專利名稱：用于治療與小膠質(zhì)細(xì)胞活化有關(guān)的疾病的1,2－二芳基苯并咪唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的苯并咪唑衍生物以及該苯并咪唑衍生物在制備用于治療和預(yù)防與小膠質(zhì)細(xì)胞活化有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
對(duì)于神經(jīng)炎癥的可能性治療，目前有非甾體抗炎劑(COX II抑制劑)(McGeer，P.L.，Roger，Neurology 42，447-449(1992)；Rogers，J.，Kirby，L.C.，Hempleman，S.R.，Berry，D.L.，McGeer，P.L.，Kaszniak，A.W.，Zalinski，J.，Cofield，M.，Mansukhani，L.，Wilson，P.Kogan，F(xiàn).Neurology 43，1609-1611(1993)；Andersen，K.，Launer，L.J.，Ott，A.，Hoes，A.W.，Breteler，M.M.B.，Hofman，A.Neurology 45，1441-1445(1995)；Breitner，J.C.S.，Gau，B.A.，Welsh，K.A.，Plassman，B.L.，McDonald，W.M.，Helms，M.J.，Anthony，J.C.Neurology 44，227-232(1994)；The Canadian Study of Health andAging，Neurology 44，2073-2079(1994))、細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑(McGeer，P.L.，McGeer，E.G.Brain Res.Rev 21195-218(1995)；McGeer，E.G.，McGeer，P.L.，CNS Drugs 7，214-228(1997)；Barone，F(xiàn).C.和Feuerstein，G.Z.，J.Cerebral Blood Flow and Metabolosm 19，819-834(1999))、以及補(bǔ)體級(jí)聯(lián)抑制劑(complement-cascade-inhibitor)(Chen.，S.，F(xiàn)rederickson，R.C.A.，和Brunden，K.R.，Neurobiol.Aging(1996)；McGeer，E.G.，McGeer，P.L.，Drugs 55739-746(1998))。但是仍希望有能夠抑制炎癥過程中更早階段的藥物，并由此防止許多炎癥因子的發(fā)展或者作用。
NO2、XNH2、XNHR4、XNR4R4′、XNHSO2R4、XN(SO2R4)SO2R4′、XNR4SO2R4′，XNHCOR4、XNHCOOR4、XNHCONHR4、四氫-2，5-二氧代吡咯-1-基、2，5-二氫-2，5-二氧代吡咯-1-基、2，7-二氫-2，7-二氧代異吲哚-1-基、R4，其中R1上的兩個(gè)取代基，如果相互間是鄰位的，則可相互連接形成亞甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基，R2是單環(huán)或二環(huán)C6-10芳基或者具有1-4個(gè)選自于N、S或O的雜原子的單環(huán)或二環(huán)5-至10-元雜芳基，其中上述芳基或雜芳基可相互獨(dú)立地被最多3個(gè)以下取代基取代F、Cl、Br、I，XOH、XOR4、XOCOR4、XOCONHR4，XOCOOR4，XCOR4、XC(NOH)R4、XC(NOR4)R4′、XC(NO(COR4))R4′，XCOOH、XCOOR4、XCONH2、XCONHR4、XCONR4R4′、XCONHOH、XCONHOR4、XCOSR4，XSR4、XSOR4、XSO2R4、SO2NH2、SO2NHR4、SO2NR4R4′，NO2、XNHR4、XNR4R4′、XNHSO2R4、XN(SO2R4)SO2R4′、XNR4SO2R4′、四氫-2，5-二氧代吡咯-1-基、2，5-二氫-2，5-二氧代吡咯-1-基、2，7-二氫-2，7-二氧代異吲哚-1-基、R4，其中R2上的兩個(gè)取代基，如果相互間是鄰位的，則可相互連接形成亞甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基，R3代表一個(gè)或者兩個(gè)取代基，該取代基相互獨(dú)立地是氫，F(xiàn)、Cl、Br、I，
XOH、XOR4、XOCOR4、XOCONHR4、XOCOOR4，XCOR4、XC(NOH)R4、XC(NOR4)R4′、XC(NO(COR4))R4′，XCN、XCOOH、XCOOR4、XCONH2、XCONHR4、XCONR4R4′、XCONHOH、XCONHOR4、XCOSR4、XSR4、XSOR4、XSO2R4、SO2NH2、SO2NHR4、SO2NR4R4′，NO2、XNH2、XNHR4、XNR4R4′，XNHSO2R4、XNR4SO2R4′、XN(SO2R4)(SO2R4′)，XNHCOR4、XNHCOOR4、XNHCONHR4、四氫-2，5-二氧代吡咯-1-基、2，5-二氫-2，5-二氧代吡咯-1-基、2，7-二氫-2，7-二氧代異吲哚-1-基，或者R3可以是R4，其中R3上的兩個(gè)取代基，如果相互間是鄰位的，則可相互連接形成亞甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基，R4和R4′相互獨(dú)立地代表 C1-4全氟代烷基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-7環(huán)烷基、(C1-3烷基-C3-7環(huán)烷基)、C1-3烷基-C6-10-芳基、C1-3烷基-具有1-4個(gè)N、S或O原子的5至10元雜芳基、C6-10-芳基或者具有1-4個(gè)N、S或O原子的5-至10-元雜芳基，其中所述芳基和雜芳基可被一個(gè)或者二個(gè)選自于以下組中的取代基取代F、Cl、Br、CH3、C2H5、NO2、OCH3、OC2H5、CF3、C2F5或者可攜帶稠合的亞甲二氧基或乙烷-1，2-二基二氧基，而且在5-元環(huán)烷基環(huán)中，環(huán)原子可以是N或O，在6或7-元環(huán)烷基環(huán)中，一個(gè)或者兩個(gè)環(huán)原子可以是N和/或O，其中環(huán)氮原子可任選地被C1-3烷基或者C1-3烷?；〈?，R5和R5′相互獨(dú)立地代表C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基，其中碳原子可置換為O、S、SO、SO2、NH、NC1-3烷基或者NC1-3烷?；?，C3-7環(huán)烷基-C0-3烷基，其中在5-元環(huán)烷基環(huán)中，環(huán)原子可以是
N或O，而在6-或7-元環(huán)烷基環(huán)中，一個(gè)或者兩個(gè)環(huán)原子可以是N和/或O，其中環(huán)氮原子可任選地被C1-3烷基或者C1-3烷?；〈?，C6-10芳基或者具有1-4個(gè)選自于N、S和O的雜原子的5-至10-元雜芳基，其中所述烷基、鏈烯基和鏈炔基鏈可被以上所述的環(huán)烷基、芳基或者雜芳基取代，其中所有上述烷基和環(huán)烷基可具有最多兩個(gè)選自于以下組中的取代基CF3、C2F5、OH、OC1-3烷基、NH2、NHC1-3烷基、NHC1-3烷?；?、N(C1-3烷基)2、N(C1-3烷基)(C1-3烷?；?、COOH、CONH2、COO C1-3烷基，所有以上提到的芳基和雜芳基可被一個(gè)或者兩個(gè)選自于以下組中的取代基取代F、Cl、Br、CH3、C2H5、NO2、OCH3、OC2H5、CF3、C2F5，或者可攜帶稠合的亞甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基，或者R5和R5′可與氮原子一起形成5-至7-元雜環(huán)，其可包含另外的氧、氮或硫原子，而且可以被以下基團(tuán)取代C1-4烷基、C1-4烷氧基-C0-2烷基、C1-4烷氧基-羰基、氨基羰基或者苯基，A代表C1-10鏈烷二基、C2-10鏈烯二基、C2-10鏈炔二基、(C0-5鏈烷二基-C3-7環(huán)烷二基-C0-5鏈烷二基)，其中在5-元環(huán)烷基環(huán)中，環(huán)原子可以是N或O，而在6-或7-元環(huán)烷基環(huán)中，一個(gè)或者兩個(gè)環(huán)原子可以是N和/或O，其中氮原子可任選地被C1-3烷基或C1-3烷酰基取代，其中在上述的脂族鏈中，一個(gè)或者兩個(gè)碳原子可被以下基團(tuán)置換O、NH、NC1-3烷基、NC1-3烷?；彝榛蛘攮h(huán)烷基可被最多兩個(gè)選自于以下組中的基團(tuán)取代＝O、OH、OC1-3烷基、NH2、NHC1-3烷基、NHC1-3烷酰基、N(C1-3烷基)2、N(C1-3烷基)(C1-3烷?；?，B代表COOH、COOR5、CONH2、CONHNH2、CONHR5、CONR5R5′、
CONHOH、CONHOR5，SO3H、SO2NH2、SO2NHR5、SO2NR5R5′，PO3H、PO(OH)(OR5)、PO(OR5)(OR5′)、PO(OH)(NHR5)、PO(NHR5)(NHR5′)，四唑基，各種情況下都是連接在基團(tuán)A的碳原子上，或者整個(gè)基團(tuán)Y-A-B為N(SO2R4)(SO2R4′)或者NHSO2R4，X代表一個(gè)鍵、CH2、(CH2)2、CH(CH3)、(CH2)3、CH(CH2CH3)、CH(CH3)CH2、CH2CH(CH3)，Y代表O、NH、NR4、NCOR4、NSO2R4，其條件是如果Y代表NH、NR4、NCOR4或者NSO2R4，而且a)取代基R2包括含氮的飽和雜環(huán)，則該雜環(huán)在亞胺氮上不被H、甲基、乙基、丙基、或者異丙基取代，或者b)對(duì)于取代基R2中任選存在的基團(tuán)XNHR4或者XNR4R4′，R4和/或R4′不是C1-4烷基，其條件是B不同時(shí)代表COOH、SO3H、PO3H2或者四唑基，而且R1和R2相互獨(dú)立地代表C5-6雜芳基或者苯基，當(dāng)后者相互獨(dú)立地是未取代的或者簡(jiǎn)單地被C1-6烷基、C1-4全氟代烷基、OC1-6烷基、OC1-4全氟代烷基、COOH、COOC1-6烷基、COC1-6烷基、CONH2、CONHR4、NO2、NH2、NHCOR4、NHSO2R4取代，或者被1-2個(gè)選自于F、Cl、Br、和I中的鹵素取代，而且不是以下的化合物[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]乙酸甲酯，5-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]戊酸甲酯，4-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]丁酸乙酯，5-[[1-(4-硝基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]-戊酸甲酯，
6-[[1-(4-硝基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯，5-[[1-(4-氨基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸甲酯，5-[[1-[4-[[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基]苯基]-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸甲酯，5-[[1-[4-[(乙?；?氨基]苯基]-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸甲酯，5-[[1-(3-硝基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸甲酯，6-[[1-(3-硝基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯，5-[[1-(3-氨基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸甲酯，5-[[1-[3-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]苯基]-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸甲酯，5-[[1-[3-[(乙?；?氨基]苯基]-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸甲酯。
對(duì)于形成鹽的酸基，已知用于形成生理相容鹽的無機(jī)或者有機(jī)堿也是合適的，例如堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉和氫氧化鉀，堿土金屬氫氧化物如氫氧化鈣，氨，胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三-(羥甲基)-甲胺。
在此所用術(shù)語(yǔ)“芳基”特別是指任選被取代的苯基或聯(lián)苯基、萘基、茚滿或者芴基。
雜芳基是由5-10個(gè)骨架原子構(gòu)建而成的，并可包含1-4個(gè)雜原子。雜原子是氧(O)、氮(N)和硫(S)。單環(huán)雜芳基例如是吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、惡唑基、異惡唑基、吡唑基、呋咱基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、和噠嗪基。二環(huán)雜芳基的例子是噻吩并咪唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹惡啉基、1，2-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基和蝶啶基。如果芳基或者雜芳基是R1的一部分，則與苯并咪唑之N的連接是通過碳原子進(jìn)行的。
烷基可以是直鏈或支鏈的。其例子是甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、正己基、仲己基、庚基、辛基、壬基、和己基。
全氟代烷基優(yōu)選是CF3和C2F5，而烷?；鶅?yōu)選是甲?；?、乙?；捅；?。
鏈烯基可以是直鏈或支鏈的。例如可以是以下基團(tuán)乙烯基、2-丙烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、1-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丙烯基。
鏈炔基可以是直鏈或支鏈的。例如可以是以下基團(tuán)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、和2-丁炔基。
環(huán)烷基分別定義為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或者環(huán)庚基。
對(duì)于飽和雜環(huán)化合物或者具有1或更多個(gè)雜原子的環(huán)烷基，例如可以是哌啶、吡咯烷、四氫呋喃、嗎啉、哌嗪、六氫氮雜(hexahydroazepine)以及2，6-二甲基嗎啉、N-苯基-哌嗪、甲氧基甲基吡咯烷，其中與鄰近環(huán)的碳原子的連接可以通過任選存在的環(huán)氮原子進(jìn)行。
對(duì)于A中的鏈烷、鏈烯和鏈炔，例如可以是具有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基等，1-甲基亞乙基、1-乙基亞乙基、1-甲基亞丙基、2-甲基亞丙基、1-甲基亞丁基、2-甲基亞丁基、1-乙基亞丁基、2-乙基亞丁基、1-甲基亞戊基、2-甲基亞戊基、3-甲基亞戊基等。具有2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烯基和亞炔基是在所有可能的位置處具有雙鍵和三鍵的亞烯基或者亞炔基，而且具有所有可能的甲基或者乙基取代。在這些基團(tuán)中，1或2個(gè)碳原子可分別置換為O、NH、NC1-3-烷基或者N-C1-3烷?；?，其中被置換的基團(tuán)由Y至少隔開2個(gè)碳原子。
如果兩個(gè)基團(tuán)是在鄰位，則它們可與相鄰的芳香化合物形成普通環(huán)。其中N、O或S原子連接在烯屬或者炔屬多鍵上或者其中幾個(gè)N、O、S或鹵原子連接在相同的脂族碳上或者其中N、O、或S原子直接相互連接的化合物，如果這些連接沒有具體說明，例如在權(quán)利要求中提到的官能團(tuán)或者雜芳香化合物，則不包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
優(yōu)選的苯并咪唑化合物是其中R1代表單環(huán)或二環(huán)C6-12芳基或者具有1-2個(gè)選自于N、S或O的雜原子的單環(huán)或二環(huán)5-至10-元雜芳基，其中上述芳基或雜芳基可相互獨(dú)立地被最多3個(gè)以下的取代基取代F、Cl、Br，XOH、XOR4、XOCOR4、XOCONHR4、XOCOOR4，XCOR4、XCN、XCOOH、XCOOR4、XCONH2、XCONR4R4′、XCONHR4、XCONHOH、XCONHOR4、XCOSR4、XSR4、NO2、XNHR4、XNR4R4′、R4，其中R1上的兩個(gè)取代基，如果相互間是鄰位的，則可相互連接形成亞甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基。
優(yōu)選的苯并咪唑化合物是其中R2代表單環(huán)或二環(huán)C6-10芳基或者具有1-2個(gè)選自于N、S或O的雜原子的單環(huán)或二環(huán)5-至10-元雜芳基，其中上述芳基或雜芳基可相互獨(dú)立地被最多3個(gè)以下的取代基取代F、Cl、Br，XOH、XOR4、XOCOR4、XOCONHR4、XOCOOR4，XCOR4、XC(NOH)R4、XC(NOR4)R4′、XC(NO(COR4))R4′，XCOOH、XCOOR4、XCONH2、XCONHR4、XCONR4R4′、XCONHOH、XCONHOR4、XCOSR4，XSR4、XSOR4、XSO2R4、SO2NH2、SO2NHR4、SO2NR4R4′，NO2、XNHR4、XNR4R4′、XNHSO2R4、XN(SO2R4)SO2R4′、XNR4SO2R4′、R4，其中R2上的兩個(gè)取代基，如果相互間是鄰位的，則可相互連接形成亞甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基。
還優(yōu)選的通式I的苯并咪唑化合物是其中R3代表一個(gè)或者兩個(gè)取代基，它們相互獨(dú)立地是氫、F、Cl、Br，XOH、XOR4、XOCOR4、XOCONHR4、XOCOOR4，XCOR4、XC(NOH)R4、XC(NOR4)R4′、XC(NO(COR4))R4′，XCN、XSR4、XSOR4、XSO2R4、SO2NH2、SO2NHR4、SO2NR4R4′、NO2、XNH2、XNHR4、XNR4N4′、
XNHSO2R4、XNR4SO2R4′、XN(SO2R4)SO2R4′，XNHCOR4、XNHCOOR4、XNHCONHR4、或者R4，其中R3上的兩個(gè)取代基，如果相互間是鄰位的，則可相互連接形成亞甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基。
還優(yōu)選的通式I的苯并咪唑化合物是其中R4和R4′相互獨(dú)立地代表CF3、C2F5、C1-4烷基、C2-4-鏈烯基、C2-4-鏈炔基、C3-6-環(huán)烷基、(C1-3-烷基-C3-6-環(huán)烷基)、苯基或者具有1-2個(gè)N、S或O原子的5-至6-元雜芳基，其中苯基和雜芳基可被一個(gè)或者兩個(gè)選自于以下組中的取代基取代F、Cl、Br、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5、CF3、C2F5，而且在5-元環(huán)烷基環(huán)中，環(huán)原子可以是N或O，而在6-元環(huán)烷基環(huán)中，一個(gè)或者兩個(gè)環(huán)原子可以是N和/或O，其中環(huán)氮原子可任選地被C1-3-烷基或C1-3-烷?；〈?br> 還優(yōu)選的通式I的苯并咪唑化合物是其中R5和R5′可相互獨(dú)立地是C1-6烷基，其中的碳原子可被置換為O、NH、NC1-3烷基、NC1-3烷?；?，C3-7環(huán)烷基-C0-3烷基，在5-元環(huán)烷基環(huán)中，環(huán)原子可以是N或O，而在6-或7-元環(huán)烷基環(huán)中，一個(gè)或者兩個(gè)環(huán)原子可以是N和/或O，其中環(huán)氮原子可任選地被C1-3-烷基或C1-3-烷?；〈?，其中上述C1-6烷基部分可被以上所述的環(huán)烷基、或具有1-2個(gè)選自于N、S或O的雜原子的雜芳香基取代，其中所有上述的烷基和環(huán)烷基部分可被最多2個(gè)選自于以下組中的取代基取代CF3、OH、OC1-3烷基，而所有以上提到的雜芳基被1或2個(gè)選自于以下組中的取代基取代F、Cl、CF3、CH3、C2H3、OCH3、OC2H5，或者R5和R5′與氮原子一起形成5-至7-元雜環(huán)，其可包含其他的氧、氮或硫原子，且可被以下基團(tuán)取代C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C0-2-烷基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基或苯基。
還優(yōu)選的通式I的苯并咪唑化合物是其中A代表C1-10鏈烷二基、C2-10鏈烯二基、C2-10鏈炔二基、(C0-5鏈烷二基-C3-7環(huán)烷二基-C0-5鏈烷二基)，其中在5-元環(huán)烷基環(huán)中，環(huán)原子可以是N或O，而在6-或7-元環(huán)烷基環(huán)中，1或2個(gè)環(huán)原子可以是N和/或O，其中環(huán)氮原子可任選地被C1-3烷基或者C1-3烷?；〈?，在上述脂族鏈中，1或2個(gè)碳原子可被置換為O、NH、NC1-3烷基、或NC1-3烷?；?。
還優(yōu)選的通式I的苯并咪唑化合物是其中B代表COOH、COOR5、CONH2、CONHR5、CONR5R5′、CONHOH、CONHOR5或者四唑基，在各種情況下都連接在基團(tuán)A的碳原子上。
B中特別優(yōu)選的是COOR5、CONH2、CONHR5、CONR5R5′。
還優(yōu)選的通式I的苯并咪唑化合物是其中X代表一個(gè)鍵或者亞甲基。
還優(yōu)選的通式I的苯并咪唑化合物是其中Y代表O。
特別優(yōu)選的是，R1和R2相互獨(dú)立地代表苯基或者具有1-2個(gè)選自于N、O或S原子的5-或6-元雜芳基，它們可被F、Cl、Br、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、亞甲二氧基、C1-4烷硫基、NO2、CF3、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2取代。
對(duì)于R3特別優(yōu)選的是H、F、Cl、OH、C1-4-烷氧基、C1-4-烷基、NO2、NH2、NH-C1-4-烷?；鵑H-SO2-芐基或者NH-SO2-苯基，其中苯基可被F、Cl、Br、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、CF3或者乙酰氨基取代。
特別優(yōu)選以下的苯并咪唑化合物[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]乙酸異丙酯3-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]丙酸甲酯2-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]丙酸甲酯4-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]丁酸異丙基酯5-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]戊酸異丙基酯6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酸甲酯6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酸異丙基酯6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酰胺N-甲氧基-6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酰胺N-(苯基甲氧基)-6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酰胺N-羥基-6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酰胺7-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]庚酸甲酯6-[[1-(3-硝基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯6-[[2-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[2-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯6-[[1-(3-氰基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯
6-[[1-(3-氰基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯6-[[1-(3-氰基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸6-[[1-(4-氰基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-(4-氰基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯6-[[1-(3-氯苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-(3-氯苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯6-[[1-(4-氯苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-(4-氯苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯6-[[1-(3-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-(3-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯6-[[1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯6-[[1-(3，4-二甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯
6-[[1-(3，5-二甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-(3，5-二甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯6-[[1-(3-甲氧基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸6-[[2-苯基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[2-苯基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸6-[[2-苯基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯6-[[1-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸6-[[1-苯基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯
6-[[2-(3-氯苯基)-1-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[2-(3-氯苯基)-1-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯6-[[2-(4-氯苯基)-1-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[2-(4-氯苯基)-1-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯6-[[2-(4-甲基苯基)-1-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[2-(4-甲基苯基)-1-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯6-[[1-苯基-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[(1，2-二苯基-5-硝基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酸甲酯6-[(1，2-二苯基-5-硝基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酸異丙基酯6-[[5-[[(4-溴苯基)磺?；鵠氨基]-1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯6-[[5-[[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基]-1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[5-[[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基]-1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯6-[[1，2-二苯基-5-[[(3-甲基苯基)磺?；鵠氨基]-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯
6-[[1，2-二苯基-5-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氨基]-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯6-[[1，2-二苯基-5-[[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠氨基]-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯6-[[1，2-二苯基-5-[[[(4-三氟甲基)苯基]-磺?；鵠氨基]-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯6-[[5-[[[4-(乙?；被?苯基]磺酰基]氨基]-1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]-己酸異丙基酯6-[[5-[[二(3-氯苯基)磺?；鵠氨基]-1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯6-[[1，2-二苯基-5-[(丙基磺酰基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯6-[[5-[(芐基磺?；?氨基]-1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯2-[2-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]乙氧基]乙酸甲酯3-[2-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]乙氧基]丙酸甲酯6-[[1-(3-硝基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸乙酯6-[[4-乙?；?1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-5-基]氧基]己酸甲酯6-[[2-苯基-1-[4-(硫甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-基]氧基]己酸甲酯
