專利名稱：噻唑鎓類化合物和與蛋白老化有關(guān)的疾病的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及噻唑類化合物，并且在動(dòng)物中(i)提高皮膚的彈性或減少皺紋，治療(ii)糖尿病，或者治療或預(yù)防(iii)不良的糖尿病后遺癥，(iv)腎損傷，(v)對(duì)血管的損害，(vi)高血壓，(vii)視網(wǎng)膜病，(viii)對(duì)晶狀體蛋白的損害，(ix)白內(nèi)障，(x)外周神經(jīng)病，或(xi)骨關(guān)節(jié)炎。
發(fā)現(xiàn)葡萄糖和蛋白之間的反應(yīng)已有一段時(shí)期了。Maillard在1912年觀察到葡萄糖或其它還原糖與氨基酸反應(yīng)形成加合物，其經(jīng)過(guò)一系列的脫水作用并重排成穩(wěn)定的褐色色素。其它研究提示了儲(chǔ)藏的和熱處理的食品會(huì)經(jīng)歷非酶促性褐色化，這是葡萄糖和多肽之間反應(yīng)的結(jié)果，導(dǎo)致交聯(lián)和生物利用度降低。
人們發(fā)現(xiàn)體內(nèi)存在與還原糖和食品蛋白之間的反應(yīng)平行的反應(yīng)。葡萄糖和蛋白上游離氨基酸之間的非酶促反應(yīng)形成穩(wěn)定的1-脫氧酮糖基(ketosyl)加合物，也稱作阿馬多里(Amadori)產(chǎn)物，已經(jīng)存在于血紅蛋白中，其中血紅蛋白的β鏈的氨基末端與葡萄糖的反應(yīng)形成一種加合物，稱作血紅蛋白Alc。在許多其它機(jī)體蛋白中也發(fā)現(xiàn)存在類似的反應(yīng)，例如晶狀體蛋白、膠原和神經(jīng)蛋白。參見(jiàn)Bucala等，＂高級(jí)糖基化；糖尿病和老化的化學(xué)、生物學(xué)和含義＂刊于Advances inPharmacology，Vol.23，pp.1-34，Academic Press(1992)。
在體內(nèi)還觀察到在光譜和熒光性質(zhì)上類似于末期Maillard產(chǎn)物的褐色色素與數(shù)種長(zhǎng)壽命蛋白有關(guān)，例如源自衰老個(gè)體的晶狀體蛋白和膠原。在20-90歲的年齡范圍內(nèi)已經(jīng)在人體硬膜膠原中觀察到色素呈現(xiàn)出一種年齡相關(guān)性線性增高。有趣的是，葡萄糖誘導(dǎo)的交聯(lián)作用可以體外模擬膠原的老化。葡萄糖誘導(dǎo)的膠原產(chǎn)物可以截獲其它蛋白，這種截獲作用在理論上通交聯(lián)反應(yīng)發(fā)生，并且被確信是解釋在腎基底膜中觀察到的白蛋白和抗體蓄積的原因。這些與葡萄糖的反應(yīng)產(chǎn)物一般被稱作＂高級(jí)糖基化終產(chǎn)物＂或AGEs。
已經(jīng)鑒定出抑制高級(jí)糖基化終產(chǎn)物形成的試劑。這些試劑被認(rèn)為通過(guò)與早期糖基化產(chǎn)物反應(yīng)來(lái)起效。一些此類試劑是通過(guò)切斷至少某些糖衍生交聯(lián)作用來(lái)起效。一種被鑒定為抑制劑的試劑是氨基胍類化合物，并且其它試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了其功效。
雖然由氨基胍類化合物和其它化合物獲得成功是有希望的，但仍然需要鑒定和開(kāi)發(fā)出其它拓寬實(shí)用性和潛在活性的范圍及其診斷和治療效用的抑制劑。
特別是，所述的組合物含有抑制高級(jí)糖基化終產(chǎn)物的形成和逆轉(zhuǎn)先成的高級(jí)糖基化(糖化)終產(chǎn)物并且切斷后續(xù)交聯(lián)反應(yīng)的試劑。不希望受到任何理論的約束，可以認(rèn)為先成的高級(jí)糖基化(糖化)終產(chǎn)物和交聯(lián)的切斷是高級(jí)糖基化終產(chǎn)物中含α-二糖基蛋白交聯(lián)的裂解的結(jié)果。
本發(fā)明中的某些試劑是稱作噻唑類化合物的成員。
可以認(rèn)為本發(fā)明中利用的化合物及其組合物與早期糖基化產(chǎn)物反應(yīng)，因此防止其同樣形成高級(jí)糖基化終產(chǎn)物，其導(dǎo)致交聯(lián)和分子或蛋白老化以及其它不良的分子后果。而且，它們與已經(jīng)形成的高級(jí)糖基化終產(chǎn)物反應(yīng)減少此類產(chǎn)物的量。
在機(jī)體內(nèi)抑制高級(jí)糖基化終產(chǎn)物的形成和逆轉(zhuǎn)已形成的高級(jí)糖基化產(chǎn)物的能力在所有應(yīng)用中都具有其重要意義，其中高級(jí)糖化和伴發(fā)性分子交聯(lián)是一種嚴(yán)重的損害。所以，在食品工程的領(lǐng)域中，例如，通過(guò)使某些食品具有最低限度的穩(wěn)定性不易腐敗來(lái)延遲食品變質(zhì)將會(huì)帶來(lái)明顯的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益并且更易被用戶使用。減少變質(zhì)，以及減少檢查、除去和更新的費(fèi)用，并且延長(zhǎng)食品的可利用性將有助于穩(wěn)定其在市場(chǎng)上的價(jià)格。同樣地，在蛋白的易腐敗成為問(wèn)題的其它工業(yè)應(yīng)用中，在含此類蛋白的組合物中混合本發(fā)明的試劑可以使蛋白的有效期延長(zhǎng)。目前所用的食品防腐劑和變色防腐劑如二氧化硫，在動(dòng)物中會(huì)引起中毒，包括過(guò)敏和哮喘，它們可以被如本發(fā)明所述的化合物代替。
本發(fā)明的方法具有特定的治療用途，因?yàn)镸aillard過(guò)程嚴(yán)重影響機(jī)體內(nèi)重要的蛋白群，其中有膠原、彈性蛋白、晶狀體蛋白和腎小球基底膜。這些蛋白同時(shí)受到老化(在此使用術(shù)語(yǔ)＂蛋白老化＂)和糖尿病后果的損害。所以，延緩或顯著抑制高級(jí)糖基化終產(chǎn)物的形成，和減少高級(jí)糖基化終產(chǎn)物和體內(nèi)內(nèi)其它蛋白之間形成的交聯(lián)的量對(duì)于例如糖尿病的并發(fā)癥和衰老的治療來(lái)說(shuō)是有希望的，并且由此提高動(dòng)物和人生活的質(zhì)量且可能延長(zhǎng)壽命。
