5-羥基吲哚-2-甲酸收率55％。NMR(CD3SOCD3)δ5.77(s，2H)，6.80(dd，1H)，6.97(d，1H)，6.99(m，1H)，7.13(s，1H)，7.23(t，1H)，7.38(m，2H)，9.00(s，1H)；m/z 362(M-H+).實(shí)施例7N-(3-三氟甲基-4-氟芐基)-4-氟-5-羥基吲哚-2-甲酸(收率58％)。NMR(CD3SOCD3)δ5.85(s，2H)，7.0(t，1H)，7.1(m，2H)，7.2-7.3(m，3H)，7.4(t，1H)，7.95(dd，1H)，9.3(s，1H)13.1(s，1H)；m/z 370(M-H+).實(shí)施例8N-(3-三氟甲基-4-氯芐基)-4-氟-5-羥基吲哚-2-甲酸收率97％。NMR(CD3SOCD3)δ5.80(s，2H)，7.00(t，1H)，7.16(dd，1H)，7.20(m，2H)，7.60(m，2H)，9.30(s，1H)；m/z 386(MH+).實(shí)施例9N-(3-三氟甲基-4-氟芐基)-4，6-二氟-5-羥基吲哚-2-甲酸收率83％。NMR(CD3SOCD3)δ5.80(s，2H)，7.20(s，1H)，7.2 3(m，1H)，7.30-7.50(m，2H)，7.58(m，1H)，9.60(s，1H)；M/z(-)388.2(M-H+)實(shí)施例10N-(3，4-氯芐基)-4，6-二氯-5-羥基吲哚-2-甲酸收率82％。NMR(CD3SOCD3)δ5.92(s，2H)，6.87(s，1H)，6.99(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.5(d，1H)，7.55(s，1H)；m/z 406，404，402(M-H+)實(shí)施例11N-(3-三氟甲基-4-氟芐基)-3-溴-5-羥基吲哚-2-甲酸(收率92％)。NMR(CD3SOCD3)δ5.8(s，2H)，6.9(m，2H)，7.25(dd，1H)，7.35-7.55(m，2H)，7.6(dd，1H)，9.4(s，1H)；m/z430/432(M-H+)。實(shí)施例12N-(3-三氟甲基-4-氯芐基)-3-溴-5-羥基吲哚-2-甲酸(309mg，87％).NMR(CD3SOCD3)δ5.85(s，2H)，6.8-7.0(m，3H)，7.4(d，1H)，7.75(d，1H)，9.4(s，1H)；m/z 446/448(M-H+).實(shí)施例13N-(3-氯-4-三氟甲基芐基)-3-溴-5-羥基吲哚-2-甲酸(收率82％)。NMR(CD3SOCD3)δ5.8(s，2H)，6.9(m，2H)，7.1(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.6(m，2H)，9.4(s，1H)；m/z 447(M-H+)。實(shí)施例14N-(3-氟-4-三氟甲基芐基)-3-氯-5-羥基吲哚-2-甲酸NMR(CD3SOCD3)δ5.8(s，2H)，6.9(m，2H)，7.25(m，1H)，7.4(m，2H)，7.6(d，1H)，9.4(s，1H)；m/z 386.0(M-H+).實(shí)施例15N-(3-氟-4-三氟甲基芐基)-3-碘-5-羥基吲哚-2-甲酸NMR(CD3SOCD3)δ5.8(s，2H)，6.8(s，1H)，6.9(d，1H)，7.2(m，1H)，7.4(m，2H)，7.6(d，1H)，9.3(s，1H)；m/z 478(M-H.實(shí)施例16N-(3-三氟甲基-4-氯芐基)-3-甲氧基-5-羥基吲哚-2-甲酸(成為水合物，收率108％)NMR3.9(s，3H)5.7(s，2H)，6.8(dd，1H)，6.9(d，1H)，7.2(d，1H)7.4(d，1H)，7.6(m，2H)，9.1(s，1H)；m/z 398(M-H+).實(shí)施例17N(3-三氟甲基-4-氟芐基)-5-羥基-6-氯吲哚-2-甲酸(收率68％).NMR(CD3SOCD3)δ5.8(s，2H)，7.1-7.2(m，3H)，7.4-7.55(m，2H)，7.7(s，1H)，9.8(s，1H)；m/z 386(M-H+)。實(shí)施例18N-(3-三氟甲基-4-氯芐基)-5-羥基-6-氯吲哚-2-甲酸收率71％.NMR(CD3SOCD3)δ5.74(s，2H)，7.04-7.21(m，3H)，7.53-7.63(m，2H)，7.7(s，1H)，9.72(bs，1H)；m/z402.1/404.5(M-H-)實(shí)施例19N-(3-三氟甲基-4-氯芐基)-5-羥基-7-氟吲哚-2-甲酸收率55％.NMR(CD3SOCD3)δ5.90(s，2H)，6.60(m，1H)，6.80(m，1H)，7.15(m，2H)，7.52(m，1H)，7.60(d，1H)；M/z(-)385.85(M-H+)實(shí)施例20N-(3-三氟甲基-4-氯芐基)-5-羥基-6-溴吲哚-2-甲酸收率90％.NMR(CD3SOCD3)δ5.82(s，2H)，7.10(m，1H)，7.18(d，2H)，7.60(m，2H)，7.82(s，1H)，9.80(s，1H)，13.0(s，1H)；m/z446.18(M-H)實(shí)施例21N-(3，4-二氯芐基)-5-羥基-6-溴吲哚-2-甲酸收率92％.NMR(CD3SOCD3)δ5.80(s，2H)，6.85(m，1H)，7.15(s，2H)，7.25(m，1H)，7.50(d，1H)，7.80(s，1H)，9.80(s，1H)；m/z412.1(M-H+)實(shí)施例22N-(3-三氟甲基-4-氯芐基)-5-羥基-6-氟吲哚-2-甲酸收率97％.NMR(CD3SOCD3)δ5.8(s，2H)，7.1-7.2(m，3H)，7.49(d，1H)，7.55-7.63(m，2H)，9.49(s，1H)，12.86(bs，1H)；rn/z 386，388(M-H+)實(shí)施例23N-(3，4-二氯芐基)-5-羥基-6-氟吲哚-2-甲酸收率97％.NMR(CD3SOCD3)δ5.75(s，2H)，6.9(dd，1H)，7.1-7.2(m，2H)，7.