專(zhuān)利名稱(chēng)：含有培美西德以及一硫代甘油l－半胱氨酸或巰乙酸的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有已知化合物培美西德(PEMETREXED)的液體組合物，具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明涉及一種含有培美西德和抗氧劑的液體組合物；該液體組合物穩(wěn)定且在藥學(xué)上優(yōu)異。
已知某些葉酸抗代謝物是抗腫瘤劑。這些化合物抑制涉及葉酸的代謝衍生物的酶轉(zhuǎn)化。一種此類(lèi)的由美國(guó)專(zhuān)利5,344,932所述的化合物目前被開(kāi)發(fā)用作藥物試劑。這種化合物被稱(chēng)作″培美西德″，人們非常希望將其配制成濃縮液體作為輸注劑型給藥。培美西德二鈉是抗癌藥物ALIMTA中的活性成分，其目前由Eli Lilly and Company作臨床開(kāi)發(fā)。
美國(guó)專(zhuān)利5,344,932教導(dǎo)的制劑提供了本文所述化合物可以以非腸道給藥。
一種備用、穩(wěn)定、易于重構(gòu)的可以在室溫下保存的溶液對(duì)于藥物如培美西德來(lái)說(shuō)特別理想，其中這種備用的制劑提供更加簡(jiǎn)易、更加安全的操作、儲(chǔ)藏和分配。特別希望是否可以無(wú)需使用凍干技術(shù)來(lái)制備所述的穩(wěn)定制劑。所希望的液體制劑可以為細(xì)胞毒性物質(zhì)的治療操作提供高安全性。此外，穩(wěn)定的、易于使用的制劑更能為用戶(hù)接受。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)培美西德的簡(jiǎn)單、等滲鹽水溶液從商業(yè)目的上來(lái)說(shuō)是藥學(xué)上不可接受的，因?yàn)樵撊芤航到庑纬刹豢山邮艿南嚓P(guān)物質(zhì)。目前發(fā)現(xiàn)當(dāng)制劑含有某些抗氧劑時(shí)可以制備培美西德的藥學(xué)可接受的、濃縮的、備用的液體溶液，所述的抗氧劑包括一硫代甘油、L-半胱氨酸和巰乙酸。人們也研究其他抗氧劑；然而，令人驚奇地，在被研究的抗氧劑中，只有這些具有在此所述的所需制劑特征。
所述的制劑具有可接受的穩(wěn)定性，保留了藥學(xué)上可取的外觀，保持了所需的對(duì)映穩(wěn)定性，并且符合保健供應(yīng)者對(duì)穩(wěn)定、備用液體制劑的要求。此外，在此提供的制劑適合非腸道給藥，可以存放在透明瓶?jī)?nèi)提供給保健供應(yīng)者且可以在4℃以上以高濃縮狀態(tài)保存。
本發(fā)明達(dá)到了對(duì)藥學(xué)上穩(wěn)定的液體培美西德制劑的要求，其同時(shí)具有顏色穩(wěn)定性和可接受的保存期，從而保持該溶液劑型且避免了成為不利相關(guān)物質(zhì)的不可接受的降解作用。此外，保健供應(yīng)者可以將所述的制劑稀釋至所需的給藥濃度。最后，本文所提供的制劑除了抗氧劑以外不需要加入任何防腐劑，從而保持預(yù)期濃度和穩(wěn)定性。
本發(fā)明特別提供一種藥物組合物，含有a)培美西德；b)至少一種抗氧化劑，選自i) 一硫代甘油，ii) 半胱氨酸，iii) 巰乙酸；和c)藥學(xué)可接受賦形劑。
這三種抗氧劑對(duì)于所述的制劑具有獨(dú)特的效果。令人驚奇地，常規(guī)抗氧劑，如偏亞硫酸氫鈉、抗壞血酸、EDTA鈉、一乙醇胺龍膽酸鹽、甲醛次硫酸鈉、硫酸氫鈉，無(wú)法提供理想的制劑特征。
尤其優(yōu)選的抗氧劑是一硫代甘油。
一硫代甘油的濃度首選是約1ppm(1part per million)-8.0mg/ml，對(duì)于一個(gè)指定的制劑該濃度可以基于接觸該制劑的氧濃度而最佳化。一硫代甘油的濃度可以?xún)?yōu)選至少0.6mg/ml，更優(yōu)選至少0.8mg/ml，尤其優(yōu)選至少1.0mg/ml。一硫代甘油的濃度優(yōu)選至多6mg/ml，更優(yōu)選至多5mg/ml，和首選至多3mg/ml。
可以?xún)?yōu)選一硫代甘油的濃度是約0.6mg/ml-約6mg/ml。更優(yōu)選，一硫代甘油的濃度是約0.8mg/ml-約5.0mg/ml。尤其優(yōu)選一硫代甘油的濃度至少1.0mg/ml。尤其希望的濃度是1.40mg/ml-約3.0mg/ml。進(jìn)一步希望的濃度是約2mg/ml-約3mg/ml。進(jìn)一步優(yōu)選的一硫代甘油的濃度是約1.2mg/ml-約2.4mg/ml。
