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4-吡啶基-和2,4-嘧啶基-取代的吡咯衍生物及其在藥學(xué)中的應(yīng)用的制作方法

文檔序號:1294044閱讀:456來源:國知局
專利名稱:4-吡啶基-和2,4-嘧啶基-取代的吡咯衍生物及其在藥學(xué)中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及具有免疫調(diào)節(jié)和促細(xì)胞分裂素釋放抑制作用的4-吡啶基-和2,4-嘧啶基-取代的吡咯衍生物,含有這些化合物的藥物組合物,及它們在藥學(xué)中的應(yīng)用。
已知抑制5-脂肪氧合酶(5-LO)和環(huán)氧合酶-1和-2(Cox-1和Cox-2)的藥學(xué)活性吡咯里嗪化合物。
例如,在以下文獻(xiàn)中描述了具有抗炎活性的吡咯里嗪(pyrrolizine)化合物Arch.Pharm.319,231-234(1986),318,661-663(1985),318,663-664(1985),319,500-505(1986),319,749-755(1986),327,509-514(1994),330,307-312(1997)和J.Med.Chem.1987,30,820-823和1994,37,1894-1897。這種類型中最有希望的化合物是6-(4-氯苯基)-7-苯基-2,3-二氫吡咯并[1,2-a]吡咯化合物ML 3000,參見Drugs of the Future(未來藥物),1995,20,(10).1007-1009。它抑制促細(xì)胞分裂素、血栓烷和前列腺素的釋放。對促細(xì)胞分裂素和前列腺素形成的抑制作用在此結(jié)構(gòu)中得到均衡,這里沒有觀察到對環(huán)氧合酶-1和-2(Cox-1或Cox-2)純抑制作用的有害效果和增加促細(xì)胞分裂素的形成。在所有這些化合物中,吡咯里嗪結(jié)構(gòu)的1位未被取代。
WO95/32970、WO95/32971和WO95/32972涉及下式的化合物 其中,基團(tuán)R1、R2和R3之一或兩個(gè)基團(tuán)可以是單環(huán)或雙環(huán)基、芳基、雜環(huán)基,此基團(tuán)具有至少一個(gè)氧、硫和/或氮原子。這些化合物具有抗炎作用。
進(jìn)一步稠合的吡咯化合物及結(jié)構(gòu)上類似的化合物如在以下文獻(xiàn)中所述US5,260,451、US4,546,100和US4,584,297;US4,684,658;US5,631,122;US3,920,672、US4,536,512;US5,552,422;US4,539,400;US4,719,218;EP608 133 A、DE198 45 446 A、PCT/EP99/09057和DE100 01166。沒有公開這些化合物具有免疫調(diào)節(jié)或促細(xì)胞分裂素釋放-抑制作用。
令人驚奇的是,已發(fā)現(xiàn)某些在吡咯環(huán)上具有4-吡啶基取代基的稠合的吡咯化合物具有免疫調(diào)節(jié)和促細(xì)胞分裂素釋放抑制作用。
因此,本發(fā)明涉及式I的4-吡啶基-和2,4-嘧啶基-取代的吡咯衍生物及其在藥學(xué)中的應(yīng)用 其中,基團(tuán)R1、R2和R3之一為下式的基團(tuán) (4-吡啶基) (2,4-嘧啶基)或 (3-氨基-2,4-嘧啶基),此基團(tuán)任選地被一或兩個(gè)C1-C4-烷基或鹵原子取代,基團(tuán)R1、R2和R3中的第二個(gè)基團(tuán)為苯基或噻吩基,此基團(tuán)任選地被一個(gè)或兩個(gè)鹵原子取代,和基團(tuán)R1、R2和R3中的第三個(gè)基團(tuán)為H、CO2H、CO2C1-C6-烷基、CH2OH或C1-C6-烷基,R4和R5彼此獨(dú)立地為H或C1-C6-烷基;X為CH2、S或O,和
n為1或2;以及所示化合物的光學(xué)異構(gòu)體、生理學(xué)上耐受的鹽和生理學(xué)上易水解的酯。
在本發(fā)明的情況下,生理學(xué)上耐受的鹽可以是酸加成鹽或堿加成鹽。關(guān)于酸加成鹽,使用無機(jī)酸如鹽酸、硫酸或磷酸,或有機(jī)酸如酒石酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、扁桃酸、抗壞血酸、葡糖酸等等。
堿加成鹽包括式I的化合物與無機(jī)堿的鹽,如氫氧化鈉或氫氧化鉀,或與有機(jī)堿的鹽,如單或雙或三乙醇胺。
例如,式I的化合物的生理學(xué)上易水解的酯為烷基酯、新戊酰氧基甲基酯、乙酸基甲基酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯、茚滿基酯和甲氧基甲基酯。
如果本發(fā)明的化合物具有不對稱中心,則包括外消旋體和光學(xué)異構(gòu)體(對映體、非對映體)。
表述“C1-C6-烷基”包括直鏈或支鏈烷基,如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正、異或叔丁基、仲丁基、正戊基和正己基。
表述“鹵素”包括氟、氯、溴或碘原子,特別是氟或氯原子。
如果基團(tuán)R1、R2和R3中的第二個(gè)基團(tuán)為苯基,則優(yōu)選此基團(tuán)被鹵原子,特別是氟原子取代。優(yōu)選鹵原子位于4位。
如果基團(tuán)R1、R2和R3中的第二個(gè)基團(tuán)為噻吩基,則優(yōu)選此基團(tuán)在2位結(jié)合。如果2-噻吩基被取代,則優(yōu)選被鹵原子取代,特別是在5位被取代。
根據(jù)多種方法完成本發(fā)明化合物的制備,這些方法取決于芳基的位置和雜芳基R1、R2和R3的性質(zhì)。
與WO95/32970、WO95/32971和WO95/32972中所述的方法類似地制備[α]-雜環(huán)稠合的吡咯化合物,其中,X=S或O。
實(shí)施例23和24描述了5H-呋喃-2-酮前體如何與氨基醇的乙酸鹽縮合得到1-羥基烷基-2-吡咯酮,其中用適宜的縮合劑(這里是P2S5或甲磺酰氯)提供了[α]-雜環(huán)稠合的吡咯化合物(路線1)。
路線1 以1,3-偶極環(huán)化加成的方式,由適宜的Münchnone或悉尼酮前體化合物和適宜的親雙烯體或親偶極體合成吡咯里嗪、中氮茚及它們的1-硫雜類似物,優(yōu)選吡啶和嘧啶基在5或6位(R3)和6或7位(R2)(路線2)。
路線2 在這種情況下,可以一方面通過Münchnone/悉尼酮組分,另一方面通過親偶極組分引入吡啶或嘧啶基。所用的親偶極體為脫氫肉桂酸酯、3-取代的乙酰基羧酸酯、2-鹵代肉桂酸或2-鹵代丙烯酸酯和硝基苯乙烯。
在吡咯里嗪組成的組中,使用脯氨酸的N-酰基衍生物(吡咯烷-2-甲酸,比較實(shí)施例1-9、19、20、22)形成悉尼酮;在噻唑并[2,1-b]吡咯(比較實(shí)施例10-14)組成的組中,使用[1,3]-噻唑烷-2-甲酸的N-?;苌?;而在中氮茚組成的組中,使用同系的哌啶-2-甲酸(比較實(shí)施例15-18)。
例如,將2-溴-3-(4-吡啶基)-丙烯酸乙酯環(huán)加成到即時(shí)產(chǎn)生的N-(4-氟苯甲?;?-脯氨酸的Münchnone上得到實(shí)施例1的酯,將2-溴-3-(4-氟苯基)-丙烯酸乙酯環(huán)加成到N-(異煙酰基)-脯氨酸的Münchnone上得到實(shí)施例19的吡咯里嗪甲酸乙酯,而將2-溴-3-(4-氟苯基)丙烯酸乙酯環(huán)加成到分子內(nèi)環(huán)化的3-(4-氟苯甲酰基)-[1,3]-噻唑烷-2-甲酸得到實(shí)施例10的吡咯里嗪化合物。
使用1-硝基苯乙烯和N-芳酰基脯氨酸,直接得到7-(或1-)未取代的5,6-(或2,3-)二芳基吡咯里嗪化合物。
1-氟-4-(2-硝基乙烯基)-苯與1-吡啶-4-羰基吡咯烷-2-甲酸(N-異煙?;彼?反應(yīng)得到實(shí)施例22的化合物。
然后還可以將吡啶和嘧啶取代基引到吡咯里嗪和中氮茚以及它們的硫雜和氧雜類似物的活化吡咯位置(路線3和4)。6-(4-氟苯基)-7-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯里嗪與由氯甲酸乙酯和吡啶得到的活性1-乙氧基羰基-吡啶鎓氯化物反應(yīng)得到實(shí)施例21的化合物(R1=CH3,R2=4-氟苯基)。
路線3 路線4 具體而言,可以從單芳基取代的化合物的?;苌镩_始,通過與二甲基甲酰胺二甲基縮醛和胍的縮合,而合成3-氨基-2,4-嘧啶取代基(路線5)。
可以根據(jù)這種方法將3-氨基-2,4-嘧啶取代基引到吡咯里嗪和中氮茚系統(tǒng)的吡咯環(huán)上的各個(gè)活性、未取代的位置。
路線5 本發(fā)明化合物在體外和體內(nèi)表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)和促細(xì)胞分裂素釋放-抑制作用。因此,它們適于治療與免疫系統(tǒng)失調(diào)有關(guān)的疾病。例如,它們用于治療自體免疫疾病、癌癥、多發(fā)性硬化、關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、膿毒性休克、成年呼吸窘迫綜合癥和移植。
可以將本發(fā)明的化合物作為單獨(dú)治療活性化合物或與其它治療活性化合物的混合物進(jìn)行給藥。它們本身可以給藥,但一般它們以藥物組合物的形式給藥,即作為活性化合物與適宜的藥學(xué)載體或稀釋劑的混合物。這些化合物和組合物可以口服或腸道外給藥,但優(yōu)選它們?yōu)榭诜┬汀?br> 藥物組合物和藥學(xué)載體或稀釋劑的類型取決于目標(biāo)給藥類型。例如口服組合物可以作為片劑或膠囊出現(xiàn),并可以含有常規(guī)賦形劑,如粘合劑(例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、西黃芪膠或聚乙烯吡咯烷酮)、填充劑(例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘氨酸)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或二氧化硅)、分解劑(例如淀粉)或濕潤劑(例如月桂酰硫酸鈉)。口服液體制劑可以是含水或油懸浮液、溶液、乳液、糖漿、酏劑或噴霧劑的形式等,或者作為用于和水或其它適宜的載體重組的無水粉末的形式出現(xiàn)。這種類型的液體制劑可以含有常規(guī)添加劑,如助懸劑、調(diào)味劑、稀釋劑或乳化劑。關(guān)于腸道外給藥,可以使用含常規(guī)藥學(xué)載體的溶液或懸浮液。
本發(fā)明的化合物或組合物可以大約0.5mg至大約100mg每kg體重每天的劑量施用予哺乳動(dòng)物(人或動(dòng)物)。它們可以單獨(dú)劑量或多劑量給藥。在以下試驗(yàn)系統(tǒng)的幫助下研究了這些化合物的作用譜。
使用人全血的體外試驗(yàn)方法37℃下,在CO2恒溫箱(5%CO2;95%濕氣飽和的空氣)中用試驗(yàn)物質(zhì)將人鉀-EDTA全血(400μl)預(yù)培養(yǎng)15分鐘。然后在37℃下的CO2恒溫箱(5%CO2;95%濕氣飽和的空氣)中用1μg/ml的LPS(E.coli 026B6)刺激樣品4小時(shí)。將樣品置于冰上終止反應(yīng),加入DPBS緩沖液,然后離心(1000×g;15分鐘)。將血漿上清液用于通過ELISA法進(jìn)行IL-1β和TNFα定量。
使用PBMCs的體外試驗(yàn)方法通過密度梯度離心(Histopaque_-1.077)從1∶3稀釋的人鉀-EDTA全血中分離單核細(xì)胞(PBMCs)。進(jìn)行2步DPBS緩沖液洗滌之后,將單核細(xì)胞再懸浮在巨噬細(xì)胞-SFM培養(yǎng)基中,并調(diào)節(jié)至細(xì)胞數(shù)為1×106細(xì)胞/ml。
37℃下,在CO2恒溫箱(5%CO2;95%濕氣飽和的空氣)中用試驗(yàn)物質(zhì)將人鉀-EDTA全血(390μl)預(yù)培養(yǎng)15分鐘。然后在37℃下的CO2恒溫箱(5%CO2;95%濕氣飽和的空氣)中用1μg/ml的LPS(E.coli 026B6)刺激樣品4小時(shí)。將樣品置于冰上終止反應(yīng),加入DPBS緩沖液,然后離心(15880×g;12分鐘)。將上清液用于通過ELISA法進(jìn)行IL-1β和TNFα定量。
