專(zhuān)利名稱：順式－4－氰基－4－[3－(環(huán)戊氧基)－4－甲氧基苯基]環(huán)己烷羧鋰－水合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及順式4-氰基-4-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]環(huán)己烷羧酸鋰的一水合物的制備方法，以及水合物本身。
背景技術(shù)：
環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)，代表將無(wú)處不在的細(xì)胞內(nèi)第二信使-腺苷3′，5′-一磷酸(cAMP)和鳥(niǎo)苷3′，5′-一磷酸(cGMP)水解成其相應(yīng)的無(wú)活性5′-一磷酸代謝物的酶家族。據(jù)信存在至少10種不同種類(lèi)的PDE同工酶，各自具有獨(dú)特的物理動(dòng)力學(xué)特性，而且每一種代表了不同基因家族的產(chǎn)物。用阿拉伯?dāng)?shù)字1-10加以區(qū)別。
關(guān)于改善PDE抑制劑的副作用方面的新方法，是設(shè)計(jì)僅僅抑制單一PDE同工酶(即在重要細(xì)胞的組織中占優(yōu)勢(shì)的PDE同工酶)的新一代化合物。在免疫和炎癥細(xì)胞中占優(yōu)勢(shì)的cAMP PDE同工酶是PDE4。它也是氣道平滑肌中cAMP濃度的主要調(diào)節(jié)劑。因此，選擇性抑制PdE4，則提高免疫和炎癥細(xì)胞以及氣道平滑肌中的cAMP濃度。這將導(dǎo)致抗炎效果和支氣管擴(kuò)張。這些治療作用的一兩個(gè)在治療各種疾病中是有效的，所述疾病包括但不限于哮喘和COPD。PDE4抑制劑，尤其是PDE4-特異性抑制劑，在治療炎癥方面的其它疾病(如哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、炎癥性腸道疾病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、涉及腫瘤壞死因子和認(rèn)知損害(如多發(fā)性腦梗塞性癡呆、認(rèn)知障礙或中風(fēng))的疾病中也是有效的。本發(fā)明涉及較先前的PDE4抑制劑具有更好耐受性的化合物，即順式-4-氰基-4-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]環(huán)己烷-1-羧酸。更具體而言，本發(fā)明提供該酸的鋰鹽水合物。


圖1是Li鹽一水合物的紫外光譜。
圖2是Li鹽一水合物的紅外光譜。
圖3是式(I)一水合物MS輸出的示蹤圖。
圖4.是式(I)一水合物MS電離產(chǎn)物的流程圖發(fā)明概述如后面將要描述的那樣，本發(fā)明涉及具有式(I)所示結(jié)構(gòu)的順式-4-氰基-4-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]環(huán)己烷羧酸鋰一水合物及其制備方法 具體實(shí)施例順式-4-氰基-4-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]環(huán)己烷-1-羧酸的制備方法描述在數(shù)個(gè)出版物中。參見(jiàn)例如1996年9月3日頒布的美國(guó)專(zhuān)利5552438和1998年8月13日以WO 98/34584公布的待審批的PCT申請(qǐng)PCT/US98/02749或于1999年4月22日以WO 99/18793公布的PCT申請(qǐng)US98/21-61。這些出版物和其它的出版物，教導(dǎo)如何制備所述酸的Li鹽。但是，這些方法均不能制備Li鹽的水合物，包括一水合物。
實(shí)施例1使用詳細(xì)描述于前述PCT申請(qǐng)WO 98/34584和WO 99/18793中的方法，制備批量酸的無(wú)水鋰鹽。從80mL乙腈和4mL水中將批量酸的無(wú)水鋰鹽進(jìn)行結(jié)晶，并用9.5mL乙腈和0.5mL水漂洗。然后，從乙腈和4mL水中結(jié)晶濾餅并用9.50mL乙腈和0.5mL水漂洗。將所得物質(zhì)在真空烘箱中干燥(50℃，20英寸)48小時(shí)，得到一水合物。
外觀白色粉末。
紫外光譜使用Perkin-Elmer Lambda 7分光光度計(jì)，測(cè)定一水合物的紫外吸收光譜，一水合物試樣為0.0076mg/mL的甲醇溶液。該光譜以芳族生色團(tuán)占優(yōu)勢(shì)，與表1和圖1所示系列的其它化合物一致。
表1紫外吸收譜帶

紅外光譜使用Nicolet Magna 760 FT-IR光譜儀，得到以溴化鉀片形式的Li鹽一水合物的紅外吸收光譜。用4cm-1分辨率測(cè)定該光譜。光譜具有表2所示的譜帶分配。紅外光譜示于圖2.
表2 Lot KW-27173-68C0的紅外譜帶分配

