專利名稱：用于無水注射的壓縮微粒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種由壓縮微球制成的植入劑和制備所述壓縮微球的方法。本發(fā)明還涉及給患者施用這類壓縮微球的方法。
背景技術(shù)：
在給藥和疾病的診斷中，需要(但不是必需)在活的有機(jī)體中，尤其是人體內(nèi)，長期控釋一種或多種物質(zhì)。
然而，通過常規(guī)給藥方法，例如口服或直接注射藥物是不可能長期控釋的。這些給藥方法導(dǎo)致藥物立即釋放進(jìn)入體內(nèi)后血藥水平隨時間下降，而不是提供長期受控的藥物濃度。這種藥物立即釋放后血藥水平隨時間下降的給藥方法通常不是最理想的。通常，當(dāng)血藥水平可以以所需的恒定水平維持較長時間時，疾病的治療才較為有效。此外，藥物立即進(jìn)入體內(nèi)可能會產(chǎn)生藥物濃度超出活性中心接受藥物的能力，也可能超出活的有機(jī)體的代謝和排泄的能力的情況。如果藥物水平持續(xù)升高，組織和/或器官就遭受到有害影響。
在長時間內(nèi)連續(xù)控制藥物的釋放在臨床上還具有顯著的優(yōu)點。例如，當(dāng)藥物治療必需持續(xù)長時間時，口服給藥或直接注射均有需要重復(fù)給藥的麻煩。此外，如果治療需要重復(fù)給藥，患者可能會忘記或者有意不服用藥物。如果藥物可在長時間內(nèi)以連續(xù)、控釋的方式給藥，就可以不需要重復(fù)給藥。
為在長時間內(nèi)獲得所需的血藥水平，已開發(fā)了各種植入劑，當(dāng)施用于患者時，植入劑提供藥物的連續(xù)、受控、長時間的釋放。這些制劑包括的劑型有例如攝入的、注射的、陰道和子宮插入的、經(jīng)皮施用的劑型和皮下植入劑。
植入劑包含活性物質(zhì)或藥物與該體系控制藥物釋放的聚合物傳送體系的組合體。藥物完全被捕集到聚合物基質(zhì)中并經(jīng)擴(kuò)散通過聚合物或經(jīng)聚合物基質(zhì)的崩解而從基質(zhì)中釋放出來。通常的聚合物傳送體系是生物相容的、生物降解的聚合物基質(zhì)。但該聚合物基質(zhì)并不總是可生物降解的。當(dāng)使用非生物降解的植入劑時，在藥物釋放后，必需用外科手術(shù)除去植入劑。
已經(jīng)開發(fā)了許多控釋藥物的基質(zhì)材料，包括例如由下列物質(zhì)制成的聚合物基質(zhì)材料水凝膠、明膠、纖維素、有機(jī)聚硅氧烷、橡膠、聚氨酯、蠟、聚乙烯醇、聚乙醇酸和聚乳酸。聚合物基質(zhì)經(jīng)常是乳酸和乙醇酸的共聚物(“PLGA”，聚乳酸乙醇酸)。通過PLGA基質(zhì)的水解崩解，藥物從該基質(zhì)中釋放出來。由于聚合物基質(zhì)破壞，藥物被釋放進(jìn)入周圍的體液。
藥物釋放的速率受到多種可變因素的影響，它們包括聚合物基質(zhì)的選擇、基質(zhì)中藥物的濃度、植入劑的大小和形狀、制造植入劑的方法、植入劑的表面積和孔徑。
微粒是一種緩釋制劑的實例，其中藥物以與聚合物釋放體系結(jié)合的方式給藥。微粒是完全被捕集在聚合物基質(zhì)中的藥物細(xì)顆粒。微?？赏ㄟ^各種方法制備，例如記載于歐洲專利52510中的相分離法；或者記載于Okada等的美國專利US 4652441中的用制備油包水乳液的方法。通常，顆粒大小為0.5-400μm。微?？砂谧⑸鋭?、口服制劑(粉末、顆粒、膠囊、片劑等)、鼻制劑、栓劑(如直腸、陰道的)等中。藥物以通過聚合物基質(zhì)降解的受控方式釋放。
通常，微粒大多通過注射給藥。微粒注射劑可通過將微粒懸浮在適宜的液體中來制備，但是，這種方法存在著微粒經(jīng)常趨于絮凝或凝結(jié)在一起的問題。因此，制備注射懸浮劑必需適當(dāng)?shù)睾托⌒牡剡M(jìn)行，是一個煩雜的過程。此外，當(dāng)將微粒懸浮劑吸入注射器時，還經(jīng)常損失物料。通過注射施用微粒的另一個缺點是，這種給藥伴隨發(fā)生藥物在短時間內(nèi)的“突然崩解”或立即釋放，隨后是緩慢的較為均勻的釋放。突然崩解可防止微粒形成高核心負(fù)載量(微粒內(nèi)活性成分的濃度)，因為突然崩解隨著核心負(fù)載量的增加而增強(qiáng)。因此，為注射確定量的藥物，必需注射具有低核心負(fù)載量的大量物料，故需要大量的懸浮液。