本發(fā)明的試劑也適用于個(gè)人外觀和衛(wèi)生的領(lǐng)域，因?yàn)樗鼈兺ㄟ^(guò)具有除斑性質(zhì)的陽(yáng)離子抗菌劑預(yù)防和逆轉(zhuǎn)牙齒的染色，例如氯己定。詳述本發(fā)明提供一種方法，在動(dòng)物中(i)提高皮膚的彈性或減少皺紋，治療(ii)糖尿病，或者治療或預(yù)防(iii)不良的糖尿病后遺癥，(iv)腎損傷，(v)對(duì)血管的損害，(vi)高血壓，(vii)視網(wǎng)膜病，(viii)對(duì)晶狀體蛋白的損害，(ix)白內(nèi)障，(x)外周神經(jīng)病，或(xi)骨關(guān)節(jié)炎，該方法包括施用有效量的一種或多種下式的化合物 其中R1和R2獨(dú)立地是氫、羥基(低級(jí))烷基、低級(jí)酰氧基(低級(jí))烷基、或低級(jí)烷基，或R1和R2與其環(huán)碳一起形成芳族稠合環(huán)；Ar是芳基；X是可藥用陰離子，其中所述的稠合芳環(huán)或芳基各自可以被羥基和至多2個(gè)選自下列的基團(tuán)取代鹵素、低級(jí)烷氧基或二(低級(jí)烷基)氨基、或一個(gè)或多個(gè)烷基、羧基、羧基烷基、硝基或亞烷基二氧基。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及給予動(dòng)物的藥物組合物用于(i)提高皮膚的彈性或減少皺紋，治療(ii)糖尿病，或者治療或預(yù)防(iii)不良的糖尿病后遺癥，(iv)腎損傷，(v)對(duì)血管的損害，(vi)高血壓，(vii)視網(wǎng)膜病，(viii)對(duì)晶狀體蛋白的損害，(ix)白內(nèi)障，(x)外周神經(jīng)病，或(xi)骨關(guān)節(jié)炎，該組合物含有一種或多種下式的化合物 其中R1和R2獨(dú)立地是氫、羥基(低級(jí))烷基、低級(jí)酰氧基(低級(jí))烷基、或低級(jí)烷基，或R1和R2與其環(huán)碳一起形成芳族稠合環(huán)；Ar是芳基；X是可藥用陰離子，其中所述的稠合芳環(huán)或芳基可以被至多2個(gè)選自下列的基團(tuán)取代鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基或二(低級(jí)烷基)氨基、或一個(gè)或多個(gè)烷基、羧基、羧基烷基、硝基或亞烷基二氧基。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種方法，在動(dòng)物中(i)提高皮膚的彈性或減少皺紋，治療(ii)糖尿病，或者治療或預(yù)防(iii)不良的糖尿病后遺癥，(iv)腎損傷，(v)對(duì)血管的損害，(vi)高血壓，(vii)視網(wǎng)膜病，(viii)對(duì)晶狀體蛋白的損害，(ix)白內(nèi)障，(x)外周神經(jīng)病，或(xi)骨關(guān)節(jié)炎，該方法包括施用有效量的一種或多種下式的化合物 其中R1*和R2*獨(dú)立地選自羥甲基和甲基；R3是羰基或羥基亞甲基；Ar*是任選被1-2個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的取代基是鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、亞烷基二氧基或二(低級(jí))烷基氨基；和X是可藥用陰離子；其中該化合物被至少一個(gè)摻混在R1*、R2*、R3或A的羥基取代。
低級(jí)烷基含有1-6個(gè)碳原子且包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基，和其相應(yīng)的支鏈異構(gòu)體。低級(jí)鏈烯基或炔基含有2-6個(gè)碳原子。同樣地，低級(jí)烷氧基含有1-6個(gè)碳原子，且包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基，和其相應(yīng)的支鏈異構(gòu)體。這些基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、氨基或低級(jí)烷基氨基取代。
低級(jí)烷酰基(低級(jí))烷基含有2-6個(gè)碳原子。通常烷?；侵T如乙酸基或乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基，和其相應(yīng)的支鏈異構(gòu)體的烷?；?。
芳基是那些含有6-10個(gè)碳原子的基團(tuán)，例如萘基、苯基和低級(jí)烷基取代的苯基，如甲苯基和二甲苯基，并且任選地被1-2個(gè)鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基或二(低級(jí))烷基氨基取代。優(yōu)選的芳基是苯基、甲氧基苯基和4-溴苯基。
鹵素原子可以是氟、氯、溴或碘。
鑒于本發(fā)明的目的，式(I)的化合物形成生物或藥物可接受的鹽。有效的鹽形式是鹵化物，特別是溴化物和氯化物；甲苯磺酸鹽；甲磺酸鹽和均三甲苯磺酸鹽。其它有關(guān)的鹽可以用無(wú)毒和生物和可藥用的陰離子來(lái)生成。
本發(fā)明的示例化合物包括3-(2-苯基-2-羥基乙基)-4，5-二甲基噻唑鎓，S(-)3-(2-苯基-2-羥基乙基)-4，5-二甲基噻唑鎓，
R(-)3-(2-苯基-2-羥基乙基)-4，5-二甲基噻唑鎓，3-[2-(2-羥基苯基)-2-氧乙基]-4，5-二甲基噻唑鎓，3-[2-(3′-羥基苯基)-2-氧乙基]-4，5-二甲基噻唑鎓，3-[2-(4′-羥基苯基)-2-氧乙基]-4，5-二甲基噻唑鎓，3-(2-苯基-2-氧乙基)-4-甲基-5-(羥基甲基)-噻唑鎓，3-(2-苯基-2-氧乙基)-4-(羥基甲基)-5-甲基噻唑鎓，3-(2-苯基-2-氧乙基)-4，5-(二羥基甲基)-噻唑鎓，3-[2-(2′，4′-二羥基苯基)-2-氧乙基]-4，5-二甲基噻唑鎓，3-[2-(3′，5′-二羥基苯基)-2-氧乙基]-4，5-二甲基噻唑鎓，3-[2-(2′，5′-二羥基苯基)-2-氧乙基]-4，5-二甲基噻唑鎓，3-[2-(2′，6′-二羥基苯基)-2-氧乙基]-4，5-二甲基噻唑鎓，3-[2-(3′，4′-二羥基苯基)-2-氧乙基]-4，5-二甲基噻唑鎓和3-[2-(2′，3′-二羥基苯基)-2-氧乙基]-4，5-二甲基噻唑鎓化合物和其鹽。
上述化合物能夠抑制靶向分子上高級(jí)糖基化終產(chǎn)物的形成，所述靶向分子包括，例如蛋白，并且能夠切斷或逆轉(zhuǎn)在該蛋白上已形成的高級(jí)糖基化終產(chǎn)物。蛋白通過(guò)形成高級(jí)糖基化終產(chǎn)物的交聯(lián)歸因于其它蛋白的截獲并造成體內(nèi)病癥的發(fā)展，例如彈性降低和皮膚出現(xiàn)皺紋，某些腎臟疾病，動(dòng)脈粥樣硬化，骨關(guān)節(jié)炎等。類似地，經(jīng)過(guò)非酶促褐色化變質(zhì)的植物材料和在食品的情況中，變壞或變硬，因此變得不適于食用、不可口或沒(méi)有營(yíng)養(yǎng)。所以，本發(fā)明的化合物抑制這種后期Maillard作用并干涉上述有害變化，和降低蛋白質(zhì)中業(yè)已存在的高級(jí)糖基化終產(chǎn)物的水平。