6-[[2-苯基-1-[(4-(硫甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[2-苯基-1-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-5-基]氧基]己酸甲酯6-[[2-苯基-1-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯4-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]丁酸甲酯N-(苯基甲氧基)-6-[[2-苯基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]-己酰胺N，N-二甲基-6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酰胺N-異丙基-6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酰胺6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]-1-吡咯烷-1-基己烷-1-酮5-[[5-[[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基]-1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸甲酯6-[[5-[[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基]-1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[5-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]-1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[4-(乙?；趸?-1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[4-羥基-1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[4-羥基-1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸6-[[7-甲基-1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[2-苯基-1-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-5-基]氧基]己酸甲酯6-[[2-苯基-1-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[2-苯基-1-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[2-(4-氟-苯基)-1-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[2-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]-己酸甲酯6-[[2-(4-溴苯基)-1-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-苯基-2-(苯并噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-苯基-2-(苯并噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸6-[[5-羥基-1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯6-[[5-羥基-1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸6-[[5-甲氧基-1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯6-[[5-羥基-1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[5-甲氧基-1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[5-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]-1-(3，4-二甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[5-[[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基]-2-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[5-[[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基]-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯4-[[5-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]-1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]丁酸甲酯5-[[5-[[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基]-1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸甲酯5-[[5-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]-1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸甲酯6-[[5-[[(4-(三氟甲基)苯基)磺?；鵠氨基]-1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[5-[[(4-氯苯基)磺?；鵠甲基氨基]-1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-(茚滿-5-基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-(茚滿-5-基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸
6-[[1-(3-氟苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[2-(4-硝基苯基)-1-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-苯基-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯N-(環(huán)丙基甲氧基)-6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酰胺N-異丁氧基-6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酰胺N-(環(huán)丙基甲氧基)-6-[2-苯基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]-己酰胺N-異丁氧基-6-[2-苯基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酰胺N-(2-甲氧基乙基)-6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酰胺N-(3-甲氧基丙基)-6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酰胺N-異丁基-6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酰胺6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]-1-嗎啉-1-基己烷-1-酮N，N-二(2-甲氧基乙基)-6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酰胺N-異戊基-6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酰胺
N-(吡啶-2-基)-6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酰胺N-(吡啶-3-基)-6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酰胺N-異丙基-6-[[1-(3，4-二甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酰胺N，N-二甲基-6-[[1-(3，4-二甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酰胺N，N-二乙基-6-[[1-(3，4-二甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酰胺N-異丁基-6-[[1-(3，4-二甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酰胺N-環(huán)丙基-6-[[1-(3，4-二甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酰胺N-環(huán)丁基-6-[[1-(3，4-二甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酰胺N-叔丁基-6-[[1-(3，4-二甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酰胺(R)-6-[[1-(3，4-二甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]1-(2-甲氧基乙基)-吡咯烷-1-基己烷-1-酮N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[[1-(3，4-二甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酰胺N-(2-吡啶-2-基氧基)-6-[[1-(3，4-二甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酰胺N-(3-甲氧基丙基)-6-[[1-(茚滿-5-基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]庚酰胺
6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[2-(3-吲哚基)-1-(4-甲基苯基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-呋喃基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(5-甲基-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-甲基-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯。
根據(jù)本發(fā)明的苯并咪唑衍生物可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，因此可制備用于治療或者預(yù)防與小膠質(zhì)細(xì)胞活化有關(guān)的疾病的藥物。小膠質(zhì)細(xì)胞在本發(fā)明中定義為腦的巨噬細(xì)胞。
該作用是非常令人驚奇的，這是因?yàn)榈侥壳盀橹梗讲⑦溥蜓苌飪H是用于治療血栓形成和動(dòng)脈硬化(EP0531883、WO 98/07263、EP0104727、WO97/12613)、囊腫(WO97/33873)、以及與β-淀粉樣肽(US5,552,426)和Ca通道活化增加(EP520200)有關(guān)的疾病，但尚不知道對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞具有作用。
本發(fā)明還涉及通式II的苯并咪唑化合物在制備用于治療或者預(yù)防與小膠質(zhì)細(xì)胞活化有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用 式中R1是單環(huán)或二環(huán)C6-12芳基或者具有1-4個(gè)選自于N、S或O的雜原子的單環(huán)或二環(huán)5-至10-元雜芳基，其中上述芳基或雜芳基可相互獨(dú)立地被最多3個(gè)以下的取代基取代F、Cl、Br、I、C(NH)NH2、C(NH)NHR4、C(NH)NR4R4′、C(NR4)NH2、C(NR4)NHR4′、C(NR4)NR4R4′、XOH、XOR4、XOCOR4、XOCONHR4、XOCOOR4、XCOR4、XC(NOH)R4、XC(NOR4)R4′、XC(NO(COR4))R4′、XCN、XCOOH、XCOOR4、XCONH2、XCONR4R4′、XCONHR4、XCONHOH、XCONHOR4、XCOSR4、XSR4、XSOR4、XSO2R4、SO2NH2、SO2NHR4、SO2NR4R4′、NO2、XNH2、XNHR4、XNR4R4′、XNHSO2R4、XN(SO2R4)(SO2R4′)、XNR4SO2R4′、XNHCOR4、XNHCOOR4、XNHCONHR4、四氫-2，5-二氧代吡咯-1-基、2，5-二氫-2，5-二氧代吡咯-1-基、2，7-二氫-2，7-二氧代異吲哚-1-基、R4，其中R1上的兩個(gè)取代基，如果相互間是鄰位的，則可相互連接形成亞甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基，R2是單環(huán)或二環(huán)C6-10芳基或者具有1-4個(gè)選自于N、S或O的雜原子的單環(huán)或二環(huán)5-至10-元雜芳基，其中上述芳基或雜芳基可相互獨(dú)立地被最多3個(gè)以下取代基取代F、Cl、Br、I、C(NH)NH2、C(NH)NHR4、C(NH)NR4R4′、C(NR4)NH2、C(NR4)NHR4′、C(NR4)NR4R4′、XOH、XOR4、XOCOR4、XOCONHR4，
XOCOOR4、XCOR4、XC(NOH)R4、XC(NOR4)R4′、XC(NO(COR4))R4′、XCN、XCOOH、XCOOR4、XCONH2、XCONHR4、XCONR4R4′、XCONHOH、XCONHOR4、XCOSR4、XSR4、XSOR4、XSO2R4、SO2NH2、SO2NHR4、SO2NR4R4′、NO2、XHN2、XNHR4、XNR4R4′、XNHSO2R4、XN(SO2R4)(SO2R4′)、XNR4SO2R4′、XNHCOR4、XNHCOOR4、XNHCONHR4、四氫-2，5-二氧代吡咯-1-基、2，5-二氫-2，5-二氧代吡咯-1-基、2，7-二氫-2，7-二氧代異吲哚-1-基、R4，其中R2上的兩個(gè)取代基，如果相互間是鄰位的，則可相互連接形成亞甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基，R3代表一個(gè)或者兩個(gè)取代基，該取代基相互獨(dú)立地是氫、F、Cl、Br、I、XOH、XOR4、XOCOR4、XOCONHR4、XOCOOR4，XCOR4、XC(NOH)R4、XC(NOR4)R4′、XC(NO(COR4))R4′、XCN、XCOOH、XCOOR4、XCONH2、XCONHR4、XCONR4R4′、XCONHOH、XCONHOR4、XCOSR4、XSR4、XSOR4、XSO2R4、SO2NH2、SO2NHR4、SO2NR4R4′、NO2、XNH2、XNHR4、XNR4R4′、XNHSO2R4、XNR4SO2R4′、XN(SO2R4)(SO2R4′)、XNHCOR4、XNHCOOR4、XNHCONHR4、四氫-2，5-二氧代吡咯-1-基、2，5-二氫-2，5-二氧代吡咯-1-基、2，7-二氫-2，7-二氧代異吲哚-1-基、或者R4，其中R3上的兩個(gè)取代基，如果相互間是鄰位的，則可相互連接形成亞甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基，R4和R4′相互獨(dú)立地為C1-4全氟代烷基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-7環(huán)烷基、C1-3烷基-C3-7環(huán)烷基、C1-3烷基-C6-10-芳基、C1-3烷基-具有1-4個(gè)N、S或O原子的5至10元雜芳基、C6-10-芳基或者具有1-4個(gè)N、S或O原子的5-至10-元雜芳基，
其中所述芳基和雜芳基可被一個(gè)或者二個(gè)選自于以下組中的取代基取代F、Cl、Br、CH3、C2H5、NO2、OCH3、OC2H5、CF3、C2F5或者可攜帶稠合的亞甲二氧基或乙烷-1，2-二基二氧基，而且在5-元環(huán)烷基環(huán)中，環(huán)原子可以是N或O，在6或7-元環(huán)烷基環(huán)中，一個(gè)或者兩個(gè)環(huán)原子可以是N和/或O，且環(huán)氮原子可任選地被C1-3烷基或者C1-3烷?；〈?，R5和R5′相互獨(dú)立地為C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基，其中碳原子可置換為O、S、SO、SO2、NH、NC1-3烷基或者NC1-3烷?；?，C3-7環(huán)烷基-C0-3烷基，其中在5-元環(huán)烷基環(huán)中，環(huán)原子可以是N或O，而在6-或7-元環(huán)烷基環(huán)中，一個(gè)或者兩個(gè)環(huán)原子可以是N和/或O，其中環(huán)氮原子可任選地被C1-3烷基或者C1-3烷酰基取代，C6-10芳基或者具有1-4個(gè)選自于N、S和O的雜原子的5-至10-元雜芳基，其中所述烷基、鏈烯基和鏈炔基鏈可被以上所述的環(huán)烷基、芳基或者雜芳基取代，其中所用以上提到的烷基和環(huán)烷基可具有最多兩個(gè)選自于以下組中的取代基CF3、C2F5、OH、OC1-3烷基、NH2、NH C1-3烷基、NHC1-3烷?；?、N(C1-3烷基)2、N(C1-3烷基)(C1-3烷?；?、COOH、CONH2、COO C1-3烷基，所有以上提到的芳基和雜芳基可被一個(gè)或者兩個(gè)選自于以下組中的取代基取代F、Cl、Br、CH3、C2H5、NO2、OCH3、OC2H5、CF3、C2F5，或者可攜帶稠合的亞甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基，或者R5和R5′可與氮原子一起形成5-至7-元雜環(huán)化合物，其可包含另外的氧、氮或硫原子，而且可以被以下基團(tuán)取代C1-4烷基、C1-4烷氧基-C0-2烷基、C1-4烷氧基-羰基、氨基羰基或者苯基，A代表C1-10鏈烷二基、C2-10鏈烯二基、C2-10鏈炔二基、(C0-5鏈烷二基-C3-7環(huán)烷二基-C0-5鏈烷二基)、(C0-5鏈烷二基亞芳基-C0-5鏈烷二基)、(C0-5鏈烷二基-亞雜芳基-C0-5鏈烷二基)、其中芳基和雜芳基可被以下基團(tuán)取代F、Cl、Br、CH3、C2H5、NO2、OCH3、OC2H5、CF3、C2F5，其中在5-元環(huán)烷基環(huán)中，環(huán)原子可以是N或O，而在6-或7-元環(huán)烷基環(huán)中，一個(gè)或者兩個(gè)環(huán)原子可以是N和/或O，其中氮原子可以任選地被C1-3烷基或者C1-3烷?；〈?，其中在上述提到的脂族鏈中，一個(gè)或者兩個(gè)碳原子可被以下基團(tuán)交換O、NH、NR4、NCOR4、NSO2R4，而且烷基或者環(huán)烷基可被最多兩個(gè)選自于以下組中的基團(tuán)取代F、OH、OR4、OCOR4、＝O、NH2、NR4R4′、NHCOR4、NHCOOR4、NHCONHR4、NHSO2R4SH、SR4，B代表氫、OH、OCOR5、OCONHR5、OCOOR5、COR5、C(NOH)R5、C(NOR5)R5′、C(NO(COR5))R5′、COOH、COOR5、CONH2、CONHNH2、CONHR5、CONR5R5′、CONHOH、CONHOR5、SO3H、SO2NH2、SO2NHR5、SO2NR5R5′，PO3H、PO(OH)(OR5)、PO(OR5)(OR5′)、PO(OH)(NHR5)、PO(NHR5)(NHR5′)、四唑基、各種情況下都是連接在基團(tuán)A的碳原子上，或者整個(gè)基團(tuán)Y-A-B為N(SO2R4)(SO2R4′)或者NHSO2R4，X代表一個(gè)鍵、CH2、(CH2)2、CH(CH3)、(CH2)3、CH(CH2CH3)、CH(CH3)CH2、CH2CH(CH3)，Y代表一個(gè)鍵、O、S、SO、SO2、NH、NR4、NCOR4、NSO2R4。
除通式I的新化合物為，通式II也包括已知的化合物(EP 0 531 883、DE 4330959)。根據(jù)本發(fā)明的通式II化合物抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化。該作用對(duì)于己知的化合物也是新的。
通式II化合物的應(yīng)用中，優(yōu)選的是R1代表單環(huán)或二環(huán)芳基或者具有1-2個(gè)選自于N、S或O的雜原子的單環(huán)或二環(huán)5-至10-元雜芳基，其中上述芳基或雜芳基可相互獨(dú)立地被最多3個(gè)以下的取代基取代F、Cl、Br，XOH、XOR4、XOCOR4、XOCONHR4、XOCOOR4，XCOR4、XCN、XCOOH、XCOOR4、XCONH2、XCONR4R4′、XCONHR4、XCONHOH、XCONHOR4、XCOSR4、XSR4、NO2、XNHR4、XNR4R4′、R4，其中R1上的兩個(gè)取代基，如果相互間是鄰位的，則可相互連接形成亞甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基。
通式II化合物的應(yīng)用中，還優(yōu)選的是R2代表單環(huán)或二環(huán)芳基或者具有1-2個(gè)選自于N、S或O的雜原子的單環(huán)或二環(huán)5-至10-元雜芳基，其中上述芳基或雜芳基可相互獨(dú)立地被最多3個(gè)以下的取代基取代F、Cl、Br、XOH、XOR4、XOCOR4、XOCONHR4、XOCOOR4、XCOR4、XC(NOH)R4、XC(NOR4)R4′、XC(NO(COR4))R4′、XCN、XCOOH、XCOOR4、XCONH2、XCONHR4、XCONR4R4′、XCONHOH、XCONHOR4、XCOSR4、XSR4、XSOR4、XSO2R4、SO2NH2、SO2NHR4、SO2NR4R4′、NO2、XNH2、XNHR4、XNR4R4′、XNHSO2R4、XN(SO2R4)(SO2R4′)、XNR4SO2R4′、XNHCOR4、XNHCOOR4、XNHCONHR4、R4，其中R2上的兩個(gè)取代基，如果相互間是鄰位的，則可相互連接形成亞甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基。
通式II化合物的應(yīng)用中，還優(yōu)選的是R3代表一個(gè)或者兩個(gè)取代基，它們相互獨(dú)立地是氫、F、Cl、Br、XOH、XOR4、XOCOR4、XOCONHR4、XOCOOR4、XCOR4、XC(NOH)R4、XC(NOR4)R4′、XC(NO(COR4))R4′、XCN、XSR4、XSOR4、XSO2R4、SO2NH2、SO2NHR4、SO2NR4R4′、NO2、XNH2、XNHR4、XNR4R4′、XNHSO2R4、XNR4SO2R4′、XN(SO2R4)(SO2R4′)、XNHCOR4、XNHCOOR4、XNHCONHR4、或者R4，其中R3上的兩個(gè)取代基，如果相互間是鄰位的，則可相互連接形成亞甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基。
通式II化合物的應(yīng)用中，還優(yōu)選的是R4和R4′相互獨(dú)立地代表CF3、C2F5、C1-4烷基、C2-4-鏈烯基、C2-4-鏈炔基、C3-6-環(huán)烷基、(C1-3-烷基-C3-6-環(huán)烷基)、C1-3烷基芳基、C1-3烷基雜芳基、單環(huán)芳基或者具有1-2個(gè)N、S或O原子的5-至6-元雜芳基，其中芳基和雜芳基可被一個(gè)或者兩個(gè)選自于以下組中的取代基取代F、Cl、Br、CH3、C2H5、NO2、OCH3、OC2H5、CF3、C2F5，或者可攜帶稠合的亞甲二氧基或乙烷-1，2-二基二氧基，而且在5-元環(huán)烷基環(huán)中，環(huán)原子可以是N或O，而在6-元環(huán)烷基環(huán)中，一個(gè)或者兩個(gè)環(huán)原子可以是N和/或O，其中環(huán)氮原子可任選地被C1-3-烷基或C1-3-烷酰基取代。
通式II化合物的應(yīng)用中，還優(yōu)選的是R5和R5′可相互獨(dú)立地是C1-6烷基，其中的碳原子可被置換為O、NH、NC1-3烷基、NC1-3烷?；?，C3-7環(huán)烷基-C0-3烷基，其中在5-元環(huán)烷基環(huán)中，環(huán)原子可以是
N或O，而在6-或7-元環(huán)烷基環(huán)中，一個(gè)或者兩個(gè)環(huán)原子可以是N和/或O，其中環(huán)氮原子可任選地被C1-3-烷基或C1-3-烷?；〈渲猩鲜鯟1-6烷基部分可被以上所述的環(huán)烷基、或具有1-2個(gè)選自于N、S或O的雜原子的雜芳香基取代，其中所有上述烷基和環(huán)烷基部分可被最多2個(gè)選自于以下組中的取代基取代CF3、OH、O C1-3烷基，而所有上述雜芳基被1或2個(gè)選自于以下組中的取代基取代F、Cl、CF3、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5，或者R5和R5′與氮原子一起形成5-至7-元雜環(huán)，其可包含其他的氧、氮或硫原子，而且可被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C0-2-烷基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基或苯基取代。
通式II化合物的應(yīng)用中，還優(yōu)選的是A代表C1-10鏈烷二基、C2-10鏈烯二基、C2-10鏈炔二基、(C0-5鏈烷二基-C3-7環(huán)烷二基-C0-5鏈烷二基)、或者(C0-5鏈烷二基-亞雜芳基-C0-5鏈烷二基)，其中任選存在的雜芳基可被1或2個(gè)以下基團(tuán)取代F、Cl、Br、CH3、C2H5、NO2、OCH3、OC2H5、CF3、C2F5，其中5-元環(huán)烷基環(huán)中，環(huán)原子可以是N或O，或者在6-或7-元環(huán)烷基環(huán)中，1或2個(gè)環(huán)原子可以是N和/或O，而且環(huán)氮原子可任選地被C1-3烷基或者C1-3烷酰基取代，其中在脂族鏈中，1或2個(gè)碳原子可被置換為O、NH、NC1-3烷基、NC1-3烷酰基、NSO2C1-3烷基，而且其中烷基或者環(huán)烷基可被最多2個(gè)氟原子或者以下基團(tuán)之一取代OH、O C1-3烷基、O C1-3烷?；?、＝O、NH2、NHC1-3烷基、N(C1-3烷基)2、NHC1-3烷?；?、N(C1-3烷基)(C1-3烷?；?、NHCOOC1-3烷基、NHCONH C1-3烷基、NHSO2C1-3烷基、SH、S C1-3烷基。
通式II化合物的應(yīng)用中，還優(yōu)選的是B代表氫、OH、OCOR5、OCONHR5、OCOOR5、COOH、COOR5、CONH2、CONHR5、CONR5R5′、CONHOH、CONHOR5或者四唑基，在各種情況下都連接在基團(tuán)A的碳原子上。
通式II化合物的應(yīng)用中，還優(yōu)選的是X代表一個(gè)鍵或者CH2。
通式II化合物的應(yīng)用中，還優(yōu)選的是Y代表一個(gè)鍵、O、S、NH、NR4、NCOR4或者NSO2R4。
實(shí)施例307描述了如何測(cè)量對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞活化的抑制作用。在此情況下，小膠質(zhì)細(xì)胞的化合物可通過各種刺激來進(jìn)行，如Aβ-肽(β-淀粉樣肽，Araujo，D.M.和Cotman，C.M.，Brain Res.569，141-145(1992))、朊蛋白、細(xì)胞因子或者通過細(xì)胞碎片(Combs，C.K.等人(1999)J.Neurosci.，19，928-939；Wood，P.L.(1998)NeuroinflammationMechanismsand Management(神經(jīng)炎癥機(jī)理和處理)，Humana Press)。例如，實(shí)施例49的化合物--6-[[1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯表明抑制作用的IC50＝0.75μm。
用Aβ-肽的刺激相當(dāng)于在阿爾茨海默病中的病理情況。在該測(cè)試中，根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)顯示在用Aβ-肽刺激時(shí)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化。根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞活化的抑制作用導(dǎo)致細(xì)胞因子(如II1β和TNFα)產(chǎn)生及分泌的降低(用ELISA和mRNA表達(dá)分析進(jìn)行測(cè)量)，而且使活性氧/氮中間產(chǎn)物的分泌降低。因此，幾個(gè)炎癥因子被相同地抑制。
在大鼠的MCAO模型中證實(shí)了根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)的體內(nèi)作用。該模型模仿中風(fēng)的狀態(tài)。根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)減少了小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，該活化是在動(dòng)物腦的急性腦損傷情況下發(fā)生。
本發(fā)明還涉及通式I的化合物及通式I的化合物在制備用于治療或者預(yù)防與小膠質(zhì)細(xì)胞活化有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。此等疾病的例子是AIDS癡呆、肌萎縮側(cè)索硬化、Creutzfeldt-Jakob病、唐氏綜合癥、擴(kuò)散性Lewy Body病、亨廷頓病、腦白質(zhì)病、多發(fā)性硬化、帕金森病、皮克病、阿爾茨海默病、中風(fēng)、暫時(shí)性葉癲癇和腫瘤。
本發(fā)明還涉及包含一種或者多種根據(jù)本發(fā)明的通式I化合物以及一種或者多種載體的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法用常規(guī)的固體或者液體載體或稀釋劑以及根據(jù)所希望的給藥劑型常規(guī)使用的制藥輔劑來制備。優(yōu)選的制劑包括適用于口服、腸道或者非胃腸道給藥的劑型。此等劑型例如是片劑、薄膜片劑、包衣片劑、丸劑、膠囊劑、粉末劑或者緩釋劑以及栓劑。相應(yīng)的片劑可例如通過混合活性成分和已知的輔劑來制得，所述輔劑例如是惰性稀釋劑如葡萄糖、糖、山梨醇、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮，崩解劑如玉米淀粉或者藻酸，粘合劑如淀粉或明膠，潤(rùn)滑劑如羧聚亞甲基、羧甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素或者聚乙酸乙烯酯。片劑也可由多個(gè)層構(gòu)成。
包衣片劑可相應(yīng)地如下制得用片劑包衣中通常使用的試劑例如聚乙烯吡咯烷酮或者紫膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或者糖對(duì)類似于片劑制造方法而得到的芯進(jìn)行包衣。在此情況下，包衣片的殼也可由多個(gè)層構(gòu)成，其中也可使用在片劑時(shí)提到的輔劑。使活性成分與惰性載體如乳糖或者山梨醇混合、然后在明膠膠囊中包封，由此可制得包含活性成分的膠囊劑。
根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)也可用于合適的溶液中，例如生理鹽水中，作為輸液或者注射液。
在非胃腸道給藥時(shí)，油溶液如在芝麻油、蓖麻油和棉籽油中的溶液是合適的。為增加溶解度，可添加增溶劑，例如苯甲酸芐基酯或者芐醇。
也可將根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)摻入透皮系統(tǒng)中，然后按照透皮給藥的方式進(jìn)行給藥。
根據(jù)本發(fā)明之通式I物質(zhì)以及通式II物質(zhì)的劑量可由臨床醫(yī)師來確定，而且取決于例如所給藥的物質(zhì)、給藥方法、待治療的疾病、以及疾病的嚴(yán)重程度。日劑量為不超過1000mg，優(yōu)選不超過100mg，該劑量可以單劑量一次性給藥，或者分成2個(gè)或者多個(gè)日劑量給藥。
式I的化合物可以互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或者幾何異構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明還包括所有可能的異構(gòu)體，如E-和Z-異構(gòu)體、S-和R-對(duì)映體異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體以及它們的混合物，包括互變異構(gòu)化合物。
異構(gòu)體混合物可根據(jù)常規(guī)的方法分離成對(duì)映體或者E/Z異構(gòu)體，所述分離方法例如是結(jié)晶法、色譜法或成鹽法。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的制備是按照類似于例如EP 531 883中描述的已知方法進(jìn)行的。如果未描述起始化合物的制備，則該起始化合物是已知的而且可市售得到，或者可按照類似于已知的方法來制備。以下將在實(shí)施例中描述一些前體物、中間產(chǎn)物以及產(chǎn)物的制備。