用于測定5-脂肪氧合酶抑制作用的體外試驗(yàn)系統(tǒng)將人粒細(xì)胞用作5-脂肪氧合酶的來源。通過鈣離子載體A23187刺激而由內(nèi)源性花生四烯酸形成LTB4(白三烯B4)。根據(jù)已知方法分離粒細(xì)胞并完成酶反應(yīng)(參見Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.330,307-312(1997))。
在不連續(xù)Percoll_梯度離心器上離心用肝素防凝固的血,并移出粒細(xì)胞層。在紅細(xì)胞溶解以后,將粒細(xì)胞洗滌數(shù)次,然后調(diào)節(jié)至特定的細(xì)胞數(shù)。接著在加入Ca2+之后,在試驗(yàn)的物質(zhì)存在或不存在下,用鈣離子載體A23187引發(fā)酶反應(yīng)。1.5分鐘后白三烯合成停止。離心出樣品并稀釋上清液。通過ELISA法定量測定LTB4。
用于測定環(huán)氧合酶-1抑制作用的體外試驗(yàn)系統(tǒng)在此試驗(yàn)系統(tǒng)中,通過ELISA法測定在加入鈣離子載體之后由人血小板形成前列腺素E2的數(shù)量。在此方法中,在不連續(xù)Percoll_梯度離心器上離心后得到血小板。完成酶反應(yīng),并大體上如5-脂肪氧合酶抑制作用的測定完成代謝產(chǎn)物的測定。差別在于培養(yǎng)時(shí)間方面。而且,有必要加入血栓烷合成抑制劑(參見Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.330,307-312(1997))。
用于測定環(huán)氧合酶-2抑制作用的體外試驗(yàn)系統(tǒng)4℃下用試驗(yàn)物質(zhì)將COX2(來自羊胎盤)預(yù)培養(yǎng)10分鐘,然后在25℃下用花生四烯酸(5μM)刺激10分鐘。將雙氯芬酸用作對照(IC50(COX2)=3.010-6M)。在3種稀釋液(10-7、10-6、10-5M)中完成測定。用ELISA法對PG2濃度進(jìn)行定量(參見Mitchell J.A.等人,Proc.Nat.Acad.Sci.9011693-11697(1993))。
表1試驗(yàn)化合物對炎性調(diào)節(jié)劑釋放的影響(以μmol表示的IC50值,且以μmol[μmol/%]表示抑制百分比) PBMC外周血液單核細(xì)胞實(shí)施例1A3-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-6,7--二氫-5H-吡咯里嗪-1-甲酸乙酯a) N-(4-氟苯甲?;?-脯氨酸將L-脯氨酸(15.0g,130mmol)溶于NaOH(5%,150ml,190mmol)并在冰浴(0-5℃)上冷卻溶液。劇烈攪拌下滴加4-氟苯甲酰氯(19.0g,120mmol),停止冷卻并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。用HCl(10%濃度,45ml)酸化反應(yīng)混合物后,沉淀出大塊酰胺,將其粉碎,用水懸浮,抽濾出來,并用水洗滌(50ml)。用P2O5真空干燥此物質(zhì)24.41g。
M.p.174.0℃,產(chǎn)率79%;C12H12FNO3;MW=237.23。IR(KBr)1/λ(cm-1)=1735,1605,1585,1514,1440,1230,1180,1161,856,762 513;1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]=7.64-7.57(m,2H,);7.16-7.07(m,2H);4.78-4.71(m,CH);3.63-3.57(CH2);2.36-1.85(m;2CH2).
b)溴乙酯基亞甲基三苯基正膦將乙酯基甲基三苯基鏻溴化物(43g,100mmol)溶于水(100ml),并在冰浴上冷卻。0-5℃下滴加NaOH(10%,40ml,100mmol)直至達(dá)到pH9。分離出沉淀的樹脂狀物質(zhì),用醚蒸煮,并抽濾出形成的結(jié)晶(31g,87%)。在暗處,用干燥箱中的CaCl2干燥此物質(zhì)。
將干燥的化合物(乙酯基亞甲基三苯基正膦,30g,0.086mol)溶于CH2Cl2(160ml),并在冰浴中將溶液冷卻至5℃。緩慢滴加在CH2Cl2(40ml)中的溴(13.9g,0.087mol)溶液,并將此批料再攪拌30分鐘直至溴著色消失。
首先用水(50ml)洗滌有機(jī)相,然后在分離漏斗中用NaHCO3溶液(100ml)洗滌兩次直至所有的HBr被中和。用無水Na2SO4干燥CH2Cl2相并真空濃縮。從丙酮/正己烷(60ml,2∶1)中結(jié)晶殘余物。用此混合物(40ml)洗滌結(jié)晶并真空干燥27.5g。
M.p.151.9℃,產(chǎn)率75%;C22H20BrO2P;MW=427.28.IR(KBr)1/λ(cm-1)=2981,1650,1583,1434,1301,1101,693;1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]=7.73-7.44(m;15H,ar.);3.935(q;J=7Hz,2H);0.885(t;J=7Hz,CH3).13C-NMR(CDCl3)δ[ppm]=162.5,149.8,141.8,137.9,123.7,118.1,63.2,14.1.
c)2-溴-3-(4-吡啶基)-丙烯酸乙酯在排除光線下將溴-乙酯基亞甲基三苯基正膦(9.0g,21mmol)溶于甲苯(60ml),然后加入在甲苯(9ml)中的異煙堿醛(4-吡啶醛,2.14g,20mmol)。在暗處和室溫下將此批料攪拌16小時(shí)。然后將溶液真空濃縮,用醚(40ml)蒸煮殘余物,并從結(jié)晶固體中抽濾出醚相。再用醚(10ml)洗滌結(jié)晶2次,并真空濃縮收集的醚溶液。用Al2O3柱色譜法(cc)純化保留的殘余物(6.63g),用醚/正己烷混合物(2∶1)洗脫。所尋求的物質(zhì)分部分1-5出現(xiàn)4.9g暗褐色油,產(chǎn)率95.7%;C10H10BrNO2;MW=256.10.;1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]8.72-8.69/7.66-7.63(AA′BB′;4H,ar.);8.12(s,1H);4.43-4.32(q,J=7.1Hz,2H,CH2);1.44-1.37(t;J=7.1Hz,CH3)13C-NMR(CDCl3)δ[ppm]162.5,;149.8,;141.8,;137.9,;123.7,;118.1,;63.2,;14.1d)3-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-6,7-二氫-5H-吡咯里嗪-1-甲酸乙酯將N-(4-氟苯甲?;?-脯氨酸(9.48g,40mmol)懸浮在乙酐(60ml)中,在回流容器中在氬氣氛下升溫至80℃直到獲得澄清溶液(20分鐘),然后用在甲苯(10ml)中的2-溴-3-(4-吡啶基)-丙烯酸乙酯(12.28g,8mmol)進(jìn)行逐滴處理(8分鐘),并將反應(yīng)容器浸入預(yù)備的熱油浴(120℃)?;亓骷訜嵘钌旌衔?1小時(shí),于是tlc法再也檢測不到原料(Al2O3;乙酸乙酯/正己烷1∶1)。冷卻反應(yīng)液,用乙酸乙酯(50ml)進(jìn)行處理,并倒出有機(jī)上清液。加熱下用乙酸乙酯(30ml)將沉淀在燒瓶內(nèi)的固體蒸煮2次。合并上清液和乙酸乙酯溶液并真空濃縮。在乙酸乙酯(200ml)中溶解殘余物,并用水(100ml)、NaHCO3溶液(100ml)和再次用水(100ml)洗滌乙酸乙酯相至中性,干燥(無水Na2SO4)并濃縮。從濃縮的乙酸乙酯相(30ml)中結(jié)晶出淺棕色固體。抽濾之后,洗滌(乙酸乙酯)并在干燥后,剩余2.93g所尋求的產(chǎn)物。
濃縮母液后,進(jìn)一步得到2.1g結(jié)晶物,此結(jié)晶物是產(chǎn)物和副產(chǎn)物的混合物。
產(chǎn)率21%,C21H19FN2O2;MW=350.40。IR(KBr)1/λ(cm-1)=2985,1695,1510,1222,1136,1093,839,584,5251H-NMR(CDCl3)δ[ppm]=8.46-8.43/7.14-7.11(AA′BB′;4H,-吡啶基);7.10-6.92(m;4H,ar.);4.22-4.12(q;J=7.1Hz,2H);4.02-3.95(t;J=7.2Hz,2H);3.27-3.19(t;J=7.5Hz,2H);2.63-2.48(m;J=7.3Hz,2H);1.24-1.17(t;J=7.2Hz,CH3)13C-NMR(d6-DMSO)δ[ppm]=164.5,148.9,145.2,143.5,131.1,131.0,127.2,156.0,115.8,115.4,59.4,46.8,26.6,26.4,14.3.實(shí)施例1B3-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-6,7-二氫-5H-吡咯里嗪-2-甲酸乙酯CC分離根據(jù)實(shí)施例1A,d)所得的混合的結(jié)晶物(2.1g)在Al2O3-醚/THF9∶1上分離餾分6-9物質(zhì)1A(1.15g)餾分10-121A+1B的混合物;餾分13-結(jié)束物質(zhì)1B(0.3g);產(chǎn)率0.3g(2%)C21H19FN2O2;MW=350.40。IR(KBr)1/λ(cm-1)=2983,1702,1600,1523,1489,1435,1218,1171,1161,1028,849,834,1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]=8.56-8.53/7.32-7.29(m;4H,-吡啶基);7.48-7.41/7.16-7.07(m;4H,ar.);4.09-3.99(q;J=7.1Hz,2H);3.92-3.85(t;7.1Hz,CH2);3.03-2.95(t;J=7.3Hz,CH2);2.58-2.48(quin;J=5.4Hz,CH2);1.02-0.94(t;J=7.2Hz,CH3)13C-NMR(CDCl3)δ[ppm]=165.1;163.8;160.1;149.2;143.7;136.7;133.0;131.8;131.6;127.8;123.8;115.2;114.8;59.7;46.1;27.0;24.5;13.7實(shí)施例23-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-6,7-二氫-5H-吡咯里嗪-1-甲酸在KOH乙醇溶液(10%,10ml,18mmol)中將3-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-6,7-二氫-5H-吡咯里嗪-1-甲酸乙酯(實(shí)施例1A,1,0g,2.8mmol)回流16小時(shí)。然后真空蒸發(fā)乙醇,并在水(10ml)中溶解殘余物,并用稀HCl中和直至游離酸完全沉淀。抽濾出此沉淀,用水洗滌并真空干燥。得到0.78g。
M.p.分解;產(chǎn)率85%;C19H15FN2O2;MW=322.34。IR(KBr)1/λ(cm-1)=1683,1602,1512,1149;1H-NMR(CDCl3/d6-DMSO)δ[ppm]=8.40-8.37/7.19-7.16(AA′BB′;4H,-吡啶基);7.07-6.92(m;4H,ar.);3.98(t;J=7.1Hz,CH2);3.23(t;J=7.4Hz,CH2)2.92(s;OH);2.54(t;J=7.3Hz.CH3).13C-NMR(CDCl3/d6-DMSO)δ[ppm]=165.8,164.2,159.3,;148.4,;145.3,;143.6,131.2,131.0,127.4,127.3,126.5,126.0,123.8,115.6,115.2,105.9,46.6,26.5,26.2.實(shí)施例3[3-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-6,7-二氫-5H-吡咯里嗪-1-基]-甲醇?xì)鍤夥障聦?-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-6,7-二氫-5H-吡咯里嗪-1-甲酸乙酯(實(shí)施例1A,4.56g,13mmol)溶于無水THF(100ml),并通過注射器套管經(jīng)隔膜滴加雙甲氧基乙氧基鋁氫化物(VitrideR)(20分鐘)。50℃下將混合物攪拌2小時(shí),此時(shí)通過tlc(Al2O3-乙酸乙酯/正己烷3∶7)不再檢測到原料,然后將其冷卻。小心地將H2O(25ml)滴加到反應(yīng)溶液中,然后將其真空濃縮(THF蒸發(fā)),并用乙酸乙酯(10ml)處理有機(jī)殘余物水溶液。進(jìn)行相分離。用水(40ml)洗滌有機(jī)相2次,用無水Na2SO4干燥并真空濃縮(5.0g)。從二乙醚(10ml)中結(jié)晶出紅棕色、樹脂狀殘余物。晶體用乙酸乙酯(5ml)和乙醚(5ml)洗滌。剩余3.67g所尋求的化合物。
