專利名稱：3－吡啶基－1－羥基亞乙基－1,1－二膦酸鈉的2.5水合物或－水合物的選擇性結(jié)晶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鈉2.5水合物和一水合物，含有所述2.5水合物和/或一水合物的組合物，以及選擇性結(jié)晶2.5水合物和一水合物的方法。
交叉參考根據(jù)35 U.S.C.119(e)，本申請要求以2000年2月1日提交的臨時(shí)申請序列號60/179,505為優(yōu)先權(quán)基礎(chǔ)。
背景技術(shù)：
已有建議，將二膦酸例如3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸(利塞膦酸)用于治療骨和鈣代謝疾病。所述疾病包括骨質(zhì)疏松、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、惡性腫瘤相關(guān)的血鈣過多、骨質(zhì)溶解骨轉(zhuǎn)移瘤、進(jìn)行性骨化性肌炎(myosistis ossifcansprogressiva)、全身性鈣沉著、關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎、滑囊炎、肌腱炎和其它炎性病癥。目前已經(jīng)用EHDP(乙烷-1-羥基-1，1-二膦酸)和利塞膦酸成功地治療了佩吉特氏病和異促骨化(heterotropic ossification)。
二膦酸可以抑制骨組織吸收，這對于度骨過度流失的患者是有益的。但是，盡管在生物活性上有某些類似，所有二膦酸的生物活性程度并不同。某些二膦酸對動(dòng)物具有嚴(yán)重的毒性，并會(huì)在人體內(nèi)產(chǎn)生耐藥性或副作用。二膦酸的鹽和水合物形式改變了它們的溶解度和生物利用度。
文獻(xiàn)記載，某些二膦酸及其鹽能夠形成水合物，利塞膦酸鈉有三種水合狀態(tài)一水合物、2.5水合物和無水形式。目前需要一種能選擇性得到2.5水合物或一水合物形式的結(jié)晶方法。本申請描述了以上2.5水合物和一水合物結(jié)晶的形式，含有所述2.5水合物和一水合物晶體形式的組合物以及這些結(jié)晶的選擇性形成。
發(fā)明概述本發(fā)明公開了3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鈉2.5水合物和一水合物，含有所述2.5水合物和/或一水合物的組合物，以及所述2.5水合物和一水合物的選擇性結(jié)晶方法。成核作用的溫度和結(jié)晶速度是控制水合物形成比例的關(guān)鍵變量。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鈉的2.5水合物和一水合物，以及含有所述2.5水合物和/或一水合物的組合物。本發(fā)明還描述了選擇性結(jié)晶偕二膦酸酯、利塞膦酸鈉、3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鈉的2.5水合物和一水合物的新方法。 利塞膦酸鈉利塞膦酸鈉，即利塞膦酸的一鈉鹽，有三種晶體水合狀態(tài)無水形式、一水合物和2.5水合物。優(yōu)選的是一水合物和2.5水合物。
由于在典型的加工條件下可觀察到一水合物晶體向2.5水合物的轉(zhuǎn)化，因此認(rèn)為2.5水合物是該條件下的熱力學(xué)優(yōu)勢晶體形式。
一水合物中約含水5.0-7.1wt％，以約5.6-6.5wt％為佳，約5.6wt％最好。進(jìn)一步對一水合物進(jìn)行了單晶X射線晶格研究和熱重量分析。在X射線粉末衍射、差示掃描量熱法、傅里葉變換紅外光譜或者近紅外光譜法檢測中，一水合物形式也表現(xiàn)出獨(dú)特的特征。
2.5水合物約含水11.9-13.9wt％，以約12.5-13.2wt％為佳，約12.9wt％最好。進(jìn)一步2.5水合物進(jìn)行了單晶X射線晶格研究和熱重量分析。在X射線粉末衍射、差示掃描量熱法、傅里葉變換紅外光譜或者近紅外光譜法檢測中，2.5水合物形式也表現(xiàn)出獨(dú)特的特征。
成核作用的溫度和結(jié)晶速度是控制水合物形成比例的關(guān)鍵變量。成核作用的溫度可以通過控制水與溶質(zhì)之比、溶液溫度和有機(jī)溶劑與水之比來控制。
利塞膦酸鈉2.5水合物是上述典型加工條件下的熱力學(xué)優(yōu)勢形式。本發(fā)明組合物所含利塞膦酸鈉水合物為約50-100wt％，以約80-100wt％為佳，最好約90-100wt％的利塞膦酸鈉2.5水合物和約50-0wt％，以約20-0wt％為佳，最好約10-0wt％的利塞膦酸鈉一水合物。