在制備本發(fā)明的化合物時(shí)，例如可使用以下的方法。總的操作指南1還原硝基、氫化烯屬雙鍵以及氫化裂解芐基醚待還原的化合物溶解在乙酸乙酯、四氫呋喃、甲醇或者乙醇或者這些溶劑的混合物中，然后在常壓下用2-5％(相對(duì)于硝基化合物)的鈀碳(10％)進(jìn)行氫化。氫吸收結(jié)束后，進(jìn)行抽濾，殘留物用乙酸乙酯或者甲醇或者乙醇洗滌，然后真空蒸發(fā)濃縮濾液。粗產(chǎn)物通常無需進(jìn)一步的純制即用于反應(yīng)中。總的操作指南2還原硝基將9.2g的硫酸亞鐵(II)引入至30ml的水和9ml的氨水溶液中。向其中滴加由3.6mmol硝基化合物和100ml乙醇組成的溶液，然后在70℃下劇烈攪拌該懸浮液。使其沉積，過濾出固體，深度蒸發(fā)濃縮濾液，與水混合，用乙酸乙酯萃取三次。合并萃取液，在硫酸鈉上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮。氨基化合物作為粗產(chǎn)物進(jìn)一步處理?？偟牟僮髦改?與原酸酯環(huán)合為苯并咪唑化合物10mmol的1，2-二氨基苯衍生物溶解在25ml乙醇中。向其中滴加47ml的0.8M醚鹽酸溶液，攪拌30分鐘，然后真空蒸發(fā)至干。殘留物放入230ml甲醇中，然后與6ml的三甲基原苯甲酸酯或者相應(yīng)量的其他原酸酯混合?；亓?-8小時(shí)，冷卻后傾倒在飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取3次，合并的萃取液在硫酸鈉上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮。殘留物通過結(jié)晶或者在硅膠上的柱色譜進(jìn)行純制。總的操作指南4與亞氨基酯鹽酸鹽環(huán)合成苯并咪唑化合物1.2mmol的1，2-二氨基苯衍生物溶解在5ml的四氫呋喃中，與1.5mmol的benzimidate鹽酸鹽混合，然后攪拌該混合物15小時(shí)。反應(yīng)物與飽和碳酸氫鈉水溶液混合，用水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機(jī)相用1N鹽酸水溶液洗滌3次，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌1次，在硫酸鈉上干燥，在使用硅膠的玻璃料上過濾，蒸發(fā)溶液至干。產(chǎn)物由二異丙基醚中結(jié)晶。總的操作指南5通過羧酸N-酰苯胺環(huán)合成苯并咪唑化合物將4.7mmol的1，2-氨基苯衍生物溶解在20ml的二氯甲烷中，與14mmol的三乙基胺混合，然后緩慢地與6mmol的酰氯混合，接著攪拌混合物15小時(shí)。反應(yīng)物與飽和碳酸氫鈉水溶液混合，用水稀釋，然后用二氯甲烷萃取2次。合并的有機(jī)相用水以及飽和氯化鈉水溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮。殘留的粗羧酸N-酰苯胺放入由9∶1甲醇和濃鹽酸組成的混合物中，并回流1小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物緩慢地引入至飽和碳酸氫鈉水溶液中，用水稀釋，并用二氯甲烷萃取3次。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮。如果需要，通過結(jié)晶法或者在硅膠上的色譜法純制殘留物?？偟牟僮髦改?用氫溴酸進(jìn)行醚裂解使5g的芳基甲基醚與160ml的48％氫溴酸水溶液混合，然后回流1-5小時(shí)。冷卻后，過濾。殘留物放入乙酸乙酯中，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取3次。在硫酸鈉上干燥后，真空蒸發(fā)濃縮。如果需要，通過結(jié)晶法或者在硅膠上的色譜法純制殘留物。總的操作指南7用三溴化硼進(jìn)行醚裂解將1.86mmol的芳基甲基醚溶解在18ml的二氯甲烷中，然后在-35℃下緩慢地與7.4ml的1M三溴化硼二氯甲烷溶液混合。在-30℃下放置12-15小時(shí)，與飽和碳酸氫鈉水溶液混合，用二氯甲烷萃取3次，合并的萃取液在硫酸鈉上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮。如果需要，通過結(jié)晶法或者在硅膠上的色譜法純制殘留物。總的操作指南8用烷基鹵化物使羥基苯并咪唑衍生物和苯酚衍生物烷基化使1.85mmol羥基苯并咪唑衍生物在12ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液與1.85mmol的碳酸銫和2.24mmol的烷基溴或者烷基碘混合。在使用烷基溴時(shí)，任選添加1.85mmol的碘化鈉。攪拌12-96小時(shí)，然后傾倒在水中，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用水洗滌4次，在硫酸鈉上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮。
作為上述水溶液萃取的替代方法，可使反應(yīng)混合物與二氯甲烷混合，過濾分離沉淀的鹽，然后真空蒸發(fā)濃縮濾液。
獨(dú)立于所述萃取方法，殘留物可通過結(jié)晶法或者在硅膠上的色譜法純制。總的操作指南9羧酸烷基酯的皂化將0.77mmol的羧酸烷基酯溶解在5ml的甲醇和5ml的四氫呋喃中，然后與5ml的0.5M氫氧化鋰或者氫氧化鈉溶液混合。攪拌2-12小時(shí)后，深度真空蒸發(fā)濃縮，添加鹽酸水溶液進(jìn)行中和，然后用乙酸乙酯萃取。在硫酸鈉上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮。如果需要，通過結(jié)晶法或者在硅膠上的色譜法純制殘留物。總的操作指南10羧酸的酯化將0.2mmol的羧酸溶解在1ml的伯醇或者仲醇中，與兩滴濃硫酸混合，然后在60℃下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)物與飽和碳酸氫鉀水溶液混合，用水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取3次。合并的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌并在硫酸鈉上干燥后，真空蒸發(fā)濃縮，殘留物用二異丙基醚結(jié)晶?？偟牟僮髦改?1用氫化鋁鋰還原羧酸烷基酯將0.15mmol的羧酸酯溶解在四氫呋喃中，然后與0.09mmol的氫化鋁鋰混合。放置1-48小時(shí)，與水混合，然后用二氯甲烷萃取3次。合并的有機(jī)相在硫酸鈉上干燥，真空蒸發(fā)濃縮。如果需要，通過結(jié)晶法或者在硅膠上的色譜法純制殘留物。總的操作指南12苯并咪唑甲醛與(ω-羧基烷基)三苯基溴化膦的Wittig反應(yīng)并用甲醇進(jìn)行酯化使2mmol的(ω-羧基烷基)三苯基溴化膦在2.5ml的二甲基亞砜和2.5ml的四氫呋喃中于0℃下與4mmol的叔丁醇鉀混合，然后在T＞10℃下攪拌30分鐘。添加由0.67mmol醛和2ml四氫呋喃組成的溶液，在20℃下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)物與飽和氯化銨溶液混合，用水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機(jī)相在硫酸鈉上干燥后，真空蒸發(fā)濃縮。殘留物溶解在15ml的甲醇中，與2滴濃硫酸混合，然后放置48-72℃。真空蒸發(fā)濃縮后，殘留物在硅膠上通過柱色譜法純制?？偟牟僮髦改?3氨基苯并咪唑化合物與烷基-和芳基-磺酰鹵反應(yīng)將47μmol的氨基苯并咪唑衍生物溶解在0.5ml的二氯甲烷中，與5μmol的三乙基胺和51μmol的烷基-或芳基磺酰鹵混合，然后攪拌反應(yīng)混合物2-15小時(shí)。處理時(shí)，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷萃取3次，合并的有機(jī)相用水洗滌，在硫酸鈉上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮。殘留物通過結(jié)晶法或者在硅膠上的色譜法純制。總的操作指南14銅介導(dǎo)的苯并咪唑化合物的O-或者N-芳基化將5mmol的N-未取代苯并咪唑衍生物或者N-芳基取代的羥基苯并咪唑衍生物溶解在20ml的二氯甲烷中。添加10mmol的芳基硼酸、5mmol的無水乙酸銅(II)、10mmol的吡啶或者三乙基胺以及約2.5g的分子篩(4)，在無濕氣的環(huán)境中攪拌48-72小時(shí)，然后添加硅膠，真空蒸發(fā)至干，殘留的粉末在硅膠上通過柱色譜法純制。如果需要，使用HPLC分離N-芳基化產(chǎn)物的區(qū)域異構(gòu)體?？偟牟僮髦改?5苯并咪唑化合物的堿催化N-取代將5mmol的N-未取代的苯并咪唑衍生物溶解在20ml的二甲基乙酰胺中。添加25mmol的氫化鈉和20mmol的無電子芳基或者雜芳基鹵化物，然后在無濕氣的環(huán)境中回流48-72小時(shí)，然后添加硅膠，真空蒸發(fā)至干，殘留的粉末在硅膠上通過柱色譜法純制。如果需要，使用HPLC分離N-芳基化產(chǎn)物的區(qū)域異構(gòu)體。總的操作指南16用醛環(huán)合成苯并咪唑化合物將1mmol的1，2-二氨基苯衍生物溶解在3ml的硝基苯中。向其中添加1mmol的芳基-或雜芳基醛。在150℃加熱2-6小時(shí)，然后使其冷卻。殘留物無需進(jìn)一步處理就在硅膠上通過柱色譜進(jìn)行純制?？偟牟僮髦改?7將羧酸轉(zhuǎn)化為羧酸酰胺將0.25mmol的羧酸溶解在3ml的N，N-二甲基甲酰胺中，與0.38mmol的伯胺或仲胺、0.5mmol的三乙胺和0.25mmol的二苯基磷酰基疊氮化物混合，并攪拌該混合物2天。處理時(shí)，添加水，用乙酸乙酯萃取3次，合并的有機(jī)相用水洗滌，在硫酸鈉上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮。殘留物在硅膠上通過柱色譜法純制?？偟牟僮髦改?8將羧酸轉(zhuǎn)化為羧酸酰胺將0.36mmol的胺溶解在3ml的甲苯中，然后逐滴地與0.18ml的2M三甲基鋁甲苯溶液混合，同時(shí)在冰浴中冷卻。與0.33mmol的羧酸甲基酯在3ml甲苯中的溶液混合，然后在95℃下攪拌2-8小時(shí)。處理時(shí)，冷卻后添加水，用乙酸乙酯萃取3次，合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮。殘留物在硅膠上通過柱色譜法純制。
閃點(diǎn)137-138℃
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝3.72ppm t(J＝7.5Hz，2H)；4.02t(J＝7.5HZ，2H)；6.72d(J＝2Hz，1H)；7.10dd(J＝8，2Hz，1H)；7.38-7.68m(10H)；7.76d(J＝8Hz，1H).
閃點(diǎn)191-193℃
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝2.60ppm t(J＝7.5Hz，2H)；4.15t(J＝7.5Hz，2H)；6.64d(J＝2Hz，1H)；6.95dd(J＝8，2Hz，1H)；7.30-7.61m(10H)；7.69d(J＝8Hz，1H).實(shí)施例53-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]丙酸甲酯將45mg的3-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]丙酸溶解在0.5ml的N，N-二甲基甲酰胺中，然后與41mg的碳酸銫和10μl的碘甲烷混合。攪拌2天，用二氯甲烷稀釋，過濾，濾液真空蒸發(fā)濃縮，而殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜純制。
閃點(diǎn)120-121℃
閃點(diǎn)132-135℃。
閃點(diǎn)89-91℃。
閃點(diǎn)159-160℃。實(shí)施例9乙酸-[4-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]丁-1-基]酯將50mg的4-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]丁烷-1-醇溶解在1ml的二氯甲烷中，與0.34ml的吡啶和20μl的乙酰氯混合，并攪拌15小時(shí)。與飽和碳酸氫鈉水溶液混合，用水稀釋，用二氯甲烷甲烷萃取2次，合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮。殘留物使用薄層色譜法純制。
閃點(diǎn)68-69℃
閃點(diǎn)104-106℃
閃點(diǎn)124-126℃
閃點(diǎn)91-92℃。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.44-1.56m(2H)；1.64-1.85m(4H)；2.33t(J＝7.5Hz，2H)；3.66s(3H)；3.93t(J＝7.5Hz，2H)；6.70d(J＝2Hz，1H)；6.96dd(J＝8，2Hz，1H)；7.22-7.38m(5H)；7.43-7.58m(5H)；7.76d(J＝8Hz，1H).
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.22ppm d(J＝7.5Hz，6H)；1.43-1.56m(2H)；1.62-1.87m(4H)；2.30t(J＝7.5Hz，2H)；3.93t(J＝7.5Hz，2H)；5.01sp(J＝7.5Hz，1H)；6.69d(J＝2Hz，1H)，6.96dd(J＝8，2Hz，1H)；7.25-7.38m(5H)；7.43-7.55m(5H)；7.75d(J＝8Hz，1H).實(shí)施例156-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酸按照總的操作指南9，通過6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酸甲酯的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.35-1.49ppm m(2H)；1.50-1.63m(2H)；1.65-1.77m(2H)；2.23t(J＝7.5Hz，2H)；3.92t(J＝7.5Hz，2H)；6.62d(J＝2Hz，1H)；6.95dd(J＝10，2Hz，1H)；7.30-7.62m(10H)；7.68d(J＝10Hz，1H).
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35-1.85ppm m(8H)；3.67t(J＝7.5Hz，2H)；3.98t(J＝7.5Hz，2H)；6.70d(J＝2Hz，1H)；6.98dd(J＝8，2Hz，1H)；7.24-7.38m(5H)；7.45-7.58m(5H)；7.75d(J＝8Hz，1H).
閃點(diǎn)108-112℃b)6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酰胺將18mg的碳酸鉀和40μl的30％過氧化氫溶液添加在50mg的6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己腈在1ml甲醇中的溶液內(nèi)，攪拌24小時(shí)。攪拌加入冰冷的硫代硫酸鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。在硫酸鈉上干燥后，真空蒸發(fā)濃縮，殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜純制。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.48-1.60ppm m(2H)；1.65-1.87m(4H)；2.25t(J＝7.5Hz，2H)；3.94t(J＝7.5Hz，2H)；5.30-5.53寬(2H)；6.68d(J＝2Hz，1H)；6.95dd(J＝8，2Hz，1H)；7.23-7.38m(5H)；7.42-7.58m(5H)；7.75d(J＝8Hz，1H).
閃點(diǎn)144-145℃
閃點(diǎn)144℃實(shí)施例20N-羥基-6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酰胺將23mg的N-(苯基甲氧基)-6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酰胺溶解在4ml的乙醇中，與15mg的鈀碳(10％)混合，然后在氫氣氛下攪拌3小時(shí)。分離出催化劑后，真空蒸發(fā)濃縮，殘留物由乙醚中結(jié)晶。
閃點(diǎn)83-85℃
閃點(diǎn)77-80℃
閃點(diǎn)142-145℃
閃點(diǎn)98-100℃實(shí)施例246-[[1-(3-硝基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯按照總的操作指南8，通過6-羥基-1-(3-硝基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑(DE 4330959)與6-溴己酸異丙基酯的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)111-113℃
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.78ppm s(3H)；6.42dd(J＝8，2Hz，1H)；6.60d(J＝2Hz，1H)；7.45-7.60m(4H)；8.22d(J＝8Hz，1H)；9.78s(寬)(1H).b)6-甲氧基-2-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑按照總的操作指南1，使(5-甲氧基-2-硝基苯基)[3-(三氟甲基)苯基]胺氫化，隨后按照總的操作指南3，與三乙基原苯甲酸酯環(huán)合，由此得到標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)135-137℃c)6-羥基-2-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑按照總的操作指南6，通過6-甲氧基-2-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝6.56ppm d(J＝2Hz，1H)；6.82dd(J＝8，2Hz，1H)；7.32-7.50m(5H)；7.60d(J＝8Hz，1H)；7.70-7.95m(4H)；9.48s(寬)(1H).6-[[2-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯根據(jù)總的操作指南8，通過6-羥基-2-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑與6-溴己酸甲酯的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)106-108℃
閃點(diǎn)113-115℃
閃點(diǎn)156-158℃實(shí)施例286-[[2-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己烷-1-醇根據(jù)總的操作指南11，通過6-[[2-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)143-145℃
閃點(diǎn)157-158℃b)6-甲氧基-1-(3-氰基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑按照總的操作指南1，使3-(5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基芐腈氫化，隨后按照總的操作指南3，與三乙基原苯甲酸酯環(huán)合，由此得到標(biāo)題化合物。在環(huán)合反應(yīng)中，與總的操作指南相反，使用四氫呋喃作為溶劑。
閃點(diǎn)185-191℃(分解)c)6-羥基-1-(3-氰基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑按照總的操作指南7，通過6-甲氧基-1-(3-氰基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)216-218℃6-[[1-(3-氰基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯根據(jù)總的操作指南8，通過6-羥基-1-(3-氰基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑與6-溴己酸甲酯的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)115-118℃
閃點(diǎn)101-102℃
閃點(diǎn)99-101℃
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.70ppm s(3H)；6.38dd(J＝8，2Hz，1H)；6.68d(J＝2Hz，1H)；7.27d(J＝8Hz，2H)；7.54d(J＝8Hz，2H)；8.08d(J＝8Hz，1H)；9.60s(寬)(1H).b)6-甲氧基-1-(4-氰基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑按照總的操作指南1，使4-(5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基芐腈氫化，隨后按照總的操作指南3，與三乙基原苯甲酸酯環(huán)合，由此得到標(biāo)題化合物。在環(huán)合反應(yīng)中，與總的操作指南相反，使用四氫呋喃作為溶劑。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.82ppm s(3H)；6.72d(J＝2Hz，1H)；7.00dd(J＝8，2Hz，1H)；7.30-7.49m(7H)；7.78d(J＝8Hz，1H)；7.81d(J＝8Hz，2H).c)6-羥基-1-(4-氰基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑按照總的操作指南7，通過6-甲氧基-1-(4-氰基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)266-268℃6-[[1-(4-氰基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯根據(jù)總的操作指南8，通過6-羥基-1-(4-氰基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑與6-溴己酸甲酯的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)145-148℃
閃點(diǎn)102-103℃
閃點(diǎn)140-143℃b)1-(3-氯苯基)-6-羥基-2-苯基-1H-苯并咪唑按照總的操作指南6，通過6-甲氧基-1-(3-氯苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)210-214℃6-[[1-(3-氯苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯根據(jù)總的操作指南8，通過6-羥基-1-(3-氯苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑與6-溴己酸甲酯的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)101-105℃
閃點(diǎn)107-112℃
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.36-1.78ppm m(6H)；2.24t(J＝7.5Hz，2H)；3.96t(J＝7.5Hz，2H)；6.68d(J＝2Hz，1H)；6.97dd(J＝8，2Hz，1H)；7.32-7.65m(9H)；7.69d(J＝8Hz，1H).
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.38-1.88ppm m(8H)；3.67t(J＝7.5Hz，2H)；3.96t(J＝7.5Hz，2H)；6.70d(J＝2Hz，1H)；6.97dd(J＝8，2Hz，1H)；7.18ddd(J＝8，2，2Hz，1H)；7.25-7.55m(8H)；7.76d(J＝8Hz，1H).
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.82ppm s(3H)；6.67d(J＝2Hz，1H)；6.97dd(J＝8，2Hz，1H)；7.22-7.40m(5H)；7.46-7.55m(4H)；7.77d(J＝8Hz，1H).b)1-(4-氯苯基)-6-羥基-2-苯基-1H-苯并咪唑按照總的操作指南6，通過6-甲氧基-1-(4-氯苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝6.60ppm d(J＝2Hz，1H)；6.87dd(J＝8，2Hz，1H)；7.40-7.56m(7H)；7.64d(J＝8Hz，1H)；7.70d(J＝8Hz，2H)；9.50s(寬)(1H).6-[[1-(4-氯苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯根據(jù)總的操作指南8，通過6-羥基-1-(4-氯苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑與6-溴己酸甲酯的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)100-104℃
閃點(diǎn)83-88℃
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.35-1.78ppm m(6H)；2.25t(J＝7.5Hz，2H)；3.94t(J＝7.5Hz，2H)；6.68d(J＝2Hz，1H)；6.95dd(J＝8，2Hz，1H)；7.33-7.54m(7H)；7.63d(J＝8Hz，2H)；7.69d(J＝8Hz，1H).
閃點(diǎn)115-120℃
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.28ppm s(3H)；6.70dd(J＝10，2Hz，1H)；6.80d(J＝2Hz，1H)；7.22-7.40m(4H)；8.18d(J＝10Hz，1H)；9.40s(寬)(1H).b)5-甲氧基-2-硝基苯基-鄰甲苯基胺將1g的5-氯-2-硝基苯基-鄰甲苯基胺添加至1g鈉和20ml甲醇組成的溶液內(nèi)，然后加熱回流72小時(shí)。冷卻至0℃，然后抽濾出結(jié)晶產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.30ppm s(3H)；3.72s(3H)；6.19d(J＝2Hz，1H)；6.32dd(J＝10，2Hz，1H)；7.20-7.40m(4H)；8.20d(J＝10Hz，1H)；9.62s(寬)(1H).c)6-甲氧基-1-(2-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑按照總的操作指南1，通過5-甲氧基-2-硝基苯基-鄰甲苯基胺的反應(yīng)，隨后按照總的操作指南3，與三乙基原苯甲酸酯環(huán)合，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.93ppm s(3H)；3.78s(3H)；6.42d(J＝2Hz，1H)；6.97dd(J＝8，2Hz，1H)；7.22-7.48m(7H)；7.57dd(J＝8.1Hz，2H)；7.78d(J＝8Hz，1H).6-[[1-(2-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯按照總的操作指南6，使6-甲氧基-1-(2-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑反應(yīng)。按照總的操作指南8，粗產(chǎn)物與6-溴己酸甲酯反應(yīng)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.43-1.58ppm m(2H)；1.62-1.84m(4H)；1.93s(3H)；2.34t(J＝7.5Hz，2H)；3.68s(3H)；3.90t(J＝7.5Hz，2H)；6.42d(J＝2H，1H)；6.96dd(J＝8，2Hz，1H)；7.22-7.48m(7H)；7.56dd(J＝8，1.5Hz，2H)；7.76d(J＝8Hz，1H).
閃點(diǎn)198-200℃
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.40ppm s(3H)；6.72dd(J＝10，2Hz，1H)；7.04-7.13m(3H)；7.14d(J＝2Hz，1H)；7.32t(J＝10Hz，1H)；8.18d(J＝10Hz，1H)；9.52s(寬)1H).b)5-甲氧基-2-硝基苯基-間甲苯基胺將39g的5-氯-2-硝基苯基-間甲苯基胺添加至9g鈉和670ml甲醇組成的溶液內(nèi)，然后回流72小時(shí)。冷卻至0℃，然后抽濾出結(jié)晶產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.40ppm s(3H)；3.73s(3H)；6.33dd(J＝10，2Hz，1H)；6.58d(J＝2Hz，1H)；7.03-7.15m(3H)；7.31t(J＝10Hz，1H)；8.19d(J＝10H，1H)；9.72s(寬)(1H).c)6-甲氧基-1-(3-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑按照總的操作指南1，通過5-甲氧基-2-硝基苯基-間甲苯基胺的反應(yīng)，隨后按照總的操作指南3，與三乙基原苯甲酸酯環(huán)合，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.42ppm s(3H)；3.81s(3H)；6.69d(J＝2Hz，1H)；7.03dd(J＝8，2Hz，1H)；7.10-7.18m(2H)；7.30-7.48m(5H)；7.62dd(J＝8，1Hz，2H)；7.89d(J＝8Hz，1H).d)6-羥基-1-(3-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑按照總的操作指南6，通過6-甲氧基-1-(3-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝2.34ppm s(3H)；6.52d(J＝2Hz，1H)；6.80dd(J＝8，2Hz，1H)；7.15d(J＝8Hz，1H)；7.28s(寬)(1H)；7.32-7.55m(7H)；7.59d(J＝8Hz，1H)；9.37s(寬)(1H).6-[[1-(3-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯按照總的操作指南8，使6-羥基-1-(3-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑與6-溴己酸甲酯反應(yīng)，由此制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.44-1.58ppm m(2H)；1.64-1.85m(4H)；2.35t(J＝7.5Hz，2H)；2.40s(3H)；3.68s(3H)；3.95t(J＝7.5Hz，2H)；6.70d(J＝2Hz，1H)；6.96dd(J＝8，2Hz，1H)；7.10d(J＝8Hz，1H)；7.16s(寬)(2H)；7.25-7.43m(4H)；7.55dd(J＝8，1Hz，2H)；7.77d(J＝8Hz，1H).
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.22ppm d(J＝8Hz，6H)；1.44-1.56m(2H，CH2)；1.64-1.84m(4H，CH2)；2.30t(J＝7.5Hz，2H)；2.41s(3H)；3.95t(J＝7.5Hz，2H)；5.00sp(J＝8Hz，1H)；6.68d(J＝2Hz，1H)；6.96dd(J＝8，2Hz，1H)；7.10d(J＝8Hz，1H)；7.14s(寬)(1H)；7.25-7.41m(4H)；7.54dd(J＝8，1Hz，2H)；7.75d(J＝8Hz，1H).
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.38-1.80ppm m(6H)；2.23t(J＝7.5Hz，2H)；3.84-3.93m(2H)；6.60d(J＝2Hz，1H)；6.87d(寬)(J＝8Hz，1H)；7.15d(J＝8Hz，2H)；7.20-7.32m(4H)；7.42-7.50m(2H)；7.59d(J＝8Hz，1H)；7.77d(J＝8Hz，1H).實(shí)施例476-[[1-(3-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己烷-1-醇按照總的操作指南11，通過6-[[1-(3-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.40-1.85m(8H)；2.40s(3H)；3.68t(J＝7.5Hz，2H)；3.96t(J＝7.5Hz，2H)；6.69d(J＝1.5Hz，1H)；6.96dd(J＝8，1.5Hz，1H)；7.10d(J＝8Hz，1H)；7.13s(寬)(1H)；7.25-7.42m(5H)；7.54dd(J＝8，1Hz，2H)；7.76d(J＝8Hz，1H).