(d，1H)，7.45(d，1H)，7.5(d，1H)，9.5(bs，1H)；m/z353(M-H+)實(shí)施例24N-(3，4-二氯芐基)-5-羥基-6-氯吲哚-2-甲酸收率41％.NMR(CD3SOCD3)δ5.8(s，2H)，6.9(dd，1H)，7.2(s，2H)，7.3(d，1H)，7.5(d，1H)，7.65(s，1H)，9.75(s，1H)；m/z 398，396(M-H+)實(shí)施例25N-(3-三氟甲基-4-氯芐基)-4-氯-5-羥基吲哚-2-甲酸收率93％.NMR(CD3SOCD3)δ5.86(s，2H)，7.01(d，1H)，7.09-7.13(m，2H)，7.4(d，1H)，7.58-7.68(m，2H)，9.66(bs，1H)；m/z 402，404(M-H+).實(shí)施例26N-(3-三氟甲基-4-氯芐基)-4，6-二氯-5-羥基吲哚-2-甲酸收率76％.NMR(CD3SOCD3)δ5.86(s，2H)，7.09(dd，1H)，7.15(s，1H)，7.59(d，1H)，7.64(d，1H)，7.81(s，1H)，9.64(bs，1H)；m/z 392，394(M-H+).實(shí)施例27N-(3-三氟甲基-4-氯芐基)-5-乙酰氧基吲哚-2-甲酸(實(shí)施例1的1號(hào)化合物的前藥)向N-(3-三氟甲基-4-氯芐基)-5-羥基吲哚-2-甲酸(1.01g)在熱的乙酸乙酯(80ml)中的溶液內(nèi)加入4-二甲基氨基吡啶(30mg)和乙酸酐(0.64ml)，將所得的混合物攪拌18小時(shí)。有機(jī)物用1N HCl洗滌并干燥。濃縮有機(jī)物且通過柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫得到所需產(chǎn)物(808mg，72％).1H NMR(DMSO-d6)δ2.25(s，3H)，5.9(s，2H)，7.05(m，1H)，7.15(m，1H)，7.32(s，1H)，7.43(d，1H)，7.60(m，2H)，7.65(d，1H)；m/z 410(M-H+).起始原料的制備上述實(shí)施例的起始原料或者購(gòu)得，或者很容易通過標(biāo)準(zhǔn)方法從已知物質(zhì)來制備。譬如，下列反應(yīng)(方法A-E)舉例說明但不限定上述反應(yīng)中所用起始原料的制備。方法A5-乙酰氧基-N-(3-三氟甲基-4-氯芐基)吲哚-2-甲酸乙酯i)5-羥基吲哚-2-甲酸乙酯-78℃氬氣氛下把三溴化硼(64.58g)滴加至5-甲氧基吲哚-2-甲酸乙酯(20g)在二氯甲烷(1000ml)中的攪拌溶液內(nèi)。令該反應(yīng)升至室溫并繼續(xù)攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)物傾入冰/飽和碳酸氫鈉水溶液同時(shí)攪拌，用乙酸乙酯攪拌并提取。合并的有機(jī)提取物用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和氯化鈉水溶液洗滌和干燥。真空濃縮該溶液，殘余物通過柱色譜純化用0-60％乙醚∶異己烷作為洗脫劑得到產(chǎn)物，其為白色固體(9.02g，48％).NMR(CD3SOCD3)δ1.31(t，3H)，4.29(q，2H)，6.79(dd，1H)，6.90(dd，1H)，7.22(d，1H)，8.84(s，1H)，11.52(brs，1H)；m/z 206(MH+).ii)5-乙酰氧基吲哚-2-甲酸乙酯5-羥基吲哚-2-甲酸乙酯(7.79g)和4-二甲基氨基吡啶(20mg)在乙酸酐(80ml)中的攪拌溶液在80℃下加熱4小時(shí)。真空濃縮該反應(yīng)，將殘余物溶于乙酸乙酯。合并的有機(jī)提取物用鹽酸(2M)、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和氯化鈉水溶液洗滌并干燥。真空濃縮該溶液得到產(chǎn)物，其為黃色固體(9.39g，100％).NMR(CD3SOCD3)δ1.20(t，3H)，2.10(s，3H)，4.19(q，2H)，6.86(dd，1H)，6.97(d，1H)，7.20(s，1H)，7.29(d，1H)；m/z 248(MH+).iii)5-乙酰氧基-N-(3-三氟甲基-4-氯芐基)吲哚-2-甲酸乙酯在氬氣氛下把氫化鈉(1.78g)加入到5-乙酰氧基吲哚-2-甲酸乙酯(10g)和3-三氟甲基-4-氯芐基溴化物(11.64g)在DMF(200ml)中的攪拌溶液內(nèi)。室溫下攪拌該反應(yīng)16小時(shí)，隨后真空濃縮且令殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。干燥合并的有機(jī)提取物，真空下濃縮，通過柱色譜純化，用異己烷-15％乙酸乙酯/異己烷作為洗脫劑，得到乳油固體。從乙酸乙酯/異己烷結(jié)晶得到產(chǎn)物，其為乳油固體。(13.26g，74％).NMR(CD3SOCD3)δ1.37(t，3H)，2.31(s，3H)，4.32(q，2H)，5.82(s，2H)，7.0-7.09(m，2H)，7.22-7.29(m，1H)，7.31-7.4(m，2H)7.43(d，1H)，7.51(s，1H).
