專利名稱：取代的苯甲酰胍、它們的制備方法、它們作為藥物或診斷劑的用途以及含有它們的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I的苯甲酰胍 其中R1為氫、F、Cl、Br、I、NO2、CN、-Xo-(CH2)p-(CF2)q-CF3、R5-SOm-、R6-CO-、R6R7N-CO-或R6R7N-SO2-；X為氧、-S-或NR14；m為0、1或2；o為0或1；p為0、1或2；q為0、1、2、3、4、5或6；R5和R6彼此獨(dú)立地為(C1-C8)-烷基、(C3-C6)-鏈烯基、-CnH2n-R8和CF3；n為0、1、2、3或4；R8為(C3-C7)-環(huán)烷基或苯基此基團(tuán)未被取代或被1-3個(gè)選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR9R10的取代基取代；R9和R10為H或(C1-C4)-烷基；或者R6為氫；R7為氫或(C1-C4)-烷基；
或者R6和R7可以一起形成4或5個(gè)亞甲基，其中一個(gè)CH2基團(tuán)可選擇被氧、S、NH、N-CH3或N-芐基取代；R2為-Y-p-(C6H4)-R11、-Y-m-(C6H4)-R11或-Y-o-(C6H4)-R11；R11為(C1-C9)-雜芳基，此基團(tuán)通過(guò)C或N連接，且未被取代或被1-3個(gè)選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基和芐基的取代基取代；Y為氧、-S-或NR12；R12為H或(C1-C4)-烷基；R3如R1定義；或者R3為(C1-C6)-烷基或-X-R13；X為氧、-S-或NR14；R14為H或(C1-C3)-烷基；R13為H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基或-CbH2b-R15；b為0、1、2、3或4；R15為苯基，此基團(tuán)未被取代或被1-3個(gè)選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR9R10的取代基取代；R9和R10為H或(C1-C4)-烷基；或者R13和R14一起形成4或5個(gè)亞甲基，其中的一個(gè)CH2基團(tuán)可選擇被氧、S、NH、N-CH3或N-芐基取代；R4為F、Cl、Br、I或C1-C4-烷基；以及所述化合物的藥學(xué)耐受鹽。
在優(yōu)選的式I的化合物中R1為氫、F、Cl、CN、CF3、R5-SOm-、R6-CO-、R6R7N-CO-或R6R7N-SO2-；
m為0、1或2；R5和R6彼此獨(dú)立地為(C1-C8)-烷基、(C3-C4)-鏈烯基、-CnH2n-R8和CF3；n為0或1；R8為(C3-C6)-環(huán)烷基或苯基此基團(tuán)未被取代或被1-3個(gè)選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR9R10的取代基取代；R9和R10為H或甲基；或者R6為氫；R7為氫或甲基；R2為-Y-p-(C6H4)-R11、-Y-m-(C6H4)-R11或-Y-o-(C6H4)-R11；R11為(C1-C9)-雜芳基，此基團(tuán)通過(guò)C或N連接，且未被取代或被1-3個(gè)選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基和芐基的取代基取代；Y為氧、-S-或NR12；R12為H或(C1-C4)-烷基；R3為氫、甲基、CN、CF3、F或Cl；R4為F、Cl或C1-C4-烷基；以及所述化合物的藥學(xué)耐受鹽。
在特別優(yōu)選的化合物I中R1為氫、F、Cl、CN、CF3或R5-SOm-；m為0、1或2；R5為甲基或CF3；R2為-Y-p-(C6H4)-R11、-Y-m-(C6H4)-R11或-Y-o-(C6H4)-R11；R11為(C1-C9)-雜芳基，此基團(tuán)通過(guò)C或N連接，且未被取代或被1-2個(gè)選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、二甲基氨基和芐基的取代基取代；
Y為氧；R3為氫、甲基、CN、CF3、F或Cl；R4為C1-C4-烷基；以及所述化合物的藥學(xué)耐受鹽。