改變上述反應(yīng)條件可以選擇性地產(chǎn)生一水合物晶體形式。組合物所含利塞膦酸鈉水合物為約50-99wt％，以約80-99wt％為佳，最好約95-99wt％的利塞膦酸鈉一水合物和約50-1wt％，以約20-1wt％為佳，最好約5-1wt％的利塞膦酸鈉2.5水合物。
本發(fā)明還包括含有所述2.5水合物和一水合物的藥物組合物。
術(shù)語的定義和用法下面是本文所用術(shù)語的定義一覽表本文所用術(shù)語“利塞膦酸”是指3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸，它具有以下結(jié)構(gòu) 在1996年12月10日授權(quán)Benedict等，已轉(zhuǎn)讓給Procter & Gamble Co.的美國專利5,583,122和1990年5月21至22日由IBC Technical Services組織的“AnAmerican Conference，BisphosphonatesCurrent Status and future Prospects”(TheRoyal College of Physicians，London，England)中有更多關(guān)于的化合物利塞膦酸的描述。兩篇文獻(xiàn)均引入本文作為參考。
本文所用術(shù)語“溶劑”是能夠?qū)⒘硪环N物質(zhì)溶解形成均勻溶液的物質(zhì)。所述溶劑可以是極性或非極性的。溶劑選自醇、酯、醚、酮、酰胺和腈。最優(yōu)選的是異丙醇。
方法本發(fā)明方法的特征在于易于改變以適用于工業(yè)生產(chǎn)。下面的非限制性實(shí)施例說明了本發(fā)明的方法。
可通過改變結(jié)晶參數(shù)以控制成核作用的溫度和結(jié)晶速度，從而控制3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鈉的水合程度。通過改變水與3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鈉之比和異丙醇與水之比以及溫度，可以有效地控制產(chǎn)物中2.5水合物與一水合物晶體形式之比(見下文)。一般步驟根據(jù)結(jié)晶條件，在0至75℃，優(yōu)選25至75℃，更優(yōu)選45至75℃，3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鈉水溶液將選擇性地產(chǎn)生一水合物或2.5水合物晶體形式。成核作用的溫度和結(jié)晶速度控制著水合程度，改變水與異丙醇之比，水溶液的溫度及其冷卻速度控制著所形成的水合狀態(tài)之比。
表1所示為選擇性生產(chǎn)含有不同比例2.5水合物與一水合物的3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鈉的8種反應(yīng)條件的實(shí)施例。一水合物的理論含水量是5.6％，2.5水合物的理論含水量是12.9％。
表1

實(shí)施例12.5水合物可使成核溫度為25至70℃、優(yōu)選50至70℃，冷卻速度為每分鐘0.1至5℃，優(yōu)選每分鐘0.1-2℃的條件將產(chǎn)生2.5水合物。在約60℃，將3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸懸浮在水中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至4.7至5.0，向所得溶液中加入異丙醇，冷卻該懸浮液，并過濾收集產(chǎn)物，可得到2.5水合物。
組合物本發(fā)明制備的化合物可用于藥物組合物。術(shù)語“藥物組合物”是指包含安全有效量的活性成分和可藥用賦形劑的劑型。本發(fā)明所述藥物組合物包含約0.1-99％，優(yōu)選約0.5-95％二膦酸酯活性成分，和約1-99.9％，優(yōu)選5.00-99.90％可藥用賦形劑。對于利塞膦酸鈉一水合物或2.5水合物而言，若是口服組合物，宜包括0.25-40％，優(yōu)選約0.5-30％利塞膦酸活性成分和約60-97％，優(yōu)選約70-99.5％可藥用賦形劑。
本文所述“安全有效量”是指在可靠的醫(yī)藥判斷范圍內(nèi)，化合物或組分的量高到足以顯著改善所治療的癥狀和/或病癥，同時(shí)又低至足以防止產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用(有合理的效/險(xiǎn)比)。用于本發(fā)明方法的活性成分的安全有效量將根據(jù)所治療的具體病癥、接受治療患者的年齡和身體條件、病癥的嚴(yán)重程度、治療持續(xù)期間、并行治療的性質(zhì)、所使用的具體活性成分和所使用的具體可藥用賦形劑等主治醫(yī)師的專長與專門知識范圍內(nèi)的因素而改變。