重復(fù)方法A i)-iii)中所述的過程利用適當(dāng)?shù)钠S基鹵化物。由此得到下列化合物。N-(3-氟-4-三氟甲基芐基)-5-乙酰氧基吲哚-2-甲酸乙酯860mg，96％NMR(CDCl3)δ1.39(t，3H)，2.36(s，3H)，4.37(q，2H)，5.83(s，2H)，6.83(d，1H)，6.90(d，1H)，7.08 dd，1H)，7.23(s，1H)，7.40(s，1H)，7.42(d，1H)，7.50(t，1H)；m/z 424(MH+)N-(3-氯-4-三氟甲基芐基)-5-乙酰氧基吲哚-2-甲酸乙酯收率55％.NMR(CDCl3)δ1.4(t，3H)2.3(s，3H)4.3(q，2H)5.8(s，2H)，6.95(d，1H)，7.1(dd，2H)，7.2(m，2H)，7.4(s，1H)，7.45(d，1H)7.55(d，1H)；m/z 440/422(M+H+).N-(3-溴-4-氯芐基)-5-乙酰氧基吲哚-2-甲酸乙酯收率15％.NMR(CDCl3)δ1.37(t，3H)，2.30(s，3H)，4.31(q，2H)，5.74(s，2H)，6.83(d，1H)，7.03(dd，1H)，7.24(m，2H)，7.37(m，2H)，7.40(d，IH).m/z 449(MH+)N-(3-氟-4-溴芐基)-5-乙酰氧基吲哚-2-甲酸乙酯收率77％.NMR(CDCl3)δ1.37(t，3H)，2.30(s，3H)，4.37(q，2H)，5.77(s，2H)，6.72(d，1H)，6.74(d，1H)，7.03(dd，1H)，7.23(m，1H)，7.37(s，1H)，7.40(t，1H)。N-(3-溴-4-氟芐基)-5-乙酰氧基吲哚-2-甲酸乙酯收率41％.NMR(CDCl3)δ1.40(t，3H)，2.34(s，3H)，4.37(q，2H)，5.72(s，2H)，6.95(dd，1H)，7.05(dd，1H)，7.23(m，2H)，7.37(s，1H)，7.40(d，1H)，7.62(d，1H)；m/z 433(MH+).方法BN-(3-三氟甲基-4-氟芐基)-4-氟-5-羥基吲哚-2-甲酸甲酯(i)2-氟-3-芐氧基苯甲醛2-氟-3-羥基苯甲醛(16.49g)溶于二甲基甲酰胺(200ml)且在氬氣氛下攪拌。加入氫化鈉(在礦物油中60％，5.18g)，攪拌該混合物30分鐘。加入芐基溴(16.8ml)，攪拌該混合物過夜。真空濃縮該反應(yīng)混合物，所得的殘余物在乙醚(200ml)和水(200ml)之間分配。合并的有機(jī)提取物用水(400ml)洗滌，干燥(MgSO4)和真空濃縮。殘余物通過快速柱色譜純化，利用0-10％乙酸乙酯/異己烷梯度洗脫，得到所需產(chǎn)物，其為黃色固體(18.41g，68％)1H NMR(CD3SOCD3)δ5.20(s，2H)，7.2-7.6(m，8H)，10.21(s，1H)(ii)2-疊氮基-3-(2-氟-3-芐氧基苯基)丙酸甲酯-25℃氬氣流下，將疊氮基乙酸甲酯(36.64g)和2-氟-3-芐氧基苯甲醛(18.32g)在甲醇(250ml)中的混合物在攪拌的同時(shí)在1小時(shí)內(nèi)滴加到甲醇鈉(17.20g)在甲醇(100ml)中的混合物內(nèi)。攪拌該混合物20分鐘，升溫至5℃且攪拌過夜。過濾所得的沉淀，依次用冷甲醇、乙酸在水中的稀釋溶液和水洗滌。所得的固體在真空下干燥得到產(chǎn)物，其為淺褐色固體(16.70g)，其無需純化就可使用。(iii)4-氟-5-芐氧基吲哚-2-甲酸甲酯將2-疊氮基-3-(2-氟-3-芐氧基苯基)丙酸甲酯(16.7g)在二甲苯(600ml)中的溶液在攪拌的同時(shí)在1小時(shí)內(nèi)滴加到回流的二甲苯(2.4L)中，隨后繼續(xù)攪拌20分鐘。將反應(yīng)混合物真空濃縮且通過快速柱色譜純化，利用0-100％乙酸乙酯/異己烷梯度洗脫得到產(chǎn)物，其為黃色固體(12.93g，54％).1H NMR(CD3SOCD3)δ3.85(s，3H)，5.15(s，2H)，7.05-7.45(m，8H)，12.06(s，1H)；m/z 300.4(MH+)以相似方式，重復(fù)步驟(ii)和(iii)，但使用2-氯-3甲氧基苯甲醛和疊氮基乙酸乙酯制備4-氯-5-甲氧基吲哚-2-甲酸乙酯1H NMR(CD3SOCD3)δ1.31(t，3H)，3.84(s，3H)，4.32(q，2H)，7.0(d，1H)，7.22(d，1H)，7.39(d，1H)，12.2(bs，1H).(iv)N-(3-三氟甲基-4-氟芐基)-4-氟-5-芐氧基吲哚-2-甲酸甲酯氫化鈉(在礦物油中60％，75mg)加入到冷卻至5℃的4-氟-5-芐氧基吲哚-2-甲酸甲酯(257mg)在二甲基甲酰胺(10ml)的溶液內(nèi)，該混合物在氬氣氛下攪拌30分鐘。加入3-三氟甲基-4氟芐基氯(280mg)，令該混合物升至室溫，隨后攪拌4小時(shí)。反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)提取物用水洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮和通過快速柱色譜純化，用異己烷、隨后用5％乙酸乙酯/異己烷作為洗脫劑，得到所需產(chǎn)物(140mg，34％).1H NMR(CDCl3)δ3.9(s，3H)，5.15(s，2H)，5.75(s，2H)，6.9-7.2(m，4H)，7.3-7.5(m，7H)；m/z 476(M+H+)以類似方式但用適當(dāng)?shù)倪胚岷推S基鹵化物制備N-(3-三氟甲基-4-氯芐基)-4-氯-5-甲氧基吲哚-2-甲酸乙酯收率82％.NMR(CDCl3)δ1.4(t，3H)，3.95(s，3H)，4.35 9q，2H)，5.8(s，2H)，7.0-7.2(m，3H)，7.3-7.5(m，3H)。