本發(fā)明的基本理論是利用試劑阻斷和逆轉(zhuǎn)糖基化后步驟，例如熒光生色團(tuán)的形成和交聯(lián)，其存在與糖尿病的后遺癥和衰老有關(guān)并導(dǎo)致糖尿病的后遺癥和衰老。理想的試劑將防止所述生色團(tuán)的形成以及蛋白帶之間的交聯(lián)和蛋白在其它蛋白上的截留，例如存在于動(dòng)脈和腎臟中，和逆轉(zhuǎn)已存在的交聯(lián)形成的水平。
被認(rèn)為與本發(fā)明的化合物反應(yīng)的早期糖基化產(chǎn)物的化學(xué)性質(zhì)可以變化。所以術(shù)語(yǔ)＂早期糖基化產(chǎn)物＂在此是指包括其范圍內(nèi)的任何和所有變化形式。例如，已經(jīng)假定了具有羰基的早期糖基化產(chǎn)物，其參與高級(jí)糖基化終產(chǎn)物的形成，并且可以通過(guò)與本發(fā)明的化合物反應(yīng)來(lái)阻斷。在一個(gè)實(shí)施方案中，早期糖基化產(chǎn)物可以含有阿馬多里產(chǎn)物或其進(jìn)一步縮合、脫水和/或重排產(chǎn)物的反應(yīng)性羰基部分，其可以縮合形成高級(jí)糖基化終產(chǎn)物。在另一方案中，含有一個(gè)或多個(gè)羰基部分的反應(yīng)性羰基化合物(例如乙醇醛、甘油醛或3-脫氧葡糖醛酮)可以由阿馬多里或其它早期糖基化終產(chǎn)物的裂解來(lái)形成，并且隨后與胺或阿馬多里產(chǎn)物反應(yīng)，可以形成含羰基的高級(jí)糖基化產(chǎn)物，例如烷基甲?；咸腔量?br> 若干研究人員研究了高級(jí)糖基化產(chǎn)物形成的機(jī)理。在Eble等的體外研究中(1983)，＂蛋白的非酶促糖基化作用和葡萄糖依賴性交聯(lián)＂，J.Biol.Chem.，2589406-9412，涉及糖基化的蛋白與非糖基化的蛋白在不存在葡萄糖下的交聯(lián)。Eble等試圖說(shuō)明Maillard反應(yīng)的機(jī)理并由此實(shí)施核糖核酸酶的控制初始糖基化作為模型系統(tǒng)。一方面，分離糖基化的蛋白物質(zhì)并置于無(wú)葡萄糖環(huán)境中且進(jìn)行觀察以測(cè)定交聯(lián)的程度。Eble等觀察到該交聯(lián)作用不但延續(xù)到與糖基化的蛋白而且延續(xù)到與非糖基化的蛋白發(fā)生。觀察結(jié)果之一是，糖基化的蛋白和蛋白物質(zhì)之間的反應(yīng)似乎出現(xiàn)在位于蛋白的氨基酸側(cè)鏈上的位置。驗(yàn)證試驗(yàn)證實(shí)游離賴氨酸與核糖核酸酶上的賴氨酸競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合糖基化的蛋白。
雖然本發(fā)明的化合物逆轉(zhuǎn)已形成的高級(jí)糖基化終產(chǎn)物的機(jī)理不受任何具體理論的約束，但研究業(yè)已闡明了一種可能的機(jī)理。測(cè)試阿馬多里產(chǎn)物(AP)的體內(nèi)過(guò)程的早期研究識(shí)別出一條可能的途徑，其可以導(dǎo)致共價(jià)葡萄糖衍生的蛋白交聯(lián)的形成。這條途徑通過(guò)AP的脫水經(jīng)過(guò)連續(xù)的β消除來(lái)實(shí)現(xiàn)，如US專利5,853,703的路線A所示。所以，失去AP(1)的4-羥基生成1，4-二脫氧-1-烷基氨基-2，3-己二酮糖(AP-二酮)(2)。通過(guò)用AGE抑制劑氨基胍截留模型APs已經(jīng)分離具有氨基-1，4-二脫氧鄰?fù)┨堑慕Y(jié)構(gòu)的AP-二酮。5-羥基的后續(xù)消除生成1，4，5-三脫氧-1-烷基氨基-2，3-己酮糖-4-烯(AP-烯-二酮)(3)，分離出其1，2-烯醇形式的三乙酰基衍生物。通過(guò)充當(dāng)胺(Lys，His)-或蛋白中存在的含巰基(Cys)親核試劑加成的靶向，預(yù)計(jì)阿馬多里二酮，特別是AP-烯-二酮，趨向蛋白交聯(lián)反應(yīng)的反應(yīng)性很高，由此產(chǎn)生形式(4)的穩(wěn)定交聯(lián)。
注意(3)的直鏈AP-烯-二酮和(4)的穩(wěn)定交聯(lián)可以環(huán)化形成5-或6-員內(nèi)半縮醛環(huán)。參見(jiàn)US專利5,853,703中的路線。
經(jīng)過(guò)AP-烯-二酮中間體進(jìn)行的葡糖鹽水交聯(lián)形成的主要途徑的可能性是通過(guò)實(shí)驗(yàn)來(lái)研究，設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)用來(lái)測(cè)試這種體內(nèi)途徑的發(fā)生并進(jìn)行所得α-二羰基基蛋白交聯(lián)的特定裂解。不受理論的限制，本發(fā)明的噻唑化合物被認(rèn)為是＂雙齒＂親核試劑，特別設(shè)計(jì)以進(jìn)行交聯(lián)的兩個(gè)羰基之間的碳-碳裂解反應(yīng)，其方式類似于US專利5,853,703的路線B。
本發(fā)明還涉及抑制高級(jí)糖基化終產(chǎn)物的形成并逆轉(zhuǎn)已形成的高級(jí)糖基化終產(chǎn)物的水平的方法，該方法包括使靶向分子與本發(fā)明的組合物接觸。在靶向蛋白含在食品內(nèi)的情況中，無(wú)論是植物或動(dòng)物來(lái)源，通過(guò)多種常規(guī)方式可以將這些食品應(yīng)用于含本發(fā)明試劑的組合物。
在食品工業(yè)中，數(shù)年之前發(fā)現(xiàn)亞硫酸鹽可以抑制Maillard反應(yīng)且常用來(lái)加工和儲(chǔ)藏食物。然而最近，食品中的亞硫酸鹽涉及哮喘中的嚴(yán)重且致命的反應(yīng)。所以，禁止用亞硫酸鹽處理新鮮水果和蔬菜。過(guò)敏反應(yīng)的機(jī)理是未知的。所以，本發(fā)明的組合物和試劑以這種方式無(wú)毒性代替了食品處理中的亞硫酸鹽。
本發(fā)明的方法和組合物對(duì)阻斷和某種程度上逆轉(zhuǎn)動(dòng)物和植物中的關(guān)鍵蛋白的老化，而且同時(shí)由此帶來(lái)經(jīng)濟(jì)和醫(yī)學(xué)效益保持良好的前景。在食品的情況中，本發(fā)明組合物的施用實(shí)現(xiàn)了延緩食品變質(zhì)，由此增加食品的保存期并提高用戶的可利用性。用無(wú)毒、生物相容性化合物代替目前所用的防腐劑，例如已知會(huì)在人體中引起過(guò)敏反應(yīng)和哮喘的二氧化硫，是本發(fā)明的另一優(yōu)越性。