術(shù)語“利塞膦酸活性成分”包括利塞膦酸、利塞膦酸鹽和利塞膦酸酯或它們的任意混合物。利塞膦酸的任何可藥用無毒鹽或酯可以用作本發(fā)明劑型中的利塞膦酸活性成分。利塞膦酸鹽可以是酸加成鹽，特別是利塞膦酸鹽酸鹽，當(dāng)然，任何可藥用無毒有機(jī)酸或無機(jī)酸的鹽均可使用。此外，可以使用與膦酸基形成的鹽，包括但不限于堿金屬鹽(鉀，鈉)和堿土金屬鹽(鈣，鎂)，優(yōu)選鈣鹽和鈉鹽。
具體地說，適于用作本發(fā)明活性成分的二膦酸酯是直鏈或支鏈C1-C18烷酯，包括但不限于甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、戊酯、己酯、庚酯、辛酯、壬酯、癸酯、十二烷基酯、十四烷基酯、十六烷基酯和十八烷基酯；直鏈或支鏈C2-C18鏈烯基酯，包括但不限于乙烯酯、烯丙酯(alkyl)、十一碳烯酯和十八三烯(linolenyl)酯；C3-C8環(huán)烷酯，包括但不限于環(huán)丙酯、環(huán)丁酯、環(huán)戊酯、環(huán)己酯、環(huán)庚酯和環(huán)辛酯；芳酯，包括但不限于苯酯、甲苯甲酰酯、二甲苯酯和萘酯；脂環(huán)烴酯，包括但不限于薄荷基酯；和芳烷酯，包括但不限于芐酯和苯乙酯。
本文所用術(shù)語“可藥用賦形劑”包括本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的任何生理惰性、無藥學(xué)活性的物質(zhì)。這些物質(zhì)與選用的具體活性成分具有物理和化學(xué)特性相容性。可藥用賦形劑包括但不限于聚合物、樹脂、增塑劑、填充劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、溶劑、助溶劑、緩沖體系、表面活性劑、防腐劑、甜味劑、芳香劑、藥用級染料和顏料。在本發(fā)明所述藥物組合物中所含的全部或部分可藥用賦形劑可用于制備本發(fā)明所述新口服劑型中的膜包衣。
本文所用術(shù)語“口服劑型”是指任何經(jīng)所述個(gè)體口服，對個(gè)體的胃給藥的藥物組合物。
如上文所述，可藥用賦形劑包括但不限于聚合物、樹脂、增塑劑、填充劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、溶劑、助溶劑、表面活性劑、防腐劑、甜味劑、芳香劑、緩沖體系、藥用級染料和顏料。
優(yōu)選的溶劑是水。
適用于本發(fā)明的芳香劑包括在Remington′s Pharmaceutical Sciences(第18版，Mack Publishing Company，1990，第1288-1300頁)中所述的那些。該文獻(xiàn)引入本文作為參考。適用于本發(fā)明的染料或顏料包括在Handbook of PharmaceuticalExcipients(第二版，第126-134頁，1994，the American Pharmaceutical Association& the Pharmaceutical Press)中所述的那些。該手冊引入本文作為參考。
優(yōu)選的助溶劑包括但不限于乙醇、甘油、丙二醇和聚乙二醇。
優(yōu)選的緩沖體系包括但不限于乙酸鉀、硼酸、碳酸、磷酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乙酸、苯甲酸、乳酸、甘油酸、葡糖酸、戊二酸和谷氨酸。特別優(yōu)選的是磷酸、酒石酸、檸檬酸和乙酸鉀。
優(yōu)選的表面活性劑包括但不限于聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯單烷基醚、蔗糖單酯以及羊毛脂酯和醚。
優(yōu)選的防腐劑包括但不限于苯酚、對羥基苯甲酸烷酯、苯甲酸及其鹽、硼酸及其鹽、山梨酸及其鹽、氯丁醇(chorbutanol)、芐醇、乙基汞硫代水楊酸鈉、硝甲酚汞、硝酸苯汞、苯扎氯銨、氯化十六烷基吡啶、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯。特別優(yōu)選的是苯甲酸鹽、氯化十六烷基吡啶、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯。
優(yōu)選的甜味劑包括但不限于蔗糖、葡萄糖、糖精和天冬甜素。特別優(yōu)選的是蔗糖和糖精。
優(yōu)選的粘合劑包括但不限于甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、卡波姆、聚維酮、金合歡、瓜耳膠、黃原膠和黃蓍膠。特別優(yōu)選的是甲基纖維素、卡波姆、黃原膠、瓜耳膠、聚維酮和羧甲基纖維素鈉。
優(yōu)選的填充劑包括但不限于乳糖、蔗糖、麥芽糖糊精、甘露糖醇、淀粉和微晶纖維素。
優(yōu)選的增塑劑包括但不限于聚乙二醇、丙二醇、鄰苯二甲酸二丁酯和蓖麻子油、乙?；视蛦熙ズ透视腿宜狨?。