(v)N-(3-三氟甲基-4-氟芐基)-4-氟-5-羥基吲哚-2-甲酸甲酯N-(3-三氟甲基-4-氟芐基)-4-氟-5-芐氧基吲哚-2-甲酸甲酯(140mg)和5％Pd/C(50mg)在乙酸乙酯(10ml)中的混合物在氫氣氛下攪拌5小時(shí)，經(jīng)硅藻土過濾，真空濃縮和通過快速柱色譜純化用10-25％乙酸乙酯/異己烷梯度洗脫，得到所需產(chǎn)物(60mg，53％).1HNMR(CDCl3)δ3.9(s，3H)，4.9(d，1H)，5.8(s，2H)，6.9-7.2(m，4H)，7.4(m，2H)；m/z 384(M-H+)以類似方式但使用適當(dāng)?shù)钠S基鹵化物制備N-(3-三氟甲基-4-氯芐基)-4-氟-5-羥基吲哚-2-甲酸甲酯收率89％.NMR(CD3SOCD3)δ3.80(s，3H)，5.92(s，2H)，7.05(t，1H)，7.11(dd，1H)，7.22(m，2H)，7.60(m，2H)，9.37(s，1H)；m/z401(MH+)以類似方式但從2，4-二氟-3-羥基苯甲醛起始制備N-(3-三氟甲基-4-氟芐基)-4，6-二氟-5-羥基吲哚-2-甲酸乙酯1H NMR(CD3SOCD3)δ3.80(s，3H)，5.80(s，2H)，7.20-7.60(m，5H)，9.70(s，1H)；m/z 402.2(M-H+)N-(3-三氟甲基-4-氯芐基)-4-氯-5-羥基吲哚-2-甲酸乙酯從N-(3-三氟甲基-4-氯芐基)-4-氯-5-甲氧基吲哚-2-甲酸乙酯通過E(iv)所述的方法制備。收率42％.1H NMR(CD3SOCD3)δ1.39(t，3H)，4.32(q，2H)，5.37(s，1H)，5.79(s，2H)，6.99-7.11(m，3H)，7.31-7.39(m，2H)，7.47(d，1H)；m/z 430，432(M-H+)方法C5-乙酰氧基-3-溴吲哚-2-甲酸乙酯N-溴琥珀酰亞胺(0.14g)加入到5-乙酰氧基吲哚2-甲酸乙酯(0.2g)在DMF(3.0ml)中的攪拌溶液內(nèi)。將該反應(yīng)攪拌4小時(shí)，隨后傾入水中。過濾所得的沉淀并真空干燥得到該標(biāo)題化合物，其為白色粉末(0.23g，87％).NMR 1.38(t，3H)，2.23(s，3H)，4.38(q，2H)，7.10(dd，1H)，7.23(d，1H)，7.50(d，1H)，12.28(bs，1H)；m/z326(M+).方法C25-乙酰氧基-3-氯吲哚-2-甲酸乙酯5-乙酰氧基吲哚-2-甲酸乙酯(500mg)在二氯甲烷(10ml)中的溶液在室溫下于N-氯琥珀酰亞胺(297mg)和碳酸鉀(279mg)的存在下攪拌過夜。通過過濾收集所得的沉淀，用冷二氯甲烷、隨后用水洗滌并真空下干燥過夜得到所需產(chǎn)物，其為白色粉末(425mg，75％).NMR1.35(t，3H)，2.25(s，3H)，4.4(q，2H)，7.1(d，1H)，7.3(s，1H)，7.5(d，1H)，12.2(s，1H)；m/z 281.9(MH+).方法C35-乙酰氧基-3-碘吲哚-2-甲酸乙酯5-乙酰氧基吲哚-2-甲酸乙酯(1g)在二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液在室溫下于碳酸鉀(1.12g)和碘(1.029g)的存在下攪拌18小時(shí)。該反應(yīng)用水(30ml)稀釋，過濾所得的固體，用水洗滌并干燥，得到所需產(chǎn)物1.32g，87％).NMRδ(CD3SOCD3)1.4(t，3H)，4.4(q，2H)，7.1(d，1H)，7.15(s，1H)，7.45(d，1H)，12.3(s，1H)m/z 372(M-H+)N-(3-氟-4-三氟甲基芐基)-5-乙酰氧基-3-碘吲哚-2-甲酸乙酯向5-乙酰氧基-3-碘吲哚-2-甲酸乙酯(400mg)在二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液內(nèi)加入碳酸鉀(340mg)，四丁基碘化銨(10mg)和4-氟-3-三氟甲基芐基溴(330mg)。將該混合物攪拌18小時(shí)。該混合物用水(10ml)稀釋并用乙酸乙酯提取。使有機(jī)提取物干燥，濃縮和通過柱色譜純化用5％乙酸乙酯/異己烷作為洗脫劑，得到所需產(chǎn)物(520mg，89％).NMR(CD3SOCD3)δ1.3(t，3H)，2.25(s，3H)，4.3(q，2H)，5.85(s，2H)，7.2(m，3H)，7.4(m，1H)，7.8(m，2H)m/z 550(MH+)以類似方式但使用適當(dāng)?shù)?-乙酰氧基-3-鹵代吲哚-2-甲酸乙酯和芐基鹵化物制備N-(3-氟-4-三氟甲基芐基)-5-乙酰氧其-3-氯吲哚-2-甲酸乙酯收率70％.458.1(MH+)N-(3-三氟甲基-4-氟芐基)-5-乙酰氧基-3-溴吲哚-2-甲酸乙酯收率96％.NMR(CDCl3)δ1.4(t，3H)，2.3(s，3H)，4.4(q，2H)，5.75(s，2H)，7.0-7.2(m，3H)，7.3(m，1H)，7.4(m.2H)；m/z502/504(MH+).N-(3-三氟甲基-4-氯芐基)-5-乙酰氧基-3-溴吲哚-2-甲酸乙酯收率79％.NMR(CDCl3)δ1.4(t，3H)，2.35(s，3H)，4.4(q，2H)，5.8(s，2H)，7.05(d，1H)，7.1(dd，1H)，7.3(m，1H)，7.4(d，1H)，7.5(m，1H)，7.6(s，1H)；m/z 518/520(MH+)N-(3-氯-4-三氟甲基芐基)-5-乙酰氧基-3-溴吲哚-2-甲酸乙酯收率63％.NMR(CDCl3)δ1.4(t，3H)，2.35(s，3H)，4.4(q，2H)，5.8(s，2H)，6.95(d，1H)，7.1(dd，1H)，7.25(m，2H)，7.5(m，1H)，7.6(d，1H)；m/z 518/520(MH+).