實(shí)施例2-卡爾-費(fèi)歇爾滴定通過(guò)卡爾-費(fèi)歇爾滴定測(cè)定水。使用一個(gè)Mettler DL18儀器進(jìn)行此測(cè)定。試劑購(gòu)自Cresent Chemical Co.，Hauppauge，NY，USA，商品名Hydranal(標(biāo)準(zhǔn)酒石酸鈉-2-水合物；滴定標(biāo)準(zhǔn)液；和溶劑)。發(fā)現(xiàn)水的含量為5.14％w/w，這與一分子水的理論值(4.91％w/w)一致。
實(shí)施例3—熱重量分析使用標(biāo)準(zhǔn)操作對(duì)實(shí)施例1制備的批量產(chǎn)品進(jìn)行TG分析。觀察到在約137℃時(shí)總重量減少4.96％。該重量損失與一水合物的重量是一致的。
實(shí)施例4NMR光譜使用保持在25℃的Bruker Instruments AMX 400光譜儀，分別于400.13MHz和100.63MHz測(cè)定鋰鹽一水合物的1H和13C NMR波譜。將20.1mg鋰鹽一水合物溶于0.8mL DMSO-d6(99.96原子％D，ISOTEC)制得試樣，波譜以作為第二參比溶劑的四甲基硅烷對(duì)照。質(zhì)子和13C GASPE(通過(guò)GAted自旋回波序列編輯的13C多重性)NMR波譜示于圖3和圖4，1H和13C數(shù)據(jù)與式(I)鋰鹽一水合物的結(jié)構(gòu)一致。
用于結(jié)構(gòu)分配的同核二維信息包括用于鑒定每一個(gè)質(zhì)子自旋系統(tǒng)數(shù)量的COSY(二維波譜)數(shù)據(jù)和表明穿透-空間nOe相互作用的NOESY(核歐沃豪斯效應(yīng)波譜)數(shù)據(jù)。nOe數(shù)據(jù)有助于建立獨(dú)立自旋系統(tǒng)之間的空間關(guān)系并且有助于確定1-和4-取代基之間的立體化學(xué)關(guān)系。
用于結(jié)構(gòu)分配的異核二維信息包括考慮到通過(guò)一個(gè)鍵聯(lián)系的質(zhì)子化的13C信號(hào)分配的HMQC(異核多量子相干性)數(shù)據(jù)和考慮到通過(guò)多個(gè)鍵聯(lián)系的季13C信號(hào)分配的HMBC(異核多鍵相干性)數(shù)據(jù)。HMBC數(shù)據(jù)也用于校驗(yàn)所有前述的1H和13C分配。一水合物鹽在DMSO-d6中化學(xué)移位分配總結(jié)于表3。
表3

實(shí)施例5解析化學(xué)電離質(zhì)譜使用Nermag R30-10三重四極質(zhì)譜儀，得到鋰鹽一水合物的解析化學(xué)電離質(zhì)譜(DCI/MS)。配制濃度為0.1mg/mL一水合物的1∶1甲醇∶二氯甲烷溶液。使用DCI探頭把試樣引入質(zhì)譜儀。以20℃/s的速度加熱探頭。試劑氣體是氨。以1.0/s掃描速度從60至860Da掃描質(zhì)譜。使用Mass EvolutionEZScan數(shù)據(jù)系統(tǒng)獲得質(zhì)譜，并用HP MS ChemStation軟件進(jìn)行處理(圖3)。
觀察到如下分子離子加合物在m/z 344處的[M+H]+和在m/z 361處的[M+NH4]+。觀察到的與式(I)一水合物結(jié)構(gòu)一致的碎片的似乎真實(shí)的離子結(jié)構(gòu)示于圖4所示。
權(quán)利要求
1.一種化合物，順式-4-氰基-4-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]環(huán)己烷羧酸鋰一水合物。
2.一種藥物制劑，由順式-4-氰基-4-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]環(huán)己烷羧酸鋰一水合物與可藥用賦形劑組成。
3.順式-4-氰基-4-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧苯基]環(huán)己烷羧酸鋰一水合物的制備方法，所述方法包括用乙腈和水處理批量的無(wú)水鋰鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供新藥物制劑成分順式4－氰基－4－[3－(環(huán)戊氧基)－4－甲氧基苯基]環(huán)己烷羧酸鋰一水合物的制備方法。
文檔編號(hào)A61P25/28GK1395556SQ01804016
公開(kāi)日2003年2月5日 申請(qǐng)日期2001年1月18日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月26日
發(fā)明者凱文·S·韋布 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司