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.40ppm s(3H)；6.70dd(J＝10，2Hz，1H)；7.08d(J＝2Hz，1H)；7.16d(J＝10Hz，2H)；7.28d(J＝10Hz，2H)；8.18d(J＝10Hz，1H)；9.50s(寬)(1H).b)5-甲氧基-2-硝基苯基-對(duì)甲苯基胺類似于5-甲氧基-2-硝基苯基-間甲苯基胺的方法，由5-氯-2-硝基苯基-對(duì)甲苯基胺和甲醇鈉制得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.39ppm s(3H)；3.72s(3H)；6.31dd(J＝10，2Hz，1H)；6.50d(J＝2Hz，1H)；7.19d(J＝10Hz，2H)；7.25d(J＝10Hz，2H)；8.19d(J＝10Hz，1H)；9.70s(寬)(1H).c)6-甲氧基-1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑按照總的操作指南1，通過5-甲氧基-2-硝基苯基-對(duì)甲苯基胺的反應(yīng)，隨后按照總的操作指南3，與三乙基原苯甲酸酯環(huán)合，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.49ppm s(3H)；3.80s(3H)；6.69d(J＝2Hz，1H)；6.97dd(J＝8，2Hz，1H)；7.20d(寬)(J＝8Hz，2H)；7.25-7.36m(5H)；7.53dd(J＝8，1Hz，2H)；7.76d(J＝8Hz，1H).d)6-羥基-1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑按照總的操作指南6，通過6-甲氧基-1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝2.40ppm s(3H)；6.5d(J＝2Hz，1H)；6.80dd(J＝8，2Hz，1H)；7.28d(J＝8Hz，2H)；7.32-7.43m(5H)；7.46-7.52m(2H)；7.56 d(J＝8Hz，1H)；9.28s(寬)(1H).6-[[1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯按照總的操作指南8，使6-羥基-1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑與6-溴己酸甲酯反應(yīng)，制得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.44-1.58ppm m(2H)；1.62-1.86m(4H)；2.34t(J＝7.5Hz，2H)；2.48s(3H)；3.68s(3H)；3.94t(J＝7.5Hz，2H)；6.69d(J＝2Hz，1H)；6.96dd(J＝8，2Hz，1H)；7.19d(J＝8Hz，2H)；7.28-7.38m(5H)；7.55dd(J＝8.1Hz，2H)；7.75d(J＝8Hz 1H).實(shí)施例496-[[1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯按照總的操作指南8，通過6-羥基-1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑與6-溴己酸異丙基酯的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.22ppm d(J＝7.5Hz，6H)；1.44-1.56m(2H)；1.62-1.85m(4H)；2.30t(J＝7.5Hz，2H)；2.47s(3H)；3.93t(J＝7.5Hz，2H)；5.01sp(J＝7.5Hz，1H)；6.68d(J＝2Hz，1H)；6.96dd(J＝8，2Hz，1H)；7.20d(J＝8Hz，2H)；7.26-7.36m(5H)；7.55dd(J＝8，1Hz，2H)；7.75d(J＝8Hz，1H).
閃點(diǎn)186-190℃
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.38-1.80m(8H)；2.47s(3H)；3.65t(J＝7.5Hz，2H)；3.93t(J＝7.5Hz，2H)；6.68d(J＝2Hz，1H)；6.97dd(J＝8，2Hz，1H)；7.18d(J＝8Hz，2H)；7.24-7.37m(5H)；7.54dd(J＝8，1Hz，2H)；7.75d(J＝8Hz，1H).實(shí)施例526-[[1-(3，4-二甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯a)3-(3，4-二甲基苯基)氨基-4-硝基苯酚使3g的3-氟-4-硝基苯酚和6.9g的3，4-二甲基苯胺混合，然后在150℃下攪拌2小時(shí)。冷卻后，將其溶解在二氯甲烷中，用1N鹽酸水溶液萃取6次。棄掉有機(jī)相，而合并的含水相用氯仿萃取3次。合并的萃取液在硫酸鈉上干燥，真空蒸發(fā)濃縮，殘留物在硅膠上用色譜法純制。
1H-NMR(CDCl3/D6-DMSO)δ＝2.18ppm s(6H)；6.13dd(J＝8，2Hz，1H)；6.36d(J＝2Hz，1H)；6.90-7.00m(2H)；7.09d(J＝8Hz，1H)；7.93d(J＝8Hz，1H)；9.50s(寬)(1H)；10.19s(寬)(1H).b)6-[3-(3，4-二甲基苯基)氨基-4-硝基苯基]氧基己酸甲酯按照總的操作指南8，通過3-(3，4-二甲基苯基)氨基-4-硝基苯酚與6-溴己酸甲酯的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.38-1.52ppm m(2H)；1.59-1.80m(4H)；2.30s(6H)；2.33t(J＝7.5Hz，2H)；3.68s(3H)；3.87t(J＝7.5Hz，2H)；6.28dd(J＝8，2Hz，1H)；6.48d(J＝2Hz，1H)；7.04d(J＝8Hz，1H)；7.06 s(寬)(1H)；7.18d(J＝8Hz，1H)；8.17d(J＝8Hz，1H)；9.71s(寬)(1H).6-[[1-(3，4-二甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯按照總的操作指南1，通過6-[3-(3，4-二甲基苯基)氨基-4-硝基苯基]氧基己酸甲酯的反應(yīng)，隨后按照總的操作指南3，與三乙基原苯甲酸酯環(huán)合，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.44-1.56ppm m(2H)；1.62-1.84m(4H)；2.30s(3H)；2.33t(J＝7.5Hz，2H)；2.34s(3H)；3.68s(3H)；3.93t(J＝7.5Hz，2H)；6.67d(J＝2Hz，1H)；6.94dd(J＝8，2Hz，1H)；7.03dd(J＝8，1.5Hz，1H)；7.09s(寬)(1H)；7.22-7.35m(4H)；7.57dd(J＝8，1.5Hz，2H)；7.76d(J＝8Hz，1H).
閃點(diǎn)158-161℃
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝2.30ppm s(6H)；6.28dd(J＝8，2Hz，1H)；6.49d(J＝2Hz，1H)；6.52d(J＝2Hz，1H)；6.90s(寬)(1H)；6.98s(寬)(2H)；8.04d(J＝8Hz，1H)；9.51s(寬)(1H).b)6-[3-(3，5-二甲基苯基)氨基-4-硝基苯基]氧基己酸甲酯按照總的操作指南8，通過3-(3，5-二甲基苯基)氨基-4-硝基苯酚與6-溴己酸甲酯的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.40-1.52ppm m(2H)；1.60-1.80m(4H)；2.30t(J＝7.5Hz，2H)；2.32s(6H)；3.68s(3H)；3.88t(J＝7.5Hz，2H)；6.30dd(J＝8，2Hz，1H)；6.52d(J＝2Hz，1H)；6.88s(寬)(1H)；6.91s(寬)(2H)；8.17d(J＝8Hz，1H)；9.69s(寬)(1H).6-[[1-(3，5-二甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯按照總的操作指南1，通過6-[3-(3，5-二甲基苯基)氨基-4-硝基苯基]氧基己酸甲酯的反應(yīng)，隨后按照總的操作指南3，與三乙基原苯甲酸酯環(huán)合，由此得到標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)124-126℃
閃點(diǎn)162-164℃
閃點(diǎn)98-101℃
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.83ppm s(3H)；6.30dd(J＝10，2Hz，1H)；6.57d(J＝2Hz，1H)；6.70-6.84m(2H)；6.89d(寬)(J＝10Hz，1H)；7.32t(J＝10Hz，1H)；8.19d(J＝10Hz，1H)；9.68s(寬)(1H)；9.69s(寬).b)6-[3-(3-甲氧基苯基)氨基-4-硝基苯基]氧基己酸甲酯按照總的操作指南8，通過3-(3-甲氧基苯基)氨基-4-硝基苯酚與6-溴己酸甲酯的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.42-1.58ppm m(2H)；1.60-1.93m(4H)；2.34t(J＝7.5Hz，2H)；3.68s(3H)；3.80s(3H)；4.03t(J＝7.5Hz，2H)；6.32dd(J＝10，2Hz，1H)；6.59d(J＝2Hz，1H)；6.68-6.84m(2H)；6.90d(寬)(J＝8Hz，1H)；7.32t(J＝8Hz，1H)；8.19d(J＝10Hz，1H)；9.70s(寬)(1H).6-[[1-(3-甲氧基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯按照總的操作指南1，通過6-[3-(3-甲氧基苯基)氨基-4-硝基苯基]氧基己酸甲酯的反應(yīng)，隨后按照總的操作指南3，與三乙基原苯甲酸酯環(huán)合，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.44-1.58ppm m(2H)；1.62-1.86m(4H)；2.34t(J＝7.5Hz，2H)；3.68s(3H)；3.78s(3H)；3.95t(J＝7.5Hz，2H)；6.71d(J＝1.5Hz，1H)；6.83dd(J＝1.5，1.5Hz，1H)；6.90dd(J＝8，1.5Hz，1H)6.94dd(J＝8，1.5Hz，1H)；7.01dd(J＝8，1.5Hz，1H)；7.27-7.36m(3H)；7.40t(J＝8Hz，1H)；7.56dd(J＝8，2Hz，2H)；7.74d(J＝8Hz，1H).
閃點(diǎn)149-152℃
1H-NMR(CDCl3/D6-DMSO)δ＝3.57ppm s(3H)；6.06dd(J＝10，2Hz，1H)；6.18d(J＝2Hz，1H)；6.77d(J＝10Hz，2H)；7.03d(J＝10Hz，2H)；7.89d(J＝10Hz，1H)；9.40s(寬)(1H)；9.80s(寬).b)6-[3-(4-甲氧基苯基)氨基-4-硝基苯基]氧基己酸甲酯按照總的操作指南8，通過3-(4-甲氧基苯基)氨基-4-硝基苯酚與6-溴己酸甲酯的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.38-1.50ppm m(2H)；1.60-1.80m(4H)；2.33t(J＝7.5Hz，2H)；3.67s(3H)；3.85t(J＝7.5Hz，2H)；3.88s(3H)；6.29dd(J＝10，1.5Hz，1H)；6.30d(J＝1.5Hz，1H)；6.98d(J＝10Hz，2H)；7.20 d(J＝10Hz，2H)；8.18d(J＝10Hz，1H)；9.63s(寬)(1H).6-[[1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯按照總的操作指南1，通過6-[3-(4-甲氧基苯基)氨基-4-硝基苯基]氧基己酸甲酯的反應(yīng)，隨后按照總的操作指南3，與三乙基原苯甲酸酯環(huán)合，由此得到標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)98-102℃
閃點(diǎn)160-165℃
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝3.75ppm s(3H)；3.78s(3H)；6.25dd(J＝10，2Hz，1H)；6.35d(J＝2Hz，1H)；6.88dd(J＝8，1.5Hz，1H)；6.98d(J＝1.5Hz，1H)；7.05d(J＝8Hz，1H)；8.04d(J＝10Hz，1H)；9.52s(寬)(1H)；10.72s(寬).b)6-[3-(3，4-二甲氧基苯基)氨基-4-硝基苯基]氧基己酸甲酯按照總的操作指南8，通過3-(3，4-二甲氧基苯基)氨基-4-硝基苯酚與6-溴己酸甲酯的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.40-1.52ppm m(2H)；1.60-1.80m(4H)；2.32t(J＝7.5Hz，2H)；3.68s(3H)；3.85t(J＝7.5Hz，2H)；3.88s(3H)；3.93s(3H)；6.29dd(J＝10，1.5Hz，1H)；6.33d(J＝1.5Hz，1H)；6.80d(J＝1.5Hz，1H)；6.87dd(J＝10，1.5Hz，1H)；6.92d(J＝10Hz，1H)；8.18d(J＝10Hz，1H)；9.68s(寬)(1H)6-[[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯按照總的操作指南1，通過6-[3-(3，4-二甲氧基苯基)氨基-4-硝基苯基]氧基己酸甲酯的反應(yīng)，隨后按照總的操作指南3，與三乙基原苯甲酸酯環(huán)合，由此得到標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)116-118℃實(shí)施例626-[[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸按照總的操作指南9，通過6-[[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)158-161℃
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝6.02ppm s(2H)；6.25dd(J＝10，2Hz，1H)；6.33d(J＝2Hz，1H)；6.72dd(J＝8，1.5Hz，1H)；6.87d(J＝1.5Hz，1H)；7.05d(J＝10Hz，1H)；8.18d(J＝10Hz，1H)；9.52s(寬)(1H).b)6-[3-(3，4-亞甲二氧基苯基)氨基-4-硝基苯基]氧基己酸甲酯按照總的操作指南8，通過3-(3，4-亞甲二氧基苯基)氨基-4-硝基苯酚與6-溴己酸甲酯的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)108-110℃6-[[1-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯按照總的操作指南1，通過6-[3-(3，4-亞甲二氧基苯基)氨基-4-硝基苯基]氧基己酸甲酯的反應(yīng)，隨后按照總的操作指南3，與三乙基原苯甲酸酯環(huán)合，由此得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.43-1.55ppm m(2H)；1.65-1.82m(4H)；2.35t(J＝7.5Hz，2H)；3.68s(3H)；3.95t(J＝7.5Hz，2H)；6.10s(2H)；6.65 d(J＝1.5Hz，1H)；6.72-6.83m(2H)；6.90d(J＝10Hz，1H)；6.93dd(J＝10，1.5Hz，1H)；7.29-7.38m(3H)；7.52-7.62m(2H)；7.72d(J＝10Hz，1H).
閃點(diǎn)130℃
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝3.70ppm s(3H)；3.80s(6H)；6.28dd(J＝10，2Hz，1H)；6.53d(J＝2Hz，1H)；6.70s(2H)；8.05d(J＝10Hz，1H)；9.50s(寬)(1H)；10.71s(寬).b)6-[4-硝基-3-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-苯基]氧基己酸甲酯按照總的操作指南8，通過3-(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基-4-硝基苯酚與6-溴己酸甲酯的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.40-1.53ppm m(2H)；1.60-1.82m(4H)；2.32t(J＝7.5Hz，2H)；3.67s(3H)；3.85s(6H)；3.88t(J＝7.5Hz，2H)；3.90s(3H)；6.30dd(J＝10，1.5Hz，1H)；6.50d(J＝1.5Hz，1H)；6.52s(2H)；8.18d(J＝10Hz，1H)；9.68s(寬)(1H).6-[[2-苯基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯按照總的操作指南1，通過6-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基-4-硝基苯基]氧基己酸甲酯的反應(yīng)，隨后按照總的操作指南3，與三乙基原苯甲酸酯環(huán)合，由此得到標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)128-130℃
閃點(diǎn)198-201℃
閃點(diǎn)98-101℃
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.01ppm s(6H)；6.63dd(J＝10，2Hz，1H)；6.80d(寬)(J＝10Hz，2H)；6.97d(J＝2Hz，1H)；7.14d(J＝10Hz，2H)；8.14d(J＝10Hz，1H)；9.42s(寬)(1H).b)N，N-二甲基-N′-(5-甲氧基-2-硝基苯基)苯-1，4-二胺將24.9g的N，N-二甲基-N′-(5-氯-2-硝基苯基)苯-1，4-二胺添加至8g鈉在200ml甲醇中的溶液內(nèi)，然后該混合物在高壓釜中加熱至120℃9小時(shí)。冷卻后，抽出結(jié)晶產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.00ppm s(6H)；3.70s(3H)；6.25dd(J＝10，2Hz，1H)；6.34d(J＝2Hz，1H)；6.78d(J＝10Hz，2H)；7.14d(J＝10Hz，2H)；8.16d(J＝10Hz，1H)；9.67s(寬)(1H).c)6-甲氧基-1-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-苯基-1H-苯并咪唑按照總的操作指南1使N，N-二甲基-N′-(5-甲氧基-2-硝基苯基)苯-1，4-二胺反應(yīng)，粗的二胺按照總的操作指南3與三甲基原苯甲酸酯反應(yīng)，隨后使粗產(chǎn)物和6N鹽酸水溶液回流1小時(shí)，由此制得標(biāo)題化合物。反應(yīng)混合物用氫氧化鈉水溶液堿化，用乙酸乙酯萃取，在硫酸鈉上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.04ppm s(6H)；3.80s(3H)；6.68d(J＝2Hz，1H)；6.78d(J＝10Hz，2H)；6.95dd(J＝10，2Hz，1H)；7.17d(J＝10Hz，2H)；7.25-7.33m(3H)；7.56-7.64m(2H)；7.74d(J＝10Hz，1H).d)6-羥基-1-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-苯基-1H-苯并咪唑按照總的操作指南6，通過6-甲氧基-1-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-苯基-1H-苯并咪唑的反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝2.98ppm s(6H)；6.48d(J＝2Hz，1H)；6.78dd(J＝10，2Hz，1H)；6.83d(J＝10Hz，2H)；7.17d(J＝10Hz，2H)；7.30-7.38m(3H)；7.50-7.57m(3H)；9.32s(寬)(1H).6-[[1-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯按照總的操作指南8，通過6-羥基-1-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-苯基-1H-苯并咪唑與6-溴己酸的反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.43-1.57ppm m(2H)；1.64-1.85m(4H)；2.33t(J＝7.5Hz，2H)；3.05s(6H)；3.67s(3H)；3.93t(J＝7.5Hz，2H)；6.65d(J＝2Hz，1H)；6.76d(J＝10Hz，2H)；6.93dd(J＝10，2Hz，1H)；7.14d(J＝10Hz，2H)；7.23-7.27m(3H)；7.62dd(J＝10，1.5Hz，2H)；7.74d(J＝10Hz，1H).實(shí)施例696-[[1-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸按照總的操作指南9，通過6-[[1-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯的反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)210-213℃
1H-NMR(CDCl3)δ＝6.76dd(J＝10，2Hz，1H)；7.26d(J＝2Hz，1H)；7.35d(J＝8Hz，1H)；7.32-7.52m(4H)；7.60-7.72m(4H)；8.19d(J＝10Hz，1H)；9.60s(寬)(1H).b)5-甲氧基-2-硝基苯基-4-聯(lián)苯基胺按照類似于5-甲氧基-2-硝基苯基-間甲苯基胺的方法，由5-氯-2-硝基苯基-4-聯(lián)苯基胺和甲醇鈉制得標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)150-154℃b)1-(4-聯(lián)苯基)-6-甲氧基-2-苯基-1H-苯并咪唑按照總的操作指南1使5-甲氧基-2-硝基苯基-4-聯(lián)苯基胺反應(yīng)，然后按照總的操作指南3與三乙基原苯甲酸酯環(huán)合，由此制得標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)140-144℃c)1-(4-聯(lián)苯基)-6-羥基-2-苯基-1H-苯并咪唑按照總的操作指南6，通過1-(4-聯(lián)苯基)-6-甲氧基-2-苯基-1H-苯并咪唑的反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)312℃6-[[1-(4-聯(lián)苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯按照總的操作指南8，通過1-(4-聯(lián)苯基)-6-羥基-2-苯基-1H-苯并咪唑與6-溴己酸的反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)106-108℃
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.35-1.78ppm m(6H)；2.20t(J＝7.5Hz，2H)；3.96m(2H)；6.72d(J＝2Hz，1H)；6.97dd(J＝10，2Hz，1H)；7.32-7.58m(10H)；7.69d(J＝10Hz，1H)；7.80d(J＝8Hz，2H)；7.89d(J＝10Hz，2H).
使3g的3-氟-4-硝基苯酚和8.2g的2-萘基胺混合，并在180℃下攪拌8小時(shí)。粗混合物放入氯仿中，并用2N鹽酸水溶液洗滌。有機(jī)相在硫酸鈉上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜純制。
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝6.02ppm s(2H)；6.25dd(J＝10，2Hz，1H)；6.33d(J＝2Hz，1H)；6.72dd(J＝8，1.5Hz，1H)；6.87d(J＝1.5Hz，1H)；7.05d(J＝10Hz，1H)；8.18d(J＝10Hz，1H)；9.52s(寬)(1H).b)6-[3-(2-萘基)氨基-4-硝基-苯基]氧基己酸甲酯按照總的操作指南8，通過3-(2-萘基)氨基-4-硝基苯酚與6-溴己酸甲酯的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35-1.49ppm m(2H)；1.60-1.80m(4H)；2.30t(J＝7.5Hz，2H)；3.64s(3H)；3.84t(J＝7.5Hz，2H)；6.35dd(J＝10，2Hz，1H)；6.62d(J＝2Hz，1H)；7.43dd(J＝10，2Hz，1H)；7.48-7.57m(2H)；7.75d(J＝2Hz，1H)；7.78-7.90m(2H)；7.91d(J＝10Hz，1H)；8.21d(J＝10Hz，1H)；9.92s(寬)(1H).6-[[1-(2-萘基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯按照總的操作指南1，通過6-[3-(2-萘基)氨基-4-硝基苯基]氧基己酸甲酯的反應(yīng)，隨后按照總的操作指南3，與三乙基原苯甲酸酯環(huán)合，由此得到標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)111-114℃
閃點(diǎn)170-175℃
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝3.96ppm s(2H)；6.30dd(J＝10，2Hz，1H)；6.52d(J＝2Hz，1H)；7.28-7.45m(3H)；7.57s(寬)(1H)；7.60d(J＝8Hz，1H)；7.92d(J＝8Hz，1H)；7.98d(J＝8Hz，1H)；8.10d(J＝10Hz，1H)；9.70s(1H)；10.80s(寬)(1H).b)6-[3-(2-芴基氨基)-4-硝基-苯基]氧基己酸甲酯按照總的操作指南8，通過3-(2-芴基氨基)-4-硝基苯酚與6-溴己酸甲酯的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.38-1.50ppm m(2H)；1.58-1.80m(4H)；2.30t(J＝7.5Hz，2H)；3.65s(3H)；3.84t(J＝7.5Hz，2H)；3.95s(2H)；6.31dd(J＝10，2Hz，1H)；6.53d(J＝2Hz，1H)；7.33t(J＝8Hz，2H)；7.42t(J＝8Hz，1H)；7.47s(1H)；7.58d(J＝8Hz，1H)；7.80d(J＝8Hz，1H)；7.83d(J＝8Hz，1H)；8.21d(J＝10Hz，1H)；9.87s(寬)(1H).6-[[1-(2-芴基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯按照總的操作指南1，通過6-[3-(2-芴基)氨基-4-硝基苯基]氧基己酸甲酯的反應(yīng)，隨后按照總的操作指南3，與三乙基原苯甲酸酯環(huán)合，由此得到標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)125-128℃
閃點(diǎn)131-133℃(分解)b)5-甲氧基-2-硝基苯基二苯基胺在140℃下攪拌2 g的3-氟-4-硝基茴香醚在16ml苯胺中的溶液24小時(shí)。冷卻后，放入乙酸乙酯中，并用2N鹽酸水溶液萃取。有機(jī)相在硫酸鈉上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜純制。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.72ppm s(3H)；6.36dd(J＝10，2Hz，1H)；6.57d(J＝2Hz，1H)；7.22-7.33m(3H)；7.44dd(J＝8，8Hz，2H)；8.18d(J＝10Hz，1H)；9.78s(寬)(1H).c)4-甲氧基-N2-苯基-鄰亞苯基二胺按照總的操作指南1，通過5-甲氧基-2-硝基苯基二苯基胺的反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.42ppm s(寬)(2H)；3.72s(3H)；5.33s(寬)(1H)；6.56dd(J＝10，2Hz，1H)；6.76d(J＝10Hz，1H)；6.79d(J＝2Hz，1H)；6.82-6.90m(3H)；7.25dd(J＝8，8Hz，2H).d)6-甲氧基-1-苯基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑按照總的操作指南4，通過4-甲氧基-N2-苯基-鄰亞苯基二胺與乙基-(3-三氟甲基)benzimidate鹽酸鹽的反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)138-140℃。e)6-羥基-1-苯基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑按照總的操作指南7，通過6-甲氧基-1-苯基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑的反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝6.60ppm d(J＝2Hz，1H)；6.99dd(J＝10，2Hz，1H)；7.50-7.89m(10H).6-[[1-苯基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯按照總的操作指南8，通過6-羥基-1-苯基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑與6-溴己酸甲酯的反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)68-70℃。
閃點(diǎn)96-98℃。
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.38-1.80ppm m(6H)；2.27t(J＝7.5Hz，2H)；3.98t(J＝7.5Hz，2H)；6.70d(J＝2Hz，1H)；7.02dd(J＝10，2Hz，1H)；7.48-7.88m(9H)；7.77d(J＝10Hz，1H)；11.94s(寬)(1H).
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.38-1.68ppm m(6H)；1.75-1.87m(2H)；3.60-3.72m(2H)；3.94t(J＝7.5Hz，2H)；6.69d(J＝2Hz，1H)；6.99 dd(J＝10，2Hz，1H)；7.25-7.35m(2H)；7.40dd(J＝8.8Hz，1H)；7.50-7.61m(4H)；7.68d(寬)(J＝8Hz，1H)；7.78d(J＝10Hz，1H)；7.83s(寬)(1H).
閃點(diǎn)149-151℃。b)2-(3-氯苯基)-6-羥基-1-苯基-1H-苯并咪唑按照總的操作指南7，通過2-(3-氯苯基)-6-甲氧基-1-苯基-1H-苯并咪唑的反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)199-202℃6-[[2-(3-氯苯基)-1-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯按照總的操作指南8，通過2-(3-氯苯基)-6-羥基-1-苯基-1H-苯并咪唑與6-溴己酸甲酯的反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)69-72℃。
閃點(diǎn)98-100℃。
閃點(diǎn)137-140℃
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.40-1.70ppm m(6H)；1.75-1.85m(2H)；3.67t(J＝7.5Hz，2H)；3.93t(J＝7.5Hz，2H)；6.69d(J＝2Hz，1H)；6.99dd(J＝10，2Hz，1H)；7.20dd(J＝8，8Hz，1H)；7.26-7.38m(4H)；7.47-7.58m(3H)；7.60dd(J＝2，2Hz，1H)；7.76d(J＝10Hz，1H).