方法DN-(3-三氟甲基-4-氯芐基)-3-甲氧基-5-羥基吲哚-2-甲酸乙酯(i)5-乙酰氧基吲哚-2-甲酸乙酯將3-芐氧基吲哚-2-甲酸乙酯(10g)、環(huán)己烯(50ml)和10％碳載鈀(2g)在乙酸乙酯(500ml)中的混合物回流4小時(shí)。冷卻該混合物并經(jīng)硅藻土過濾。加入乙酸酐(5ml)和N-二甲基氨基吡啶(0.1g)，將該混合物回流15分鐘。冷卻該混合物且加入乙醇破壞過量的乙酸酐。濃縮該混合物，殘余物從乙酸乙酯/異己烷中重結(jié)晶得到所需產(chǎn)物，其為白色針狀(6.44g，77％)NMR(CD3SOCD3)δ1.33(t，3H)，2.23(s，3H)，4.32(q，2H)，7.0(dd，1H)，7.13(s，1H)，7.38(d，1H)，7.42(d，1H)，11.93(bs，1H)；m/z(M-H+)(ii)5-乙酰氧基重氮基吲哚-2-甲酸乙酯向5-乙酰氧基吲哚-2-甲酸乙酯(5g)的溶液內(nèi)加入亞硝酸鈉(20g)，隨后滴加冰醋酸(20ml)。加料約半數(shù)后，出現(xiàn)褐色煙。將該混合物冷卻至-10℃，加入剩余的乙酸。將該混合物攪拌18小時(shí)。加入附加量的亞硝酸鈉(10g)和乙酸(10ml)，所得的混合物攪拌18小時(shí)。該混合物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)提取物，干燥和濃縮至小體積。加入己烷，過濾所得的固體，得到所需產(chǎn)物(5.2g，94％)。NMR(CDCl3)δ0.8(t，3H)，4.5(q，2H)，7.1(dd，1H)，7.4(d，1H)，8.0(d，1H)；m/z 273(M+H+)(iii)3-甲氧基-5-乙酰氧基吲哚-2-甲酸乙酯向5-乙酰氧基重氮基吲哚-2-甲酸乙酯(4.6g)在1，2-二氯乙烷中的溶液內(nèi)加入甲醇(10ml)，隨后加入催化量的乙酸銠(II)二聚體，將所得的混合物回流18小時(shí)。濃縮該混合物，所得的殘余物通過柱色譜純化用20％乙酸乙酯/異己烷作為洗脫劑得到所需產(chǎn)物，其通過乙醚研制進(jìn)一步純化(2.34g，50％).NMR(CDCl3)δ1.4(t，3H)，2.3(s，3H)，4.05(s，3H)，4.4(q，2H)，7.05(dd，1H)，7.2-7.25(m，2H)，7.45(d，1H)，8.4(bs，1H)；m/z 278.4(M+H+).方法EN-(3-三氟甲基-4-氯芐基)-5-羥基-6-氯吲哚-2-甲酸乙酯(i)2-乙?；?2-(N′-(3-氯-4-甲氧基苯基)肼基)丙酸乙酯把HCl醚溶液(60ml)加入到3-氯-對(duì)茴香胺在乙酸乙酯(300ml)中的溶液內(nèi)沉淀出鹽，通過過濾分離并且風(fēng)干。-5℃氬氣氛下把該鹽(18.5g)懸浮在1.5N HCl(230ml)中。在15分鐘內(nèi)加入亞硝酸鈉(6.9g)的水(50ml)溶液生成溶液/漿液，其在-5℃下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。(溶液A)5℃下把氫氧化鈉(5.36g)在水(10ml)中的溶液加入到2-甲基乙酰乙酸乙酯(13.5ml)在乙醇(80ml)中的溶液內(nèi)。該反應(yīng)在5℃下繼續(xù)攪拌1小時(shí)且通過加入乙酸鈉(20g)調(diào)節(jié)pH至4。(溶液B)-5℃下把溶液B加入到溶液A中，令該混合物在3小時(shí)內(nèi)升至室溫，隨后在水(250ml)和乙酸乙酯(250ml)之間分配。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，真空濃縮和通過柱色譜純化用15％乙酸乙酯/異己烷作為洗脫劑，生成所需的產(chǎn)物(7g，21％)；NMR(CDCl3)δ1.24(t，3H)，1.63(s，3H)，2.34(s，3H)，3.98(s，3H)，4.22-4.35(m，2H)，7.02(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.83(d，1H)m/z 270(M-CH3COH)+以類似方式但從3-氟-4-甲氧基苯胺開始制備2-乙?；?2(N′-(3-氟-4-甲氧基苯基)肼基)丙酸乙酯NMR(CD3SOCD3)δ1.25(t，3H)，1.55(s，3H)，2.35(s，3H)，4.0(s，3H)，4.2(q，2H)，7.4(t，1H)，7.5(dd，1H)，7.6(d，1H)；m/z255(MH+)以類似方式但從3，5-二氯-4-甲氧基苯胺起始制備2-(N’-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)肼基)丙酸乙酯NMR(CDCl3)δ1.4(t，3H)，2.05(s，3H)，3.85(s，3H)，4.3(q，2H)，7.13(s，2H)，7.52(bs，1H)；m/z 307 MH+)(ii)5-甲氧基-6-氯吲哚-2-甲酸乙酯2-乙酰基-2-{N′-(3-氯-4-甲氧基苯基)肼基}丙酸乙酯(1g)和對(duì)甲苯磺酸(1g)在甲苯(30ml)中的溶液在100℃下攪拌18小時(shí)。