本發(fā)明的治療意義涉及阻斷和某種程度上逆轉(zhuǎn)老化過(guò)程，其如上文所述并在通過(guò)高級(jí)糖基化和交聯(lián)的關(guān)鍵蛋白的老化中已經(jīng)被識(shí)別和舉例說(shuō)明。所以，機(jī)體蛋白，特別是結(jié)構(gòu)機(jī)體蛋白，例如膠原、彈性蛋白、晶狀體蛋白、神經(jīng)蛋白、腎小球基底膜和其它血管外基質(zhì)組分在壽命和運(yùn)行上全都受益于本發(fā)明的實(shí)踐。因此本發(fā)明降低涉及蛋白通過(guò)交聯(lián)必須蛋白的截留的病變的發(fā)生率，例如視網(wǎng)膜病、白內(nèi)障、糖尿病腎病、腎小球硬化癥、外周血管疾病、閉塞性動(dòng)脈硬化、外周神經(jīng)病、中風(fēng)、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、骨關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)周僵化、皮膚失去彈性和起皺紋、關(guān)節(jié)僵硬、腎小球腎炎，和其它病癥。同樣地，這些病癥明顯且易于以加速出現(xiàn)在患有糖尿病的患者中，這是血糖過(guò)高的后果。所以，本發(fā)明的治療方法涉及高齡患者或那些患有一種上述病變的這些病癥和相關(guān)病癥的治療。
通過(guò)高級(jí)糖基化產(chǎn)物形成作用的蛋白交聯(lián)可以降低結(jié)構(gòu)蛋白如膠原在血管壁中的溶解度并還可以捕獲血清蛋白例如脂蛋白至膠原。另外，這可以導(dǎo)致內(nèi)皮滲透性增高，并且由此共價(jià)截獲內(nèi)皮下基質(zhì)中的外滲的血漿蛋白，和降低血漿和基質(zhì)蛋白對(duì)由酶產(chǎn)生的生理降解作用的敏感性。鑒于這些原因，由慢性血糖過(guò)多引起的糖尿病血管的進(jìn)行性閉塞被認(rèn)為是由于葡萄糖衍生交聯(lián)的過(guò)度形成。利用本發(fā)明的組合物和方法通過(guò)化學(xué)抑制和逆轉(zhuǎn)高級(jí)糖基化產(chǎn)物形成可以有效預(yù)防和逆轉(zhuǎn)這種糖尿病微血管變化和微血管閉塞。
通過(guò)高級(jí)糖基化產(chǎn)物形成作用的分子交聯(lián)可以降低結(jié)構(gòu)蛋白如膠原在血管壁中的溶解度并還可以捕獲血清蛋白例如脂蛋白至膠原。另外，這可以導(dǎo)致內(nèi)皮滲透性增高，并且由此共價(jià)截獲內(nèi)皮下基質(zhì)中外滲的血漿蛋白，和降低血漿和基質(zhì)蛋白對(duì)由酶產(chǎn)生的生理降解作用的敏感性。鑒于這些原因，由慢性血糖過(guò)多引起的糖尿病血管的進(jìn)行性閉塞被推斷是由葡萄糖衍生交聯(lián)的過(guò)度形成。利用本發(fā)明的組合物和方法通過(guò)化學(xué)抑制和逆轉(zhuǎn)高級(jí)糖基化產(chǎn)物形成可以有效預(yù)防和逆轉(zhuǎn)這種糖尿病微血管變化和微血管閉塞。
研究表明，慢性糖尿病損害在靶器官中的惡化主要與高血糖有關(guān)，因此嚴(yán)格的代謝控制將延遲或預(yù)防最終的器官損害。參見(jiàn)Nicholls等，Lab.Invest.，60，No.4，p.486(1989)，其探討了胰島同基因移植和氨基胍在鼠科糖尿病腎病中的作用。這些研究進(jìn)一步揭示了氨基胍可以減少糖尿病大鼠中主動(dòng)脈壁蛋白交聯(lián)，并且Brownlee等在Science，2321629-1632(1986)中的早期研究證實(shí)了糖尿病的附加靶向器官的并發(fā)癥。而且，其它研究顯示氨基胍減少腎臟中截留的免疫球蛋白(Brownlee等，糖尿病，(1)42A(1986))。
關(guān)于作為糖尿病性腎病標(biāo)志的腎臟形態(tài)變化，Brownlee等，Science，2321629-1632(1986)給出了在鏈脲霉素糖尿病大鼠模型中氨基胍給藥干涉糖尿病性腎病惡化的其它證據(jù)。這些研究人員報(bào)告稱氨基胍可以預(yù)防小球基底膜厚度增厚，這是一種糖尿病性腎病的主要結(jié)構(gòu)異常特性。
總之，這些數(shù)據(jù)有力地提示，本發(fā)明說(shuō)明的對(duì)高級(jí)糖基化終產(chǎn)物(AGEs)的形成的抑制和逆轉(zhuǎn)作用可以預(yù)防，并且某種程度上逆轉(zhuǎn)糖尿病造成的后期以及早期結(jié)構(gòu)損害，和AGEs形成引起的老化過(guò)程中的變化。
糖尿病誘導(dǎo)紅細(xì)胞變形性的變化導(dǎo)致細(xì)胞膜更加堅(jiān)硬，這是交聯(lián)的另一種表現(xiàn)，而氨基胍在體內(nèi)顯示出對(duì)這種表現(xiàn)的預(yù)防。在此類研究中，用誘導(dǎo)患有長(zhǎng)期糖尿病的新西蘭白兔來(lái)研究試驗(yàn)化合物對(duì)紅細(xì)胞(RBC)變形性的作用。試驗(yàn)化合物經(jīng)管飼法(通過(guò)管子運(yùn)送到胃)以100mg/kg的比率向患糖尿病的兔子給藥。
糖尿病的另一后果是高血糖誘導(dǎo)的基質(zhì)骨分化，造成通常與慢性糖尿病有關(guān)的骨形成減少。在動(dòng)物模型中，糖尿病使基質(zhì)誘導(dǎo)的骨分化減少70％。
在體內(nèi)或治療目的使用本發(fā)明的組合物的情況中，可以注意到在此所用的化合物或試劑是生物相容性的。藥物組合物可以用治療有效量的本發(fā)明的試劑或化合物制成并且可以含有可藥用載體，選自這種目的常用的已知材料。所述的組合物可以制成為不同的形式，這取決于給藥方法。另外，可以利用本發(fā)明的化合物的多種可藥用加成鹽。
在通過(guò)靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或腹膜內(nèi)注射給藥的情況中可以采用液體劑型。當(dāng)適宜時(shí)，可以制備固體劑型例如片劑、膠囊，或液體制劑如溶液和混懸液等用于口服給藥。為了局部或表皮涂覆在皮膚或眼睛上，可以用所述試劑在適當(dāng)媒介物中配制出洗劑或軟膏，所述的媒介物例如是水、乙醇、丙二醇，可以包括輔助滲透到皮膚或眼睛內(nèi)的載體。例如，局部制劑可以含有至多約10％的本發(fā)明化合物。還可以考慮其它適合給藥至其它機(jī)體組織的形式。