閃點(diǎn)173-174℃(分解)a)2-(4-氯苯基)-6-甲氧基-1-苯基-1H-苯并咪唑按照總的操作指南4，通過4-甲氧基-N2-苯基-鄰亞苯基二胺與乙基-4-氯benzimidate鹽酸鹽的反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)162-164℃。b)2-(4-氯苯基)-6-羥基-1-苯基-1H-苯并咪唑按照總的操作指南7，通過2-(4-氯苯基)-6-甲氧基-1-苯基-1H-苯并咪唑的反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)246-250℃6-[[2-(4-氯苯基)-1-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯按照總的操作指南8，通過2-(4-氯苯基)-6-羥基-1-苯基-1H-苯并咪唑與6-溴己酸甲酯的反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)86-87℃。
閃點(diǎn)124-126℃。
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.35-1.48ppm m(2H)；1.50-1.62m(2H)；1.64-1.77m(2H)；2.23t(J＝7.5Hz，2H)；3.91t(J＝7.5Hz，2H)；6.64d(J＝2Hz，1H)；6.96dd(J＝10，2Hz，1H)；7.38-7.50m(6Hz)；7.52-7.65m(3H)；7.70d(J＝10Hz，1H).實(shí)施例866-[[2-(4-氯苯基)-1-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己烷-1-醇按照總的操作指南11，通過6-[[2-(4-氯苯基)-1-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯的反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.38-1.68ppm m(6H)；1.74-1.85m(2H)；3.67t(寬)(J＝7.5Hz，2H)；3.94t(J＝7.5Hz，2H)；6.68d(J＝2Hz，1H)；6.98dd(J＝10，2Hz，1H)；7.22-7.35m(5H)；7.47d(J＝8Hz，2H)；7.49-7.59m(2H)；7.73d(J＝10Hz，1H).
閃點(diǎn)156-158℃。b)6-羥基-2-(3-甲基苯基)-1-苯基-1H-苯并咪唑按照總的操作指南7，通過6-甲氧基-2-(3-甲基苯基)-1-苯基-1H-苯并咪唑的反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝2.23ppm s(3H)；6.52d(J＝2Hz，1H)；6.80dd(J＝10，2Hz，1H)；7.18s(寬)(3H)；7.35-7.52m(3H)；7.50-7.63m(4H)；9.28s(寬)(1H).6-[[2-(3-甲基苯基)-1-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯按照總的操作指南8，通過2-(3-氯苯基)-6-羥基-1-苯基-1H-苯并咪唑與6-溴己酸甲酯的反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)82-84℃。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.22ppm d(J＝7.5Hz，6H)；1.38-1.56m(2H)；1.62-1.85m(4H)；2.30t(J＝7.5Hz，2H)；2.30s(3H)；3.93t(J＝7.5Hz，2H)；5.00sp(J＝7.5Hz，1H)；6.68d(J＝2Hz，1H)；6.95dd(J＝10，2Hz，1H)；7.13s(寬)(3H)；7.31dd(J＝8，2Hz，2H)；7.42-7.57m(4H)；7.76d(J＝10Hz，1H)
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.35-1.49ppm m(2H)；1.50-1.63m(2H)；1.64-1.78m(2H)；2.22t(J＝7.5Hz，2H)；2.24s(3H)；3.92t(J＝7.5Hz，2H)；6.62d(J＝2Hz，1H)；6.95dd(J＝10，2Hz，1H)；7.18s(寬)(3H)；7.37-7.42(3H)；7.51-7.65m(3H)；7.67d(J＝10Hz，1H)；11.90s(寬)(1H).實(shí)施例906-[[2-(3-甲基苯基)-1-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己烷-1-醇按照總的操作指南11，通過6-[[2-(3-甲基苯基)-1-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯的反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)92-94℃
閃點(diǎn)150-152℃。b)6-羥基-2-(4-甲基苯基)-1-苯基-1H-苯并咪唑按照總的操作指南7，通過6-甲氧基-2-(4-甲基苯基)-1-苯基-1H-苯并咪唑的反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)257-264℃6-[[2-(4-甲基苯基)-1-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯按照總的操作指南8，通過6-羥基-2-(4-甲基苯基)-1-苯基-1H-苯并咪唑與6-溴己酸甲酯的反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)99-102℃。實(shí)施例926-[[2-(4-甲基苯基)-1-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯按照總的操作指南8，通過2-(4-甲基苯基)-6-羥基-1-苯基-1H-苯并咪唑與6-溴己酸異丙基酯的反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)107-109℃。
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.33-1.49ppm m(2H)；1.50-1.62m(2H)；1.64-1.77m(2H)；2.22t(J＝7.5Hz，2H)；2.30s(3H)；3.90t(J＝7.5Hz，2H)；6.62d(J＝2Hz，1H)；6.94dd(J＝10，2Hz，1H)；7.15d(J＝8Hz，2H)；7.36d(J＝8Hz，2H)；7.40dd(J＝8，1.5Hz，2H)；7.52-7.62m(3H)；7.68d(J＝10Hz，1H).
閃點(diǎn)150-152℃實(shí)施例956-[[1-苯基-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯a)6-甲氧基-1-苯基-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑?qū)?.4g的4-甲氧基-N2-苯基-鄰亞苯基二胺溶解在8ml的N，N-二甲基甲酰胺中，然后使該溶液與0.7g的乙基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉-1-羧酸酯和0.34g的異煙酸混合。在100℃下攪拌16小時(shí)，冷卻后與水混合，用乙酸乙酯萃取3次，合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上進(jìn)行色譜純制后，將酰胺放入5ml的6N鹽酸水溶液中，并回流3小時(shí)。冷卻后，在飽和碳酸氫鈉溶液中攪拌，用乙酸乙酯萃取3次，合并的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.80ppm s(3H)；6.66ppm d(J＝2Hz，1H)；7.02dd(J＝10，2Hz，1H)；7.32-7.38m(2H)；7.42dd(J＝8，1.5Hz，2H)；7.54-7.62m(3H)；7.79d(J＝10Hz，1H)；8.53d(寬)(J＝6Hz，2H).b)6-羥基-1-苯基-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑按照總的操作指南7，通過6-甲氧基-1-苯基-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑的反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝6.52ppm d(J＝2Hz，1H)；6.82dd(J＝10，2Hz，1H)；7.28-7.33m(2H)；7.39dd(J＝8，1.5Hz，2H)；7.49-7.57m(4H)；8.40d(寬)(J＝6Hz，2H).6-[[1-苯基-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯按照總的操作指南8，通過6-羥基-1-苯基-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑與6-溴己酸甲酯的反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)100-103℃。
閃點(diǎn)160-162℃。
a)1H-NMR(CDCl3)δ＝6.83ppm s(1H)；7.25-7.44m(5H)；7.52-7.60m(5H)；8.66s(1H)；10.78s(1H).
b)1H-NMR(D6-DMSO)δ＝7.05ppm d(J＝10Hz，1H)；7.30-7.53m(10H)；7.82d(J＝10Hz，1H)；10.83s(1H).
c)1H-NMR(D6-DMSO)δ＝7.32-7.58ppm m(10H)；8.67s(1H).6-[(1，2-二苯基-5-硝基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酸甲酯按照總的操作指南8，通過1，2-二苯基-6-羥基-5-硝基-1H-苯并咪唑與6-溴己酸甲酯的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)132℃
閃點(diǎn)115-117℃
閃點(diǎn)110-112℃
閃點(diǎn)88℃
閃點(diǎn)113-115℃
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.22ppm d(J＝7.5Hz，6H)；1.43-1.88m(6H)；2.30t(J＝7.5Hz，2H)；4.04t(J＝7.5Hz，2H)；5.00sp(J＝7.5Hz，1H)；6.97d(J＝7.5Hz，1H)；7.20-7.33m(4H)；7.42-7.53m(7H).
閃點(diǎn)88-91℃
閃點(diǎn)92-93℃實(shí)施例1056-[[5-(乙酰氨基)-1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)]氧基]己酸甲酯a) 5-氟-2，4-二硝基苯酚將0.41g的1，3-二氟-4，6-二硝基苯溶解在8ml的0.5 N氫氧化鈉水溶液中，然后回流2小時(shí)。冷卻后，用水稀釋，并用乙醚萃取3次。含水相用1N鹽酸酸化，然后用乙醚萃取。有機(jī)相在硫酸鈉上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.10ppm d(J＝12Hz，1H)；9.03d(J＝8Hz，1H)；11.10s(1H).b)2，4-二硝基-5-羥基二苯基胺將100μl的苯胺添加至50g的5-氟-2，4-二硝基苯酚在0.5ml中的懸浮液內(nèi)，并攪拌30分鐘，然后放置15小時(shí)。抽濾，固體用1N鹽酸水溶液洗滌，然后真空干燥。
1H-NMR(CDCl3)δ＝6.58ppm s(1H)；7.31d(J＝10Hz，2H)；7.39dd(J＝10，10Hz，1H)；7.51dd(J＝10，10Hz，2H)；9.20s(1H)；10.97s(寬)(1H).c)乙酸-(2，4-二硝基-5-苯基氨基)苯基酯將0.11ml的乙酸酐添加至275mg的2，4-二硝基-5-羥基二苯基胺在1ml吡啶中的溶液內(nèi)，在冰浴中攪拌30分鐘，然后在20℃下再攪拌1小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋后，用冰冷的1N鹽酸水溶液洗滌3次，用飽和碳酸氫鉀溶液洗滌1次，然后再用飽和氯化鈉水溶液洗滌1次，在硫酸鈉上干燥，真空蒸發(fā)濃縮。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.34ppms(3H)；6.80s(1H)；7.32d(J＝10Hz，2H)；7.40dd(J＝10，10Hz，1H)；7.52dd(J＝10，10Hz，2H)；9.21s(1H)；9.95s(寬)(1H).d)乙酸-(1，2-二苯基-6-羥基-1H-苯并咪唑-5-基)酰胺按照總的操作指南1，使乙酸-(2，4-二硝基-5-苯基氨基)苯基酯反應(yīng)，然后按照總的操作指南3，與三甲基原苯甲酸酯反應(yīng)，由此制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.26ppm s(3H)；6.88s(1H)；7.22-7.36m(5H)；7.42-7.53m(5H)；7.61s(1H)；8.43s(寬)(1H).6-[[5-(乙酰氨基)-1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)]氧基]己酸甲酯按照總的操作指南8，通過乙酸-(1，2-二苯基-6-羥基-1H-苯并咪唑-5-基)酰胺與6-溴己酸甲酯的反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)128-130℃
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.23ppm d(J＝7.5Hz，6H)；1.47-1.90m(6H)；2.32t(J＝7.5Hz，2H)；3.95t(J＝7.5Hz，2H)；5.02sp(J＝7.5Hz，1H)；6.60s(1H)；7.20s(1H)；7.22-7.33m(5H)；7.43-7.58m(5H).實(shí)施例1076-[[5-[[(4-溴苯基)磺?；鵠氨基]-1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)]氧基]己酸異丙基酯按照總的操作指南13，使6-[[5-氨基-1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)]氧基]己酸異丙基酯與4-溴苯磺酰氯反應(yīng)。
閃點(diǎn)173-175℃
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.48-1.88ppm(6H)；2.36t(J＝7.5Hz，2H，CH2＝CO)；3.67s(3H)；3.94t(J＝7.5Hz，2H)；6.60s(1H)；7.21s(1H)；7.22-7.35m(5H)；7.43-7.59m(5H).
閃點(diǎn)157-159℃
閃點(diǎn)158-159℃
閃點(diǎn)201-203℃
閃點(diǎn)149-151℃
閃點(diǎn)139-141℃實(shí)施例1146-[[1，2-二苯基-5-[[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠氨基]-1H-苯并咪唑-6-基)]氧基]己酸異丙基酯按照總的操作指南13，使6-[(5-氨基-1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)]氧基]己酸異丙基酯與4-甲氧基苯磺酰氯反應(yīng)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25ppm d(J＝7.5Hz，6H)；1.35-1.45m(2H)；1.59-1.73m(4H)；2.30t(J＝7.5Hz，2H)；3.72t(J＝7.5Hz，2H)；3.80s(3H)；5.02sp(J＝7.5Hz，1H)；6.50s(1H)；6.85d(J＝10Hz，2H)；6.99s(1H)；7.25-7.35m(5H)；7.45-7.52m(5H)；7.74d(J＝10Hz，2H)；7.99s(1H).
閃點(diǎn)170-171℃
閃點(diǎn)100-121℃
閃點(diǎn)163-167℃
閃點(diǎn)126-128℃
閃點(diǎn)137-138℃
閃點(diǎn)180-184℃實(shí)施例1214-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]甲基苯甲酸按照總的操作指南9，通過4-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]甲基苯甲酸甲酯的反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝5.12ppm s(2H)；6.76d(J＝2Hz，1H)；7.04dd(J＝10，2Hz，1H)；7.30-7.63m(12H)；7.70d(J＝10Hz，1H)；7.89d(J＝8Hz，2H).
閃點(diǎn)138-142℃
閃點(diǎn)145-148℃
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.43ppm s(9H)；3.91t(J＝6Hz，2H)；4.10s(2H)；4.17t(J＝6Hz，2H)；6.75d(J＝2Hz，1H)；7.00dd(J＝10，2Hz，1H)；7.24-7.36m(5H)；7.45-7.56m(5H)；7.76d(J＝10Hz，1H).
閃點(diǎn)134-136℃
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.73ppm s(3H)；3.93t(J＝6Hz，2H)；4.18t(J＝6Hz，2H)；4.25s(2H)；6.73d(J＝2Hz，1H)；7.00dd(J＝10，2Hz，1H)；7.25-7.42m(5H)；7.46-7.58m(5H)；7.77d(J＝10Hz，1H).
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.45ppm s(9H)；2.52t(J＝8Hz，2H)；3.73-3.84m(4H)；4.10t(J＝6Hz，2H)；6.72d(J＝2Hz，1H)；6.99dd(J＝10，2Hz，1H)；7.22-7.38m(5H)；7.45-7.57m(5H)；7.75d(J＝10Hz，1H).
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝2.26ppm t(J＝8Hz，2H)；3.60-3.70m(4H)；3.98-4.06m(2H)；6.65d(J＝2Hz，1H)；6.94dd(J＝10，2Hz，1H)；7.30-7.62m(10H)；7.68d(J＝10Hz，1H).
閃點(diǎn)91-93℃
閃點(diǎn)95-98℃實(shí)施例131(E/Z)-5-(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)戊-4-烯酸甲酯a)1，2-二苯基-6-甲基-1H-苯并咪唑按照總的操作指南1在55ml乙醇中氫化5.1g的5-甲基-2-硝基二苯基胺。按照總的操作指南3，粗產(chǎn)物與三甲基原苯甲酸酯反應(yīng)。
閃點(diǎn)134-136℃b)1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-甲醛使1g的1，2-二苯基-6-甲基-1H-苯并咪唑懸浮在31ml的40％硫酸中，然后與13.5g的硝酸鈰銨混合。在80℃下攪拌2.5小時(shí)，冷卻至20℃，然后小心地?cái)嚢杓尤胫撂妓釟溻c水溶液中?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?次，合并的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，然后真空蒸發(fā)至干。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜純制。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.30-7.42ppm m(5H)；7.50-7.66m(5H)；7.81d(J＝2Hz，1H)；7.89dd(J＝8，2Hz，1H)；8.00d(J＝8Hz，1H)，10.05s(1H).(E/Z)-5-(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)戊-4-烯酸甲酯按照總的操作指南12，通過1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-甲醛與3-羧基丙基三苯基溴化膦反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.40-2.71ppm m(4H)；3.68(3.66)s(3H)；5.56-5.64(6.12-6.22)m(1H)；6.50d(J＝18Hz，1H)；6.58d(寬)(J＝12Hz，1H)；7.12(7.15)s(寬)(1H)；7.25-7.40m(6H)；7.45-7.62m(5H)；7.80(7.83)d(J＝8Hz，1H).實(shí)施例132E-5-(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)戊-4-烯酸按照總的操作指南9，通過(E/Z)-5-(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)戊-4-烯酸甲酯的反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ＝2.26-2.43ppm m(4H)；6.10-6.21m(1H)；6.45d(J＝18Hz，1H)；7.08s(1H)；7.22-7.52m(11H)；7.59d(J＝8Hz，1H).
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.63-1.72ppm m(4H)；2.30-2.39m(2H)；2.68-2.77m(2H)；3.65s(3H)；7.04s(寬)(1H)；7.17dd(J＝8，2Hz，1H)；7.25-7.38m(5H)；7.45-7.60m(5H)；7.79d(J＝8Hz，1H).
閃點(diǎn)192-193℃
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.72-1.88ppm m(2H)；2.20-2.42m(4H)；3.65(3.67)s(3H，CH3)；5.57-5.68(6.10-5.20)m(1H)；6.48d(J＝18Hz，1H)；6.56d(寬)(J＝12Hz，1H)；7.12(7.16)s(寬)(1H)；7.25-7.38m(6H)；7.45-7.60m(5H)；7.80(7.84)d(J＝8Hz，1H).
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.74-1.89ppm m(2H)；2.22-2.43m(4H)；5.58-5.68(6.10-6.22)m(1H)；6.47d(J＝18Hz，1H)；6.55d(寬)(J＝12Hz，1H)；7.11(7.14)s(寬)(1H)；7.25-7.40m(6H)；7.48-7.59m(5H)；7.80(7.85)d(J＝8Hz，1H).
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.32-1.43ppm m(2H)；1.62-1.74m(4H)；2.31t(J＝7.5Hz，2H)；2.72t(J＝7.5Hz，2H)；3.56s(3H)；7.02s(寬)(1H)；7.18dd(J＝8，2Hz，1H)；7.27-7.38m(5H)；7.45-7.60m(5H)；7.80d(J＝8Hz，1H).
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.30-1.45ppm m(2H)；1.54-1.74m(4H)；2.32t(J＝7.5Hz，2H)；2.70t(J＝7.5Hz，2H)；7.02s(寬)(1H)；7.20dd(J＝8，2Hz，1H)；7.25-7.38m(5H)；7.42-7.60m(5H)；7.81d(J＝8Hz，1H).
1H-NMR(CDCL3)δ＝1.43-1.55ppm m(2H)；1.58-1.72m(2H)；2.18-2.38m(4H)；3.65(3.66)s(3H，CH3)；5.58-5.68(6.12-6.22)m(1H)；6.45d(J＝18Hz，1H)；6.54d(寬)(J＝12Hz，1H)；7.12(7.14)s(寬)(1H)；7.26-7.40m(6H)；7.48-7.60m(5H)；7.80(7.83)d(J＝8Hz，1H).
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.40-1.60ppm m(4H)；2.14-2.28m(4H)；6.18-6.30m(1H)；6.50d(J＝18Hz，1H)；7.07(7.12)s(寬)(1H)；7.32-7.64m(11H)；7.70(7.78)d(J＝8Hz，1H)；12.00s(寬)(1H).
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.30-1.42ppm m(4H)；1.55-1.70m(4H)；2.30t(J＝7.5Hz，2H)；2.68t(J＝7.5Hz，2H)；3.56s(3H)，7.02s(寬)(1H)；7.18dd(J＝8，2Hz，1H)；7.28-7.35m(5H)；7.45-7.58m(5H)；7.79d(J＝8Hz，1H).
閃點(diǎn)99-103℃
1H-NMR(CDCl3)δ＝6.70ppm dd(J＝7.5，2Hz，1H)；7.06d(J＝7.5Hz，1H)；7.18d(J＝2Hz，1H)；7.28-7.60m(10H).
按照總的操作指南13，使5-氨基-1，2-二苯基-1H-苯并咪唑與苯磺酰氯反應(yīng)。
143閃點(diǎn)196-205℃1441H-NMR(CDCl3)δ＝6.94ppm dd(J＝7.5，2Hz，1H)；7.20d(J＝2Hz，1H)；7.26-8.04m(21H).實(shí)施例1453-氯-N-(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-5-基)苯磺酰胺
145閃點(diǎn)160-162℃1461H-NMR(CDCl3)δ＝6.93ppm dd(J＝7.5，2Hz，1H)；7.25d(J＝2Hz，1H)；7.28-7.57m(13H)；7.66d(寬)(2H)；7.90d(寬)(2H)；8.00d(寬)(2H).
1H-NMR(CDCl3)δ＝6.86ppm s(寬)(1H)；7.11d(J＝7.5，2Hz，1H)；7.17d(J＝2Hz，1H)；7.25-7.55m(12H)；7.70d(J＝10Hz，2H).
148閃點(diǎn)135-139℃1491H-NMR(CDCl3)δ＝6.90ppm dd(J＝7.5，2Hz，1H)；7.23d(J＝2Hz，1H)；7.28-7.43m(11H)；7.72d(J＝10Hz，2H)；7.86d(J＝10Hz，2H).
150閃點(diǎn)116-121℃151閃點(diǎn)238-241℃
152閃點(diǎn)192-195℃153閃點(diǎn)173-176℃
1541H-NMR(CDCl3)δ＝2.38ppm s(3H)；6.77s(寬)(1H)；7.14-7.55m(14H)；7.66d(J＝10Hz，2H).
155閃點(diǎn)234-236℃
1561H-NMR(CDCl3)δ＝3.82ppm s(3H)；6.78s(寬)(1H，H-4)；6.88d(J＝7.5Hz，1H)；7.14d(J＝1.5Hz，1H)；7.28-7.55m(12H)；7.72d(J＝8Hz，2H).
1571H-NMR(CDCl3)δ＝3.90ppm s(6H)；6.93dd(J＝7.5，2Hz，1H)；7.00d(J＝10Hz，4H)；7.06d(J＝2Hz，1H)；7.30-7.58m(11H)；7.93d(J＝10Hz，4H).
1581H-NMR(CDCl3/D6-DMSO)δ＝0.80ppm t(J＝7.5Hz，3H)；1.65m(2H)；2.82m(2H)；6.95d(J＝7.5Hz，1H)；7.08dd(J＝7.5，2Hz，1H)；7.10-7.40m(10H)；7.61d(J＝2Hz，1H)；9.05s(寬)(1H，NH).
1591H-NMR(CDCl3)δ＝1.08ppm t(J＝7.5Hz，3H)；1.12t(J＝7.5Hz，3H)；2.00m(4H)；3.60m(4H)；7.25-7.63m(13H).
閃點(diǎn)185-188℃實(shí)施例1616-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-5-基)氨基]己酸甲酯
161閃點(diǎn)109-113℃1621H-NMR(CDCl3)δ＝1.30-1.43m(4H)；1.53-1.73m(8H)；2.32t(J＝7.5Hz，4H)；3.30t(J＝7.5Hz，4H)；3.68s(6H)；6.75dd(J＝10，2Hz，1H)；7.10d(J＝10Hz，1H)；7.14d(J＝2Hz，1H)；7.23-7.35m(5H)；7.42-7.58m(5H).
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.35-1.50ppm m(2H)；1.50-1.68m(4H)；2.23t(J＝7.5Hz，2H)；3.05t(J＝7.5Hz，2H)；6.67dd(J＝10，2Hz，1H)；6.80d(J＝2Hz，1H)；6.92d(J＝10Hz，1H)；7.30-7.40m(4H)；7.45-7.62m(6H).
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝5.14ppm s(2H)；6.23m(2H)；7.10d(J＝8Hz，2H)；7.26d(J＝8Hz，2H)；7.32-7.52m(5H)；8.03d(J＝8Hz，1H)；9.52s(1H)；10.71s(1H).b)6-[[4-硝基-3-[[4-(苯基甲氧基)苯基]氨基]-苯基]氧基]己酸甲酯按照總的操作指南8，通過(5-羥基-2-硝基苯基)[4-(苯基甲氧基)苯基]胺與6-溴己酸甲酯的反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.37-1.50m(2H)；1.59-1.80m(4H)；2.33t(J＝7.5Hz，2H)；3.67s(3H)；3.83t(J＝7.5Hz，2H)；5.12s(2H)；6.24-6.33m(2H)；7.04d(J＝8Hz，2H)；7.21d(J＝8Hz，2H)；7.32-7.50m(5H)，8.17d(J＝8Hz 1H)；9.66s(1H).6-[[2-苯基-1-[4-(苯基甲氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯按照總的操作指南2，還原6-[[4-硝基-3-[[4-(苯基甲氧基)苯基]氨基]-苯基]氧基]己酸甲酯，然后按照總的操作指南3與三甲基原苯甲酸酯環(huán)合，由此制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.43-1.58m(2H)；1.65-1.86m(4H)；2.35t(J＝7.5Hz，2H)；3.67s(3H)；3.94t(J＝7.5Hz，2H)；5.14s(2H)；6.64 d(J＝2Hz，1H)，6.95dd(J＝8，2Hz，1H)；7.11d(J＝8Hz，2H)；7.18-7.61m(12H)；7.74d(J＝8Hz，1H).