隨后濃縮該混合物，通過柱色譜純化用15％乙酸乙酯/異己烷作為洗脫劑得到所需產(chǎn)物(70mg，8％)；NMR(CDCl3)δ1.42(t，3H)，3.95，(s，3H)，4.42(q，2H)，7.11(s，2H)，7.46(s，1H)，8.86(bs，1H)以類似方式但從2-乙?；?2-(N′-(3-氟-4-甲氧基苯基)肼基)丙酸乙酯起始制備5-甲氧基-6-氟吲哚-2-甲酸乙酯NMR(CD3SOCID3)δ1.3(t，3H)，3.8(s，3H)，4.3(q，2H)，7.1(s，1H)，7.2(d，1H)，7.3(d，1H)；m/z237(MH+)以類似方式通過從2-(N′-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)肼基)丙酸乙酯起始制備5-甲氧基-4，6-二氯吲哚-2-甲酸乙酯NMR(CD3SOCD3)δ1.38(t，3H)，2.08(s，3H)，3.84(s，3H)，4.31(q，2H)，7.23(s，2H)，7.5(bs，1H)；m/z 307(MH)(iii)N-(3-三氟甲基-4-氯芐基)-5-甲氧基-6-氯吲哚-2-甲酸乙酯5-甲氧基-6-氯吲哚-2-甲酸乙酯用3-三氟甲基-4-氯芐基溴利用方法A(iii)所述的方法烷基化得到所需產(chǎn)物(650mg，64％)；.NMR(CDCl3)δ1.36(t，3H)，3.93(q，2H)，5.75(s，2H)，7.01(dd，1H)，7.13(s，1H)，7.29(s，1H)，7.31(s，1H)，7.35(d，1H)，7.43(d，1H)以類似方式利用適當(dāng)?shù)倪胚岷推S基鹵化物制備N-(3-三氟甲基-4-氟芐基)-5-甲氧基-6-氯吲哚-2-甲酸乙酯NMR(CD3SOCD3)δ1.25(t，3H)，3.9(s，3H)，4.3(q，2H)，5.85(s，2H)，7.1-7.4(m，4H)，7.55(d，1H)，7.9(s，1H)。N-(3，4-二氯芐基)-5-甲氧基-6-氟吲哚-2-甲酸乙酯NMR(CD3SOCD3)δ1.25(t，3H)，3.8(s，3H)，4.2(q，2H)，5.75(s，2H)，6.9(d，1H)，7.3-7.4(m，3H)，7.5(d，1H)，7.6(d，1H)N-(3-三氟甲基-4-氯芐基)-5-甲氧基-6-氟吲哚-2-甲酸乙酯NMR(CD3SOCD3)δ1.36(t，3H)，3.92(s，3H)，4.31(q，2H)，5.72(s，2H)，6.95-7.05(m，2H)，7.15(d，1H)，7.3(s，1H)，7.36(d，1H)，7.43(s，1H)。N-(3，4-二氯芐基)-5-甲氧基-4，6-二氯吲哚-2-甲酸乙酯NMR(CDCl3)δ1.39(t，3H)，3.91(s，3H)，4.33(q，2H)，5.7(s，2H)，6.82(dd，1H)，7.11(d，1H)，7.24(s，1H)，7.34(d；1H)，7.42(s，1H)N-(3-三氟甲基-4-二氯芐基)-5-甲氧基-4，6-二氯吲哚-2-甲酸乙酯NMR(CDCl3)δ1.4(t，3H)，3.95(s，3H)，4.35(q，2H)，5.75(s，2H)，7.09d，1H)，7.25-7.5(m，4H)。N-(3，4-二氯芐基)-5-甲氧基-6-氯吲哚-2-甲酸乙酯NMR(CDCl3)δ1.36(t，3H)，3.94(s，3H)，4.31(q，2H)，5.69(s，2H)，6.82(dd，1H)，7.09(d，1H)，7.14(s，1H)，7.24-7.35(m，3H)；m/z 414(MH+)(iv)N-(3-三氟甲基-4-氯芐基)-5-羥基-6-氯吲哚-2-甲酸乙酯N-(3-三氟甲基-4-氯芐基)-5-甲氧基-6-氯吲哚-2-甲酸乙酯(650mgs)和三甲基甲硅烷基碘化物(0.8ml)在氯仿(50ml)中的混合物于50℃下攪拌18小時(shí)。加入附加份的三甲基甲硅烷基碘化物直至沒有殘留起始原料為止，隨后把反應(yīng)物傾入甲醇(100ml)。真空濃縮該混合物且通過柱色譜純化用15％乙酸乙酯/異己烷作為洗脫劑，得到所需產(chǎn)物，其為白色固體(276mg，44％)；NMR(CDCl3)δ1.36(t，3H)，4.31(q，2H)，5.75(s，2H)，7.0(dd，1H)，7.24-7.51(m，3H)，7.38(d，1H)，7.44(d，1H)以類似方式，但使用N-(3-三氟甲基-4-氟芐基)-5-甲氧基-6-氯吲哚-2-甲酸乙酯或N-(3，4-二氯芐基)-5-甲氧基-6-氟吲哚-2-甲酸乙酯或N-(3，4-二氯芐基)-5-甲氧基-4，6-二氯吲哚-2-甲酸乙酯或N-(3，4-二氯芐基)-5-甲氧基-6-氯吲哚-2-甲酸乙酯或N-(3-三氟甲基-4-氯芐基)-5-甲氧基-6-氟吲哚-2-甲酸乙酯或N-(3-三氟甲基-4-二氯芐基)-5-甲氧基-4，6-二氯吲哚-2-甲酸乙酯制備N-(3-三氟甲基-4-氟芐基)-5-羥基-6-氯吲哚-2-甲酸乙酯收率53％.NMR(CD3SOCD3)δ1.25(t，3H)，4.25(q，2H)，5.85(s，2H)，7.1-7.25(m，3H)，7.4(t，1H)，7.5(d，1H)，7.8(s，1H)，9.8(s，1H)；m/z 414(M-H+)N-(3，4-二氯芐基)-5-羥基-6-氟吲哚-2-甲酸乙酯收率31％.NMR(CDCl3)δ1.4(t，3H)，4.3(q，2H)，5.7(s，2H)，6.8(dd，1H)，7.0(d，1H)，7.1-7.3(m，2H)；m/z 380(M-H+)N-(3-三氟甲基-4-氯芐基)-5-羥基-6-氟吲哚-2-甲酸乙酯收率26％.NMR(CDCl3)δ1.35(t，3H)，4.31(q，2H)，4.98(bd，1H)，5.72(s，2H)，6.96(d，1H)，7.01(dd，1H)，7.23-7.3(m，2H)，7.37(d，1H)，7.44(s，1H)；m/z 414，416(M-H+).