在特別優(yōu)選的式I的化合物中R1為氫、F、Cl、CN、CF3或R5-SO2-；R5為甲基或CF3；R2為-Y-p-(C6H4)-R11、-Y-m-(C6H4)-R11或-Y-o-(C6H4)-R11；R11為(C1-C5)-雜芳基，此基團(tuán)通過(guò)C或N連接，且未被取代或被1-2個(gè)選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、二甲基氨基和芐基的取代基取代；Y為氧；R3為氫；R4為C1-C4-烷基；以及所述化合物的藥學(xué)耐受鹽。
在極特別優(yōu)選的式I的化合物中R1為CF3；R2為-Y-p-(C6H4)-R11、-Y-m-(C6H4)-R11或-Y-o-(C6H4)-R11；R11為咪唑基或三唑基，此基團(tuán)在每種情況下未被取代或被1-2個(gè)選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、二甲基氨基和芐基的取代基取代；Y為氧；R3為氫；R4為甲基；以及所述化合物的藥學(xué)耐受鹽。
所指的烷基可以是直鏈或支鏈。
(C1-C9)-雜芳基應(yīng)理解為意指來(lái)自苯基或萘基的基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)CH基團(tuán)被N取代和/或其中至少兩個(gè)相鄰的CH基團(tuán)被S、NH或O取代(同時(shí)形成五元芳環(huán))。此外，二環(huán)基稠合部位的一個(gè)或兩個(gè)原子(如在中氮茚基中)還可以是N原子。
具體應(yīng)用中，雜芳基可以是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基；特別是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吲哚基、喹啉基和異喹啉基。
本發(fā)明還涉及用于制備化合物I的方法，所述方法包括使式II的化合物與胍反應(yīng) 其中，R1-R4具有已給出的含義，而L為可以容易地被親核取代的離去基團(tuán)。
可以目前已知的方式，由基本的酰氯(式II，L＝Cl)有利地得到式II的活性酸衍生物，其中，L為烷氧基，優(yōu)選甲氧基，苯氧基、苯基硫、甲基硫或2-吡啶基硫基團(tuán)，或者氮雜環(huán)，如1-咪唑基；其中的光氣部分同樣可以現(xiàn)有技術(shù)中已知的方式，由基本的羧酸(式II，L＝OH)制備，如采用亞硫酰氯。
除了式II(L＝Cl)的酰氯以外，還可以現(xiàn)有技術(shù)中已知的方式，直接從基本的苯甲酸衍生物(式II，L＝OH)制備式II的其它活性酸衍生物。例如，用在甲醇中的氣體HCl處理制備L＝OCH3的式II的甲酯；用羰二咪唑處理制備式II的咪唑酰(L＝1-咪唑基，Staab，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1，351-367(1962))；在惰性溶劑中，在三乙胺存在下用Cl-COOC2H5或甲苯磺酰氯處理得到混合的酐II；以及用二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或四氟硼酸O-[(氰基-(乙酯基)亞甲基)氨基]-1，1，3，3-四甲基脲鎓鹽(″TOTU″)活化苯甲酸(第21屆歐洲肽研討會(huì)記錄匯編，肽1990，編者E.Giralt和D.Andreu，Escom，Leiden，1991)。在J.March，Advanced Organic Chemistry(高級(jí)有機(jī)化學(xué))，第三版(John Wiley & Sons，1985)，第350頁(yè)中，提供了一系列適宜的制備式II的活性羧酸衍生物的方法，并引用了原始文獻(xiàn)。
在具有極性但是惰性的質(zhì)子溶劑或非質(zhì)子有機(jī)溶劑中，以現(xiàn)有技術(shù)已知的方式進(jìn)行式II的活性羧酸衍生物與胍的反應(yīng)。在此范圍內(nèi)，證明甲醇、異丙醇或THF適于在20℃至這些溶劑的沸騰溫度的溫度下用于苯甲酸甲酯(式II，L＝OMe)與胍的反應(yīng)。非質(zhì)子惰性溶劑，如THF、二甲氧基乙烷和二噁烷，有利地用于大部分的式II的化合物與不含鹽的胍的反應(yīng)。但是，在使用堿如NaOH時(shí)，還可以將水用作式II的化合物與胍反應(yīng)的溶劑。