優(yōu)選的潤滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石。
優(yōu)選的崩解劑包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基鈉淀粉、羥乙酸鈉淀粉、羧甲基纖維素鈉、藻酸、粘土和離子交換樹脂。
優(yōu)選的聚合物包括但不限于羥丙基甲基纖維素(HPMC)本身和/或其與下列物質(zhì)的組合羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素、丙烯酸樹脂例如EudragitRL30D(Rohm Pharma GmbH Weiderstadt，West Germany)、甲基纖維素、乙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮，或其它市售的膜包衣制劑，例如Dri-Klear(Crompton &Knowles Corp.，Mahwah，NJ)或Opadry(Colorcon，West Point，PA)。
其它制劑也可用于二膦酸活性成分給藥。所述制劑包括但不限于凝膠制劑，如WO97/29754和EP 0 407 344所述；泡騰制劑，如WO97/44017所述；離子滲透制劑，如美國專利5,730,715所述；和透皮制劑，如EP 0 407 345所述。
本發(fā)明組合物在給藥劑型和給藥間隔上允許更大的靈活性。例如，本發(fā)明組合物可以每天、每周、每兩周或每月給藥。安全有效量將根據(jù)所治療的具體病癥、接受治療患者的年齡和身體條件、病癥的嚴(yán)重程度、治療持續(xù)期間和并行治療的性質(zhì)而不同。
權(quán)利要求
1.一種選擇性制備3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鈉2.5水合物和一水合物的方法，包括以下步驟a)提供3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鈉的水溶液；b)將該水溶液加熱至約45-75℃；c)向該水溶液中加入溶劑，所述溶選自醇、酯、醚、酮、酰胺和腈；d)任選地將該水溶液冷卻。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，將水溶液加熱至約55-75℃。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，將水溶液加熱至約70℃，并且不冷卻該水溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，將水溶液加熱至約約50-70℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，以約每分鐘約0.1-2℃的速度冷卻該水溶液。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，將水溶液加熱至約60℃，然后用約2小時(shí)將其冷卻至約25℃。
7.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，將水溶液加熱至約60℃，該溫度保溫約4小時(shí)，然后用約2小時(shí)將其冷卻至約25℃。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，所述溶劑是異丙醇。
9.一種藥物組合物，含有3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鈉，所述3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鈉是約50-100％的2.5水合物和約50-0％的一水合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，所述3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸鈉是約90％-100％的2.5水合物和約10-0％的一水合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了3－吡啶基－1－羥基亞乙基－1，1－二膦酸鈉2.5水合物和一水合物，通過控制成核作用溫度和結(jié)晶速度制備所述2.5水合物或一水合物的方法，以及含有上述一種或兩種水合物形式的藥物組合物。
文檔編號A61P29/00GK1396926SQ01804299
公開日2003年2月12日 申請日期2001年2月1日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月1日
發(fā)明者F·D·凱澤, G·E·佩里, D·M·比林斯, N·L·雷德曼-富里 申請人:寶潔公司