通常，一硫代甘油、L-半胱氨酸或巰乙酸的濃度首選是約1ppm-8.0mg/ml，該濃度對(duì)于一種指定制劑來(lái)說(shuō)可以基于接觸該制劑的氧濃度進(jìn)行最佳化。L-胱氨酸或巰乙酸在較高pH下常常最有效?？梢?xún)?yōu)選一硫代甘油、L-半胱氨酸或巰乙酸的濃度是約1.0mg/ml-約6mg/ml。更優(yōu)選，一硫代甘油、L-半胱氨酸或巰乙酸的濃度是約0.8mg/ml-約5.0mg/ml。尤其優(yōu)選一硫代甘油、L-半胱氨酸或巰乙酸的濃度至少1.0mg/ml。對(duì)于一硫代甘油、L半胱氨酸或巰乙酸來(lái)說(shuō)尤其希望的濃度是1.40mg/ml-約3.0mg/ml。進(jìn)一步希望的濃度是約2mg/ml-約3mg/ml。進(jìn)一步優(yōu)選的一硫代甘油、L-半胱氨酸或巰乙酸的濃度是約1.2mg/ml-約2.4mg/ml。優(yōu)選具有約0.1(十分之一)mg/ml-7mg/ml的濃度。當(dāng)抗氧劑是一硫代甘油或L-胱氨酸時(shí)，優(yōu)選的濃度范圍是約0.1(十分之一)mg/ml-約10.0mg/ml。
L-半胱氨酸的濃度優(yōu)選大于0.1(十分之一)mg/ml，更優(yōu)選大于0.5(二分之一)mg/ml和首選大于1(一)mg/ml。
L-半胱氨酸的濃度優(yōu)選小于10(十)mg/ml，更優(yōu)選小于8(八)mg/ml，和首選小于6(六)mg/ml。
巰乙酸的濃度優(yōu)選大于0.1(十分之一)mg/ml，更優(yōu)選大于0.5(二分之一)mg/ml和首選大于1(一)mg/ml。
巰乙酸的濃度優(yōu)選小于10(十)mg/ml，更優(yōu)選小于8(八)mg/ml，和首選小于6(六)mg/ml。
此外，這三種抗氧劑選自一硫代甘油、L-半胱氨酸和硫代甘油的聯(lián)合形式也可以應(yīng)用在本發(fā)明中。
培美西德的濃度優(yōu)選約20-約100mg/ml。優(yōu)選優(yōu)選培美西德的濃度是約30mg/ml-約70mg/ml。進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式是當(dāng)培美西德的濃度為約35mg/ml-約50mg/ml時(shí)。進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式是培美西德濃度是38mg/ml-約44mg/ml。尤其希望的培美西德的濃度是約40mg/ml。
在此所用的術(shù)語(yǔ)″培美西德″是指其穩(wěn)定的鹽、酸和游離堿形式。該術(shù)語(yǔ)包括，例如，游離酸，藥學(xué)可接受堿金屬、堿土金屬、無(wú)毒金屬、銨和被取代銨鹽，如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、鋁、鋅、銨、三甲銨、三乙銨、一乙醇銨、三乙醇銨、吡啶鎓、被取代的吡啶鎓等。被取代的銨鹽是一組特別優(yōu)選的鹽。
在此所用的術(shù)語(yǔ)″藥學(xué)可接受賦形劑″是指藥學(xué)可接受的制劑載體、溶液或加強(qiáng)制劑特性的添加劑。此類(lèi)添加劑是所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。盡管任何藥學(xué)可接受稀釋劑是適宜的，但特別優(yōu)選非腸道給藥的賦形劑是鹽水溶液。例如，氯化鈉、甘露糖醇等。
培美西德的二鈉鹽特別優(yōu)選用于本發(fā)明的制劑中。
所述制劑的pH首選是約5.5-約12。鈣制劑更優(yōu)選約pH7-約11。尤其理想制劑的pH是8.0-9.0。當(dāng)抗氧劑是一硫代甘油時(shí)進(jìn)一步優(yōu)選pH是約8-約9。當(dāng)可以是L-半胱氨酸或巰乙酸或其任何鹽形式，隨后優(yōu)選的pH是約8-約10。所述技術(shù)人員應(yīng)理解，這些抗氧劑的聯(lián)合形式可以提供新的優(yōu)選pH范圍。該組合物的標(biāo)準(zhǔn)改進(jìn)可以提供本發(fā)明所述的不同pH的組合物。
一般優(yōu)選制備制劑的方法包括使用清洗的惰性氣體。此類(lèi)惰性氣體是例如氮?dú)?、氬氣等。使用隔離器維持低氧條件是可取的，但并不是儲(chǔ)藏本發(fā)明制劑所必須的。