當(dāng)L＝Cl時(shí)，宜于加入酸凈化劑，如過(guò)量的胍形式，以結(jié)合氫鹵酸。
某些基本的式II的苯甲酸衍生物是已知的，并描述在文獻(xiàn)中。可以根據(jù)文獻(xiàn)中已知的方法制備式II的未知化合物。根據(jù)上述的一種方法的變型使所得的苯甲酸反應(yīng)得到本發(fā)明式I的化合物。
由文獻(xiàn)中已知方法實(shí)現(xiàn)在2、3、4和5位引入某些取代基，這些方法包括鈀介導(dǎo)的芳基鹵或芳基triflates與例如有機(jī)氫化錫、有機(jī)硼酸、有機(jī)硼烷、有機(jī)銅化合物或有機(jī)鋅化合物交叉耦合。
式I的苯甲酰胍一般為弱堿，并能夠結(jié)合酸形成鹽。所有藥學(xué)耐受酸的鹽，如鹵化物(如鹽酸鹽)、乳酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽和對(duì)甲苯磺酸鹽為適宜的酸加成鹽。
式I的化合物為取代的酰胍。
在歐洲公開說(shuō)明書640 593(HOE 93/F 220)中公開了與式I的化合物類似的化合物。但是，這些化合物總是在R4位(鄰位)含有其它取代基；且其中即沒(méi)有提及也沒(méi)有建議本發(fā)明的化合物。
與已知的化合物相比，本發(fā)明的化合物的優(yōu)越之處在于極高Na+/H+交換抑制活性，和改進(jìn)的水溶性。
如同已知的化合物，本發(fā)明化合物不具有不良和不利的利尿性質(zhì)，而具有非常好的抗心律失常性質(zhì)，例如它對(duì)于治療在缺氧癥的情況下發(fā)生的疾病很重要。本發(fā)明化合物由于其藥理學(xué)性質(zhì)而非常適于用作含有心臟保護(hù)組分的抗心律失常藥，用于預(yù)防和治療梗死以及用于治療心絞痛，其中，它們還保護(hù)性地抑制或大大減少了在局部缺血誘發(fā)的損害的形成過(guò)程中，尤其是在局部缺血誘發(fā)的心律失常的激發(fā)過(guò)程中的病理生理學(xué)過(guò)程。由于其對(duì)病理性低氧和局部缺血癥狀的保護(hù)作用，本發(fā)明的式I的化合物能夠抑制細(xì)胞Na+/H+交換機(jī)理，從而可以用作治療所有由局部缺血導(dǎo)致的急性或慢性損害或者由其原發(fā)性或繼發(fā)性誘發(fā)的疾病的藥物。這涉及它們作為外科手術(shù)，如在器官移植中的藥物的用途，其中，可以將此化合物用于保護(hù)在切除之前和期間的供體器官；用于保護(hù)切除的器官，如在用生理浴液對(duì)其進(jìn)行處理和貯藏期間，以及在移植到受體身上的期間使用。此化合物同樣是在諸如心臟和外周血管上進(jìn)行血管成形外科手術(shù)時(shí)具有保護(hù)作用的有用藥物。與其對(duì)局部缺血誘發(fā)的保護(hù)作用相對(duì)應(yīng)的是，此化合物還適于作為治療神經(jīng)系統(tǒng)局部缺血，特別是CNS局部缺血的藥物，其中，它們適于治療中風(fēng)和腦水腫。而且，本發(fā)明的式I的化合物同樣適于治療休克癥，如過(guò)敏性休克、心原性休克、血量減少性休克和細(xì)菌性休克。
而且，本發(fā)明的式I的化合物的另一個(gè)優(yōu)越之處在于其對(duì)細(xì)胞增殖，如纖維原細(xì)胞增殖和血管平滑肌增殖的強(qiáng)烈抑制作用。因此式I的化合物適于作為治療細(xì)胞增殖為原發(fā)性或繼發(fā)性病因的疾病有用治療劑，從而可以用作抗動(dòng)脈粥樣硬化藥，抗糖尿病后期綜合癥，癌癥，纖維變性疾病如肺纖維化、肝纖維化或腎纖維化、器官肥大和增生，特別是前列腺增生和前列腺肥大的試劑。
本發(fā)明的化合物有效地抑制細(xì)胞的鈉-質(zhì)子反向轉(zhuǎn)運(yùn)劑(Na+/H+交換劑)，這些物質(zhì)是在許多疾病(原發(fā)性高血壓、動(dòng)脈硬化癥、糖尿病等等)，甚至在可被容易地測(cè)定的細(xì)胞中，如在紅血球、血小板或白細(xì)胞中產(chǎn)生的。因此本發(fā)明的化合物適于作為顯著而簡(jiǎn)單的科學(xué)工具，例如其適于用作確定和區(qū)分某些類型的高血壓，以及動(dòng)脈硬化癥、糖尿病、增殖性疾病的診斷劑。而且，式I的化合物適用于高血壓產(chǎn)生的預(yù)防治療，例如用于原發(fā)性高血壓。