(3，4-二氯芐基)-5-羥基-4，6-二氯吲哚-2-甲酸乙酯收率69％.NMR(CDCl3)δ1.39(t，3H)，4.34(q，2H)，5.65(bs，1H)，7.7(s，2H)，6.82(dd，IH)，7.1(d，1H)，7.23(s，1H)，7.33(d，1H)，7.35(s，1H)；m/z 436，434，432，430(M-H+)N-(3-三氟甲基-4-氯芐基)-5-羥基-4，6-二氯吲哚-2-甲酸乙酯收率80％.NMR(CDCl3)δ1.39(t，3H)，4.36(q，2H)，5.66(s，1H)，5.75(s，2H)，7.0(dd，1H)，7.12(s，1H)，7.35-7.41(m，2H)，7.43(d，1H)；466，468(M-H)N-(3，4-二氯芐基)-5-羥基-6-氯吲哚-2-甲酸乙酯收率37％.m/z 398(M-H+)方法E2N-(3-三氟甲基-4-氯芐基)-5-乙酰氧基-6-溴吲哚-2-甲酸乙酯(i)5-甲氧基-6-溴吲哚-2-甲酸乙酯重復(fù)方法E(i)-(ii)中所述的過程利用3-溴-4-甲氧基苯胺得到所需產(chǎn)物(收率24％)1H NMR(DMSO-d6)δ1.30(t，3H)，3.80(s，3H)，4.30(q，2H)，7.05(m，1H)，7.25(s，1H)，7.60(s，1H)，11.79(s，1H)；m/z 296.3(M-H-).(ii)N-(3-三氟甲基-4-氯芐基)-5-乙酰氧基-6-溴吲哚-2-甲酸乙酯重復(fù)方法A(i)-(iii)中所述的過程利用適當(dāng)?shù)钠S基鹵化物得到所需產(chǎn)物1H NMR(DMSO-d6)δ1.22(t，3H)，2.32(s，3H)，4.25(q，2H)，5.90(s，2H)，7.10(m，1H)，7.40(s，1H)，7.60(d，1H)，7.63(s，1H)，7.68(m，1H)，8.10(s，1H)以類似方式但使用3，4-二氯芐基氯制備N-(3-三氟甲基-4-氯芐基)-5-乙酰氧基-6-溴吲哚-2-甲酸乙酯m/z 486.2(M-H+)方法E3N-(3-三氟甲基-4-氯芐基)-5-羥基-7-氟吲哚-2-甲酸乙酯(i)N-(3-三氟甲基-4-氯芐基)-5-芐氧基-7-氟吲哚-2-甲酸乙酯重復(fù)方法E(i)-(iii)所述的過程利用2-氟-4-芐氧基苯胺作為起始原料得到所需產(chǎn)物(收率71％)1H NMR(DMSO-d6)δ1.22(t，3H)，4.25(q，2H)，5.10(s，2H)，5.90(s，2H)，6.95(m，1H)，7.15(m，2H)，7.30-7.50(m，6H)，7.60(m，2H)(ii)N-(3-三氟甲基-4-氯芐基)-5-羥基-7-氟吲哚-2-甲酸乙酯向N-(3-三氟甲基-4-氯芐基)-5-芐氧基-7-氟吲哚-2-甲酸乙酯(50mgs)在乙酸乙酯(5ml)中的溶液內(nèi)加入催化量的5％碳載鈀，所得的物質(zhì)在氫氣氛下攪拌72小時(shí)。過濾該混合物并真空濃縮得到所需產(chǎn)物(59mg)m/z 414.25(M-H+)實(shí)施例27藥物組合物本實(shí)施例舉例說明，但不限于，在此定義的本發(fā)明的代表性藥物劑型(活性成分被稱作″化合物X″)，為了治療或預(yù)防而應(yīng)用于人體(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
(g)
(h)
(i)
(j)
(k)
(1)
注意上述制劑中的化合物X可以包括本文實(shí)施例中所述的化合物。
上述制劑可以通過制藥領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法來制得。片劑(a)-(c)可以通過常規(guī)方式腸溶包衣，例如提供鄰苯二甲酸乙酸纖維素的包衣。氣溶膠制劑(h)-(k)可以與標(biāo)準(zhǔn)、計(jì)量給藥的氣溶膠分配器結(jié)合使用，并且懸浮劑脫水山梨糖醇三油酸酯和大豆卵磷脂可以被其它懸浮劑如脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇倍半油酸酯、吐溫80、聚甘油油酸酯或油酸代替。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或前藥 其中R1是氫、鹵素或甲氧基；R2是氫、鹵素、甲基、乙基或甲氧基；R3是鹵素或三氟甲基；R4是鹵素或三氟甲基；R5是氫或鹵素；R6是氫或鹵素；條件是當(dāng)R5和R6同時(shí)為氫，和R3或R4之一是氯或氟時(shí)，則其它的不是氯或氟。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中在式(I)中R1是氫、氟或氯；R2是氫、氯、溴、碘或甲氧基；R3是氟、氯、溴或碘；R4是三氟甲基；R5和R6是氫。
3.按照權(quán)利要求1的化合物，其中在式(I)中R1是氫、氟或氯；R2是氫、氯、溴、碘或甲氧基；R3是三氟甲基；R4是氟、氯、溴或碘；R5和R6是氫。