產(chǎn)率91.5%;C19H17FN2O;MW=308.35;1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]=8.43-8.40and7.21-7.18(AA′BB′;4H,-吡啶基);7.18-7.12(m;2H,ar.);7.05-6.95(m;2H,ar.);4.55(s;CH2);3.96(t;J=7.0Hz,CH2);3.01(t;J=7.3Hz,CH2);2.53(quin;J=7.1Hz,CH2).實(shí)施例45-(4-氟苯基)-7-甲基-6-(4-吡啶基)-2,3-二氫-1H-吡咯里嗪將[3-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-6,7-二氫-5H-吡咯里嗪-1-基]-甲醇(3.08g,10mmol)與氫碘酸(57%,18ml,134mmol HI)一起在120℃(回流)的油浴中加熱。45分鐘后將最初未溶解的物質(zhì)分散在這一批料中,且通過tlc(醚,Al2O3)不再檢測到原料(rf=0.05)(產(chǎn)物rf=0.9,碘化物rf=0.6)。冷卻(1小時(shí))后,用50ml水稀釋溶液,并覆蓋100ml乙酸乙酯層。用飽和Na2CO3溶液(30ml)小心地中和水相并進(jìn)行相分離。再次用乙酸乙酯(50ml)萃取水相,采用硫代硫酸鈉(Na2S2O3,2%濃度,40ml)溶液將合并的乙酸乙酯萃取物脫色,并在再次用水(50ml)洗滌之后,用無水Na2SO4干燥。真空蒸發(fā)溶劑后,剩余2.28g殘余物,用CH2Cl2/乙酸乙酯將其凝固得到樹脂狀物質(zhì)。通過CC(Al2O3/醚)法將所述物質(zhì)純化,在二異丙醚中結(jié)晶通過蒸發(fā)溶劑而從餾分(餾分1-17,1.74g)中得到的物質(zhì)。得到1.37g純化合物。
產(chǎn)率47%;C19H17FN2;MW=292.361H-NMR(CDCl3)δ[ppm]=8.45-8.41/7.07-7.03(AA′BB′;4H,-吡啶基);7.17-6.93(m;4H,ar.);3.945(t;J=6.9Hz,CH2);2.88(t;J=7.2Hz,CH2);2.51(quin;J=7.0Hz,CH2);2.10(s;CH3)13C-NMR(CDCl3)δ[ppm]=164.2;159.2;149.5;144.7;135.5;130.7;130.6;128.6;128.5;124.9;124.6;122.8;115.7;115.3;108.4;46.1;27.2;23.3;10.5實(shí)施例55-(4-氟苯基)-6-(4-吡啶基)-2,3-二氫-1H-吡咯里嗪首先在室溫下,使用氫碘酸(57%,7.5ml,56mmol HI)將3-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-6,7-二氫-5H-吡咯里嗪-1-甲酸乙酯(實(shí)施例1A,2.63g,7.5mmol)溶解。通過加熱至70℃而使在數(shù)分鐘后再次結(jié)晶出的氫碘酸再次進(jìn)入溶液,并將混合物回流2小時(shí)。此時(shí),大約45分鐘和1小時(shí)之后,在每一種情況下進(jìn)一步加入2部分HI(57%,3ml,45mmol)。反應(yīng)時(shí)間過去后,通過tlc(Al2O3,醚-THF 9∶1)不再檢測到原料(rf=0.4)。為了分離產(chǎn)物(rf=0.55),將在冷卻時(shí)形成的結(jié)晶的氫碘酸化物產(chǎn)物沉淀抽濾出來,通過用水洗滌(3次10ml)純化附著的HI并干燥。分離2.57g氫碘化物(84.3%)。
堿的分離將5-(4-氟苯基)-6-(4-吡啶基)-2,3-二氫-1H-吡咯里嗪氫碘化物(3.68g,9mmol)懸浮在CH2Cl2(150ml)中并和飽和NaHCO3溶液(100ml)一起劇烈攪拌。然后分離出CH2Cl2相,用無水Na2SO4干燥,并真空濃縮。在少量的醚中溶解殘余物,抽濾出形成的結(jié)晶并干燥2.39g。
產(chǎn)率80%,C18H15FN2;MW=278.33。IR(KBr)1/λ(cm-1)=1594,1525,1508,1426,1356,1216,833,787;1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]=8.38-8.35/7.11-7.09(AA′BB′;4H,-吡啶基);7.31-7.24(m;2H,ar.);7.11-7.02(m;2H,ar.);6.15(s;1H);3.89(t;J=7.0Hz,CH2);2.945(t;J=7.2Hz,CH2);2.51(quin;J=7.0Hz,CH2);-13C-NMR(CDCl3)δ[ppm]=160.0,157.0,149.2,145.0,137.7,131.2,131.1,128.8,122.0,116.1,115.6,99.8,45.9,27.4,24.5實(shí)施例6A3-(2-噻吩基)-2-(4-吡啶基)-6,7-二氫-5H-吡咯里嗪-1-甲酸乙酯a)N-(2-噻吩基-羰基)-脯氨酸將L-脯氨酸(2.42g,21mmol)溶于NaOH(5%,30ml,38mmol),并在冰浴(5℃)上冷卻溶液。攪拌下緩慢滴加噻吩-2-碳酰氯(2.93g,20mmol)(10-15分鐘),在此過程中,溫度不應(yīng)超過7℃。5-7℃下將混合物攪拌1小時(shí),除去冷卻并在室溫下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。用HCl(10%濃度,12ml)將反應(yīng)混合物酸化后,沉淀出油形式的酰胺。用乙酸乙酯(300ml)萃取此油,用水(200ml)多次洗滌乙酸乙酯相,干燥(無水Na2SO4),并真空蒸發(fā)溶劑。用熱水(20ml)將殘余物(4.16g)懸浮兩次,抽濾掉,并用二異丙醚(10ml)洗滌。真空下用P2O5干燥此物質(zhì)(tlcRP18/MeOH,rf=0.75)3.87g。
M.p.143.0℃,產(chǎn)率81.6%;C12H12FNO3;MW=237.23。IR(KBr)1/λ(cm-1)=3091,3078,1717,1601,1524,1439,1406,1262,1240,1195,773,757,736;-1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]=7.70 and 7.68(d;J=3.7Hz,1H)7.62and7.59(d;J=5.0Hz,1H)7.16-7.12(dd;1H)4.85-4.79(m;1H)3.94-3.87(m;CH2)2.50(m;1H)2.12(m;3H);b)3-(2-噻吩基)-2-(4-吡啶基)-6,7-二氫-5H-吡咯里嗪-1-甲酸乙酯60℃下將N-(2-噻吩基-羰基)-脯氨酸(4.69g,21mmol)溶于乙酐(15ml)(15分鐘),將2-溴-3-(4-吡啶基)-丙烯酸乙酯(6.40g,25mmol)加到澄清溶液中,并于90℃下將混合物加熱16小時(shí),由此使tlc樣品(Al2O3-乙酸乙酯/THF9∶1)不再指示原料。用乙酸乙酯(120ml)處理冷卻的反應(yīng)混合物并與飽和溶液(80ml)一起劇烈攪拌15分鐘,并用水(50ml)稀釋。分離出乙酸乙酯相,再用三部分乙酸乙酯(150ml)萃取水相,并合并這些有機(jī)相,用飽和Na2CO3溶液(50ml)洗滌,并在干燥(無水K2CO3)干燥之后,真空濃縮。得到8g殘余物,將此殘余物溶于少量乙酸乙酯,并通過CC(Al2O3-乙酸乙酯/正己烷2∶1)純化。
餾分6-12含有查找的物質(zhì),它從乙醚/二異丙醚中結(jié)晶,抽濾出并干燥2.63g。
產(chǎn)率37%,C19H18N2O2S,MW=338.43;1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]=8.52-8.49/7.23-7.20(AA′BB′;4H,-吡啶基和1H;-噻吩);6.925(dd;J=3.6Hz,1H);6.75(d;J=3.5Hz,1H);4.20-4.07(m;4H,CH2);3.23(t;J=7.5Hz,CH2);2.575(quin;J=7.3Hz,CH2);1.173(t;J=7.1Hz,CH3)餾分13-15與實(shí)施例6B的產(chǎn)物一起的混合餾分0.23g實(shí)施例6B3-(2-噻吩基)-1-(4-吡啶基)-6,7-二氫-5H-吡咯里嗪-2-甲酸乙酯來自實(shí)施例6A的CC純化(Al2O3-乙酸乙酯/正己烷2∶1)餾分19-30含有位置異構(gòu)化合物,它同樣從乙醚/二異丙醚中結(jié)晶為純形式,抽濾出此物質(zhì)并干燥0.19g。
餾分31-結(jié)束含有被N-(2-噻吩基-羰基)-脯氨酸污染的化合物6B產(chǎn)率2.7%,C19H18N2O2S,MW=338.43;1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]=8.56-8.53(AA′BB′;2H,-吡啶基);7.43-7.40(d;J=3.1Hz,1H,-噻吩);7.30-7.29(m;3H,-吡啶基和-噻吩);7.12-7.08(dd;J=3.7Hz,1H);4.15-3.99(m;4H,CH2);2.99(t;J=7.3Hz,CH2);2.53(quin;J=7.2Hz,CH2);1.035(t;J=7.2Hz,CH3).實(shí)施例73-(2-噻吩基)-2-(4-吡啶基)-6,7-二氫-5H-吡咯里嗪-1-甲酸類似于實(shí)施例260℃下在KOH乙醇溶液(8%,15ml,21mmol)中將3-(2-噻吩基)-2-(4-吡啶基)-6,7-二氫-5H-吡咯里嗪-1-甲酸乙酯(實(shí)施例6A,1.5g,4.4mmol)攪拌16小時(shí),真空蒸發(fā)乙醇,將殘余物懸浮在水(40ml)中,并在冰浴中用稀H3PO4(8%)使其變?yōu)閜H4。抽濾出形成的紅棕色沉淀物,用水洗滌并真空干燥。得到1.17g。
M.p.分解;產(chǎn)率85%;C19H15FN2O2;MW=322.34。IR(KBr)1/λ(cm-1)=1676,1604,1567,1420,1305,1196,1012,852,702;-1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]=8.49-8.46/7.53-7.50(AA′BB′;4H,-吡啶基);7.335(d;J=3.1Hz,1H,-噻吩);7.00(d;J=3.7Hz,1H);6.81(dd,1H,-噻吩);4.79(s,OH)4.07(t;J=7.1Hz,CH2);3.28(t;J=7.3Hz,CH2);2.585(m;CH2).實(shí)施例85-(2-噻吩基)-6-(4-吡啶基)-2,3-二氫-1H-吡咯里嗪在氬氣氛下,在10ml燒瓶中,通過浸入250℃金屬浴而加熱3-(2-噻吩基)-2-(4-吡啶基)-6,7-二氫-5H-吡咯里嗪-1-甲酸(實(shí)施例7,0.2g,0.64mmol)。立即排出CO2,此物質(zhì)熔化并變黑。冷卻后,在CH2Cl2(10ml)中溶解凝固的玻璃狀熔化物,并通過Al2O3(TSC,Baker)過濾。用二乙醚洗脫濾餅。將洗脫液濃縮并在冷的乙醚/二異丙醚中結(jié)晶白色結(jié)晶0.04g。
產(chǎn)率23%;C16H14N2S;MW=266.37。1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]=8.44-8.41/7.27-7.24(AA′BB′;4H,-吡啶基);7.385(dd,1H,-噻吩);7.07(d;2H,-噻吩);6.99-6.97(d;1H,-噻吩);6.16(s;1H);3.955(t;J=7.1Hz,CH2);2.94(t;J=7.3Hz,CH2);2.52(quin;J=7.2Hz,CH2).