雖然任何藥學(xué)可接受的塞子可以用來(lái)密封含有所述制劑的瓶子，優(yōu)選用硅化的塞子密封瓶子。要求用滅菌聚四氟乙烯涂層的塞子來(lái)密封存儲(chǔ)瓶。
藥學(xué)上最可接受的液體制劑瓶子或容器可以用來(lái)分配所述的制劑。希望容器使接觸所述制劑的氧的濃度最小。所以，瓶子或安瓿對(duì)于所述的制劑來(lái)說(shuō)尤其理想。在許多國(guó)家中出于商業(yè)目的密封瓶尤其理想。
所屬領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，對(duì)于非腸道用的滅菌液體制劑的儲(chǔ)藏來(lái)說(shuō)希望使用除熱原的預(yù)洗瓶。瓶子可以帶有顏色；然而，透明瓶是制劑儲(chǔ)藏可接受的。任何藥學(xué)可接受物質(zhì)可以用來(lái)制備制劑的容器；然而，玻璃是尤為優(yōu)選的容器材料。玻璃瓶是優(yōu)選的容器。其他非腸道使用的包裝材料如塑料瓶也是適宜的選擇。譬如，可以使用塑料瓶。
在制備制劑的過(guò)程中可能希望保護(hù)本體溶液避光；然而，這種保護(hù)作用并不是本發(fā)明制劑所必須的。
所得的制劑可以利用所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法滅菌。
這種滅菌方法可以包括，例如，滅菌過(guò)濾或加熱。尤其有益的是本發(fā)明所述制劑在加熱滅菌過(guò)程中保持穩(wěn)定。
優(yōu)選瓶子的頂部空間含有小于約8％(百分之八)v/v的氧；然而，如果適當(dāng)調(diào)整了該制劑的其他條件，瓶子的頂部空間可以含有大于8％氧。更優(yōu)選瓶子的頂部空間含有約2％-約5％的氧。尤其優(yōu)選所述的頂部空間含有約3％-約5％的氧。進(jìn)一步優(yōu)選該頂部空間含有小于約1(一)ppm的氧。另外，當(dāng)該頂部空間的氧含量小于約0.1％(千分之一)v/v氧時(shí)也優(yōu)選。瓶子的頂部空間含有小于1％(百分之一)的氧也是優(yōu)選的條件。
可以調(diào)整瓶子的頂部空間使所述制劑接觸最少的氧。一般希望該頂部空間不超過(guò)該容器總?cè)萘康募s1/3(三分之一)，同時(shí)填充占該容器總?cè)萘康闹辽偌s2/3(三分之二)。例如，對(duì)于7.5ml的瓶子可以?xún)?yōu)選填充5ml。如果希望頂部空間與填充的比例較大，則可以根據(jù)需要調(diào)整抗氧劑的濃度。
本發(fā)明提供的藥物制劑同時(shí)適合于人體臨床應(yīng)用和獸醫(yī)用于動(dòng)物。
培美西德可以利用美國(guó)專(zhuān)利5,473,071(在此全文引入作為參考)所述的方法制備。培美西德的組合物可以有效治療癌癥，如專(zhuān)利5,344,932以及Seminars在Oncology，26卷，2期，增補(bǔ)(1999.4)中所述。
一硫代甘油購(gòu)自化學(xué)供應(yīng)商，其是所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。為了進(jìn)一步澄清，一硫代甘油的化學(xué)文摘號(hào)96-27-5。
另外，L-半胱氨酸(CAS52-90-4)、L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物(CAS7048-04-6)、L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物無(wú)水(CAS52-89-1)和巰乙酸(CAS68-11-1)很容易從精細(xì)化學(xué)的供應(yīng)商獲得。
優(yōu)選實(shí)施方式的描述本發(fā)明提供下列實(shí)施例更加全面清楚。
實(shí)施例1培美西德制備成40mg/ml的水溶液。一硫代甘油用注射用水制備成2.4mg/ml的溶液。一硫代甘油溶液的pH用氫氧化鈉調(diào)整至8.5。
保護(hù)本體溶液免于光照。向該溶液通入20分鐘氮?dú)馇译S后滅菌過(guò)濾。所述的制劑分配在預(yù)洗的除熱原瓶子且隨后用預(yù)洗、預(yù)滅菌聚四氟乙烯涂層塞子塞住。蓋子用卷邊機(jī)安裝。滅菌過(guò)濾和分配步驟利用氮隔離氣(5％v/v氧)進(jìn)行。
將填充在瓶?jī)?nèi)的溶液加熱滅菌。