在本發(fā)明的方法具有治療用途的情況中，被治療的動(dòng)物宿主可以以適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)劑型給予一定量的一種或多種所述試劑。給藥通過(guò)已知技術(shù)完成，例如口服、局部和非腸道技術(shù)，例如真皮內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)、或腹膜內(nèi)注射，以及通過(guò)其它常規(guī)方式。試劑的給藥可以在例如，至多約30mg/kg的劑量水平下長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行。優(yōu)選地，劑量水平是20mg/kg或更小。
本發(fā)明還涉及一種抑制和逆轉(zhuǎn)由于口腔中非酶促變褐產(chǎn)生的牙齒變色的方法，其包括需要這種治療的對(duì)象施用有效量的含本發(fā)明試劑的組合物，以抑制和逆轉(zhuǎn)高級(jí)糖基化終產(chǎn)物的形成。
口腔中非酶促變褐反應(yīng)造成牙齒的變色。目前使用的抗牙斑試劑會(huì)加速這種非酶促變褐反應(yīng)并且進(jìn)一步使牙齒染色。最近，一類具有顯著抗牙斑性質(zhì)的陽(yáng)離子抗菌劑已經(jīng)配制為含漱劑用來(lái)定時(shí)殺死口腔中的細(xì)菌。這些試劑即陽(yáng)離子防腐劑，包括例如雙胍啶、氯化十二烷基吡啶、氯己定葡糖酸鹽、雙辛氫啶，和苯扎氯銨。
氯己定和其它抗牙斑試劑的牙齒染色作用明顯是由Maillard反應(yīng)造成的。Nordbo，J.Dent.Res.，581429(1979)報(bào)導(dǎo)稱氯己定和苯扎氯銨體外催化變褐反應(yīng)。加入到含糖衍生物和氨基源的混合物中的氯己定加強(qiáng)顏色形成作用，這歸因于Maillard反應(yīng)。另外已知氯己定的使用致使牙齒表膜增加。Nordbo提出氯己定以兩種方式導(dǎo)致牙齒染色首先，通過(guò)提高含多種氨基的表膜的形成，其次，通過(guò)催化Maillard反應(yīng)產(chǎn)生著色產(chǎn)物。
根據(jù)這種方法，本發(fā)明的化合物配制為適合口腔使用的組合物。特別適用的制劑是摻混活性試劑的含漱劑和牙膏。
在本發(fā)明的實(shí)踐中，用按照含漱劑和牙膏制劑公知的量和組合常用的無(wú)毒、可藥用載體，使用常規(guī)制劑技術(shù)。
本發(fā)明的試劑以抑制和逆轉(zhuǎn)高級(jí)糖基化終產(chǎn)物形成的有效量配制在組合物中。當(dāng)然，這種用量根據(jù)具體使用的試劑和具體劑型而改變，但通常為該具體制劑的0.01％-1.0％(重量)。
某些化合物一般通過(guò)本領(lǐng)域公知的化學(xué)合成來(lái)制備。某些化合物是公知化合物并很容易得自化學(xué)品供應(yīng)商店，或者可以通過(guò)已公開(kāi)的合成方法來(lái)制備。在下面的非限定性示例合成路線中，本領(lǐng)域技術(shù)人員理解雖然一些產(chǎn)物化合物表示為特定的光學(xué)異構(gòu)體而其它化合物表示為消旋化合物，但是利用本領(lǐng)域熟知的適當(dāng)反應(yīng)條件和反應(yīng)物，控制反應(yīng)立體選擇性的程度在本發(fā)明化合物的范圍內(nèi)。例如，由化合物1可以得到化合物2的消旋混合物或者S(化合物2a)或R立體異構(gòu)體，這取決于所用的還原劑。類似地，下面路線中所示的化學(xué)試劑提供了本領(lǐng)域公知的進(jìn)行所示反應(yīng)步驟的非限定實(shí)例。相應(yīng)試劑的替換可以獲得不同的立體選擇性，甚至當(dāng)路線沒(méi)有詳細(xì)描述時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員在實(shí)施時(shí)也是熟知的。此外，合成方法和立體選擇性純化，例如使用在立體選擇性介質(zhì)上的層析獲得90％、95％、98％、99％或更好的異構(gòu)體純度，由此可以制備基本上不含有不希望的異構(gòu)體的組合物。
制備本發(fā)明化合物的第一條合成路線如下所示，其中把羥基引入在親和試劑中用來(lái)衍生噻唑類化合物 其中Lv是離去基團(tuán)，例如氯。在相關(guān)合成中，化合物1用立體選擇性還原劑還原，立體選擇性還原劑例如(-)DIP-氯化物[(-)-B-氯二異松蒎基(isopinocampheyl)硼烷]或(+)DIP-氯化物[(+)-B-氯二異松蒎基硼烷]。例如 (+)DIP-氯化物的取代主要產(chǎn)生化合物3a的鏡像。
在第二種合成中，向芳香環(huán)引入羥基化的苯乙酮化合物經(jīng)衍生化使離去基團(tuán)添加在α甲基上，并且所得的中間體與噻唑化合物反應(yīng)，如下所示 在第三種合成中，甲酰胺首先通過(guò)與五硫化二磷反應(yīng)轉(zhuǎn)化為硫代甲酰胺。硫代甲酰胺在干燥二噁烷中與2-氯乙酰乙酸酯反應(yīng)如下 化合物8隨后可以與化合物1或化合物2反應(yīng)生成本發(fā)明的化合物。
噻唑環(huán)的4位上可以按照下面所示路線制備成為羥甲基 化合物10隨后可以與化合物1或化合物2反應(yīng)生成本發(fā)明的化合物。
注意，許多反應(yīng)路線中指出的反應(yīng)條件例如是普通技術(shù)人員可以改進(jìn)所述的條件如溶劑和溫度。
有關(guān)適當(dāng)合成路線的其它信息可以參見(jiàn)，例如U.S.專利5,853,703。實(shí)施例1. 3-(2-苯基-2-羥基乙基)-4，5-二甲基-噻唑鎓氯化物2-氯-1-苯基乙醇2-氯代苯乙酮(5.0g，32mmole)溶解在甲醇(25mL)并冷卻至0℃。加入硼氫化鈉(1.2g，32mmole)并在0℃下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用濃HCl中和至pH7.0且蒸發(fā)至干。該殘余物溶于乙醇(30mL)且過(guò)濾，用乙醇洗滌。將乙醇蒸發(fā)至干。該殘余物溶于二氯甲烷(20mL)和用硫酸鈉干燥。過(guò)濾該二氯甲烷溶液并蒸發(fā)得到預(yù)期產(chǎn)物，其為油狀物；產(chǎn)量4.84g(5.6％)。3-(2-苯基-2-羥基乙基)-4，5-二甲基-噻唑鎓氯化物2-氯-1-苯基乙醇(2.34g，14.9mmole)和4，5-二甲基噻唑(1.69g，14.9mmole)的純凈混合物在135℃下加熱攪拌28小時(shí)。冷卻至室溫并將水(30mL)加入到該反應(yīng)混合物同時(shí)攪拌，隨后用乙醚(30mL)萃取。