實(shí)施例9A3-(5-氯-2-噻吩基)-2-(4-吡啶基)-6,7-二氫-5H-吡咯里嗪-1-甲酸乙酯a)5-氯-2-噻吩基碳酰氯將5-氯-噻吩-2-甲酸(4.0g,24.6mmol)溶于二氯乙烷(10ml),并加入亞硫酰氯(SOCl2,2.7ml,4.4g,37mmol),在用接種一滴DMF后,將此批料加熱至50℃(IT)。此反應(yīng)過程由tlc(SiO2/醚產(chǎn)物rf0.8,原料rf0.1-0.3)監(jiān)控。1.5小時(shí)和2.5小時(shí)后,在每種情況下下加入SOCl2(5滴)。4.5小時(shí)后,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮灰黃色溶液,并分餾殘余物50mbar和110℃蒸餾溫度下得到4.0g產(chǎn)物(89.9%)。
產(chǎn)率4.0g(90%);C5H2Cl2OS;MW=181.04。1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]=7.80/7.05(AB;2H,J(AB)=4Hz)b)N-(5-氯-2-噻吩基-羰基)-脯氨酸攪拌(10-15分鐘)下將5-氯-噻吩-2-碳酰氯(3.62g,20mmol)緩慢滴加到在冰浴中冷卻至5℃的在NaOH(5%,32ml,40mmol)中的L-脯氨酸(2.42g,21mmol)溶液,溫度不能超過9℃。5-7℃下將混合物攪拌30分鐘,在此過程中,緩慢地形成沉淀,加入水(8ml)將其再次轉(zhuǎn)入溶液。室溫下將此批料再攪拌90分鐘。用HCl(10%濃度,12ml,pH3.5)酸化反應(yīng)混合物后,經(jīng)攪拌30分鐘沉淀出結(jié)晶形式的酰胺。抽濾出結(jié)晶,用水(200ml)多次洗滌并干燥結(jié)晶物1=2.61g。
用HCl將母液酸化至pH1-2,并同樣抽濾出大量沉淀,用水洗至中性并干燥結(jié)晶物22.17g。
兩種結(jié)晶物均為尋求的物質(zhì)總產(chǎn)量4.78g。
產(chǎn)率92%;C10H10ClNO3S;MW=259.71.1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]=8.50(s;OH)7.43/6.94(AB;2H,--噻吩,J(AB)=4Hz);4.77-4.72(m;1H);3.91-3.77(m;CH2);2.37-2.12(m;4H,CH2).
c)3-(5-氯-2-噻吩基)-2-(4-吡啶基)-6,7-二氫-5H-吡咯里嗪-1-甲酸乙酯50℃(IT)下將N-(5-氯-2-噻吩基-羰基)-脯氨酸(1.1g,4.2mmol)溶于乙酐(3ml)(15分鐘),將2-溴-3-(4-吡啶基)-丙烯酸乙酯(1.29g,5.0mmol)加到此透明溶液中,并在90℃下將混合物加熱22小時(shí),由此使tlc樣品(Al2O3-乙酸乙酯/THF9∶1)不再指示原料。
用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)處理冷卻的反應(yīng)混合物,并劇烈攪拌15分鐘。進(jìn)行相分離,用飽和NaCl溶液(50ml)處理水相,以促進(jìn)相分離,并進(jìn)一步用三份乙酸乙酯(150ml)萃取。
然后,用飽和Na2CO3溶液(50ml)將水相中和至pH7-8,并再次用乙酸乙酯(50ml)萃取。
收集并合并乙酸乙酯相,用飽和Na2CO3溶液(50ml)和水(50ml)洗滌,并在干燥(無水K2CO3)后,真空濃縮。得到1.2g殘余物,將此殘余物溶于少量THF并通過CC(Al2O3(300g)-醚/THF9∶1)進(jìn)行純化。
餾分1-30含有尋求的物質(zhì),它從乙醚/二異丙醚中結(jié)晶出來,將它抽濾出來并干燥0.6g。
產(chǎn)率38%,C19H17ClN2O2S,MW=372.88;1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]=8.54-8.51/7.30-7.28(AA′BB′;4H,-吡啶基);6.75/6.53(AB;2H,-噻吩,J(AB)=4Hz);4.20-4.04(m,4H,CH2);3.22(t;J=7.5Hz,CH2)2.59(quin;J=7.3Hz,CH2);1.17(t;J=7.1Hz,CH3).實(shí)施例9B3-(5-氯-2-噻吩基)-1-(4-吡啶基)-6,7-二氫-5H-吡咯里嗪-2-甲酸乙酯來自實(shí)施例9A的CC純化(Al2O3-醚/THF9∶1)餾分35-60含有位置異構(gòu)化合物,它同樣從乙醚/二異丙醚中結(jié)晶為純形式,將其抽濾出并干燥0.11g。
產(chǎn)率1.5%,C19H17ClN2O2S,MW=372.88;1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]=8.56-8.53/7.34-7.31(AA′BB′;4H,-吡啶基);7.03/6.91(AB;2H,-噻吩,J(AB)=4Hz);4.17-3.99(q+t;4H,CH2);3.00(t;J=7.3Hz,CH2);2.545(quin;J=7.2Hz,CH2);1.07(t;J=7.1Hz,CH3).實(shí)施例10A5-(4-氟苯基)-6-(4-吡啶基)-2,3-二氫吡咯并-[2,1-b]-噻唑-7-甲酸乙酯a)噻唑烷-2-甲酸乙酯將甲苯(15ml)稀釋的乙醛酸乙酯(50%,在甲苯中,40.92g,0.2mol)冷卻至5℃,加入羥基乙胺鹽酸鹽(22.72g,0.2mol),并緩慢滴加飽和NaHCO3溶液(8.7%濃度,120ml)(2小時(shí))。滴加期間溫度保持在15℃以下。室溫下將2相系統(tǒng)攪拌16小時(shí)。GC法檢查反應(yīng)HP17,10m,0.53mm;溫度120℃(0.5分鐘),20℃/分,180℃(1分鐘),注入220℃,分解280℃;rt2.57。
然后,分離出甲苯相,并用醚(150ml)萃取水相(pH7-8)。用Na2SO4(無水)干燥甲苯相和醚相,濃縮并純化油狀殘余物26.9g。
產(chǎn)率(粗)83.5%,C6H11NO2S,161.22g/mol;IR(KBr)1/λ(Cm-1)=3303,2980,2939,1733,1672,1516,1443,1369,1282,1182,1026;-1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]=4.92(s,1H);4.25(q,2H,J=7.1Hz);3.66(m,1H);3.10-2.95(m,2H);2.90-2.78(m,1H);2.44(s,OH);1.305(t,3H,J=7.1Hz).
b)3(4-氟苯甲?;?-噻唑烷甲酸乙酯室溫下噻唑烷-2-甲酸乙酯(24.12g,0.15mol)的無水CH2Cl2(80ml)溶液用4-氟苯甲酰氯(23.78,0.15mol)的無水CH2Cl2(20ml)溶液逐滴處理。將溶液加熱至38℃,溶劑開始沸騰并釋放出HCl。保持回流加熱4小時(shí)。
攪拌下(30分鐘)用Na2CO3溶液(100ml)萃取CH2Cl2相,用水(50ml)洗滌并分離。用Na2SO4(無水)干燥并濃縮。從二異丙醚(30ml)中結(jié)晶殘余物,用二異丙醚(25ml)洗滌并干燥34.07g。
產(chǎn)率80.2%,C13H14FNO3S,MW=283.32;1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]=7.52(m;2H,ar.);7.17-7.05(m;2H,ar.);4.30-4.20(q;J=7.1Hz,CH2);3.98-3.87(m;CH2);3.32-3.19(m;1H);3.09-2.98(m;1H);1.305(t;J=7.1Hz,CH3).
c)3-(4-氟苯甲?;?-噻唑烷甲酸將3-(4-氟苯甲?;?-噻唑烷甲酸乙酯(28.33g,0.1mol)懸浮在KOH乙醇溶液(5%濃度,165ml,0.15mol)中,然后在50℃下(IT)下將混合物加熱2小時(shí)。用水(100ml)和稀磷酸(8%,150ml)將冷卻的溶液酸化(pH2-3)。加入水(150ml)而將沉淀的鹽再次轉(zhuǎn)入溶液。用二乙醚(500ml)萃取水溶液,用飽和NaCl溶液(100ml)洗滌醚萃取物,用Na2SO4(無水)干燥并真空濃縮。從二異丙醚(40ml)中結(jié)晶殘余物24.87g。
產(chǎn)率97.5%,C11H10FNO3S,MW=255.27;1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]=8.64(s;1H,OH);7.59-7.53(m;2H,ar.);7.19-7.09(m;2H,ar.);5.64(s;CH);3.98-3.92(m;CH2);3.36-3.24(m;CH2);3.11-3.01(m;CH2).