實(shí)施例2除了抗氧劑是0.03％L-半胱氨酸且培美西德的濃度是百分之四(4％)之外，基本上按照實(shí)施例1所述方法制備一種藥物組合物。
實(shí)施例3除了所述抗氧劑是0.03％巰乙酸鹽且培美西德的濃度是百分之四(4％)之外，基本上按照實(shí)施例1所述方法制備一種藥物組合物。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，含有a)培美西德；b)至少一種選自下面的抗氧劑i)一硫代甘油，ii)L-半胱氨酸，和iii)巰乙酸；和c)藥學(xué)可接受賦形劑。
2.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中該組合物是適合非腸道給藥的液體制劑。
3.權(quán)利要求1和2任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中培美西德是二鈉鹽。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述的抗氧劑是一硫代甘油。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中該一硫代甘油的濃度是約1(一)ppm-約8(八)mg/ml。
6.權(quán)利要求5的藥物組合物，其中該一硫代甘油的濃度是約1(一)mg/ml-約6(六)mg/ml。
7.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中該一硫代甘油的濃度是約1(一)mg/ml-約2.5(二又二分之一)mg/ml。
8.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中所述的一硫代甘油的濃度是約0.5(二分之一)mg/ml-約3(三)mg/ml。
9.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述的抗氧劑是L-半胱氨酸。
10.權(quán)利要求9的藥物組合物，其中L-半胱氨酸的濃度是約1(一)ppm-約8(八)mg/ml。
11.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中該L-半胱氨酸的濃度是約1(一)mg/ml-約6(六)mg/ml。
12.權(quán)利要求1-3的藥物組合物，其中所述的抗氧劑是巰乙酸。
13.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中該巰乙酸濃度是約1(一)ppm-約8(八)mg/ml。
14.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中該巰乙酸的濃度是約0.1(十分之一)mg/ml-約6(六)mg/ml。
15.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中該一硫代甘油的濃度是約0.1(十分之一)mg/ml-約10(十)mg/ml。
16.權(quán)利要求1 5的藥物組合物，其中該一硫代甘油濃度是約0.1(十分之一)mg/ml-約6(六)mg/ml。
17.權(quán)利要求9的藥物組合物，其中該L-半胱氨酸是約0.1(十分之一)mg/ml-約10(十)mg/ml。
18.權(quán)利要求17的藥物組合物，其中該L-半胱氨酸是約0.1(十分之一)mg/ml-約6(六)mg/ml。
19.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中該巰乙酸是約0.1(十分之一)mg/ml-約10(十)mg/ml。
20.權(quán)利要求19的藥物組合物，其中該巰乙酸是約0.1(十分之一)mg/ml-約6(六)mg/ml。
全文摘要
本發(fā)明提供一種藥物組合物，含有培美西德；至少一種選自一硫代甘油、L－半胱氨酸和巰乙酸的抗氧劑；和藥學(xué)可接受賦形劑。該藥物制劑適合液體非腸道給藥。
文檔編號(hào)A61K31/198GK1396828SQ01804441
公開(kāi)日2003年2月12日 申請(qǐng)日期2001年1月23日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月4日
發(fā)明者J·凱姆肯, B·U·里貝塞爾 申請(qǐng)人:伊萊利利公司