水層用活性炭處理并蒸發(fā)至干。由乙腈和乙醚的混合物結(jié)晶得到消旋產(chǎn)物，其為棱柱狀；0.39g(9.7％)；熔點(diǎn)為201-203℃。實(shí)施例2.S(-)3-(2-苯基-2-羥基乙基)-4，5-二甲基-噻唑鎓氯化物S(-)2-氯-1-苯基乙醇2-氯代苯乙酮(3g.，19.4mmole)用(-)DIP-氯化物(6.7g.，20.9mmole)在無(wú)水THF(20mL)中在干冰浴溫度下處理且放置過(guò)夜。溫度升高至室溫且真空除去THF。將該殘余物溶于乙醚(100mL)。加入二乙醇胺(4.58g.，42.6mmole)且該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。過(guò)濾分離的固體且濾餅用己烷(40mL)和乙醚(30mL)洗滌。使合并的濾液干燥得到6.36g的粗產(chǎn)物。該產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜、用1％乙醚和石油醚純化，得到1.71g(56％)的預(yù)期產(chǎn)物，其為油狀物。S(-)3-(2-苯基-2-羥基乙基)-4，5-二甲基噻唑鎓氯化物S(-)2-氯-1-苯基乙醇(2.78g.，17.8mmole)和4，5-二甲基噻唑(2g.，17.7mmole)的純凈混合物在135℃下加熱攪拌25小時(shí)。冷卻至室溫且將水(30mL)加入到該反應(yīng)混合物同時(shí)攪拌。該溶液用乙醚(30mL)萃取。乙醚萃取液再次用水(30mL)萃取。將合并的水層蒸發(fā)至干，該殘余物用乙腈和甲基叔丁基醚的混合物結(jié)晶。
收率0.63g.(7.7％)；熔點(diǎn)為189-190℃；[α]D25-51.765(水，c＝1.7732)。實(shí)施例3.R(-)3-(2-苯基-2-羥基乙基)-4，5-二甲基-噻唑鎓氯化物R(-)2-氯-1-苯基乙醇2-氯代苯乙酮(6.25g.，40.4mmole)用(-)DIP-氯化物(18g.，56.1mmole)在無(wú)水THF(40mL)中在干冰浴溫度下處理且放置過(guò)夜。令溫度升至室溫且真空除去THF。將該殘余物溶于乙醚(210mL)。加入二乙醇胺(9g.，85.6mmole)且該混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。過(guò)濾分離的固體且濾餅用乙醚(150mL)洗滌。使合并的濾液干燥得到15.53g的粗產(chǎn)物。該產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜利用1％乙醚和石油醚純化，得到4.32g(68％)的預(yù)期產(chǎn)物，其為油狀物。R(-)3-(2-苯基-2-羥基乙基)-4，5-二甲基噻唑鎓氯化物R(-)2-氯-1-苯基乙醇(4.32g.，27.6mmole)和4，5-二甲基噻唑(3.12g.，27.6mmole)的純凈混合物在135℃下加熱攪拌25小時(shí)。冷卻至室溫且將水(30mL)加入到該反應(yīng)混合物同時(shí)攪拌。該溶液用乙醚(30mL)萃取。乙醚萃取液再用水(30mL)萃取。將合并的水層蒸發(fā)至干，該殘余物用乙腈和甲基叔丁基醚的混合物結(jié)晶。產(chǎn)量0.44g.(5.4％)；熔點(diǎn)為187-189℃；[α]D25+52.009(水，c＝1.7824)。實(shí)施例4. 3-[2-(2′，3′或4′-單羥基苯基)-2-氧乙基]-4，5-二甲基噻唑鎓溴化物2-溴-4′-羥基苯乙酮將溴化銅(II)(6g，26.9mmole)懸浮在乙酸乙酯(50mL)中并且將溶于氯仿(20mL)的4′-羥基苯乙酮(2g，14.7mmole)加入到該懸浮液中。將該反應(yīng)混合物回流8小時(shí)，并且經(jīng)硅藻土墊熱過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)至干得到預(yù)期的粗褐色化合物(熔點(diǎn)＝115-118℃；產(chǎn)量3.03g，96％)。NMR光譜和TLC[硅膠，己烷∶EtOAc(1∶1，v/v)]符合預(yù)期產(chǎn)物。其可用于下步反應(yīng)無(wú)需進(jìn)一步純化。
該方法用來(lái)制備(i)由2′-羥基苯乙酮和溴化銅(II)制備2-溴-2′-羥基苯乙酮。產(chǎn)量3.30g.(95％；油)。(ii)由3′-羥基苯乙酮和溴化銅(II)制備2-溴-3′-羥基苯乙酮。產(chǎn)量3.20g.(92％；油)。3-[2-(4′-羥基苯基)-2-氧乙基]-4，5-二甲基噻唑鎓溴化物2-溴-4′-羥基苯乙酮(3g，15mmole)和4，5-二甲基噻唑(1.71g，15mmole)的純凈混合物在110℃下加熱3小時(shí)。其溶于乙腈(15mL)且冷卻至室溫。加入叔丁基甲基乙醚(5mL)且使反應(yīng)混合物在室溫下保持過(guò)夜。過(guò)濾出結(jié)晶的產(chǎn)物，用乙腈和叔丁基甲基醚(1∶1，v/v)的混合物洗滌并干燥。其由乙腈、乙醇和叔丁基甲基醚的混合物重結(jié)晶。產(chǎn)量3.18g(64％)；熔點(diǎn)為245-247℃(分解)。
這種方法用來(lái)制備(i)由2-溴-2′-羥基苯乙酮和4，5-二甲基噻唑制備3-[2-(2′-羥基苯基)-2-氧乙基]4，5-二甲基噻唑鎓溴化物。產(chǎn)量2.05g.(38％)，熔點(diǎn)＝208-209℃。(ii)由2-溴-3′-羥基苯乙酮和4，5-二甲基噻唑制備3-[2-(3′-羥基苯基)-2-氧乙基]4，5-二甲基噻唑鎓溴化物。產(chǎn)量1.52g(47％)，熔點(diǎn)＝235-237℃。實(shí)施例5. 3-(2-苯基-2-氧乙基)-4-甲基-5-(羥基甲基)-噻唑鎓氯化物硫代甲酰胺向溶于無(wú)水THF(100mL)的甲酰胺(20g，443mmoL)加入五硫化二磷(P2S5)(20g，45mmoL)同時(shí)溫度保持在30-35℃。該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，過(guò)濾和除去THF。粗產(chǎn)物懸浮在乙酸乙酯(40mL)中并冷卻至-78℃過(guò)夜，過(guò)濾且在室溫下真空干燥得到硫代甲酰胺(10.6g，39％)。參見(jiàn)Rynbrandt，R.H.，Ni shizawa，E.E.，Balogoyen，D.P.，Mezdoza，A.K.，Annis，K.A.；J.Med.Chem.(1981)，24，1507-1510。