d)5-(4-氟苯基)-6-(4-吡啶基)-2,3-二氫吡咯并-[2,1-b]-噻唑-7-甲酸乙酯用2-溴-3-(4-吡啶基)-丙烯酸乙酯(13.8g,54mmol)處理在90℃下得到在乙酐(60ml)中的3-(4-氟苯甲?;?-噻唑烷-甲酸(12.76g,0.05mol)透明溶液,并在80℃(IT)下攪拌4天。真空濃縮黑色反應(yīng)混合物,并在冷卻后用MeOH(10ml)處理。反應(yīng)完成后,再次真空濃縮殘余的乙酐,并在加熱下將殘余物(30g)完全溶于MeOH(7ml)。室溫下結(jié)晶產(chǎn)物10A(TLCAl2O3,乙酸乙酯/正己烷6∶4;rf=0.45)。抽濾出晶漿,收集結(jié)晶(2.6g),并將母液置于冷卻處(0℃)得到進(jìn)一步的結(jié)晶部分(2.16g)4.42g(24%)。
過濾后,用CH2Cl2(20ml)稀釋母液,并通過少量Al2O3過濾。用CH2Cl2(150ml)洗滌Al2O3并濃縮洗脫液5.78g(產(chǎn)物A的混合物,rf=0.45和B,rf=0.5)。
用少量冷MeOH洗滌兩種結(jié)晶部分中的黃色結(jié)晶并干燥產(chǎn)率24%,C20H17FN2O2S,MW=368.43;IR(KBr)1/λ(cm-1)=3066,2992,2786,1722,1692,1627,1520,1377,1226,1147,820,596;-1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]=8.57-8.55/7.33-7.30(AA′BB′;4H,-吡啶基);7.47-7.40(m;2H,ar.);7.18-7.10(m;2H,ar.);4.11-3.99(q+t;4H,CH2);3.69(t;J=7.0Hz,CH2);0.98(t;J=7.1Hz,CH3).實(shí)施例10B5-(4-氟苯基)-7-(4-吡啶基)-2,3-二氫吡咯并-[2,1-b]-噻唑-6-甲酸乙酯使用乙酸乙酯/正己烷(6∶4)洗脫劑,通過Al2O3上的CC法,從實(shí)施例10A得到的產(chǎn)物A(rf=0.45)和B(rf=0.5)的混合物(5.78g)中,獲得少部分的純產(chǎn)物10BC20H17FN2O2S,MW=368.43;1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]=8.44-8.41/7.36-7.33(AA′BB′;4H,ar.);7.11-7.00(m;4H,ar.);4.28-4.15(m;4H);3.77-3.70(m;2H);1.275(t;CH3,J=7.1Hz).實(shí)施例115-(4-氟苯基)-6-(4-吡啶基)-2,3-二氫吡咯并-[2,1-b]-噻唑-7-甲酸在KOH的乙醇溶液(10%,10ml,18mmol)中,通過回流煮沸而在4小時(shí)內(nèi)完全分解實(shí)施例10A的化合物(1.0g,2.7mmol)。真空濃縮乙醇母液,在水(40ml)中溶解鹽狀殘余物,并用H3PO4(8%)將過量的堿中和(pH4-5)至懸浮液沒有呈現(xiàn)出膠狀稠度。抽濾出固體,用水洗滌并在真空恒溫箱中用P2O5干燥24小時(shí)0.87g灰黃色粉末。
M.p.210.5℃,產(chǎn)率94.6%;C18H13FN2O2S,MW=340.38;IR(KBr)1/λ(cm-1)=3399,1672,1599,1534,1494,1228,1160.-1H-NMR(d6-DMSO/CDCl3)δ[ppm]=8.55-8.52/7.91-7.87(AA′BB′;2H,-吡啶基);7.50-7.43(m,2H);7.19-7.10(m,2H);4.14(t;J=7.1Hz,CH2);3.83(t;J=7.2Hz,CH2);-13C-NMR(d6-DMSO/CDCl3)δ[ppm]=165.3,164.6,159.7,148.5,142.7,140.2,134.6,131.5,131.4,130.5,127.22,127.15,122.8,114.8,114.4,47.3,34.4.實(shí)施例12[5-(4-氟苯基)-6-(4-吡啶基)-2,3-二氫吡咯-[2,1-b]-噻唑-7-基]-甲醇50℃下將實(shí)施例10A的化合物(0.37g,1.0mmol)溶于無水THF(7ml),并在55℃下與在甲苯中的雙甲氧基乙氧基鋁氫化鈉溶液(VitrideR,70%濃度,0.80ml,2.8mmol)一起保持7小時(shí)。冷卻后,在冰浴中,用少量的水分解過量的氫化鈉,并攪拌懸浮液直至完成形成沉淀。抽濾出沉淀,并用水洗滌直至洗滌相的反應(yīng)物為中性0.27g.
產(chǎn)率82%,C18H15FN2OS,MW=326.40;1H-NMR(DMSO-d6/CDCl3)δ[ppm]=8.76-8.55/7.59-7.55(AA′BB′;4H,-吡啶基);7.51-7.44(m;2H,ar.);7.20-7.11(m;2H,ar.);4.49(s;CH2);4.17(t;J=7.OHz,CH2);3.73(t;J=7.0Hz,CH2).實(shí)施例135-(4-氟苯基)-7-甲基-6-吡啶-4-基-2,3-二氫吡咯并-[2,1-b]-噻唑50℃下使實(shí)施例12的化合物(2.05 g,6.3 mmol)進(jìn)入處在無水乙腈(16ml)、冰醋酸(1.6 ml)和少量無水DMF的混合物中的溶液,加入碘化鈉(2.35g,15.7 mmol),然后滴加三甲基甲硅烷基氯(TMSCl,1.6 ml,1.37 g,12.7mmol)。將此批料的溫度于50℃下保持2小時(shí)。將冰醋酸(1.6 ml)和鋅粉(2.87g,44 mmol)分三部分加入,并在80℃下將混合物攪拌16小時(shí)。冷卻混合物,用少量水處理,并用CH2Cl2萃取。用無水Na2SO4干燥CH2Cl2萃取物,并濃縮。在THF中溶解所得的殘余物并使用THF通過Al2O3(50 g)進(jìn)行洗脫。由蒸發(fā)THF后得到的殘余物(1.4g),使用丙酮得到0.6g灰黃色物質(zhì)(94%;HPLCRP18;乙腈/NaH2PO4緩沖液70∶30),加熱下在MeOH中重結(jié)晶此物質(zhì)0.43g灰黃色粉末。
M.p.208℃;產(chǎn)率23%,C18H15FN2S,MW=310.4;IR(KBr)1/λ(cm-1)=1596,1557,1533,1499,1420,1361,1303,1226,1158,1098,1053,989,852,822,735,721,529;-1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]=8.57(2H,-吡啶基);7.35-7.27(m;4H,-吡啶基和芳基);7.19-7.10(m;2H,ar.);4.12(t;J=7.0Hz,CH2);3.72(t;J=7.0Hz,CH2);2.23(s;CH3).13C-NMR(d6-DMSO/CDCl3)δ[ppm]=164.6,159.7,147.7,145.2,132.6,131.0,130.8,129.8,127.5,121.4,119.4,116.0,115.6,113.3,47.9,35.3,12.8.實(shí)施例145-(4-氟苯基)-6-吡啶-4-基-2,3-二氫吡咯-[2,1-b]-噻唑在氬氣氛下,將5-(4-氟苯基)-6-(4-吡啶基)-2,3-二氫吡咯并-[2,1-b]-噻唑-7-甲酸(實(shí)施例11,120mg,0.35mmol)首先在140℃的油浴中加熱2小時(shí),然后在180℃的油浴中加熱3小時(shí)。冷卻至室溫后,將棕紅色熔化餅狀物與少量EtOH蒸煮。抽濾出未溶解的紅棕色物質(zhì),用醚洗滌并干燥0.07g。
產(chǎn)率67%,C17H13FN2S,MW=296.37;1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]=8.46-8.43/7.64-7.61(AA′BB′;4H,吡啶基);7.44-7.37(m;2H,ar.);7.20-7.11(m;2H,ar.);6.67(s;CH);4.35(t;J=7.2Hz,CH2);3.95(t;J=7.2Hz,CH2).實(shí)施例15A3-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-5,6,7,8-四氫中氮茚-1-甲酸乙酯a)1-(4-氟苯甲酰基)-哌啶-2-甲酸5℃(冰浴冷卻)下用4-氟苯甲酰氯(19.83g,0.125mol)逐滴處理溶于NaOH(5%,200ml,0.25mol)的D,L-哌啶酸(16.15g,0.125mol),1小時(shí)后形成晶漿,在再次加入酸性氯化物之前用水(50ml)將其溶解。在10-15℃下將此批料攪拌4小時(shí)。
加入水(220ml)使形成的沉淀幾乎完全進(jìn)入溶液(pH=8-9),并使用醚(160ml)除去酸性氯化物基團(tuán)和其它中性雜質(zhì)。加入HCl(10%濃度)從堿水中沉淀目標(biāo)產(chǎn)物直至達(dá)到pH2。用乙醚(300ml)萃取HCl酸性懸浮液,分離出醚相,干燥(無水Na2SO4)并真空濃縮。從醚(20ml)中結(jié)晶殘余物(8%4-氟苯甲酸)28.67g。
產(chǎn)率72%,C13H14FNO3,MW=251.3;1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]=8.30(br;1H,OH);7.50-7.35(m;2H,ar.);7.20-7.00(m;2H,ar.);5.50(m;1H,CHXN);4.70-4.4(m;1H,CHAHB);3.75-3.60(m;1H,CHAHB);3.35-3.15(m;1H,CHAHB);2.45-2.30(m;1H,CHAHB);1.9-1.3(m;4H,CHAHB).