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.36-1.62m(4H)；1.65-1.78m(2H)；2.22t(J＝7.5Hz，2H)；3.92t(J＝7.5Hz，2H)；5.18s(2H)；6.59d(J＝2Hz，1H)；6.92dd(J＝8，2Hz，1H)；7.20d(J＝8Hz，2H)；7.30-7.54m(12H)；7.66d(J＝8Hz，1H).
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.37-1.79m(6H)；2.22t(J＝7.5Hz，2H)，3.92t(J＝7.5Hz，2H)；6.60d(J＝2Hz，1H)；6.91dd(J＝8，2Hz，1H)；6.94d(J＝8Hz，2H)；7.20d(J＝8Hz，2H)；7.36m(3H)；7.52m(2H)；7.63d(J＝8Hz，1H).實(shí)施例1676-[[2-苯基-1-[3-(苯基甲氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯a)(5-羥基-2-硝基苯基)[3-(苯基甲氧基)苯基]胺在150℃下攪拌1g的3-氟-4-硝基苯酚和3.81g的3-芐氧基苯胺22小時(shí)。在少量二氯甲烷中進(jìn)行處理，然后直接在硅膠上進(jìn)行色譜純制。
1H-NMR(CDCl3)δ＝5.10ppm s(2H)；5.82s(br)(1H)；6.27dd(J＝8，2Hz，1H)；6.48d(J＝2Hz，1H)；6.86m(3H)；7.28-7.48m(5H)；8.15d(J＝8Hz，1H)；9.52s(br)(1H)；10.71s(1H).b)6-[[4-硝基-3-[[3-(苯基甲氧基)苯基]氨基]-苯基]氧基]己酸甲酯按照總的操作指南8，通過(5-羥基-2-硝基苯基)[3-(苯基甲氧基)苯基]胺與6-溴己酸甲酯的反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.40-1.53m(2H)；1.61-1.82m(4H)；2.34t(J＝7.5Hz，2H)；3.67s(3H)；3.88t(J＝7.5Hz，2H)；5.10s(2H)；6.33dd(J＝8，2Hz，1H)；6.58d(J＝1Hz，1H)；6.83-6.96m(3H)；7.28-7.49m(5H)；8.17d(J＝8Hz，1H)；9.74s(br).6-[[2-苯基-1-[3-(苯基甲氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯按照總的操作指南2，還原6-[[4-硝基-3-[[3-(苯基甲氧基)苯基]氨基]-苯基]氧基]己酸甲酯，然后按照總的操作指南3與三甲基原苯甲酸酯環(huán)合，由此制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.45-1.60m(2H)；1.66-1.88m(4H)；2.35t(J＝7.5Hz，2H)；3.68s(3H)；3.93t(J＝7.5Hz，2H)；5.02s(2H)；6.69d(J＝2Hz，1H)；6.90m(2H)；6.97dd(J＝8，2Hz，1H)；7.11ddd(J＝8，2，2Hz，1H)；7.28-7.46m(9H)；7.78d(J＝8Hz，1H).
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.49-1.62m(2H)；1.67-1.88m(4H)；2.39t(J＝7.5Hz，2H)；3.93t(J＝7.5Hz，2H)；5.03s(2H)；6.68d(J＝2Hz，1H)；6.91m(3H)；6.98dd(J＝8，2Hz，1H)；7.12ddd(J＝8，2，2Hz，1H)；7.29-7.47m(8H)；7.57d(J＝8Hz，2H)；7.81d(J＝8Hz，1H).
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.39-1.80m(6H)；2.23t(J＝7.5Hz，2H)；3.94t(J＝7.5Hz，2H)；6.57d(J＝2Hz，1H)；6.74dd(J＝2，2H，1H)；6.84 dd(J＝8，2Hz，1H)；6.94m(2H)；7.38m(4H)；7.53m(2H)；7.66d(J＝8Hz，1H).
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.38-1.80m(6H)；2.32t(J＝7.5Hz，2H)；3.59s(3H)；3.94t(J＝7.5Hz，2H)；6.66d(J＝2Hz，1H)；6.74dd(J＝2，2Hz，1H)；6.83dd(J＝8，2Hz，1H)；6.93dd(J＝8，2Hz，2H)；7.38m(4H)；7.54m(2H)；7.67d(J＝8Hz，1H).
閃點(diǎn)104-110℃
閃點(diǎn)203-205℃b)4-溴-6-甲氧基-1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑在100℃下使2.5g的4-溴-6-甲氧基-2-苯基-1H-苯并咪唑和2.24g的4-(甲基苯)硼酸與1.5g的無水乙酸銅(II)以及約3g的分子篩在35ml的吡啶中攪拌7小時(shí)。添加二氯甲烷和Celite后，蒸發(fā)濃縮，然后在硅膠上用己烷/乙酸乙酯化合物進(jìn)行色譜純制。
閃點(diǎn)209-210℃c)4-溴-6-羥基-1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑使1.2g的4-溴-6-甲氧基-1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑、6ml的乙酸和6ml的氫溴酸水溶液(62％)沸騰5.5小時(shí)。用水沉淀，并抽濾沉淀物。該沉淀物在乙酸乙酯和2N氫氧化鈉溶液之間分配。用水洗滌有機(jī)相后，蒸發(fā)濃縮。
閃點(diǎn)136-137℃6-[[4-溴-1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯按照總的操作指南8，通過4-溴-6-羥基-1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑與6-溴己酸甲酯的反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)136℃
閃點(diǎn)114-115℃實(shí)施例1746-[[1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-5-基]氧基]己酸甲酯a)5-甲氧基-1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑按照總的操作指南14，使16.8g的5-甲氧基-2-苯基-1H-苯并咪唑(Bull.Sci.Fac.Chim.Ind.Bologna，11，1953，42)和20.4g的4-(甲基苯)硼酸反應(yīng)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.45s(3H)，3.91s(3H)；6.90dd(J＝8，2Hz，1H)；7.12d(J＝8Hz 1H)；7.18d(J＝8Hz，2H)；7.25-7.38m(6H)；7.57m(2H).b)5-羥基-1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑按照總的操作指南6，通過5-甲氧基-1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑的反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)270℃6-[[1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-5-基]氧基]己酸甲酯按照總的操作指南8，通過5-羥基-1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑與6-溴己酸甲酯反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.48-1.92m(6H)；2.38t(J＝7.5Hz，2H)；2.46s(3H)；3.69s(3H)；4.06t(J＝7.5Hz，2H)；6.89dd(J＝8，2Hz，1H)；7.11d(J＝8Hz，1H)；7.18d(J＝8Hz，2H)；7.24-7.37m(6H)；7.57m(2H).
按照總的操作指南9，通過6-[[1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-5-基]氧基]己酸甲酯的反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.41-1.67m(4H)；1.70-1.83m(2H)；2.26t(J＝7.5Hz，2H)；2.43s(3H)；4.05t(J＝7.5Hz，2H)；6.90dd(J＝8，2Hz，1H)；7.04d(J＝8Hz，1H)；7.23-7.40m(8H)；7.52m(2H)；11.92s(br.)(1H).
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.43-1.58m(2H)；1.64-1.87m(4H)；2.37t(J＝7.5Hz，2H)；3.69s(3H)；3.94t(J＝7.5Hz，2H)；6.87dd(J＝8，2Hz，1H)；7.02s(br.)；7.40-7.57m(4H)；8.05m(2H).6-[[2-苯基-1-[4-(硫甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-基]氧基]己酸甲酯按照總的操作指南14，通過6-[[2-苯基-1H-苯并咪唑-5-基]氧基]己酸甲酯與4-(硫甲基苯)硼酸的反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.48-1.61m(2H)；1.66-1.92m(4H)；2.36t(J＝7.5Hz，2H)；2.54s(3H)；3.68s(3H)；4.05t(J＝7.5Hz，2H)；6.90dd(J＝8，2Hz，1H)；7.11d(J＝8Hz，1H)；7.22d(J＝8Hz，2H)；7.27-7.49m(6H)；7.57m(2H).實(shí)施例1776-[[2-苯基-1-[4-(硫甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯按照總的操作指南14，通過6-[[2-苯基-1H-苯并咪唑-5-基]氧基]己酸甲酯與4-(硫甲基苯)硼酸的反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.45-1.57m(2H)；1.62-1.86m(4H)；2.44t(J＝7.5Hz，2H)；2.56s(3H)；3.66s(3H)；3.93t(J＝7.5Hz，2H)；6.66d(J＝2Hz，1H)；6.96dd(J＝8，2Hz，1H)；7.1 8-7.39m(7H)；7.54m(2H)；7.73d(J＝8Hz，1H).
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.48-1.62m(2H)；1.66-1.92m(4H)；2.47t(J＝7.5Hz，2H)；3.68s(3H)；4.04t(J＝7.5Hz，2H)；6.93dd(J＝8，2Hz，1H)；6.98dd(J＝5，1Hz，1H)；7.18d(J＝8Hz，1H)；7.28dd(J＝3，1Hz，1H)；7.30-7.40m(4H)；7.46dd(J＝5，3Hz，1H)；7.60m(2H).
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.45-1.58m(2H)；1.64-1.8m(4H)；2.35t(J＝7.5Hz，2H)；3.67s(3H)；3.97t(J＝7.5Hz，2H)；6.74d(J＝2Hz，1H)；6.95dd(J＝8，2Hz，1H)；7.01dd(J＝5，1Hz，1H)；7.29dd(J＝3，1Hz，1H)；7.30-7.38m(4H)；7.47dd(J＝5，3Hz，1H)；7.58m(2H)；7.73d(J＝8Hz，1H).
閃點(diǎn)120-122℃b)3-[[1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]苯酚按照總的操作指南6使6-(3-甲氧基苯氧基)-1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑反應(yīng)，并添加10mol％的十六烷基三丁基溴化膦，由此制備標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)252-253℃4-[3-[[1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]苯氧基]丁酸甲酯按照總的操作指南8，通過3-[[1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]苯酚與4-溴丁酸甲酯反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.00-2.13m(2H)；2.43s(3H)；2.50t(J＝7.5Hz，2H)；3.67s(3H)；3.93t(J＝7.5Hz，2H)；6.44-6.62m(3H)；6.95d(J＝2Hz，1H)；7.06dd(J＝8，2Hz，1H)；7.12-7.22m(3H)；7.25-7.39m(5H)；7.59m(2H)；7.87d(J＝8Hz，1H).
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.44s(3H)；3.79s(3H)，6.82-6.98m(5H)，7.01dd(J＝8，2Hz，1H)；7.17d(J＝8Hz，2H)；7.25-7.41m(5H)；7.57m(2H)；7.82d(J＝8Hz，1H).b)4-[[1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]苯酚按照總的操作指南6使6-(3-甲氧基苯氧基)-1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑反應(yīng)，并添加10mol％的十六烷基三丁基溴化膦，由此制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝2.38s(3H)；6.61d(J＝2Hz，1H)；6.74d(J＝8Hz，2H)；6.86d(J＝8Hz，2H)；6.91-7.01m(2H)；7.22-7.41m(6H)；7.49m(2H)；7.75d(J＝8Hz，1H)；9.32s(1H).4-[4-[[1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]苯氧基]丁酸甲酯按照總的操作指南8，通過4-[[1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]苯酚與4-溴丁酸甲酯反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.03-2.16m(2H)；2.42s(3H)；2.53t(J＝7.5Hz，2H)；3.69s(3H)；3.97t(J＝7.5Hz，2H)；6.78-6.94m(5H)；6.99dd(J＝8，2Hz，1H)；7.16d(J＝8Hz，2H)；7.24-7.38m(5H)；7.57m(2H)；7.79d(J＝8Hz，1H).
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.43s(3H)，3.82s(3H)，4.61s(2H)，6.78-6.96m(5H)，7.00dd(J＝8，2Hz，1H)；7.14d(J＝8Hz，2H)；7.23-7.38m(5H)；7.56m(2H)；7.80d(J＝8Hz，1H).
閃點(diǎn)107-110℃
MS(EI)415(分子離子峰)
MS(EI)415(分子離子峰)
MS(EI)401(分子離子峰)
MS(EI)401(分子離子峰)
MS(EI)415(分子離子峰)
MS(EI)432(分子離子峰)
MS(EI)444(分子離子峰)
MS(EI)432(分子離子峰)
按照總的操作指南5，通過6-[[4-氨基-3-(苯基氨基)苯基]氧基]己酸甲酯與4-溴苯甲酰氯的反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。
MS(EI)492/494(分子離子峰)
MS(EI)482(分子離子峰)
MS(EI)418(分子離子峰)
閃點(diǎn)129-130℃
閃點(diǎn)340℃(分解)
6-[[5-羥基-1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯閃點(diǎn)137-139℃6-[[6-羥基-1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-5-基]氧基]己酸異丙基酯閃點(diǎn)177-178℃實(shí)施例1996-[[5-羥基-1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸按照總的操作指南9制備標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)245-248℃
閃點(diǎn)182-184℃
閃點(diǎn)89-91℃
閃點(diǎn)184-186℃實(shí)施例2036-[[5-羥基-1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯
6-[[5-羥基-1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1.45-1.58ppm m(2H)；1.65-1.90m(4H)；2.37t(J＝7.5Hz，2H)；2.48s(3H)；3.68s(3H)；3.98t(J＝7.5Hz，2H)；5.68s(寬)(1H，OH)；6.62s(1H)；7.18d(J＝8Hz，2H)；7.22-7.38m(5H)；7.40s(1H)；7.53dd(J＝8，1Hz，2H).
6-[[6-羥基-1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-5-基]氧基]己酸甲酯閃點(diǎn)141-143℃
閃點(diǎn)81-82℃
閃點(diǎn)108-110℃
閃點(diǎn)182-184℃
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.20ppm s(6H)；6.43s(1H)；6.90-7.0m(2H)；7.14d(J＝8Hz，1H)；9.08s(1H)；9.70s(寬)(1H)；10.2-10.6(1H).b)6-[[3-[(3，4-二甲基苯基)氨基]-4，6-二硝基苯基]氧基]己酸甲酯按照總的操作指南8，在70℃下用6-溴己酸甲酯使5g的3-[(3，4-二甲基苯基)氨基]-4，6-二硝基苯酚進(jìn)行O-烷基化。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.45-1.88ppm m(6H)；2.30s(6H)；2.33t(J＝7.5Hz，2H)；3.68s(3H)；3.88t(J＝7.5Hz，2H)；6.45s(1H)；7.00-7.08m(2H)；7.25d(J＝8Hz，1H)；9.03s(1H)；9.89s(寬)(1H).c)6-[(5-氨基-1-(3，4-二甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酸甲酯按照總的操作指南1，在甲醇中使2.45g的6-[[3-[(3，4-二甲基苯基)氨基]-4，6-二硝基苯基]氧基]己酸甲酯氫化。500mg的粗產(chǎn)物按照總的操作指南4與benzimidate鹽酸鹽混合。與總的操作指南4相反，在溶劑中處理后，粗產(chǎn)物不用鹽酸水溶液洗滌。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.48-1.58ppm m(2H)；1.62-1.78m(2H)；1.78-1.90m(2H)；2.30s(3H)；2.38s(3H)；2.38t(J＝7.5Hz 2H)；3.67s(3H)；3.93t(J＝7.5Hz，2H)；6.56s(1H)；6.98-7.08m(2H)；7.18s(1H)；7.20-7.32m(4H)；7.52dd(J＝8Hz & 2Hz，2H).
閃點(diǎn)186-191℃實(shí)施例2106-[(5-氨基-2-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酸甲酯類似于6-[(5-氨基-1-(3，4-二甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酸甲酯制備標(biāo)題化合物。
MS(EI)477(分子離子峰)
MS(EI)489(分子離子峰)
閃點(diǎn)180-182℃
閃點(diǎn)169-171℃
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.17ppm tt(J＝8 & 8Hz，2h)；2.52t(J＝8Hz，2H)；3.68s(3H)；3.90s(3H)；3.98t(J＝7.5Hz，2H)；6.54s(1H)；7.0d(J＝12Hz，2H)；7.18-7.35m(6H)；7.50-7.58m(2H).
MS(EI)605(分子離子峰)
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.78-1.89ppm m(4H)；2.32t(J＝8Hz，2H)；3.68s(3H)；3.88s(3H)；3.92t(J＝7.5Hz，2H)，6.53s(1H)，7.0d(J＝12Hz，2H)；7.18-7.36m(6H)；7.48-7.58m(2H)
MS(EI)619(分子離子峰)
閃點(diǎn)129-131℃
閃點(diǎn)168-170℃實(shí)施例2206-[[5-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]-1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸按照總的操作指南9制備標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)181-182℃
閃點(diǎn)105-107℃
閃點(diǎn)189-191℃
閃點(diǎn)102-105℃
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.82-1.95ppm m(4H)；2.39t(J＝8Hz，2H)；3.69s(3H)；3.92-4.00m(2H)；6.60s(1H)；7.26-7.34m(6H)；7.43-7.58m(5H).
閃點(diǎn)157-161℃
閃點(diǎn)236-242℃
MS(EI)617(分子離子峰)
MS(EI)668(分子離子峰)
閃點(diǎn)190-192℃
閃點(diǎn)178-180℃
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.70ppm s(3H)；4.52s(2H)；7.20d(J＝8Hz，1H)；7.26-7.58m(14H)；7.70d(J＝10Hz，2H).
閃點(diǎn)248℃
閃點(diǎn)54-58℃
閃點(diǎn)249-254℃
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.46-1.54ppm m(2H)；1.62-1.78m(2H)；2.30t(J＝8Hz，2H)；3.62s(3H)；3.62t(J＝8Hz，2H)；7.12-7.53m(17H).
閃點(diǎn)123-127℃
MS(EI)588(分子離子峰)
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.26-1.64ppm m(8H)；2.27t(J＝8Hz，2H)；3.60t(J＝8Hz，2H)；3.68s(3H)；7.12dd(J＝10，2Hz，1H)；7.22d(J＝10H，1H)；7.30-7.61m(15H).
閃點(diǎn)172-178℃實(shí)施例240N-(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-5-基)-4-氟苯磺酰胺按照總的操作指南13，使5-氨基-1，2-二苯基-1H-苯并咪唑與4-氟苯磺酰氯反應(yīng)。
閃點(diǎn)209-214℃
閃點(diǎn)128-134℃
閃點(diǎn)200-210℃
將150mg的4-(三氟甲基)-N-(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-5-基)苯磺酰胺懸浮在0.5ml的N，N-二甲基甲酰胺中，與11mg的氫化鈉混合，然后在20℃下攪拌30分鐘。添加88mg的6-溴己酸甲酯，接著攪拌15小時(shí)，與水混合，用乙酸乙酯萃取3次，萃取液在硫酸鈉上干燥，真空蒸發(fā)濃縮，而殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜純制。
閃點(diǎn)159-161℃
閃點(diǎn)224-230℃
閃點(diǎn)117-127℃b)5-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑按照總的操作指南1，使(2，4-二硝基苯基)(4-甲氧基苯基)胺氫化。按照總的操作指南3，使粗產(chǎn)物與三甲基原苯甲酸酯環(huán)合，形成苯并咪唑衍生物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.88ppm s(3H)；6.70dd(J＝12，2Hz，1H)；6.95-7.06m(4H)；7.18-7.38m(7H)；7.53-7.65m(2H).c)4-氯-N-[1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-5-基]苯磺酰胺按照總的操作指南13，使5-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑與4-氯苯磺酰氯反應(yīng)。
閃點(diǎn)238-240℃
MS(EI)617(分子離子峰)
閃點(diǎn)205-208℃實(shí)施例2482，2-二甲基-6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酰胺a)2，2-二甲基-6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己腈按照總的操作指南8，通過1，2-二苯基-6-羥基-1H-苯并咪唑與6-溴-1，1-二甲基己腈的反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)115-118℃b)2，2-二甲基-6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酰胺使500mg的2，2-二甲基-6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己腈在5ml的80％硫酸中回流2小時(shí)。冷卻后，將其小心地加入至冰水中，用氫氧化鈉溶液將pH調(diào)節(jié)為8，用乙酸乙酯萃取3次，萃取物在硫酸鈉上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜純制。
閃點(diǎn)115-118℃
閃點(diǎn)92-95℃
按照總的操作指南9制備標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)136-140℃
閃點(diǎn)81-85℃
閃點(diǎn)176-180℃
閃點(diǎn)92-98℃
閃點(diǎn)175-178℃實(shí)施例2556-[[1-(3-氟苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯類似于6-[[1-(3，4-二甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯制備標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)104-106℃
閃點(diǎn)149-151℃
閃點(diǎn)189-191℃b)6-羥基-2-(4-硝基苯基)-1-苯基-1H-苯并咪唑按照總的操作指南6制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝6.56ppm d(J＝2Hz，1H)；6.87dd(J＝10，2Hz，1H)；7.46dd(J＝10，2Hz，2H)；7.53-7.70m(4H)；7.75d(J＝10Hz，2H)；8.20d(J＝10Hz，2H)；9.55s(寬)(1H).c)6-[[2-(4-硝基苯基)-1-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯按照總的操作指南8制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.45-1.55ppm m(2H)；1.62-1.84m(4H)；2.33t(J＝8Hz，2H)；3.68s(3H)；3.95t(J＝8Hz，2H)；6.67d(J＝2Hz，1H)；7.00dd(J＝10，2Hz，1H)；7.28-7.38m(2H)；7.52-7.60m(3H)；7.71d(J＝10Hz，2H)；7.77d(J＝10Hz，1H)；8.13d(J＝10Hz，2H).
閃點(diǎn)181-186℃
閃點(diǎn)159-160℃
MS(EI)469(分子離子峰)
MS(EI)471(分子離子峰)
閃點(diǎn)145-148℃
MS(EI)559(分子離子峰)
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.94ppm d(J＝8Hz，6H)；1.48-2.03m(7H)；2.05-2.18m(2H)；3.60-3.72m(2H)；3.76s(6H)；3.90-4.00m(2H)；3.96s(3H)；6.50s(2H)，6.72d(J＝2Hz，1H)；6.95dd(J＝10，2Hz 1H)；7.28-7.38m(3H)；7.55-7.62m(2H)；7.74d(J＝10Hz，1H)；8.2s(寬)(1H).
閃點(diǎn)107-112℃
閃點(diǎn)83-88℃
閃點(diǎn)84-88℃
閃點(diǎn)63-68℃
閃點(diǎn)84-91℃
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.90ppm d(J＝8Hz，6H)；1.44-1.57m(2H)；1.65-1.85m(5H)；2.20t(J＝8Hz，2H)；3.08t(J＝8Hz，2H)；3.94t(J＝8Hz，2H)；6.68d(J＝2Hz，1H)；6.96dd(J＝10，2Hz，1H)；7.25-7.38m(5H)；7.45-7.58m(5H)；7.75d(J＝10Hz，1H).
1H-NMR(CDCl3)(主要旋光體的信號(hào))δ＝1.44-1.57ppm m(2H)；1.64-1.84m(4H)；2.30s(6H)；2.34t(J＝8Hz，2H)；2.47t(J＝8Hz，2H)；3.00s(3H)；3.50t(J＝8Hz，2H)；3.94t(J＝8Hz，2H)；6.69d(J＝2Hz，1H)；6.96dd(J＝10，2Hz，1H)；7.25-7.36m(5H)；7.45-7.56m(5H)；7.73d(J＝10Hz，1H).
1H-NMR(CDCl3)(主要旋光體的信號(hào))δ＝1.43-1.58ppm m(2H)；1.63-1.84m(4H)；2.33t(J＝8Hz，2H)；3.07s(3H)；3.32s(3H)；3.47-3.58m(4H)；3.95t(J＝8Hz，2H)；6.70d(J＝2Hz，1H)；6.96dd(J＝10，2Hz，1H)；7.25-7.35m(5H)；7.45-7.55m(5H)；7.75d(J＝10Hz，1H).
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.47-1.59ppm m(2H)；1.63-1.88m(4H)；2.34t(J＝8Hz，2H)；3.42-3.49m(2H)；3.57-3.70m(6H)；3.94t(J＝8Hz，2H)；6.68d(J＝2Hz，1H)；6.96dd(J＝10，2Hz，1H)；7.23-7.38m(5H)；7.45-7.56m(5H)；7.75d(J＝10Hz，1H).實(shí)施例274N，N-二(2-甲氧基乙基)-6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酰胺按照總的操作指南18制備標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)88-98℃
閃點(diǎn)127-129℃
閃點(diǎn)120-124℃
閃點(diǎn)154℃
按照總的操作指南18制備標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)93-98℃
閃點(diǎn)177-178℃
1H-NMR(CDCl3)(主要旋光體的信號(hào))δ＝1.23ppm t(J＝8Hz，3H)；1.45-1.88m(6H)；2.40t(J＝8Hz，2H)；3.08s(3H)；3.93t(J＝8Hz，2H)；4.12s(2H)；4.18q(J＝8Hz，2H)；6.70d(J＝2Hz，1H)；6.97dd(J＝10，2Hz，1H)；7.23-7.35m(5H)；7.45-7.58m(5H)；7.75d(J＝10Hz，1H).