4-甲基-5-(乙氧基羰基)-噻唑硫代甲酰胺(7.5 g，122.72mmoL)、2-氯代乙酰乙酸乙酯(16.4g，99.52mmoL)和碳酸鎂(20g，237.22mmoL)溶于二噁烷(100mL)且在110℃下加熱4小時(shí)。使該反應(yīng)混合物冷卻至室溫且過(guò)濾除去碳酸鎂。將溶劑蒸發(fā)至干，并將該殘余物溶于乙醚(200mL)，連續(xù)用0.5M NaOH溶液(200mL×2)和飽和鹽水溶液(100mL)洗滌并用Na2SO4干燥。過(guò)濾和蒸發(fā)得到4-甲基-5-(乙氧基羰基)-噻唑，其為油狀物，該產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜利用己烷∶EtOAc(8∶2，v/v)作為洗脫劑純化；產(chǎn)量3.28g(17％)。4-甲基-5-(羥基甲基)-噻唑250-mL的三頸圓底燒瓶固定有100mL滴液漏斗、氮?dú)馊肟诠芎突亓骼淠鳎蚱渲屑尤霘浠囦X(1g，26.35mmoL)和無(wú)水乙醚(50mL)。向滴液漏斗加入4-甲基5-(乙氧基羰基)-噻唑(3g，17.34mmoL)和無(wú)水乙醚(25mL)。在氮?dú)夥障螺p輕攪拌氫化鋰鋁的懸浮液，滴加4-甲基-5-(乙氧基羰基)-噻唑的溶液，滴加速率能夠維持輕微回流。當(dāng)加入結(jié)束時(shí)，將該混合物加熱回流4小時(shí)。該混合物恢復(fù)至室溫后，加入無(wú)水乙醚(100mL)。通過(guò)以小份加入足夠量的濕的硫酸鈉來(lái)水解該灰色反應(yīng)混合物。反應(yīng)混合物經(jīng)燒結(jié)玻璃漏斗過(guò)濾。分離有機(jī)層并用Na2SO4干燥。過(guò)濾和蒸發(fā)得到預(yù)期的化合物，其為油狀物；產(chǎn)量590mg(26％)。3-(2-苯基-2-氧乙基)-4-甲基-5-(羥基甲基)-噻唑鎓氯化物4-甲基-5-(羥基甲基)-噻唑(590mg，4.57mmoL)和2-氯代苯乙酮(710mg，4.59mmoL)的純凈反應(yīng)在110℃加熱。該混合物在15分鐘內(nèi)固化。加入乙腈(10mL)，該混合物繼續(xù)回流3小時(shí)。冷卻至室溫和加入叔丁基甲基醚(5mL)，該反應(yīng)混合物在室溫下放置過(guò)夜。過(guò)濾出結(jié)晶的產(chǎn)物并用己烷∶EtOAc(1∶1，v/v)的混合物洗滌干燥。其由乙腈/乙醇/叔丁基甲基醚的混合物重結(jié)晶；產(chǎn)量130mg(10％)；熔點(diǎn)為240-242℃(分解)。實(shí)施例6. 3-[2-(二取代的-二羥基苯基)-2-氧乙基]]-4，5-二甲基噻唑鎓溴化物2-溴-2′，4′-二羥基苯乙酮將溴化銅(II)(6g，26.9mmole)懸浮在乙酸乙酯(50mL)中且將溶于氯仿(20mL)的2′，4′-二羥基苯乙酮(2g，13.1mmole)加入到該懸液中。該反應(yīng)混合物回流8小時(shí)，經(jīng)硅藻土墊過(guò)濾。濾液蒸發(fā)至干得到粗油(3.0g，96％)。NMR光譜和TLC[硅膠，己烷∶EtOAc(1∶1，v/v)]符合預(yù)期產(chǎn)物。其可以用于下步反應(yīng)無(wú)需進(jìn)一步純化。
這種方法用來(lái)制備(i)由3′，5′-二羥基苯乙酮和溴化銅(II)制備2-溴-3′，5′-二羥基苯乙酮。(ii)由2′，5′-二羥基苯乙酮和溴化銅(II)制備2-溴-2′，5′-二羥基苯乙酮。產(chǎn)量2.99g；99％3-[2-(2′，4′-二羥基苯基)-2-氧乙基-4，5-二甲基噻唑鎓溴化物2-溴-2′，4′-二羥基苯乙酮(3g，13mmole)和4，5-二甲基噻唑(1.71g，13.3mmole)的純凈混合物在110℃下加熱3小時(shí)。將其溶于乙腈(15mL)并冷卻至室溫。加入叔丁基甲基醚(5mL)且使該反應(yīng)混合物在室溫下保持過(guò)夜。過(guò)濾出結(jié)晶的產(chǎn)物，用乙腈和叔丁基甲基醚(1∶1，v/v)的混合物充分洗滌和干燥。由甲醇和數(shù)滴水的混合物重結(jié)晶。產(chǎn)量2.5g(50％)；熔點(diǎn)為257-260℃(分解)。
這種方法用來(lái)制備(i)由2-溴-3′，5′-二羥基苯乙酮和4，5-二甲基噻唑制備3-[2-(3′，5′-二羥基苯基)-2-氧乙基]-4，5-二甲基噻唑鎓溴化物，產(chǎn)率55％；熔點(diǎn)為257-258℃.產(chǎn)量2.05g(21％)。(ii)由2-溴-2′，5′-二羥基苯乙酮和4，5-二甲基噻唑制備3-[2-(2′，5′-二羥基苯基)-2-氧乙基]-4，5-二甲基噻唑鎓溴化物，產(chǎn)率57％；熔點(diǎn)為231-232℃.產(chǎn)量4.03g(52％)。(iii)由市售的2-氯-3′，4′-二羥基苯乙酮和4，5-二甲基噻唑制備3-[2-(3′，4′-二羥基苯基)-2-氧乙基]-4，5-二甲基噻唑鎓氯化物，產(chǎn)率60％，；熔點(diǎn)為260-263℃(分解)；產(chǎn)量3.9g(48％)。實(shí)施例7片劑mg/片本發(fā)明的化合物 50淀粉50甘露糖醇75硬脂酸鎂2硬脂酸 5混合所述的化合物、一部分淀粉和乳糖且與淀粉糊濕法制粒。將濕顆粒置于托盤(pán)中且使其在45℃下干燥過(guò)夜。干燥的顆粒粉碎成約20目的粒度。加入硬脂酸鎂、硬脂酸和余量的淀粉，混合整個(gè)混合物之后在適當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)上壓制。片劑按重量為232mg壓制，使用11/32＂沖頭，硬度為4kg。這些片劑按照USPXVI所述的方法在半小時(shí)內(nèi)崩解。
實(shí)施例8洗劑 mg/g本發(fā)明的化合物 1.0乙醇 400.0聚乙二醇400300.0羥丙基纖維素 5.0丙二醇 達(dá)到1.0g
甘油 10.0％吐溫60 0.3％水至 至100％
＂有效量＂的含義是由臨床醫(yī)師確定，但包括該有效量可以(1)降低、緩解或消除一種或多種被治療疾病的癥狀，(2)引起與被醫(yī)治疾病的治療有關(guān)的藥理變化，或(3)預(yù)防或減輕疾病出現(xiàn)的頻率。在某些實(shí)施方案中，所述化合物應(yīng)該具有降糖活性，用量適宜小于降糖有效量。
所有在本說(shuō)明書(shū)引用的出版物和參考文獻(xiàn)，包括但不限于專利和專利申請(qǐng)，其全文在此引入作為參考，如同各個(gè)出版物或參考文獻(xiàn)具體和單獨(dú)在上文指出在此引入作為參考。任何本專利要求優(yōu)先權(quán)的專利申請(qǐng)也以與上述出版物和參考所述的方式在此全文引入。