b)3-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-5,6,7,8-四氫中氮茚-1-甲酸乙酯80℃下將1-(4-氟苯甲酰基)-哌啶-2-甲酸(17.6g,0.07mol)溶于乙酐(45ml),然后溶于2-溴-3-(4-吡啶基)-丙烯酸乙酯(22.4g,0.087mol)。大約10分鐘后結(jié)束CO2的強(qiáng)烈排出。將反應(yīng)物混合物在130℃(回流)下保持20小時(shí)。冷卻后,加入CH2Cl2(100ml)和水(50ml),將混合物劇烈攪拌10分鐘,然后進(jìn)行相分離。再次用CH2Cl2(150ml)萃取水相,用飽和Na2CO3溶液(50ml)洗滌合并的有機(jī)相至中性,干燥(無水Na2SO4),并濃縮。剩下29.26g粗產(chǎn)物。用NaOH堿化酸性水相,沉淀出黑團(tuán)塊,此團(tuán)塊部分溶于CH2Cl2(200ml)并含有殘留的所尋求的化合物。
合并CH2Cl2相的殘余物和粗產(chǎn)物部分(30g),在CH2Cl2(30ml)中溶解,并在Al2O3(2300g)上使用醚/THF(9∶1)進(jìn)行純化餾分4-1212.5g產(chǎn)物15A,此化合物從二異丙醚/正己烷(10ml,1∶1)中結(jié)晶。抽濾出結(jié)晶并干燥9.3g(36.6%)。
產(chǎn)率9.3g(36.6%)C22H21FN2O2;MW=364.42。1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]8.39-8.36/7.04-7.02(AA′BB′;4H,-吡啶基);7.13-6.93(m;4H,ar.);4.12(q;J=7.11Hz,CH2);3.705(t;J=3Hz,CH2);3.21(t;J=2Hz,CH2);1.98-1.85(m,2CH2,4H);1.09(t;J=7.1Hz,CH3).實(shí)施例15B3-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-5,6,7,8-四氫中氮茚-2-甲酸乙酯CC純化實(shí)施例15A的化合物,b),在Al2O3上用-醚/THF9∶1分離餾分13-192.35g的物質(zhì)15B。
來自二異丙醚/正己烷的結(jié)晶(1ml,1∶1)1.66g。
產(chǎn)率6.6%;C22H21FN2O2;MW=364.42。1H-NMR(d6-DMSO)δ[ppm]=8.5 0-8.4 5(AA′,2H,吡啶基);7.45-7.37(m,2H,ar.);7.30-7.15(m,4H,ar.+BB′吡啶基);3.80(q,2H,J=7.0Hz,OCH2);3.65-3.55(m,2H,CH2);2.75-2.65(m,2H CH2);1.80-1.60(m,4H,CH2-CH2);0.757(t,3H,J=7.0Hz,CH3).13C-NMR(CDCl3)δ[ppm]=164.10,162.09(d,J=243.4Hz),148.80,143.29,135.61,132.840(d,J=8.4Hz),128.58,127.816(d,J=3.3Hz),124.91,117.61,114.91(d,J=21.4Hz),111.33,58.96,44.35,22.71,22.34,19.93,13.52.實(shí)施例16[3-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-5,6,7,8-四氫中氮茚-1-基]-甲醇在氬氣氛和室溫下,用在甲苯(VitrideR70%,2.9ml,10mmol)中的NaAlH2(OC2H4OCH3)2溶液逐滴處理在無水THF(15ml)中的3-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-5,6,7,8-四氫中氮茚-1-甲酸乙酯(實(shí)施例15A,2.55g,7mmol)溶液,并在40℃下攪拌此批料24小時(shí)直至原料完全消失(tlc Al2O3/乙酸乙酯原料rf=0.8;產(chǎn)物rf=0.5)。加入水(2ml)破壞過量的氫化物,然后真空除去THF,并在乙酸乙酯中溶解此殘余物。用水洗滌乙酸乙酯相直至洗滌相的反應(yīng)物為中性(60ml)。用無水Na2SO4干燥乙酸乙酯相,并濃縮剩余2.15g殘余物。
產(chǎn)率95%;C20H19FN2O;MW=322.4。IR(KBr)1/λ(cm-1)=3243,2946,1600,1534,1511,1221,994,840,579;-1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]=8.40-8.37/7.15-7.12(AA′BB′;4H,-吡啶基);7.17-7.12(m;2H,ar.);7.07-6.98(m;2H,ar.);4.55(s;CH2);3.80-3.70(m;CH2);3.00-2.90(m;CH2);1.95-1.90(m;4H,CH2).實(shí)施例17[3-(4-氟苯基)-1-甲基-2-(4-吡啶基)-5,6,7,8-四氫中氮茚將[3-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-5,6,7,8-四氫-中氮茚-1-基]-甲醇(實(shí)施例16,3.52g,11mmol)和氫碘酸(57%,20ml,0.15mol)的混合物加熱至100℃,并在反應(yīng)過程中用tlc(Al2O3,醚)檢查。45分鐘后,不再檢測到原料(rf=0.2)(產(chǎn)物rf=0.7)。
用乙酸乙酯(100ml)處理冷卻的反應(yīng)混合物,振蕩下用飽和Na2CO3溶液萃取,并用Na2S2O3溶液脫色,然后用水洗滌。用無水Na2SO4干燥乙酸乙酯相并濃縮。通過CC(Al2O3,醚/THF9∶1)純化殘余物餾分4-1l產(chǎn)生1.6g產(chǎn)物,它從二異丙醚中結(jié)晶出來1.02g產(chǎn)率30.4%;C20H19FN2;MW=306.4。1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]=8.40-8.36/7.00-6.97(AA′BB′,4H,-吡啶基);7.18-7.11(m;2H,ar.);7.04-6.96(m;2H,ar.);3.75-3.70(m;CH2);2.83-2.78(m;CH2);2.08(s;3H,CH3);1.95-1.85(m;4H,CH2-CH2);-13C-NMR(CDCl3)δ[ppm]=164.5,159.6,149.1,144.5,132.6,132.4,128.6,128.2,128.1,126.9,124.6,119.9,115.7,115.3,11.9,44.4,23.8,22.0,20.9.實(shí)施例183-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-5,6,7,8-四氫中氮茚60℃下混合3-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-5,6,7,8-四氫中氮茚-1-甲酸乙酯(實(shí)施例15A,2.92g,8mmol)和氫碘酸(57%,16.0ml,27g,120mmol),并在120℃下保存。加熱下將最初沉淀的氫碘化物再次溶解(10分鐘)。通過tlc(Al2O3,醚/THF 9∶1)檢查此反應(yīng)過程。30分鐘后,完全轉(zhuǎn)化(原料rf=0.6;產(chǎn)物rf=0.8)。在冰浴中冷卻混合物。
抽濾出結(jié)晶碘化物形式的沉淀,通過水(6×5ml)洗滌而純化附著的HI,并真空干燥(恒溫箱,P2O5)。分離2.68g(79.5%)氫碘化物。
使用NaOH中和結(jié)晶母液,并用乙酸乙酯萃取。用Na2S2O3溶液將乙酸乙酯相脫色,然后用水洗滌。用無Na2SO4干燥乙酸乙酯相,并濃縮0.44g產(chǎn)物(堿)。
堿的分離將5-(4-氟苯基)-6-(4-吡啶基)-2,3-二氫-1H-吡咯里嗪氫碘化物(2.68g,9.2mmol)懸浮在CH2Cl2(150ml)中并和飽和NaHCO3溶液(40ml)一起劇烈攪拌。然后分離出CH2Cl2相,用無水Na2SO4干燥,并真空濃縮至小體積(5ml)。用二異丙醚洗滌形成的結(jié)晶并干燥1.66g.
產(chǎn)率72.2%,C19H17FN2;MW=292.361H-NMR(CDCl3)δ[ppm]=8.32-8.29/7.01-6.98(AA′BB′,4H,-吡啶基);7.30-7.21(m;2H,ar.);7.16-7.06(m;2H,ar.);6.21(s;1H);3.70-3.64(m,CH2);2.91-2.85(m;CH2);1.98-1.80(m;4H,CH2-CH2);-13C-NMR(CDCl3)δ[ppm]=165.0,160.1,149.3,144.2,132.8,132.6,130.4,126.1,128.5,128.4,121.6,119.2,116.1,115.7,104.2,44.3,23.6,23.4,20.9.實(shí)施例19A2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-6.7-二氫-5H-吡咯里嗪-1-甲酸乙酯a)1-(吡啶-4-羰基)-吡咯烷-2-甲酸芐基酯3℃(冰浴冷卻)下用異煙酰氯鹽酸鹽(1.78g,0.01mol)分部分處理溶于吡啶(80ml)的L-脯氨酸-芐基酯鹽酸鹽(2.42g,0.01mol),IT升至10℃。移去冰浴后,將混合物攪拌5小時(shí),此批料變綠色。
在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去過量的吡啶,并用水(40ml)和醚分離所得的殘余物。醚相分離后,用醚(60ml)萃取水相。收集醚相,用水(20ml)洗滌,干燥(無水Na2SO4)并真空濃縮。在高度真空下干燥殘余物2.96g.
產(chǎn)率85%,C18H18N2O3,MW=310.36;1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]=8.72-8.69/7.43-7.40(AA′BB′,4H,-吡啶基);7.37(s;5H);5.260/5.188(AB,JAB=12.3Hz,OCH2Ph);4.765-4.695(m,CHX,1H);3.610-3.395(m,2H,CHAHB);2.140-1.875(m,4H,CH2-CHAHB-CHX).
b)1-(吡啶-4-羰基)-吡咯烷-2-甲酸室溫下將1-(吡啶-4-羰基)-吡咯烷-2-甲酸芐基酯(4.0g,11.5mmol)溶于THF和無水乙醇(1∶1,30ml)的混合物中,用在活性碳上的鈀(10%,0.7g)進(jìn)行處理。然后排空三次并用來自氣球的氫代替真空。在大氣壓和室溫下將混合物氫化16小時(shí)。然后,反應(yīng)混合物不再含有原料(tlc Al2O3/正己烷乙酸乙酯(1∶1);原料rf=0.2-0.4和產(chǎn)物rf=0.0)。
從催化劑(G4)中除去產(chǎn)物溶液,真空濃縮并在高度真空下干燥,2.95g(>100%),根據(jù)gc的含量大約為60%濃度。
c)2-溴-3-(4-氟苯基)-丙烯酸乙酯在排除光線的情況下,使溴乙酯基亞甲基三苯基正膦(實(shí)施例1A,b;9.0g,21mmol)進(jìn)入甲苯(60ml)溶液,然后加入在甲苯(9ml)中的4-氟-苯甲醛(2.48g,20mmol)溶液。室溫下在黑暗中將溶液攪拌16小時(shí),真空濃縮,用醚(40ml)處理殘余物,用醚洗滌在此過程中沉淀的結(jié)晶(2×10ml)。
真空濃縮收集的醚溶液并用醚/正己烷混合物(1∶1,5ml)處理殘余物(7.82g)。分離出在此期間保持未溶解的沉淀并用醚/正己烷混合物(1∶1)洗滌。在濃縮時(shí),其中仍剩余6.06g殘余物,通過CC(SiO2,醚/正己烷1∶1)將此物質(zhì)純化。此所尋求的物質(zhì)呈現(xiàn)為餾分1-2黃棕色油,4,72g。
產(chǎn)率99.6%;C11H10BrFO2;MW=273.10.;IR(NaCl)1/λ(cm-1)=2983,1724,1601,1508,1261,1235,1195,1161,1040,833;-1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]=8.18(s;1H);7.91-7.84(m,2H,ar.);7.16-7.07(m;2H,ar.)4.36(q;J=7.2Hz,CH2);1.38(t;J=7.1Hz,CH3);-13C-NMR(CDCl3)δ[ppm]=163.4(d,J=250Hz),163.2,139.4,138.7,132.4(d,J=9Hz),129.9,115.55(d,24Hz),112.9,62.7,15.1.