4.按照權(quán)利要求1的化合物，其中在式(1)中R1是氫、氟或氯；R2是氫、氯、溴、碘或甲氧基；R3和R4同時(shí)為鹵素，尤其是氟、氯或溴，或R3和R4之一是氯且R3和R4中的另一個(gè)是氟；R5和R6之一或兩者為鹵素。
5.按照權(quán)利要求1的化合物，其是式(IA)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或前藥 其中R1、R2和R4如權(quán)利要求1中定義。
6.按照權(quán)利要求1的化合物，其是下列任一化合物N-(3-三氟甲基-4-氯芐基)-5-羥基吲哚-2-甲酸；N-(3-氟-4-三氟甲基芐基)-5-羥基吲哚-2-甲酸；N-(3-氯-4-三氟甲基芐基)-5-羥基吲哚-2-甲酸；N-(3-溴-4-氯芐基)-5-羥基吲哚-2-甲酸；N-(3-氟-4-溴芐基)-5-羥基吲哚-2-甲酸；N-(3-溴-4-氟芐基)-5-羥基吲哚-2-甲酸；N-(3-三氟甲基-4-氟芐基)-4-氟-5-羥基吲哚-2-甲酸N-(3-三氟甲基-4-氯芐基)-4-氟-5-羥基吲哚-2-甲酸；N-(3-三氟甲基-4-氟芐基)-4，6-二氟-5-羥基吲哚-2-甲酸；N-(3，4-氯芐基)-4，6-二氯-5-羥基吲哚-2-甲酸；N-(3-三氟甲基-4-氟芐基)-3-溴-5-羥基吲哚-2-甲酸；N-(3-三氟甲基-4-氯芐基)-3-溴-5-羥基吲哚-2-甲酸；N-(3-氯-4-三氟甲基芐基)-3-溴-5-羥基吲哚-2-甲酸；N-(3-氟-4-三氟甲基芐基)-3-氯-5-羥基吲哚-2-甲酸；N-(3-氟-4-三氟甲基芐基)-3-碘-5-羥基吲哚-2-甲酸；N-(3-三氟甲基-4-氯芐基)-3-甲氧基-5-羥基吲哚-2-甲酸；N-(3-三氟甲基-4-氟芐基)-5-羥基-6-氯吲哚-2-甲酸；N-(3-三氟甲基-4-氯芐基)-5-羥基-6-氯吲哚-2-甲酸；N-(3-三氟甲基-4-氯芐基)-5-羥基-7-氟吲哚-2-甲酸；N-(3-三氟甲基-4-氯芐基)-5-羥基-6-溴吲哚-2-甲酸；N-(3，4-二氯芐基)-5-羥基-6-溴吲哚-2-甲酸；N-(3-三氟甲基-4-氯芐基)-5-羥基-6-氟吲哚-2-甲酸；N-(3，4-二氯芐基)-5-羥基-6-氟吲哚-2-甲酸；N-(3，4-二氯芐基)-5-羥基-6-氯吲哚-2-甲酸；N-(3-三氟甲基-4-氯芐基)-4-氯-5-羥基吲哚-2-甲酸；N-(3-三氟甲基-4-氯芐基)-4，6-二氯-5-羥基吲哚-2-甲酸；N-(3-三氟甲基-4-氯芐基)-5-乙酰氧基吲哚-2-甲酸(N-(3-三氟甲基-4-氯芐基)-5-羥基吲哚-2-甲酸的前藥)。
7.一種制備權(quán)利要求1所述化合物或其藥學(xué)可接受鹽或前藥的方法，該方法包括(a)式(II)的化合物 其中R1、R2、R5和R6如權(quán)利要求1中定義，Ra是羧基或其被保護(hù)形式，和Rb是氫或適當(dāng)?shù)牧u基保護(hù)基，與式(III)的化合物反應(yīng) 其中R3和R4如權(quán)利要求1中定義和L是可替換基團(tuán)；和此后任選地(b)(i)使所得的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)的化合物；(ii)脫去任何保護(hù)基；或(iii)形成其藥學(xué)可接受鹽或前藥。
8.按照權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或前藥，通過治療應(yīng)用于人體或動(dòng)物體的治療方法中。
9.按照權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或前藥，用作藥物。
10.按照權(quán)利要求9的化合物，其在溫血?jiǎng)游镏杏米鬓卓筂CP-1介導(dǎo)效應(yīng)的藥物。
11.一種藥物組合物，其中含有與藥學(xué)可接受賦形劑或載體聯(lián)合的權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或前藥。
12.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或前藥，在制備用來拮抗溫血?jiǎng)游镏蠱CP-1介導(dǎo)效應(yīng)的藥物中的應(yīng)用。
13.一種治療炎性疾病的方法，其包括給需要這種治療的宿主施用權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或前藥，或權(quán)利要求11所述的藥物組合物。
14.一種在需要所述治療的溫血?jiǎng)游镏修卓筂CP-1介導(dǎo)效應(yīng)的方法，其包括給該動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或前藥，或權(quán)利要求11所述的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或前藥，其中R
文檔編號(hào)A61P29/00GK1395565SQ0180364
公開日2003年2月5日 申請(qǐng)日期2001年1月11日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月13日
發(fā)明者A·W·福爾, J·G·凱特爾 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司