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.27ppm t(J＝8Hz，3H)；1.45-1.60m(2H)；1.63-1.88m(4H)；2.36t(J＝8Hz，2H)；3.40-3.53m(6H)；3.56-3.64m(2H)；3.93t(J＝8Hz，2H)；4.15q(J＝8Hz，2H)；6.69d(J＝2Hz，1H)；6.96dd(J＝10，2Hz，1H)；7.23-7.38m(5H)；7.45-7.56m(5H)；7.76d(J＝10Hz，1H).
MS(EI)469(分子離子峰)
MS(EI)455(分子離子峰)
MS(EI)483(分子離子峰)
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.90ppm d(J＝8Hz，6H)；1.44-1.55m(2H)；1.58-1.83m(5H)；2.20t(J＝8Hz，2H)；2.30s(3H)；2.35s(3H)；3.09t(J＝8Hz，2H)；3.94t(J＝8Hz，2H)；6.63d(J＝2Hz，1H)；6.94dd(J＝10，2Hz，1H)；7.02dd(J＝10，2Hz，1H)；7.10d(J＝2Hz，1H)；7.22-7.35m(4H)；7.56dd(J＝8Hz & 2Hz，2H)；7.73d(J＝10Hz，1H).
MS(EI)467(分子離子峰)
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.42-1.55ppm m(2H)；1.60-1.88m(8H)；2.15t(J＝8Hz，2H)；2.28-2.40m(2H)；2.30s(3H)；2.35s(3H)；3.93t(J＝8Hz，2H)；4.40五重峰(J＝8Hz，2H)；5.55s(寬)(1H)；6.63d(J＝2Hz，1H)；6.92dd(J＝10，2Hz，1H)；7.03dd(J＝10，2Hz，1H)；7.08d(J＝2Hz，1H)；7.20-7.36m(4H)；7.57dd(J＝8，2Hz，2H)；7.72d(J＝10Hz，1H).
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.32ppm s(9H)；1.42-1.55m(2H)；1.62-1.82m(4H)；2.10t(J＝8Hz，2H)；2.30s(3H)；2.36s(3H)；3.92t(J＝8Hz，2H)；5.23s(寬)(1H)；6.66d(J＝2Hz，1H)；6.93dd(J＝10，2Hz，1H)；7.02dd(J＝10Hz，2Hz，1H)；7.09s(寬)(1H)；7.22-7.36m(4H)；7.56dd(J＝8，2Hz，2H)；7.73d(J＝10Hz，1H).
MS(EI)467(分子離子峰)
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.42-1.53ppm m(2H)；1.62-2.02m(6H)；2.17t(J＝8Hz，2H)；2.27s(3H)；2.34s(3H)；3.24q(J＝8Hz，2H)，3.92t(J＝8Hz，2H)；3.96t(J＝8Hz，2H)，5.68s(寬)(1H)；6.63d(J＝2Hz，1H)；6.88-6.95m(2H)；7.00dd(J＝10，2Hz，1H)；7.04-7.10m(2H)；7.20-7.36m(4H)；7.50s(寬)(1H)；7.53dd(J＝8，2Hz，2H)；7.72d(J＝10Hz，1H).
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.38-1.52ppm m(2H)；1.62-1.82m(4H)；2.15t(J＝8Hz，2H)；2.30s(3H)；2.35s(3H)；2.96t(J＝8Hz，2H)；3.66q(J＝8Hz，2H)，3.90t(J＝8Hz，2H)；6.48s(寬)(1H)；6.65d(J＝2Hz，1H)；6.92dd(J＝10，2Hz，1H)；7.00dd(J＝10，2Hz，1H)；7.06-7.38m(7H)；7.53-7.62m(3H)；7.72d(J＝10Hz，1H)；8.50d(寬)(J＝6Hz，1H).
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.46-1.58ppm m(2H)；1.64-1.88m(4H)；2.32t(J＝8Hz，2H)；2.93s(3H)；3.00s(3H)；3.96t(J＝8Hz，2H)；6.65d(J＝2Hz，1H)，7.00dd(J＝10，2Hz，1H)；7.28-7.36m(2H)；7.53-7.61m(3H)；7.70d(J＝10Hz，2H)；7.76d(J＝8Hz，1H)；8.13d(J＝8Hz，2H).
閃點(diǎn)162-165℃
閃點(diǎn)148-154℃實(shí)施例295N-(3-甲氧基丙基)-6-[[2-(4-硝基苯基)-1-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酰胺按照總的操作指南18制備標(biāo)題化合物。
閃點(diǎn)104-110℃
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.43-1.56ppm m(2H)；1.62-1.85m(6H)；2.10-2.23m(4H)；2.95t(J＝10Hz，2H)；3.00t(J＝10Hz，2H)；3.32s(3H)；3.32-3.40m(2H)；3.48t(J＝8Hz，2H)，3.93t(J＝8Hz，2H)；6.03s(寬)(1H)；6.67d(J＝2Hz，1H)；6.93dd(J＝10，2Hz，1H)；7.03dd(J＝10，2Hz，1H)；7.12s(寬)(1H)；7.26-7.35m(4H)；7.55dd(J＝10Hz，1H)；7.72d(J＝8Hz，1H).
MS(EI)429(分子離子峰)
按照總的操作指南16，通過6-[[4-氨基-3-((4-甲基苯基)氨基)苯基]氧基]己酸甲酯與4-吡啶基甲醛的反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。
MS(EI)429(分子離子峰)
MS(EI)434(分子離子峰)
MS(EI)434(分子離子峰)
MS(EI)467(分子離子峰)實(shí)施例3026-[[1-(4-甲基苯基)-2-(2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯按照總的操作指南16，通過6-[[4-氨基-3-((4-甲基苯基)氨基)苯基]氧基]己酸甲酯與2-呋喃基甲醛的反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。
MS(EI)418(分子離子峰)
MS(EI)418(分子離子峰)
MS(EI)448(分子離子峰)
MS(EI)512/514(分子離子峰)
MS(EI)448(分子離子峰)實(shí)施例307小膠質(zhì)細(xì)胞活化的抑制為在體內(nèi)產(chǎn)生Aβ-活化的小膠質(zhì)細(xì)胞，溫育原始鼠小膠質(zhì)細(xì)胞及合成的Aβ-肽。
為模仿Aβ沉積，在96-孔組織培養(yǎng)板上干燥合成的Aβ-肽。用2mg/ml的水稀釋肽原料液，在水中為1∶50。為覆蓋96-孔板，每孔使用30μl的該稀釋肽溶液，然后在室溫下干燥過夜。
使用由P3鼠腦中得到的混合膠質(zhì)培養(yǎng)物收集原始鼠小膠質(zhì)細(xì)胞。在制備混合的膠質(zhì)培養(yǎng)物中，取3日齡大鼠的腦，并除去腦膜。細(xì)胞的分離是通過胰蛋白酶消化(0.25％胰蛋白酶溶液，37℃下15分鐘)實(shí)現(xiàn)的。借助于40μm尼龍篩網(wǎng)分離未經(jīng)消化的組織片段后，離心(800rpm/10min)出分離的細(xì)胞。細(xì)胞沉淀物重新懸浮在培養(yǎng)基中，然后轉(zhuǎn)移至100ml的組織培養(yǎng)燒瓶(1腦/組織培養(yǎng)燒瓶)中。細(xì)胞的培養(yǎng)是在Dulbeccos改良Eagle培養(yǎng)基(DMEM，含有谷氨酰胺)中于37℃、5％CO2的條件下進(jìn)行5-7天，該培養(yǎng)基中添加有青霉素(50U/ml)、鏈霉素(40μg/ml)以及10％(v/v)胎牛血清(FCS)。在培養(yǎng)期間，形成粘性細(xì)胞薄膜，其主要是由星形細(xì)胞構(gòu)成的。小膠質(zhì)細(xì)胞在該星形細(xì)胞上以非粘性或者弱粘性的細(xì)胞形式增殖，然后通過搖動(dòng)培養(yǎng)物(420rpm，1小時(shí))來收集。
為通過Aβ-肽活化小膠質(zhì)細(xì)胞，在Aβ-覆蓋的組織培養(yǎng)板上生長(zhǎng)2.5×104小膠質(zhì)細(xì)胞/孔，然后在Dulbeccos改良Eagle培養(yǎng)基(DMEM，含有谷氨酰胺)中于37℃、5％CO2的條件下培養(yǎng)7天，該培養(yǎng)基中添加有青霉素(50U/ml)、鏈霉素(40μg/ml)以及10％(v/v)胎牛血清(FCS)。在第5天時(shí)，以不同的濃度(0.1、0.3、1.3和10μM)添加根據(jù)本發(fā)明的化合物。
為定量小膠質(zhì)細(xì)胞的活性，在培養(yǎng)的第7天時(shí)通過MTS(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(磺基苯基)-1H-四唑，Owen試劑，Baltrop，J.A.等人，Bioorg.& Med.Chem.Lett 1，6111(1991))的降低來測(cè)定代謝活性。抑制作用的百分比涉及僅用DMSO處理的對(duì)照。根據(jù)本發(fā)明的化合物抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化。實(shí)施例308大鼠中的腦梗塞(MCAO模型)在腦缺血(中風(fēng))的動(dòng)物模型--MCAO模型(永久性中腦動(dòng)脈閉塞)中測(cè)試根據(jù)本發(fā)明的化合物的體內(nèi)活性。中腦動(dòng)脈(MCA)的一側(cè)閉塞引發(fā)腦梗塞，其是由于腦的相應(yīng)區(qū)域中氧和營(yíng)養(yǎng)的供應(yīng)不足導(dǎo)致的。該營(yíng)養(yǎng)不足的結(jié)果是顯著的細(xì)胞變性，并隨后導(dǎo)致強(qiáng)烈的小膠質(zhì)細(xì)胞活化。該小膠質(zhì)細(xì)胞活化僅在幾天后達(dá)到其最大值，然而可持續(xù)數(shù)周。為測(cè)試各物質(zhì)，在閉塞后1-6天腹膜內(nèi)給藥根據(jù)本發(fā)明的化合物。在第7天時(shí)，灌注動(dòng)物并將其殺死。通過改進(jìn)的免疫組織化學(xué)法測(cè)量小膠質(zhì)細(xì)胞的活化。用振動(dòng)切切機(jī)將固定的腦切片，然后與抗體一起溫育，其中所述切片檢測(cè)活化小膠質(zhì)細(xì)胞上的CR3補(bǔ)體受體或者M(jìn)HCII復(fù)合物。主要抗體鍵的定性是通過酶偶聯(lián)檢測(cè)系統(tǒng)來進(jìn)行的。用本發(fā)明的化合物處理使得受腦梗塞影響的腦半球中的小膠質(zhì)細(xì)胞活化顯著降低。降低至少20％。實(shí)施例309巨噬細(xì)胞的活化為檢測(cè)巨噬細(xì)胞/單核細(xì)胞上的物質(zhì)，使用經(jīng)LPS活化的THP-1細(xì)胞。為此目的，在RPMI培養(yǎng)基(RPMI 1640+10％FCS)中生長(zhǎng)2.5×106細(xì)胞/ml。以5μM的濃度添加根據(jù)本發(fā)明的化合物，并預(yù)溫育30分鐘。在37℃下用1μg/ml的LPS刺激細(xì)胞過夜。收集培養(yǎng)基，并定量地測(cè)定TNFα的量。用本發(fā)明的物質(zhì)處理細(xì)胞使得TNFα的量降低至少30％。
權(quán)利要求
1.以下式(I)的苯并咪唑化合物 式中R1是單環(huán)或二環(huán)C6-12芳基或者具有1-4個(gè)選自于N、S或O的雜原子的單環(huán)或二環(huán)5-至10-元雜芳基，其中上述芳基或雜芳基可相互獨(dú)立地被最多3個(gè)以下的取代基取代F、Cl、Br、I，C(NH)NH2、C(NH)NHR4、C(NH)NR4R4′、C(NR4)NH2、C(NR4)NHR4′、C(NR4)NR4R4′，XOH、XOR4、XOCOR4、XOCONHR4、XOCOOR4，XCOR4、XC(NOH)R4、XC(NOR4)R4′、XC(NO(COR4))R4′，XCN、XCOOH、XCOOR4、XCONH2、XCONR4R4′、XCONHR4、XCONHOH、XCONHOR4、XCOSR4，XSR4、XSOR4、XSO2R4，SO2NH2、SO2NHR4、SO2NR4R4′，NO2、XNH2、XNHR4、XNR4R4′、XNHSO2R4、XN(SO2R4)SO2R4′、XNR4SO2R4′，XNHCOR4、XNHCOOR4、XNHCONHR4、四氫-2，5-二氧代吡咯-1-基、2，5-二氫-2，5-二氧代吡咯-1-基、2，7-二氫-2，7-二氧代異吲哚-1-基、R4，其中R1上的兩個(gè)取代基，如果相互間是鄰位的，則可相互連接形成亞甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基，R2是單環(huán)或二環(huán)C6-10芳基或者具有1-4個(gè)選自于N、S或O的雜原子的單環(huán)或二環(huán)5-至10-元雜芳基，其中上述芳基或雜芳基可相互獨(dú)立地被最多3個(gè)以下取代基取代F、Cl、Br、I，XOH、XOR4、XOCOR4、XOCONHR4，XOCOOR4，XCOR4、XC(NOH)R4、XC(NOR4)R4′、XC(NO(COR4))R4′，XCOOH、XCOOR4、XCONH2、XCONHR4、XCONR4R4′、XCONHOH、XCONHOR4、XCOSR4，XSR4、XSOR4、XSO2R4、SO2NH2、SO2NHR4、SO2NR4R4′，NO2、XNHR4、XNR4R4′、XNHSO2R4、XN(SO2R4)SO2R4′、XNR4SO2R4′、四氫-2，5-二氧代吡咯-1-基、2，5-二氫-2，5-二氧代吡咯-1-基、2，7-二氫-2，7-二氧代異吲哚-1-基、R4，其中R2上的兩個(gè)取代基，如果相互間是鄰位的，則可相互連接形成亞甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基，R3代表一個(gè)或者兩個(gè)取代基，該取代基相互獨(dú)立地是氫，F(xiàn)、Cl、Br、I，XOH、XOR4、XOCOR4、XOCONHR4、XOCOOR4，XCOR4、XC(NOH)R4、XC(NOR4)R4′、XC(NO(COR4))R4′，XCN、XCOOH、XCOOR4、XCONH2、XCONHR4、XCONR4R4′、XCONHOH、XCONHOR4、XCOSR4、XSR4、XSOR4、XSO2R4、SO2NH2、SO2NHR4、SO2NR4R4′，NO2、XNH2、XNHR4、XNR4R4′，XNHSO2R4、XNR4SO2R4′、XN(SO2R4)(SO2R4′)，XNHCOR4、XNHCOOR4、XNHCONHR4、四氫-2，5-二氧代吡咯-1-基、2，5-二氫-2，5-二氧代吡咯-1-基、2，7-二氫-2，7-二氧代異吲哚-1-基、或者R4，其中R3上的兩個(gè)取代基，如果相互間是鄰位的，則可相互連接形成亞甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基，R4和R4′相互獨(dú)立地為C1-4全氟代烷基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-7環(huán)烷基、(C1-3烷基-C3-7環(huán)烷基)、C1-3烷基-C6-10-芳基、C1-3烷基-具有1-4個(gè)N、S或O原子的5至10元雜芳基、C6-10-芳基或者具有1-4個(gè)N、S或O原子的5-至10-元雜芳基，其中所述芳基和雜芳基可被一個(gè)或者二個(gè)選自于以下組中的取代基取代F、Cl、Br、CH3、C2H5、NO2、OCH3、OC2H5、CF3、C2F5或者可攜帶稠合的亞甲二氧基或乙烷-1，2-二基二氧基，而且在5-元環(huán)烷基環(huán)中，環(huán)原子可以是N或O，在6或7-元環(huán)烷基環(huán)中，一個(gè)或者兩個(gè)環(huán)原子可以是N和/或O，其中環(huán)氮原子可任選地被C1-3烷基或者C1-3烷?；〈?，R5和R5′相互獨(dú)立地代表C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基，其中碳原子可置換為O、S、SO、SO2、NH、N C1-3烷基或者N C1-3烷?；?，C3-7環(huán)烷基-C0-3烷基，其中在5-元環(huán)烷基環(huán)中，環(huán)原子可以是N或O，而在6-或7-元環(huán)烷基環(huán)中，一個(gè)或者兩個(gè)環(huán)原子可以是N和/或O，其中環(huán)氮原子可任選地被C1-3烷基或者C1-3烷?；〈?，C6-10芳基或者具有1-4個(gè)選自于N、S和O的雜原子的5-至10-元雜芳基，其中所述烷基、鏈烯基和鏈炔基鏈可被以上所述的環(huán)烷基、芳基或者雜芳基取代，其中所述烷基和環(huán)烷基可具有最多兩個(gè)選自于以下組中的取代基CF3、C2F5、OH、OC1-3烷基、NH2、NHC1-3烷基、NHC1-3烷?；?、N(C1-3烷基)2、N(C1-3烷基)(C1-3烷?；?、COOH、CONH2、COOC1-3烷基，所述芳基和雜芳基可被一個(gè)或者兩個(gè)選自于以下組中的取代基取代F、Cl、Br、CH3、C2H5、NO2、OCH3、OC2H5、CF3、C2F5，或者可攜帶稠合的亞甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基，或者R5和R5′可與氮原子一起形成5-至7-元雜環(huán)化合物，其可包含另外的氧、氮或硫原子，而且可以被以下基團(tuán)取代C1-4烷基、C1-4烷氧基-C0-2烷基、C1-4烷氧基-羰基、氨基羰基或者苯基，A代表C1-10鏈烷二基、C2-10鏈烯二基、C2-10鏈炔二基、(C0-5鏈烷二基-C3-7環(huán)烷二基-C0-5鏈烷二基)，其中在5-元環(huán)烷基環(huán)中，環(huán)原子可以是N或O，而在6-或7-元環(huán)烷基環(huán)中，一個(gè)或者兩個(gè)環(huán)原子可以是N和/或O，其中氮原子可以任選地被C1-3烷基或者C1-3烷?；〈渲性谏鲜鎏岬降闹彐溨?，一個(gè)或者兩個(gè)碳原子可被以下基團(tuán)交換O、NH、N C1-3烷基、N C1-3烷酰基，而且烷基或者環(huán)烷基可被最多兩個(gè)選自于以下組中的基團(tuán)取代＝O、OH、O C1-3烷基、NH2、NHC1-3烷基、NH C1-3烷?；?、N(C1-3烷基)2、N(C1-3烷基)(C1-3烷?；?，B代表COOH、COOR5、CONH2、CONHNH2、CONHR5、CONR5R5′、CONHOH、CONHOR5，SO3H、SO2NH2、SO2NHR5、SO2NR5R5′，PO3H、PO(OH)(OR5)、PO(OR5)(OR5′)、PO(OH)(NHR5)、PO(NHR5)(NHR5′)，四唑基，各種情況下都是連接在基團(tuán)A的碳原子上，或者整個(gè)基團(tuán)Y-A-B為N(SO2R4)(SO2R4′)或者NHSO2R4，X代表一個(gè)鍵、CH2、(CH2)2、CH(CH3)、(CH2)3、CH(CH2CH3)、CH(CH3)CH2、CH2CH(CH3)，Y代表O、NH、NR4、NCOR4、NSO2R4，其條件是如果Y代表NH、NR4、NCOR4或者NSO2R4，而且a)取代基R2包括含氮的飽和雜環(huán)，則該雜環(huán)在亞胺氮上不被H、甲基、乙基、丙基、或者異丙基取代，或者b)對(duì)于取代基R2中任選存在的基團(tuán)XNHR4或者XNR4R4′，R4和/或R4′不是C1-4烷基，其條件是B不同時(shí)代表COOH、SO3H、PO3H2或者四唑基，而且R1和R2相互獨(dú)立地代表C5-6雜芳基或者苯基，當(dāng)后者相互獨(dú)立地是未取代的或者簡(jiǎn)單地被C1-6烷基、C1-4全氟代烷基、OC1-6烷基、OC1-4全氟代烷基、COOH，COO C1-6烷基、CO C1-6烷基、CONH2、CONHR4、NO2、NH2、NHCOR4、NHSO2R4取代，或者被1-2個(gè)選自于F、Cl、Br、和I中的鹵素取代，而且不是以下的化合物[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]乙酸甲酯，5-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]戊酸甲酯，4-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]丁酸乙酯，5-[[1-(4-硝基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]-戊酸甲酯，6-[[1-(4-硝基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯，5-[[1-(4-氨基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸甲酯，5-[[1-[4-[[(4一氯苯基)磺?；鵠氨基]苯基]-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸甲酯，5-[[1-[4-[(乙酰基)氨基]苯基]-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸甲酯，5-[[1-(3-硝基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸甲酯，6-[[1-(3-硝基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯，5-[[1-(3-氨基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸甲酯，5-[[1-[3-[[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基]苯基]-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸甲酯，5-[[1-[3-[(乙?；?氨基]苯基]-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸甲酯。
2.如權(quán)利要求1所述的苯并咪唑化合物，其中R1代表單環(huán)或二環(huán)C6-12芳基或者具有1-2個(gè)選自于N、S或O的雜原子的單環(huán)或二環(huán)5-至10-元雜芳基，其中上述芳基或雜芳基可相互獨(dú)立地被最多3個(gè)以下的取代基取代F、Cl、Br，XOH、XOR4、XOCOR4、XOCONHR4、XOCOOR4，XCOR4、XCN、XCOOH、XCOOR4、XCONH2、XCONR4R4′、XCONHR4、XCONHOH、XCONHOR4、XCOSR4、XSR4、NO2、XNHR4、XNR4R4′、R4，其中R1上的兩個(gè)取代基，如果相互間是鄰位的，則可相互連接形成亞甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的苯并咪唑化合物，其中R2代表單環(huán)或二環(huán)C6-10芳基或者具有1-2個(gè)選自于N、S或O的雜原子的單環(huán)或二環(huán)5-至10-元雜芳基，其中上述芳基或雜芳基可相互獨(dú)立地被最多3個(gè)以下的取代基取代F、Cl、Br，XOH、XOR4、XOCOR4、XOCONHR4、XOCOOR4，XCOR4、XC(NOH)R4、XC(NOR4)R4′、XC(NO(COR4))R4′，XCOOH、XCOOR4、XCONH2、XCONHR4、XCONR4R4′、XCONHOH、XCONHOR4、XCOSR4，XSR4、XSOR4、XSO2R4、SO2NH2、SO2NHR4、SO2NR4R4′，NO2、XNHR4、XNR4R4′、XNHSO2R4、XN(SO2R4)SO2R4′、XNR4SO2R4′、R4，其中R2上的兩個(gè)取代基，如果相互間是鄰位的，則可相互連接形成亞甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基。
4.如權(quán)利要求1-3之一所述的苯并咪唑化合物，其中R3代表一個(gè)或者兩個(gè)取代基，它們相互獨(dú)立地是氫、F、Cl、Br，XOH、XOR4、XOCOR4、XOCONHR4、XOCOOR4，XCOR4、XC(NOH)R4、XC(NOR4)R4′、XC(NO(COR4))R4′，XCN、XSR4、XSOR4、XSO2R4、SO2NH2、SO2NHR4、SO2NR4R4′、NO2、XNH2、XNHR4、XNR4NR4′、XNHSO2R4、XNR4SO2R4′、XN(SO2R4)SO2R4′，XNHCOR4、XNHCOOR4、XNHCONHR4、或者R4，其中R3上的兩個(gè)取代基，如果相互間是鄰位的，則可相互連接形成亞甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基。
5.如權(quán)利要求1-4之一所述的苯并咪唑化合物，其中R4和R4′相互獨(dú)立地代表CF3、C2F5、C1-4烷基、C2-4-鏈烯基、C2-4-鏈炔基、C3-6-環(huán)烷基、(C1-3-烷基-C3-6-環(huán)烷基)、苯基或者具有1-2個(gè)N、S或O原子的5-至6-元雜芳基，其中苯基和雜芳基可被一個(gè)或者兩個(gè)選自于以下組中的取代基取代F、Cl、Br、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5、CF3、C2F5，而且在5-元環(huán)烷基環(huán)中，環(huán)原子可以是N或O，而在6-元環(huán)烷基環(huán)中，一個(gè)或者兩個(gè)環(huán)原子可以是N和/或O，其中環(huán)氮原子可任選地被C1-3-烷基或C1-3-烷?；〈?。
6.如權(quán)利要求1-5之一所述的苯并咪唑化合物，其中R5和R5′可相互獨(dú)立地是C1-6烷基，其中的碳原子可被置換為O、NH、NC1-3烷基、N C1-3烷?；?，C3-7環(huán)烷基-C0-3烷基，其中在5-元環(huán)烷基環(huán)中，環(huán)原子可以是N或O，而在6-或7-元環(huán)烷基環(huán)中，一個(gè)或者兩個(gè)環(huán)原子可以是N和/或O，其中環(huán)氮原子可任選地被C1-3-烷基或C1-3-烷?；〈渲猩鲜鎏岬降腃1-6烷基部分可被以上所述的環(huán)烷基取代，或者被具有1-2個(gè)選自于N、S或O的雜原子的雜芳香基取代，其中所述烷基和環(huán)烷基部分可被最多2個(gè)選自于以下組中的取代基取代CF3、OH、O C1-3烷基，而所有以上提到的雜芳基被1或2個(gè)選自于以下組中的取代基取代F、Cl、CF3、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5，或者R5和R5′與氮原子一起形成5-至7-元雜環(huán)化合物，其可包含其他的氧、氮或硫原子，而且可被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C0-2-烷基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基或苯基取代。
7.如權(quán)利要求1-6之一所述的苯并咪唑化合物，其中A代表C1-10鏈烷二基、C2-10鏈烯二基、C2-10鏈炔二基、(C0-5鏈烷二基-C3-7環(huán)烷二基-C0-5鏈烷二基)，其中5-元環(huán)烷基環(huán)中，環(huán)原子可以是N或O，而在6-或7-元環(huán)烷基環(huán)中，1或2個(gè)環(huán)原子可以是N和/或O，其中環(huán)氮原子可任選地被C1-3烷基或者C1-3烷酰基取代，在脂族鏈中，1或2個(gè)碳原子可被置換為O、NH、N C1-3烷基、或N C1-3烷?；?br> 8.如權(quán)利要求1-7之一所述的苯并咪唑化合物，其中B代表COOH、COOR5、CONH2、CONHR5、CONR5R5′、CONHOH、CONHOR5或者四唑基，在各種情況下都連接在基團(tuán)A的碳原子上。
9.如權(quán)利要求1-8之一所述的苯并咪唑化合物，其中X代表一個(gè)鍵或者亞甲基。
10.如權(quán)利要求1-9之一所述的苯并咪唑化合物，其中Y代表O。