d)2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-6,7-二氫-5H-吡咯里嗪-1-甲酸乙酯在保持溫度150℃的油浴中將1-(吡啶-4-羰基)-吡咯烷-2-甲酸(實(shí)施例19A,b;60%,1.5g,4.1mmol)、2-溴-3-(4-氟苯基)-丙烯酸乙酯(實(shí)施例19A,c;1.0g,4mmol)和乙酐(10ml)的混合物回流加熱21小時(shí)。冷卻和真空濃縮(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)后,沉淀出針狀物。用醚/乙酸乙酯(1∶2)處理濃縮的結(jié)晶懸浮液并抽濾出結(jié)晶。將母液完全濃縮并通過CC(Al2O3-醚/THF9∶1)純化殘余物餾分3-5產(chǎn)物19A,此物質(zhì)從醚中結(jié)晶。抽濾出結(jié)晶并干燥0.12g。
產(chǎn)率8.5%,C21H19FN2O2;MW=350.4。1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]=8.45-8.42/6.97-6.94(AA′BB′;4H,-吡啶基);7.23-7.15/7.02-6.93(AA′BB′;4H,ar.);4.20-4.09(q,CH2O;+t,CH2,4H);3.23(t;J=7.5Hz,2H);2.58(quin;J=7.2Hz,2H,CH2);1.18(t;J=7.1Hz,CH3)實(shí)施例19B1-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-6,7-二氫-5H-吡咯里嗪-2-甲酸乙酯CC純化實(shí)施例19A的化合物,d)用Al2O3-醚/THF9∶1分離餾分7-20,來自醚的結(jié)晶0.05g。
產(chǎn)率3%;C21H19FN2O2;MW=350.4。1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]=8.67-8.64/7.40-7.37(AA′BB′;4H,-吡啶基);7.39-7.32/6.98-6.93(m;4H,ar.);3.97(t;2H,J=7.1Hz);2.94(t;2H,J=7.2HZ);2.62-2.48(m;2H);0.975(t;J=7.1Hz,CH3).實(shí)施例20[2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-6.7-二氫-5H-吡咯里嗪-1-基]-甲醇?xì)鍤夥障聦?-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-6,7-二氫-5H-吡咯里嗪1-甲酸乙酯(實(shí)施例19A,0.15g,0.43mmol)溶于無水THF(4ml),并在40℃和排除濕氣的情況下,在每一種情況下以1小時(shí)的間隔分四部分滴加二氫-雙(2-甲氧基-乙氧基)鋁酸鈉溶液(VitrideR,70%在甲苯中,0.9ml,4.5mmol)。在最后一次加入后1小時(shí),通過tlc(Al2O3-乙酸乙酯/正己烷3∶7)不再檢測到原料。然后,將混合物冷卻。用水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)分離反應(yīng)溶液,并通過HCl(3%)將水相中和至pH6-7。進(jìn)行相分離并通過振蕩采用乙酸乙酯(20ml)將水相萃取3次。用無水Na2SO4干燥合并的有機(jī)相并真空濃縮0.21g。
產(chǎn)率>100%;C19H17FN2O;MW=308.36.1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]=8.41-8.38/7.05-7.01(AA′BB′;4H,-吡啶基);7.26-7.20(m;2H,ar.);7.04-6.97(m;2H,ar.);4.47(s;CH2O);4.12(t;J=7.0Hz,CH2N);3.01(t;J=7.3Hz,CH2);2.57(quin;J=7.5Hz,2H,CH2).實(shí)施例216-(4-氟苯基)-7-甲基-5-(4-吡啶基)-2,3-二氫-1H-吡咯里嗪a)2-乙基-1-吡咯啉將在無水THF(180ml)中的氫化鈉(60%在石蠟中,36g,0.9mol)懸浮在具有滴液漏斗和回流冷凝器的1升3-頸燒瓶中,并將懸浮液溫和地回流加熱10分鐘。將在無水THF(35ml)中的丙酸乙酯(33.7g,0.33mol)和1-乙烯基-2-吡咯烷酮(33.34g,0.3mol)的混合物滴加到煮沸的懸浮液(10分鐘),并在攪拌下回流加熱3.5小時(shí)。
冷卻至10℃(冰浴)后,用飽和氯化銨溶液(300ml)破壞和中和過量的氫化鈉(小心!H2),并再劇烈攪拌10分鐘以排出此時(shí)的熱混合物(30℃)釋放的氨。分離出沉淀的THF相,用無水Na2SO4干燥,并濃縮。棄去沉淀在油相的石蠟層。將得到的紅色油狀產(chǎn)物部分(3-丙?;?1-乙烯基-2-吡咯烷酮,51.2g,大約92%)不經(jīng)進(jìn)一步純化用于制備2-乙基-1-吡咯啉B.p.=140.20℃(760托),產(chǎn)率102%,C9H13NO2,MW=167.21。IR(NaCl)1/λ(cm-1)=2955,2925,2854,1698,1633,1456,1427,1387,1327,1273,1114,979;-1HNMR(CDCl3)d(ppm)=7.08-6.95(CH);4.52-4.42(CH2);3.74-3.67(CH);3.60-3.41(CH2);3.13-2.96(CH);2.69-2.51(CH2);2.23-2.09(CH);1.08(t,J=7Hz,CH3).13CNMR(CDCl3)d(ppm)=205.3(C=O),168.4(C=O),129.1(C-H),95.6(CH2),55.2(C-H),43.1(CH2),35.9(CH2),19.3(CH2),7.3(CH3)
在具有滴液漏斗和帶回流冷凝器的水分離器的3-頸燒瓶中,將HCl(20%,300ml)加熱至輕度沸騰。從滴液漏斗滴加在THF(60ml)中的粗3-丙?;?1-乙烯基-2-吡咯烷酮(40.4g,240mmol)(10分鐘),并將此批混合物保持在100℃(IT)。棄去收集在水分離器中收集的乙醛/THF混合物(47ml)。將此混合物保持在此溫度下6小時(shí),冷卻并用醚萃取(200ml)。從HCl-酸性水相中,通過在寒冷(5-10℃)下堿化至pH9-10而沉淀2-乙基-1-吡咯啉。在二乙醚(150ml)中處理沉淀的油,并用二乙醚(300ml)萃取水相。合并醚相,干燥(K2CO3)并在弱真空(240mmHg,45℃)下濃縮。得到18.4g2-乙基-1-吡咯啉,為一種黃色油(大約94%)。
B.p.=109.5(760mmHg);產(chǎn)率79%,C6H11N,MW=97.16。IR(NaCl)1/λ(cm-1)3378,2969,2937,2870,1644,1462,1454,1431,1371,1300,1144,1093,1019,961;-1HNMR(CDCl3)d(ppm)=3.38-3.76(m;CH2);2.52-2.34(m;2 CH2);1.89(quin.;CH2,J=7.8Hz);1.15(t;CH3,J=7.6Hz);13CNMR(CDCl3)d(ppm)=179.8,60.5,36.9,26.8,22.4,10.6.
b)6-(4-氟苯基)-7-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯里嗪在500ml燒瓶中,將2-溴-1-(4-氟苯基)-1-乙烯酮(19.53g,90mmol)分部分加到油狀乙基-1-吡咯啉(17.55g,180mmol)中,在加入之間冷卻放熱反應(yīng)混合物。在油浴(100℃)中攪拌加熱反應(yīng)組分的混合物(30分鐘)。用tlc監(jiān)測反應(yīng)的過程。用CH2Cl2(250ml)處理冷卻的混合物,并在分離漏斗中,用兩部分HCl(3%,40ml)將沉淀的鹽洗出來。用水(50ml)洗滌CH2Cl2相,干燥(無水Na2SO4)并濃縮。作為殘余物,剩下14.04g 6-(4-氟苯基)-7-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯里嗪,為一種棕色粘油(大約90%)。
產(chǎn)率72%;C14H14FN,MW=215.27。1HNMR(CDCl3)d(ppm)=7.39-7.30(m,2H,F(xiàn)-ar.);7.08-6.98(m,2H,F(xiàn)-ar.);6.67(s,1H,5-H);3.954(t;2H,CH2,J=7Hz);2.80l(t;2H,CH2,J=7Hz);2.487(quin.;CH2,J=7Hz);2.125(s;3H,CH3);13CNMR(CDCl3)d(ppm)=161.04(d,C-F,J=242Hz),135.58(d,J=2.0Hz),133.51(d,J=2Hz).128.87(d,J=7.5Hz);127.65;115.025(d,J=20.9Hz);111.11(吡咯-C-H);106.71;46.47;27.44;23.14;10.86.c)4-[2-(4-氟苯基)-1-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯里嗪-3-基]-4H-吡啶-1-甲酸乙酯首先在0℃(冰浴)下用吡啶(1.6ml,1.58g,20mmol)處理在CH2Cl2(55ml)中的6-(4-氟苯基)-7-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯里嗪(1.72g,8.0mmol)溶液(10分鐘)。在溫度升至3-6℃以后,除去冷卻試劑,并在室溫下將混合物攪拌1小時(shí),然后加熱至沸騰溫度(36℃)15分鐘。然后在再回流1小時(shí)后,在每一種情況下進(jìn)一步滴加2份吡啶(每一種0.8ml,10mmol)和氯甲酸(每一種1.05g,10mmol),并在總共3小時(shí)以后終止反應(yīng)。將深色批料溶液倒入冰水(100ml),攪拌15分鐘,然后進(jìn)行相分離。用CH2Cl2(100ml)萃取水相,并用水(50ml)洗滌合并的有機(jī)相,干燥(無水Na2SO4)并濃縮。作為殘余物,剩下2.69g深色油(91.9%粗品),它仍含有未反應(yīng)的6-(4-氟苯基)-7-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯里嗪殘余物,并不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
產(chǎn)率91%;C22H23FN2O2;MW=366.44。
d)6-(4-氟苯基)-7-甲基-5-(4-吡啶基)-2,3-二氫-1H-吡咯里嗪將叔丁醇鉀(3.36g,30mmol)加到室溫下得到的在叔丁醇(30ml)中的實(shí)施例21,c的二氫吡啶化合物(1.83g,5mmol)的溶液,先在室溫和導(dǎo)入1小時(shí)空氣的情況下強(qiáng)烈攪拌混合物,然后回流1小時(shí)。濃縮溶液,用水(40ml)溶解殘余物,并用乙酸乙酯(100ml)萃取。用水(20ml)洗滌乙酸乙酯相,干燥(無水Na2SO4)并濃縮。嘗試從醚(3ml)中結(jié)晶此殘余物(1.03g)沒有成功。
通過CC(Al2O3,醚)完成對此物質(zhì)的純化從餾分33-42中得到的殘余物從醚中結(jié)晶0.14g。
產(chǎn)率10%;C19H17FN2;MW=292.36。1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]=8.40-8.37/7.00-6.97(AA′BB′;4H,-吡啶基);7.20-7.11(m;2H,ar.);7.06-6.96(m;2H,ar.);4.10(t;J=7.0Hz,CH2);2.885(t;J=9.4Hz,CH2);2.54(quin;J=7.1Hz,CH2),1.99(s;CH3).實(shí)施例226-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2,3-二氫-1H-吡咯里嗪a)1-氟-4-(2-硝基乙烯基)-苯將在冰醋酸(68ml)中的4-氟苯甲醛(12.4g,0.1mol)、無水乙酸銨(7.8g,0.101mol)和硝基甲烷(8.1ml,9.15g,0.15mol)回流加熱(110℃)3.5小時(shí)。用冰水(80ml)處理冷卻的混合物,由此結(jié)晶出棕色針狀物。在冰浴上冷卻30分鐘后,抽濾出結(jié)晶,用水(60ml)洗滌并用P2O5真空干燥(恒溫箱)16小時(shí)13.2g(81.8%)。