而且發(fā)現(xiàn)，式I的化合物具有對(duì)血清脂蛋白的有益效果。通常認(rèn)識(shí)到，過(guò)量的高血脂值，所謂的高脂蛋白血，是動(dòng)脈硬化性血管變化，特別是冠心病產(chǎn)生的重要的風(fēng)險(xiǎn)因子。對(duì)于預(yù)防和消退動(dòng)脈粥樣硬化變化而言，降低升高的血清脂蛋白是非常重要的。除了降低總血清膽固醇之外，降低總固醇中特定的導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣化的脂類部分，特別是低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白(VLDL)的含量是非常重要的，因?yàn)檫@些脂類部分是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣化的風(fēng)險(xiǎn)因子。但是，高密度脂蛋白導(dǎo)致對(duì)冠心病的保護(hù)作用。因此，降血脂藥應(yīng)該不僅能夠降低總膽固醇，還特別能夠降低VLDL和LDL血清膽固醇部分。
目前已發(fā)現(xiàn)式I的化合物在影響血清脂類水平方面表現(xiàn)出有價(jià)值的治療學(xué)有用性質(zhì)。因此，本發(fā)明的化合物顯著地降低了諸如由于增加飲食性攝入富含膽固醇和脂類的食物，或者在病理性代謝變化如基因相關(guān)的高血脂癥中觀察到的升高的血清LDL和VLDL濃度。因此，它們可以通過(guò)消除致病風(fēng)險(xiǎn)因子而用于預(yù)防和消退動(dòng)脈粥樣硬化性變化。這些變化不僅包括原發(fā)性高脂血癥，還包括某些繼發(fā)性高脂血癥，如糖尿病中的事件。而且，式I的化合物導(dǎo)致顯著降低由代謝異常誘發(fā)的梗死，特別是顯著降低梗死尺寸及其嚴(yán)重程度。式I的化合物還導(dǎo)致有效保護(hù)由代謝異常誘發(fā)的內(nèi)皮損害。由于對(duì)內(nèi)皮性機(jī)能障礙綜合癥的血管保護(hù)作用，式I的化合物是預(yù)防和治療冠狀血管痙攣、動(dòng)脈粥樣化形成和動(dòng)脈硬化癥、左心室肥大、擴(kuò)張性心肌癥和血栓形成疾病的有用藥物。
因此，所述的化合物有利地用于生產(chǎn)以下用途的藥物治療高膽固醇血癥；預(yù)防動(dòng)脈粥樣化形成；治療和預(yù)防動(dòng)脈硬化癥；預(yù)防和治療由高膽固醇水平導(dǎo)致的疾??；預(yù)防和治療由內(nèi)皮性機(jī)能障礙導(dǎo)致的疾??；預(yù)防和治療動(dòng)脈硬化癥誘發(fā)的高血壓；預(yù)防和治療動(dòng)脈硬化癥誘發(fā)栓塞；預(yù)防和治療局部缺血性損害和后缺血性再灌注損害誘發(fā)的高膽固醇血癥和內(nèi)皮性機(jī)能障礙；預(yù)防和治療心臟肥大和心肌癥誘發(fā)的高膽固醇血癥和內(nèi)皮性機(jī)能障礙；預(yù)防和治療冠狀血管痙攣和心肌梗死誘發(fā)的高膽固醇血癥和內(nèi)皮性機(jī)能障礙；與降血壓物質(zhì)，優(yōu)選與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑聯(lián)合治療所述疾??；式I的NHE抑制劑與降低血脂水平的活性化合物聯(lián)合，優(yōu)選與HMG-CoA還原酶抑制劑(如洛伐它丁或普伐他汀)聯(lián)合，其中，后者產(chǎn)生降血脂作用并因此增加式I的NHE抑制劑的降血脂性質(zhì)，這種聯(lián)合證明是一種增大活性化合物作用和減少其使用的有利聯(lián)合。
本申請(qǐng)要求作為新的降低升高的血脂水平的藥物的式I的鈉-質(zhì)子交換抑制劑的給藥，以及鈉-質(zhì)子交換抑制劑與降血壓藥和/或具有降血脂作用的藥物的聯(lián)合給藥。
在此范圍內(nèi)，含有一種式I的化合物的藥物可以口、腸道外、靜脈內(nèi)或真腸或吸入給藥，優(yōu)選的給藥途徑取決于疾病本身的表現(xiàn)。在此范圍內(nèi)，化合物I可以單獨(dú)使用或與藥學(xué)賦形劑一起使用，用于獸醫(yī)和人體醫(yī)學(xué)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)其專業(yè)知識(shí)，熟悉哪些賦形劑適用于目標(biāo)藥劑。除了溶劑、凝膠形成劑、栓劑基質(zhì)、片劑賦形劑和其它活性化合物載體以外，可以使用抗氧劑、分散劑、乳化劑、去泡劑、矯味劑、防腐劑、增溶劑或著色劑。