雖然本發(fā)明重點(diǎn)描述了優(yōu)選實(shí)施方案，對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)顯然的是，可以采用優(yōu)選裝置和方法的變化形式，并且本發(fā)明可以不按照在此具體描述的內(nèi)容實(shí)施。所以，本發(fā)明包括所有屬于本發(fā)明實(shí)質(zhì)和范圍內(nèi)的改進(jìn)方式，本發(fā)明的范圍由下列權(quán)利要求書(shū)定義。
權(quán)利要求
1.一種在動(dòng)物中(i)提高皮膚的彈性或減少皺紋，治療(ii)糖尿病，或者治療或預(yù)防(iii)不良的糖尿病后遺癥，(iv)腎損傷，(v)對(duì)血管的損害，(vi)高血壓，(vii)視網(wǎng)膜病，(viii)對(duì)晶狀體蛋白的損害，(ix)白內(nèi)障，(x)外周神經(jīng)病，或(xi)骨關(guān)節(jié)炎的方法，該方法包括施用有效量的一種或多種下式的化合物 其中R1和R2獨(dú)立地是氫、羥基(低級(jí))烷基、低級(jí)酰氧基(低級(jí))烷基，或低級(jí)烷基，或R1和R2與其環(huán)碳一起形成芳族稠合環(huán)；Ar是芳基；X是可藥用陰離子，其中所述的稠合芳環(huán)或芳基各自可以被羥基和至多2個(gè)選自下列的基團(tuán)取代鹵素、低級(jí)烷氧基或二(低級(jí)烷基)氨基、或一個(gè)或多個(gè)烷基、羧基、羧基烷基、硝基或亞烷基二氧基。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述的化合物是3-(2-苯基-2羥基乙基)-4，5-二甲基-噻唑鎓鹽。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述的化合物作為S(-)3-(2-苯基-2-羥基乙基)-4，5-二甲基-噻唑鎓鹽形式具有90％異構(gòu)體純度。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述的化合物作為R(-)3-(2-苯基-2-羥基乙基)-4，5-二甲基-噻唑鎓鹽形式具有90％異構(gòu)體純度。
5.權(quán)利要求1的方法，其中R1、R2或Ar被一個(gè)或多個(gè)羥基取代。
6.一種藥物組合物，施用給動(dòng)物用來(lái)(i)提高皮膚的彈性或減少皺紋，治療(ii)糖尿病，或者治療或預(yù)防(iii)不良的糖尿病后遺癥，(iv)腎損傷，(v)對(duì)血管的損害，(vi)高血壓，(vii)視網(wǎng)膜病，(viii)對(duì)晶狀體蛋白的損害，(ix)白內(nèi)障，(x)外周神經(jīng)病，或(xi)骨關(guān)節(jié)炎，該組合物含有一種或多種下式的化合物 其中R1和R2獨(dú)立地是氫、羥基(低級(jí))烷基、低級(jí)酰氧基(低級(jí))烷基，或低級(jí)烷基，或R1和R2與其環(huán)碳一起形成芳族稠合環(huán)；Ar是芳基；X是可藥用陰離子，其中所述的稠合芳環(huán)或芳基各自可以被羥基和至多2個(gè)選自下列的基團(tuán)取代鹵素、低級(jí)烷氧基或二(低級(jí)烷基)氨基、或一個(gè)或多個(gè)烷基、羧基、羧基烷基、硝基或亞烷基二氧基。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中所述的化合物是3-(2-苯基-2羥基乙基)-4，5-二甲基-噻唑鎓鹽。
8.權(quán)利要求6的組合物，其中所述的化合物作為S(-)3-(2-苯基-2-羥基乙基)-4，5-二甲基-噻唑鎓鹽形式具有90％異構(gòu)體純度。
9.權(quán)利要求6的組合物，其中所述的化合物作為R(-)3-(2-苯基-2-羥基乙基)-4，5-二甲基-噻唑鎓鹽形式具有90％異構(gòu)體純度。
10.權(quán)利要求6的組合物，其中R1、R2或Ar被一個(gè)或多個(gè)羥基取代。
11.一種方法，在動(dòng)物中(i)提高皮膚的彈性或減少皺紋，治療(ii)糖尿病，或者治療或預(yù)防(iii)不良的糖尿病后遺癥，(iv)腎損傷，(v)對(duì)血管的損害，(vi)高血壓，(vii)視網(wǎng)膜病，(viii)對(duì)晶狀體蛋白的損害，(ix)白內(nèi)障，(x)外周神經(jīng)病，或(xi)骨關(guān)節(jié)炎，該方法包括施用有效量的一種或多種下式的化合物 其中R1*和R2*獨(dú)立地選自羥甲基和甲基；R3是羰基或羥基亞甲基；Ar*是任選被1-2個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的取代基是鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、亞烷基二氧基或二(低級(jí))烷基氨基；和X是可藥用陰離子；其中該化合物被至少一個(gè)引入在R1*、R2*、R3或A中的羥基取代。
12.權(quán)利要求11的方法，其中R3是羰基。
13.權(quán)利要求12的方法，其中Ar*是被至少一個(gè)羥基取代的苯基。
14.權(quán)利要求11的方法，其中化合物是3-[2-(羥基苯基)-2-氧乙基]-4，5-二甲基噻唑鎓鹽。
15.權(quán)利要求11的方法，其中R1*或R2*是羥基甲基。
16.權(quán)利要求11的方法，其中所述的化合物是3-(2-苯基-2-氧乙基)-4-甲基-5-(羥基甲基)-噻唑鎓鹽。
17.權(quán)利要求11的方法，其中所述的化合物是3-(2-苯基-2-氧乙基)-4-(羥基甲基)-5-甲基-噻唑鎓鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種方法和組合物，用于在動(dòng)物中(i)提高皮膚的彈性或減少皺紋，治療(ii)糖尿病，或者治療或預(yù)防(iii)不良的糖尿病后遺癥，(iv)腎損傷，(v)對(duì)血管的損害，(vi)高血壓，(vii)視網(wǎng)膜病，(viii)對(duì)晶狀體蛋白的損害，(ix)白內(nèi)障，(x)外周神經(jīng)病，或(xi)骨關(guān)節(jié)炎。
文檔編號(hào)A61K8/00GK1406127SQ01805555
公開(kāi)日2003年3月26日 申請(qǐng)日期2001年2月23日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月23日
發(fā)明者D·瓦格勒, S·瓦桑, J·埃甘 申請(qǐng)人:奧爾頓有限公司