加熱下從乙酸(50%,130ml)中再結(jié)晶晶體用水(60ml)洗滌冷卻結(jié)晶的淺灰綠色結(jié)晶(2部分),并如上述進(jìn)行干燥9.76g,和1.09g。
產(chǎn)率67%(10.8g),C8H6FNO2;MW=167.14。IR(KBr)1/λ(cm-1)=3111,1637,1595,1501,1341,1230,1164,965,827,515;-1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]=8.02-7.96(d,1H,J=13.7Hz,-CbH=CHaNO2);7.60-7.50(m,3H,ar.+ -CbH=CHaNO2);7.20-7.11(t,2H,J=8.5Hz,ar.).b)6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2,3-二氫-1H-吡啶時(shí)嗪用1-氟-4-(2-硝基乙烯基)-苯(1.32g,7.9mmol)處理80℃下溶于乙酐(16ml)的1-(吡啶-4-羰基)-吡咯烷-2-甲酸(實(shí)施例19A,b;60%,2.0g,5.5mmol),并加熱至130℃(IT)。在110℃下開始釋放NO2和CO2,60分鐘后釋放完全。在110-130℃下總共2小時(shí)后,將此批料冷卻并在室溫下靜置16小時(shí)。
用水(70ml)和乙酸乙酯(50ml)分離混合物,分離出有機(jī)相,用乙酸乙酯(100ml)萃取H2O相,干燥(無水Na2SO4)合并的乙酸乙酯相并濃縮。
通過CC(Al2O3,醚)完成產(chǎn)物分離餾分17-60,(rf=0.5)來自二異丙醚的殘余結(jié)晶,0.32g(針狀,來自母液0.1g的第二結(jié)晶部分)。
產(chǎn)率16.6%(0.32g),C18H15FN2;MW=278.33。1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]=8.49-8.45/7.13-7.10(AA′BB′;4H,-吡啶基);7.25-7.17(m;2H,ar.);6.99-6.90(m;2H,ar.);6.03(s;H,吡咯里嗪-C5-H);4.06(t;J=7.0Hz,CH2);2.95(t;J=7.3H2,CH2);2.54(quin;J=7.2Hz,CH2);-13C-NMR(CDCl3)δ[ppm]=164.0,159.2,150.0 140.6,139.6,132.8,132.7,130.1,130.0,128.3,122.8,115.6,115.2,120.1,46.9,27.5,24.5.實(shí)施例237-(4-氟苯基)-3,3-二甲基-8-吡啶-4-基-3,4-二氫-2H-吡咯并[2,1-b][1,3]-噻嗪a)4-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基-5H-呋喃-2-酮將冰冷卻下制備的在MeOH(220ml)中的叔丁醇鉀溶液(33.7g,0.3mmol)滴加到在無水MeOH(150ml)中的4-吡啶基乙酸鹽酸鹽(25.9g,0.15mol)中。室溫下攪拌1小時(shí)后,真空蒸餾出甲醇,并在無水DMF(250ml)中溶解鉀鹽殘余物。部分(5g)攪拌2-溴-1-(4-氟苯基)-乙烯酮(23.9g,0.11mol),并在室溫下繼續(xù)攪拌混合物2小時(shí)。然后將其倒入水(1.5l),用CHCl3(250ml)攪拌萃取30分鐘,并在分離漏斗中分離出CHCl3相。用CHCl3(300ml)萃取分離出的水相,并用水(200ml)洗滌合并的CHCl3萃取物,用無水Na2SO4干燥,并濃縮。將深綠色半結(jié)晶殘余物與EtOH(50ml)一起煮沸,抽濾出結(jié)晶,用EtOH(20ml)洗滌并干燥18.8g黃綠色結(jié)晶。
M.p.157.0℃;產(chǎn)率50%,C15H10FNO2;MW=255.25;IR(KBr)1/λ(cm-1)=1746,1647,1602,1509,1233,1161,1037,827,839;-1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]=8.68-8.64(m,2H,AA′吡啶基);7.38-7.26(m,4H,BB′吡啶基+F-ar.);7.14-7.05(m,2H,F(xiàn)-ar.);5.19(s,2H,CH2);-b)4-(4-氟苯基)-1-(3-羥基-2,2-二甲基-丙基)-3-吡啶-4-基-1,5-二氫吡咯-2-酮將等摩爾量的新戊醇胺(3-羥基-2,2-二甲基丙基胺,36.3g,0.35mol)和冰醋酸(21.0g,0.35mol)均勻混合,同時(shí)排出熱,將仍然溫?zé)岬幕旌衔锝抵量販赜驮≈?,將其加熱?05℃(IT)。分4部分將4-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基-5H-呋喃-2-酮(17.8g,0.07mol)攪拌至此乙酸新戊醇銨(15分鐘),并再將反應(yīng)混合物加熱1.5小時(shí)。用飽和NaHCO3溶液和乙酸乙酯(50ml)處理冷卻的反應(yīng)混合物,并強(qiáng)烈攪拌(30分鐘)。抽濾出沉淀結(jié)晶,用乙酸乙酯洗滌,并真空干燥12.3g。
產(chǎn)率52%,C20H21FN2O2;MW=340.40IR(KBr)1/λ(cm-1)=3410,1662,1598,1506,1381,1228,1049,831;-1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]=8.63-8.59(m,2H,AA′吡啶基.);7.351-7.225(m,4H,BB′吡啶基.+F-ar.);7.085-6.995(m,2H,F(xiàn)-ar.);4.44(s,2H,C-5-CH2);3.40(s,2H,CH2OH);3.27(br,2H,CH2N);1.88(br,OH),1.00(s,6H,CH3).
c)7-(4-氟苯基)-3,3-二甲基-8-吡啶-4-基-3,4-二氫-2H-吡咯并[2,1-b][1,3]-噻嗪緊密研磨4-(4-氟苯基)-1-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-3-吡啶-4-基-1,5-二氫-吡咯2-酮(5.1g,15mmol)和五硫化二磷(P2S5,2.5g,11.2mmol),然后在氬氣氛下在油浴中將研碎物加熱至210℃,持續(xù)3小時(shí)。將凝固的玻璃狀物溶于乙酸乙酯(40ml)和NaOH(10%,40ml)。分離出乙酸乙酯相,用水洗滌,干燥(無水Na2SO4),并濃縮。通過CC(SiO2/乙酸乙酯)純化殘余物(3.8g)由餾分2得到殘余物(rf=0.9)從二異丙醚結(jié)晶0.6g.
產(chǎn)率11.8%,C20H19FN2S;MW=338.45。IR(KBr)1/λ(cm-1)=3432,1964,1597,1535,1498,1385,1212,1164,991,840,816,591,517;-1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]=8.465-8.430(m,2H,AA′吡啶基);7.262-7.05(m,4H,BB′吡啶基.+F-ar.);7.00-6.935(m,2H,F(xiàn)-ar.);6.71(s,1H,CH=);3.70(s,2H,CH2);2.80(s,2H,CH2);1.22(s,6H,C(CH3)2);-GC-MS(EI,70eV)m/z(rel Int.[%])=340(9),339(28),338(100),282(8),281(30).實(shí)施例247-(4-氟苯基)-3,3-二甲基-8-吡啶-4-基-3,4-二氫-2H-吡咯并[2,1-b][1,3]-噁嗪用吡啶(2.82g,35.6mmol)處理溶于CH2Cl2(30ml)的4-(4-氟苯基)-1-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-3-吡啶-4-基-1,5-二氫-吡咯-2-酮(實(shí)施例23,b;2.55g,7.5mmol),然后滴加甲磺酰氯(3.84g,33.8mmol),并在室溫下將混合物攪拌16小時(shí)。加入水(20ml),并在攪拌15分鐘后,在分離漏斗中進(jìn)行相分離。首先用飽和NaHCO3溶液(10ml)洗滌CH2Cl2相至中性,用無水Na2SO4干燥,并濃縮。在KOH乙醇溶液(25ml,2N)中溶解所得到的二甲磺酸酯(+單甲烷-磺酸酯)殘余物(1.9g,51%),并在氬氣氛下加熱回流16小時(shí)。然后,用半飽和氯化鈉溶液(150ml)進(jìn)行稀釋,并用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。用無水Na2SO4干燥乙酸乙酯萃取物并濃縮。從二異丙醚中結(jié)晶殘余物(0.8g),抽濾出結(jié)晶并真空干燥0.3g結(jié)晶。
M.p.173.0℃,產(chǎn)率12.4%,C20H19FN2O;MW=322.39。IR(KBr)1/λ(cm-1)=2962,2870,1599,1549,1505,1389,1217,1142,1006,992,823,835,809,580;-1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]=8.371-8.340(m,2H,AA′吡啶基);7.262-7.10(m,4H,BB′吡啶基+F-ar.);7.05-6.90(m,2H,F(xiàn)-ar.);6.19(s,1H,CH=);3.95(s,2H,CH2);3.71(s,2H,CH2);1.185(s,6H,C(CH3)2);-GC-MS(70eV)m/e=322(100%);293(>10%),238.
權(quán)利要求
1.下式的4-吡啶基-或2,4-嘧啶基-取代的吡咯衍生物及其在藥學(xué)中的應(yīng)用 其中,基團(tuán)R1、R2和R3之一為4-吡啶基、2,4-嘧啶基或3-氨基-2,4-嘧啶基,此基團(tuán)任選地被一個(gè)或兩個(gè)C1-C4-烷基或鹵原子取代,基團(tuán)R1、R2和R3中的第二個(gè)基團(tuán)為苯基或噻吩基,此基團(tuán)任選地被一個(gè)或兩個(gè)C1-C4-烷基或鹵原子取代,和基團(tuán)R1、R2和R3中的第三個(gè)基團(tuán)為H、CO2H、CO2C1-C6-烷基、CH2OH或C1-C6-烷基,R4和R5彼此獨(dú)立地為H或C1-C6-烷基,X為CH2、S或O,和n為1或2,以及所示化合物的光學(xué)異構(gòu)體、生理學(xué)上耐受的鹽和生理學(xué)上易水解的酯。
2.如權(quán)利要求1所要求的式I的化合物,其中,基團(tuán)R1、R2和R3中的第二個(gè)基團(tuán)為氟-或氯-取代的苯基或噻吩基。
3.如權(quán)利要求1所要求的式I的化合物,其中,基團(tuán)R1、R2和R3中的第二個(gè)基團(tuán)為4-氟苯基或5-氯噻吩-2-基。
4.如前述權(quán)利要求之一所要求的式I的化合物,其中,基團(tuán)R1、R2和R3中的第三個(gè)基團(tuán)為CO2H。
5.如權(quán)利要求1所要求的式I的化合物,其中的變量具有以下含義
6.一種藥物組合物,包含至少一種權(quán)利要求1-5之一所要求的化合物,如果合適的話,還共同包含藥學(xué)上可接受的賦形劑和/或添加劑。
7.至少一種權(quán)利要求1-5之一所要求的化合物用于制備治療與免疫系統(tǒng)失調(diào)有關(guān)的疾病的藥物組合物的應(yīng)用。
8.一種與免疫系統(tǒng)失調(diào)有關(guān)的疾病的治療方法,其中,給需要這種類型治療的人施用一定量的權(quán)利要求1所要求的具有免疫調(diào)節(jié)作用和/或抑制促細(xì)胞分裂素釋放的式I的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(1)的4-吡啶基-和2,4-嘧啶基-取代的吡咯衍生物及其在藥學(xué)中的應(yīng)用,其中的變量具有說明書中所述的含義。本發(fā)明的化合物具有免疫調(diào)節(jié)和/或促細(xì)胞分裂素釋放抑制作用,因而可用于治療與免疫系統(tǒng)失調(diào)有關(guān)的疾病。
文檔編號A61P43/00GK1396923SQ01804429
公開日2003年2月12日 申請日期2001年1月31日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月1日
發(fā)明者H-G·施特里格爾, S·勞弗, K·托爾曼, S·特里斯 申請人:默克勒有限公司
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