為了制備口服劑型，將活性化合物與適于此目的的添加劑如載體、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合物，并通過(guò)常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成適于給藥的形式，如片劑、包衣片劑、硬凝膠膠囊或含水、醇或油溶液?？梢允褂冒⒗z、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉作為惰性載體。在此范圍內(nèi)，可以制備成干或濕顆粒。植物或動(dòng)物油，如向日葵油或魚肝油，適于用作油性載體或用作溶劑。
為進(jìn)行皮下或靜脈內(nèi)給藥，將活性化合物，如果需要的話，與為此目的的常規(guī)物質(zhì)，如增溶劑、乳化劑或額外的賦形劑一起制成溶液、懸浮液或乳液。適宜的溶劑的實(shí)例為水，生理鹽水或醇，如乙醇、丙醇或甘油，和此外的糖溶液，如葡萄糖或甘露醇溶液或這些不同溶劑的混合物。
在藥學(xué)上無(wú)害的溶劑如乙醇或水或這些溶劑的混合物中的式I的活性化合物的溶液、懸浮液和乳液適于用作以氣溶膠或噴霧形式給藥的藥劑。
如果需要的話，此制劑可以包含其它藥學(xué)賦形劑，如表面活性劑、乳化劑或穩(wěn)定劑以及拋射劑。這種制劑一般含有濃度約為0.1-10％重量，如大約0.3-3％重量的活性化合物。
式I的活性化合物的給藥劑量和給藥頻率，取決于所用化合物的效力和作用時(shí)間。所用的劑量還取決于所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性，以及接受治療的動(dòng)物的性別、年齡、重量和個(gè)體反應(yīng)性。
平均而言，用于大約75kg重患者的式I的化合物的最小日劑量至少為0.001mg/kg，但可能至少為0.01mg/kg或至少0.1mg/kg。平均而言，式I的化合物的最大日劑量?jī)?yōu)選約為1mg/kg體重，但可能至多10mg/kg體重。在急性疾病發(fā)作，例如在患心肌梗死隨后不久，更高和/或更頻繁的劑量也是必需的，例如至多4個(gè)單獨(dú)劑量每天。關(guān)于靜脈內(nèi)使用，如在重病特別護(hù)理的梗死患者的情況下，可能需要至多200mg每天。
縮寫清單CDI 羰二咪唑MeOH 甲醇DMF N，N-二甲基甲酰胺RT室溫EA乙酸乙酯(EtOAc)eq當(dāng)量ES電噴霧電離實(shí)驗(yàn)部分實(shí)施例14-[(咪唑-1-基)苯氧基]-2-甲基-5-三氟甲基苯甲酰胍二鹽酸鹽，無(wú)色固體，M++H(ES)＝404。
合成路線
a)通過(guò)以下方法得到4-[(咪唑-1-基)苯氧基]-2-甲基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯使4-氟-2-甲基-3-三氟甲基苯甲酸甲酯與1eq的4-(咪唑-1-基)苯酚在4eq的碳酸鉀存在下，在DMF中于120℃下反應(yīng)16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，然后對(duì)殘余物進(jìn)行水處理，并用EA進(jìn)行振蕩萃取。將溶劑干燥，然后蒸發(fā)，得到無(wú)色油，M+(ES)＝376。
b)然后通過(guò)以下方法得到4-[(咪唑-1-基)苯氧基]-2-甲基-5-三氟甲基苯甲酸室溫下用在MeOH中的過(guò)量的2N NaOH水溶液進(jìn)行堿水解2小時(shí)。用2N HCl酸化，然后用EA萃取。干燥溶劑，然后蒸發(fā)，得到無(wú)色油，M+(ES)＝362。
隨后通過(guò)以下方法得到4-[(咪唑-1-基)苯氧基]-2-甲基-5-三氟甲基苯甲酰胍二鹽酸鹽用在DMF中的2eq的CDI活化，然后在室溫下，在7eq的二異丙基乙胺存在下，與6eq的鹽酸胍反應(yīng)3小時(shí)。除去溶劑，然后進(jìn)行制備HPLC(CH3CN/H2O)，然后用醚性鹽酸成鹽。
實(shí)施例24-(三唑-1-基)苯氧基-2-甲基-3-三氟甲基苯甲酰胍雙三氟乙酸鹽，無(wú)色固體，M+H(ES)＝405。