11.如權(quán)利要求1所述的苯并咪唑化合物，其是[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]乙酸異丙酯3-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]丙酸甲酯2-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]丙酸甲酯4-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]丁酸異丙基酯5-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]戊酸異丙基酯6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酸甲酯6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酸異丙基酯6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酰胺N-甲氧基-6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酰胺N-(苯基甲氧基)-6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酰胺N-羥基-6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酰胺7-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]庚酸甲酯6-[[1-(3-硝基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯6-[[2-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[2-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯6-[[1-(3-氰基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-(3-氰基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯6-[[1-(3-氰基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸6-[[1-(4-氰基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-(4-氰基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯6-[[1-(3-氯苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-(3-氯苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯6-[[1-(4-氯苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-(4-氯苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯6-[[1-(3-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-(3-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯6-[[1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯6-[[1-(3，4-二甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-(3，5-二甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-(3，5-二甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯6-[[1-(3-甲氧基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-[3，4-(亞甲二氧基)苯基]-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸6-[[2-苯基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[2-苯基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸6-[[2-苯基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯6-[[1-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸6-[[1-苯基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯6-[[2-(3-氯苯基)-1-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[2-(3-氯苯基)-1-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯6-[[2-(4-氯苯基)-1-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[2-(4-氯苯基)-1-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯6-[[2-(4-甲基苯基)-1-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[2-(4-甲基苯基)-1-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯6-[[1-苯基-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[(1，2-二苯基-5-硝基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酸甲酯6-[(1，2-二苯基-5-硝基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酸異丙基酯6-[[5-[[(4-溴苯基)磺?；鵠氨基]-1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯6-[[5-[[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基]-1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[5-[[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基]-1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯6-[[1，2-二苯基-5-[[(3-甲基苯基)磺?；鵠氨基]-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯6-[[1，2-二苯基-5-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氨基]-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯6-[[1，2-二苯基-5-[[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠氨基]-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯6-[[1，2-二苯基-5-[[[(4-三氟甲基)苯基]-磺酰基]氨基]-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯6-[[5-[[[4-(乙?；被?苯基]磺?；鵠氨基]-1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]-己酸異丙基酯6-[[5-[[二(3-氯苯基)磺?；鵠氨基]-1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯6-[[1，2-二苯基-5-[(丙基磺?；?氨基]-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯6-[[5-[(芐基磺酰基)氨基]-1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯2-[2-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]乙氧基]乙酸甲酯3-[2-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]乙氧基]丙酸甲酯6-[[1-(3-硝基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸乙酯6-[[4-乙酰基-1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-5-基]氧基]己酸甲酯6-[[2-苯基-1-[4-(硫甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-基]氧基]己酸甲酯6-[[2-苯基-1-[4-(硫甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[2-苯基-1-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-5-基]氧基]己酸甲酯6-[[2-苯基-1-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯4-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]丁酸甲酯N-(苯基甲氧基)-6-[[2-苯基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]-己酰胺N，N-二甲基-6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酰胺N-異丙基-6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酰胺6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]-1-吡咯烷-1-基己烷-1-酮5-[[5-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]-1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸甲酯6-[[5-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]-1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[5-[[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基]-1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[4-(乙?；趸?-1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[4-羥基-1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[4-羥基-1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸6-[[7-甲基-1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯。
12.如權(quán)利要求1所述的苯并咪唑化合物，其是6-[[2-苯基-1-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-5-基]氧基]己酸甲酯6-[[2-苯基-1-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[2-苯基-1-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[2-(4-氟-苯基)-1-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[2-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]-己酸甲酯6-[[2-(4-溴苯基)-1-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-苯基-2-(苯并噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-苯基-2-(苯并噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸6-[[5-羥基-1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯6-[[5-羥基-1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸6-[[5-甲氧基-1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸異丙基酯6-[[5-羥基-1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[5-甲氧基-1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[5-[[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基]-1-(3，4-二甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[5-[[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基]-2-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[5-[[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基]-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯4-[[5-[[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基]-1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]丁酸甲酯5-[[5-[[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基]-1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸甲酯5-[[5-[[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基]-1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸甲酯6-[[5-[[(4-(三氟甲基)苯基)磺?；鵠氨基]-1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[5-[[(4-氯苯基)磺?；鵠甲基氨基]-1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-(茚滿-5-基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-(茚滿-5-基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸6-[[1-(3-氟苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[2-(4-硝基苯基)-1-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-苯基-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯N-(環(huán)丙基甲氧基)-6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酰胺N-異丁氧基-6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酰胺N-(環(huán)丙基甲氧基)-6-[2-苯基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]-己酰胺N-異丁氧基-6-[2-苯基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酰胺N-(2-甲氧基乙基)-6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酰胺N-(3-甲氧基丙基)-6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酰胺N-異丁基-6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酰胺6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]-1-嗎啉-1-基己烷-1-酮N，N-二(2-甲氧基乙基)-6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酰胺N-異戊基-6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酰胺N-(吡啶-2-基)-6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酰胺N-(吡啶-3-基)-6-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酰胺N-異丙基-6-[[1-(3，4-二甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酰胺N，N-二甲基-6-[[1-(3，4-二甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酰胺N，N-二乙基-6-[[1-(3，4-二甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酰胺N-異丁基-6-[[1-(3，4-二甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酰胺N-環(huán)丙基-6-[[1-(3，4-二甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酰胺N-環(huán)丁基-6-[[1-(3，4-二甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酰胺N-叔丁基-6-[[1-(3，4-二甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酰胺(R)-6-[[1-(3，4-二甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]1-(2-甲氧基甲基)-吡咯烷-1-基己烷-1-酮N-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-[[1-(3，4-二甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酰胺N-(2-吡啶-2-基乙基)-6-[[1-(3，4-二甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酰胺N-(3-甲氧基丙基)-6-[[1-(茚滿-5-基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]庚酰胺6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[2-(3-吲哚基)-1-(4-甲基苯基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-呋喃基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(5-甲基-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-甲基-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯。
13.如權(quán)利要求1-12之一所述的化合物在制備用于治療或者預(yù)防與小膠質(zhì)細(xì)胞活化有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
14.一種藥物組合物，其包含一種或者多種如權(quán)利要求1-12之一所述的化合物以及一種或者多種載體。
15.通式II的苯并咪唑化合物在制備用于治療或者預(yù)防與小膠質(zhì)細(xì)胞活化有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用 式中R1是單環(huán)或二環(huán)C6-12芳基或者具有1-4個(gè)選自于N、S或O的雜原子的單環(huán)或二環(huán)5-至10-元雜芳基，其中上述芳基或雜芳基可相互獨(dú)立地被最多3個(gè)以下的取代基取代F、Cl、Br、I、C(NH)NH2、C(NH)NHR4、C(NH)NR4R4′、C(NR4)NH2、C(NR4)NHR4′、C(NR4)NR4R4′、XOH、XOR4、XOCOR4、XOCONHR4、XOCOOR4、XCOR4、XC(NOH)R4、XC(NOR4)R4′、XC(NO(COR4))R4′、XCN、XCOOH、XCOOR4、XCONH2、XCONR4R4′、XCONHR4、XCONHOH、XCONHOR4、XCOSR4、XSR4、XSOR4、XSO2R4、SO2NH2、SO2NHR4、SO2NR4R4′、NO2、XNH2、XNHR4、XNR4R4′、XNHSO2R4、XN(SO2R4)SO2R4′、XNR4SO2R4′、XNHCOR4、XNHCOOR4、XNHCONHR4、四氫-2，5-二氧代吡咯-1-基、2，5-二氫-2，5-二氧代吡咯-1-基、2，7-二氫-2，7-二氧代異吲哚-1-基、R4，其中R1上的兩個(gè)取代基，如果相互間是鄰位的，則可相互連接形成亞甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基，R2是單環(huán)或二環(huán)C6-10芳基或者具有1-4個(gè)選自于N、S或O的雜原子的單環(huán)或二環(huán)5-至10-元雜芳基，其中上述芳基或雜芳基可相互獨(dú)立地被最多3個(gè)以下取代基取代F、Cl、Br、I、C(NH)NH2、C(NH)NHR4、C(NH)NR4R4′、C(NR4)NH2、C(NR4)NHR4′、C(NR4)NR4R4′、XOH、XOR4、XOCOR4、XOCONHR4，XOCOOR4、XCOR4、XC(NOH)R4、XC(NOR4)R4′、XC(NO(COR4))R4′、XCN、XCOOH、XCOOR4、XCONH2、XCONHR4、XCONR4R4′、XCONHOH、XCONHOR4、XCOSR4、XSR4、XSOR4、XSO2R4、SO2NH2、SO2NHR4、SO2NR4R4′、NO2、XHN2、XNHR4、XNR4R4′、XNHSO2R4、XN(SO2R4)(SO2R4′)、XNR4SO2R4′、XNHCOR4、XNHCOOR4、XNHCONHR4、四氫-2，5-二氧代吡咯-1-基、2，5-二氫-2，5-二氧代吡咯-1-基、2，7-二氫-2，7-二氧代異吲哚-1-基、R4，其中R2上的兩個(gè)取代基，如果相互間是鄰位的，則可相互連接形成亞甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基，R3代表一個(gè)或者兩個(gè)取代基，該取代基相互獨(dú)立地是氫、F、Cl、Br、I、XOH、XOR4、XOCOR4、XOCONHR4、XOCOOR4，XCOR4、XC(NOH)R4、XC(NOR4)R4′、XC(NO(COR4))R4′、XCN、XCOOH、XCOOR4、XCONH2、XCONHR4、XCONR4R4′、XCONHOH、XCONHOR4、XCOSR4、XSR4、XSOR4、XSO2R4、SO2NH2、SO2NHR4、SO2NR4R4′、NO2、XNH2、XNHR4、XNR4R4′、XNHSO2R4、XNR4SO2R4′、XN(SO2R4)(SO2R4′)、XNHCOR4、XNHCOOR4、XNHCONHR4、四氫-2，5-二氧代吡咯-1-基、2，5-二氫-2，5-二氧代吡咯-1-基、2，7-二氫-2，7-二氧代異吲哚-1-基、或者R4，其中R3上的兩個(gè)取代基，如果相互間是鄰位的，則可相互連接形成亞甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基，R4和R4′相互獨(dú)立地為C1-4全氟代烷基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-7環(huán)烷基、(C1-3烷基-C3-7環(huán)烷基)、C1-3烷基-C6-10-芳基、C1-3烷基-具有1-4個(gè)N、S或O原子的5至10元雜芳基、C6-10-芳基或者具有1-4個(gè)N、S或O原子的5-至10-元雜芳基，其中所述芳基和雜芳基可被一個(gè)或者二個(gè)選自于以下組中的取代基取代F、Cl、Br、CH3、C2H5、NO2、OCH3、OC2H5、CF3、C2F5或者可攜帶稠合的亞甲二氧基或乙烷-1，2-二基二氧基，而且在5-元環(huán)烷基環(huán)中，環(huán)原子可以是N或O，在6或7-元環(huán)烷基環(huán)中，一個(gè)或者兩個(gè)環(huán)原子可以是N和/或O，其中環(huán)氮原子可任選地被C1-3烷基或者C1-3烷酰基取代，R5和R5′相互獨(dú)立地代表C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基，其中碳原子可替換為O、S、SO、SO2、NH、N C1-3烷基或者N C1-3烷酰基，C3-7環(huán)烷基-C0-3烷基，其中在5-元環(huán)烷基環(huán)中，環(huán)原子可以是N和O，而在6-或7-元環(huán)烷基環(huán)中，一個(gè)或者兩個(gè)環(huán)原子可以是N和/或O，其中環(huán)氮原子可任選地被C1-3烷基或者C1-3烷?；〈?，C6-10芳基或者具有1-4個(gè)選自于N、S和O的雜原子的5-至10-元雜芳基，其中所述烷基、鏈烯基和鏈炔基鏈可被以上所述的環(huán)烷基、芳基或者雜芳基取代，其中所述烷基和環(huán)烷基可具有最多兩個(gè)選自于以下組中的取代基CF3、C2F5、OH、OC1-3烷基、NH2、NH C1-3烷基、NHC1-3烷?；?、N(C1-3烷基)2、N(C1-3烷基)(C1-3烷?；?、COOH、CONH2、COOC1-3烷基，而所述芳基和雜芳基可被一個(gè)或者兩個(gè)選自于以下組中的取代基取代F、Cl、Br、CH3、C2H3、NO2、OCH3、OC3H3、CF3、C2F5，或者可攜帶稠合的亞甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基，或者R5和R5′可與氮原子一起形成5-至7-元雜環(huán)化合物，其可包含另外的氧、氮或硫原子，而且可以被以下基團(tuán)取代C1-4烷基、C1-4烷氧基-C0-2烷基、C1-4烷氧基-羰基、氨基羰基或者苯基，A代表C1-10鏈烷二基、C2-10鏈烯二基、C2-10鏈炔二基、(C0-5鏈烷二基-C3-7環(huán)烷二基-C0-5鏈烷二基)、(C0-5鏈烷二基亞芳基-C0-5鏈烷二基)、(C0-5鏈烷二基-亞雜芳基-C0-5鏈烷二基)、其中芳基和雜芳基可被以下基團(tuán)取代F、Cl、Br、CH3、C2H5、NO2、OCH3、OC2H5、CF3、C2F5，其中在5-元環(huán)烷基環(huán)中，環(huán)原子可以是N或O，而在6-或7-元環(huán)烷基環(huán)中，一個(gè)或者兩個(gè)環(huán)原子可以是N和/或O，其中氮原子可以任選地被C1-3烷基或者C1-3烷?；〈渲性谥彐溨?，一個(gè)或者兩個(gè)碳原子可被以下基團(tuán)交換O、NH、NR4、NCOR4、NSO2R4，而且烷基或者環(huán)烷基可被最多兩個(gè)選自于以下組中的基團(tuán)取代F、OH、OR4、OCOR4、＝O、NH2、NR4R4′、NHCOR4、NHCOOR4、NHCONHR4、NHSO2R4SH、SR4，B代表氫、OH、OCOR5、OCONHR5、OCOOR5、COR5、C(NOH)R5、C(NOR5)R5′、C(NO(COR5))R5′、COOH、COOR5、CONH2、CONHNH2、CONHR5、CONR5R5′、CONHOH、CONHOR5、SO3H、SO2NH2、SO2NHR5、SO2NR5R5′，PO3H、PO(OH)(OR5)、PO(OR5)(OR5′)、PO(OH)(NHR5)、PO(NHR5)(NHR5′)、四唑基、各種情況下都是連接在基團(tuán)A的碳原子上，或者整個(gè)基團(tuán)Y-A-B為N(SO2R4)(SO2R4′)或者NHSO2R4，X代表一個(gè)鍵、CH2、(CH2)2、CH(CH3)、(CH2)3、CH(CH2CH3)、CH(CH3)CH2、CH2CH(CH3)，Y代表一個(gè)鍵、O、S、SO、SO2、NH、NR4、NCOR4、NSO2R4。
16.如權(quán)利要求15所述的應(yīng)用，其中R1代表單環(huán)或二環(huán)芳基或者具有1-2個(gè)選自于N、S或O的雜原子的單環(huán)或二環(huán)5-至10-元雜芳基，其中上述芳基或雜芳基可相互獨(dú)立地被最多3個(gè)以下的取代基取代F、Cl、Br，XOH、XOR4、XOCOR4、XOCONHR4、XOCOOR4，XCOR4、XCN、XCOOH、XCOOR4、XCONH2、XCONR4RR4′、XCONHR4、XCONHOH、XCONHOR4、XCOSR4、XSR4、NO2、XNHR4、XNR4R4′、R4，其中R1上的兩個(gè)取代基，如果相互間是鄰位的，則可相互連接形成亞甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基。
17.如權(quán)利要求15或16所述的應(yīng)用，其中R2代表單環(huán)或二環(huán)芳基或者具有1-2個(gè)選自于N、S或O的雜原子的單環(huán)或二環(huán)5-至10-元雜芳基，其中上述芳基或雜芳基可相互獨(dú)立地被最多3個(gè)以下的取代基取代F、Cl、Br、XOH、XOR4、XOCOR4、XOCONHR4、XOCOOR4、XCOR4、XC(NOH)R4、XC(NOR4)R4′、XC(NO(COR4))R4′、XCN、XCOOH、XCOOR4、XCONH2、XCONHR4、XCONR4R4′、XCONHOH、XCONHOR4、XCOSR4、XSR4、XSOR4、XSO2R4、SO2NH2、SO2NHR4、SO2NR4R4′、NO2、XNH2、XNHR4、XNR4R4′、XNHSO2R4、XN(SO2R4)(SO2R4′)、XNR4SO2R4′、XNHCOR4、XNHCOOR4、XNHCONHR4、R4，其中R2上的兩個(gè)取代基，如果相互間是鄰位的，則可相互連接形成亞甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基。
18.如權(quán)利要求15-17之一所述的應(yīng)用，其中R3代表一個(gè)或者兩個(gè)取代基，它們相互獨(dú)立地是氫、F、Cl、Br、XOH、XOR4、XOCOR4、XOCONHR4、XOCOOR4、XCOR4、XC(NOH)R4、XC(NOR4)R4′、XC(NO(COR4))R4′、XCN、XSR4、XSOR4、XSO2R4、SO2NH2、SO2NHR4、SO2NR4R4′、NO2、XNH2、XNHR4、XNR4R4′、XNHSO2R4、XNR4SO2R4′、XN(SO2R4)(SO2R4′)、XNHCOR4、XNHCOOR4、XNHCONHR4、或者R4，其中R3上的兩個(gè)取代基，如果相互間是鄰位的，則可相互連接形成亞甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基。
19.如權(quán)利要求15-18之一所述的應(yīng)用，其中R4和R4′相互獨(dú)立地代表CF3、C2F5、C1-4烷基、C2-4-鏈烯基、C2-4-鏈炔基、C3-6-環(huán)烷基、(C1-3-烷基-C3-6-環(huán)烷基)、C1-3烷基芳基、C1-3烷基雜芳基、單環(huán)芳基或者具有1-2個(gè)N、S或O原子的5-至6-元雜芳基，其中芳基和雜芳基可被一個(gè)或者兩個(gè)選自于以下組中的取代基取代F、Cl、Br、CH3、C2H5、NO2、OCH3、OC2H5、CF3、C2F5，或者可攜帶稠合的亞甲二氧基或乙烷-1，2-二基二氧基，而且在5-元環(huán)烷基環(huán)中，環(huán)原子可以是N或O，而在6-元環(huán)烷基環(huán)中，一個(gè)或者兩個(gè)環(huán)原子可以是N和/或O，其中環(huán)氮原子可任選地被C1-3-烷基或C1-3-烷?；〈?。
20.如權(quán)利要求15-19之一所述的應(yīng)用，其中R5和R5′可相互獨(dú)立地是C1-6烷基，其中的碳原子可被置換為O、NH、NC1-3烷基、NC1-3烷?；?，C3-7環(huán)烷基-C0-3烷基，其中在5-元環(huán)烷基環(huán)中，環(huán)原子可以是N或O，而在6-或7-元環(huán)烷基環(huán)中，一個(gè)或者兩個(gè)環(huán)原子可以是N和/或O，其中環(huán)氮原子可任選地被C1-3-烷基或C1-3-烷?；〈渲猩鲜鯟1-6烷基部分可被以上所述的環(huán)烷基、或具有1-2個(gè)選自于N、S或O的雜原子的雜芳香基取代，其中所有上述烷基和環(huán)烷基部分可被最多2個(gè)選自于以下組中的取代基取代CF3、OH、O C1-3烷基，而所有上述雜芳基可被1或2個(gè)選自于以下組中的取代基取代F、Cl、CF3、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5，或者R5和R5′與氮原子一起形成5-至7-元雜環(huán)，其可包含其他的氧、氮或硫原子，而且可被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C0-2-烷基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基或苯基取代。
21.如權(quán)利要求15-20之一所述的應(yīng)用，其中A代表C1-10鏈烷二基、C2-10鏈烯二基、C2-10鏈炔二基、(C0-5鏈烷二基-C3-7環(huán)烷二基-C0-5鏈烷二基)、或者(C0-5鏈烷二基-亞雜芳基-C0-5鏈烷二基)，其中任選存在的雜芳基可被1或2個(gè)以下基團(tuán)取代F、Cl、Br、CH3、C2H5、NO2、OCH3、OC2H5、CF3、C2F5，其中5-元環(huán)烷基環(huán)中，環(huán)原子可以是N或O，或者在6-或7-元環(huán)烷基環(huán)中，1或2個(gè)環(huán)原子可以是N和/或O，而且環(huán)氮原子可任選地被C1-3烷基或者C1-3烷?；〈?，其中在脂族鏈中，1或2個(gè)碳原子可被置換為O、NH、NC1-3烷基、NC1-3烷?；?、NSO2C1-3烷基，而且其中烷基或者環(huán)烷基可被最多2個(gè)氟原子或者以下基團(tuán)之一取代OH、O C1-3烷基、O C1-3烷?；?、＝O、NH2、NHC1-3烷基、N(C1-3烷基)2、NHC1-3烷?；?、N(C1-3烷基)(C1-3烷酰基)、NHCOOC1-3烷基、NHCONH C1-3烷基、NHSO2C1-3烷基、SH、S C1-3烷基。
22.如權(quán)利要求15-21之一所述的應(yīng)用，其中B代表氫、OH、OCOR5、OCONHR5、OCOOR5、COOH、COOR5、CONH2、CONHR5、CONR5R5′、CONHOH、CONHOR5或者四唑基，在各種情況下都連接在基團(tuán)A的碳原子上。
23.如權(quán)利要求15-22之一所述的應(yīng)用，其中X代表一個(gè)鍵或者CH2。
24.如權(quán)利要求15-23之一所述的苯應(yīng)用，其中Y代表一個(gè)鍵、O、S、NH、NR4、NCOR4或者NSO2R4。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的1，2－二芳基苯并咪唑衍生物以及該苯并咪唑衍生物在制備用于治療和預(yù)防與小膠質(zhì)細(xì)胞活化有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P25/16GK1395568SQ01803766
公開日2003年2月5日 申請(qǐng)日期2001年1月12日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月14日
發(fā)明者約阿希姆·庫(kù)恩克, 沃爾夫?qū)す柗虿剂_特, 烏爾蘇拉·莫恩寧 申請(qǐng)人:舍林股份公司