合成路線a)4-[(三唑-1-基)苯氧基]-2-甲基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯與實(shí)施例1a)類似，通過(guò)1eq的4-(三唑-1-基)苯酚的反應(yīng)；無(wú)色油，M+(ES)＝377。
b)4-[(三唑-1-基)苯氧基]-2-甲基-5-三氟甲基苯甲酸與1b)類似，無(wú)色油，M+(ES)＝363。
c)4-[(三唑-1-基)苯氧基]-2-甲基-5-三氟甲基苯甲酰胍雙三氟乙酸鹽與1c)類似，但通過(guò)三氟乙酸成鹽。
權(quán)利要求
1.式I的苯甲酰胍 其中R1為氫、F、Cl、Br、I、NO2、CN、-Xo-(CH2)p-(CF2)q-CF3、R5-SOm-、R6-CO-、R6R7N-CO-或R6R7N-SO2-；X為氧、-S-或NR14；m為0、1或2；o為0或1；p為0、1或2；q為0、1、2、3、4、5或6；R5和R6彼此獨(dú)立地為(C1-C8)-烷基、(C3-C6)-鏈烯基、-CnH2n-R8和CF3；n為0、1、2、3或4；R8為(C3-C7)-環(huán)烷基或苯基此基團(tuán)未被取代或被1-3個(gè)選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR9R10的取代基取代；R9和R10為H或(C1-C4)-烷基；或者R6為氫；R7為氫或(C1-C4)-烷基；或者R6和R7可以一起形成4或5個(gè)亞甲基，其中一個(gè)CH2基團(tuán)可選擇被氧、S、NH、N-CH3或N-芐基取代；R2為-Y-p-(C6H4)-R11、-Y-m-(C6H4)-R11或-Y-o-(C6H4)-R11；R11為(C1-C9)-雜芳基，此基團(tuán)通過(guò)C或N連接，且未被取代或被1-3個(gè)選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基和芐基的取代基取代；Y為氧、-S-或NR12；R12為H或(C1-C4)-烷基；R3如R1定義；或者R3為(C1-C6)-烷基或-X-R13；X為氧、-S-或NR14；R14為H或(C1-C3)-烷基；R13為H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基或-CbH2b-R15；b為0、1、2、3或4；R15為苯基，此基團(tuán)未被取代或被1-3個(gè)選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR9R10的取代基取代；R9和R10為H或(C1-C4)-烷基；或者R13和R14一起形成4或5個(gè)亞甲基，其中的一個(gè)CH2基團(tuán)可選擇被氧、S、NH、N-CH3或N-芐基取代；R4為F、Cl、Br、I或C1-C4-烷基；以及所述化合物的藥學(xué)耐受鹽。
2.權(quán)利要求1所要求的式I的化合物，其中R1為氫、F、Cl、CN、CF3、R5-SOm-、R6-CO-、R6R7N-CO-或R6R7N-SO2-；m為0、1或2；R5和R6彼此獨(dú)立地為(C1-C8)-烷基、(C3-C4)-鏈烯基、-CnH2n-R8和CF3；n為0或1；R8為(C3-C6)-環(huán)烷基或苯基此基團(tuán)未被取代或被1-3個(gè)選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR9R10的取代基取代；R9和R10為H或甲基；或者R6為氫；R7為氫或甲基；R2為-Y-p-(C6H4)-R11、-Y-m-(C6H4)-R11或-Y-o-(C6H4)-R11；R11為(C1-C9)-雜芳基，此基團(tuán)通過(guò)C或N連接，且未被取代或被1-3個(gè)選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基和芐基的取代基取代；Y為氧、-S-或NR12；R12為H或(C1-C4)-烷基；R3為氫、甲基、CN、CF3、F或Cl；R4為F、Cl或(C1-C4)-烷基；以及所述化合物的藥學(xué)耐受鹽。
3.權(quán)利要求1或2所要求的式I的化合物，其中R1為氫、F、Cl、CN、CF3或R5-SOm-；m為0、1或2；R5為甲基或CF3；R2為-Y-p-(C6H4)-R11、-Y-m-(C6H4)-R11或-Y-o-(C6H4)-R11；R11為(C1-C9)-雜芳基，此基團(tuán)通過(guò)C或N連接，且未被取代或被1-2個(gè)選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、二甲基氨基和芐基的取代基取代；Y為氧；R3為氫、甲基、CN、CF3、F或Cl；R4為(C1-C4)-烷基；以及所述化合物的藥學(xué)耐受鹽。
4.權(quán)利要求1或2所要求的式I的化合物，其中R1為氫、F、Cl、CN、CF3或R5-SO2-；R5為甲基或CF3；R2為-Y-p-(C6H4)-R11、-Y-m-(C6H4)-R11或-Y-o-(C6H4)-R11；R11為(C1-C5)-雜芳基，此基團(tuán)通過(guò)C或N連接，且未被取代或被1-2個(gè)選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、二甲基氨基和芐基的取代基取代；Y為氧；R3為氫；R4為C1-C4-烷基；以及所述化合物的藥學(xué)耐受鹽。
5.權(quán)利要求1-3之一或多項(xiàng)所要求的式I的化合物，其中R1為CF3；R2為-Y-p-(C6H4)-R11、-Y-m-(C6H4)-R11或-Y-o-(C6H4)-R11；R11為咪唑基或三唑基，此基團(tuán)在每種情況下未被取代或被1-2個(gè)選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、二甲基氨基和芐基的取代基取代；Y為氧；R3為氫；R4為甲基；以及所述化合物的藥學(xué)耐受鹽。
6.一種制備式I的化合物的方法，所述方法包括使式II的化合物與胍反應(yīng) 其中，R1-R4具有已給出的含義，而L為可以容易地被親核取代的離去基團(tuán)。
7.權(quán)利要求1所要求的化合物I用于生產(chǎn)治療或預(yù)防由局部缺血癥導(dǎo)致的疾病的藥物的用途。
8.一種用于治療和預(yù)防由局部缺血癥導(dǎo)致的疾病的方法，所述方法包括將有效量的權(quán)利要求1所要求的化合物和常規(guī)添加劑混合，并將其以適宜的給藥形式進(jìn)行給藥。
9.權(quán)利要求1所要求的化合物I用于生產(chǎn)治療或預(yù)防心肌梗死和心律失常的藥物的用途。
10.權(quán)利要求1所要求的化合物I用于生產(chǎn)治療或預(yù)防心絞痛的藥物的用途。
11.權(quán)利要求1所要求的化合物I用于生產(chǎn)治療或預(yù)防心臟局部缺血癥的藥物的用途。
12.權(quán)利要求1所要求的化合物I用于生產(chǎn)治療或預(yù)防外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部缺血癥與中風(fēng)的藥物的用途。
13.權(quán)利要求1所要求的化合物I用于生產(chǎn)治療或預(yù)防外周器官和四肢局部缺血癥的藥物的用途。
14.權(quán)利要求1所要求的化合物I用于生產(chǎn)治療休克癥的藥物的用途。
15.權(quán)利要求1所要求的化合物I用于生產(chǎn)用于外科手術(shù)和器官移植的藥物的用途。
16.權(quán)利要求1所要求的化合物I用于生產(chǎn)保藏和貯藏用于外科手術(shù)的移植物的藥物的用途。
17.權(quán)利要求1所要求的化合物I用于生產(chǎn)治療以細(xì)胞增殖為原發(fā)性或繼發(fā)性病因的疾病的藥物的用途。
18.權(quán)利要求1所要求的化合物I用于生產(chǎn)治療或預(yù)防脂肪代謝疾病的藥物的用途。
19.一種藥物，所述藥物包含有效量的權(quán)利要求1-4之一或多項(xiàng)所要求的化合物I。
全文摘要
式I的苯甲酰胍，其中，R
文檔編號(hào)A61P9/10GK1395558SQ01803824
公開日2003年2月5日 申請(qǐng)日期2001年1月8日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月19日
發(fā)明者A·維徹特, U·埃爾巴斯, H－W·簡(jiǎn)森, H-W·克里曼, H-J·朗 申請(qǐng)人:阿文蒂斯藥物德國(guó)有限公司