皮下植入劑是另一種緩釋制劑的實例，其中藥物以與聚合物釋放體系結(jié)合的方式給藥。皮下植入劑是包含完全被捕集在聚合物基質(zhì)中的固體。這種固體較微粒大得多，并采用常規(guī)植入器件通過外科手術(shù)或皮下注射植入患者的皮膚下。該植入劑可以是各種形狀的，包括膜、棒、纖維、中空柱、密封管等。
如下制備皮下植入劑首先形成藥物與聚合物基質(zhì)的混合物，然后將所得的混合物通過注射成型、壓縮成型形成所需結(jié)構(gòu)形狀的植入劑，或?qū)⑺没旌衔飻D出用于生產(chǎn)固體的、均勻的、整體植入劑。藥物和聚合物基質(zhì)的混合物的形成是將藥物與粉末形式的無水聚合物材料混合或者形成藥物和聚合物的溶液或者漿狀物，然后除去溶劑。
但是，皮下植入劑經(jīng)常不能提供藥物連續(xù)、均勻的釋放，并且可能出現(xiàn)給藥后的“突然崩解”或“死期”?！八榔凇笔腔旧蠜]有活性成分釋放的階段。
另一種連續(xù)釋放活性物質(zhì)的植入裝置是滲透型迷你泵。但滲透型迷你泵昂貴并且需要手術(shù)植入和取出。
現(xiàn)有技術(shù)公開了多種延遲釋放聚合物/藥物制劑，包括下列這些Yolles的美國專利US 3887699公開了一種配送藥物的體系，該體系是通過將藥物分散在可形成固態(tài)的生物降解聚合物材料中制得的。當(dāng)藥物從聚合物體系的內(nèi)部遷移或擠出到表面時和/或當(dāng)聚合物降解時，藥物釋放出來。
Sidman的美國專利US 4351337公開了一種生物相容的、生物降解植入劑器件，其結(jié)構(gòu)是聚α-氨基酸中包含被釋放的藥物或其它可釋放物質(zhì)。
Shalati等的美國專利US 4761289描述了一種用作植入劑的緩釋小丸的制備方法。包含水不溶性聚合物和水?dāng)U散性固體的該小丸的制備是形成一種混合物，其中包含水?dāng)U散性固體在非水溶劑和水不溶性聚合物的溶液中的分散體；除去該混合物中的非水溶劑形成基本上干燥的混合物；粉碎基本上干燥的混合物形成基本上干燥的顆粒；并在壓力下使多個基本上干燥的顆粒形成小丸。該方法產(chǎn)生一種均勻的植入劑。隨著體液逐漸滲入丸劑，擴(kuò)散性溶劑發(fā)生擴(kuò)散。
Friedman等的美國專利US 5023082公開了一種緩釋組合物，該組合物適于植入牙周縫隙治療牙周疾病。
Williams等的美國專利US 5342622公開了皮下給藥的獸藥植入劑，該植入劑用于連續(xù)釋放肽或蛋白質(zhì)。該植入劑包括包封在聚合物包衣中的肽或蛋白質(zhì)和賦形劑，所述包衣是透過性的、可溶脹的，并且在正常生理pH下在植入劑的使用期內(nèi)不破裂、不溶解，也不降解。
Setterstrom等的美國專利US 5470311公開了配送微囊的藥物組合物的裝置。該裝置產(chǎn)生霧化氣流，將包含在小瓶中的粉末化微球以氣流形式噴霧或拋射到被治療的區(qū)域。
Kitchell等的美國專利US 5486362公開了一種治療藥物依賴性患者的方法和用于治療藥物依賴性的藥物釋放體系。該方法包括在持續(xù)至少一天的時間內(nèi)以受控的緩釋方式施用治療量的藥物替代物。該藥物釋放體系使用物理限制性調(diào)節(jié)體系(″PCMS″)包含藥物替代物。PCMS可以是一種生物降解聚合物。生物降解聚合物和藥物替代物的制劑適于皮下或肌內(nèi)注射，并包括聚合物/藥物替代物的微粒、微囊和長條的棒。
Okada等的美國專利US 4652441、4917893、5476663和5631021描述了一種延長釋放的微囊和制備該微囊的方法。
Yamamoto等的美國專利US 4728721和4849228描述了一種在生產(chǎn)藥物制劑中用作賦形劑的生物降解高分子量聚合物、制備該聚合物的方法和由該聚合物制備的微囊。
Yamamoto等的美國專利US 4954298和5330767描述了一種用于注射的包含水溶性藥物的緩釋微囊和制備該微囊的方法。
Okada等的美國專利US 5480656和5643607描述了一種設(shè)計用于在至少兩個月的期限內(nèi)零級釋放生理活性肽的微囊。
Kim等的美國專利US 5744163描述了一種動物生長激素的緩釋制劑和制備該制劑的方法。該方法包括用常規(guī)制片方法使激素與賦形劑的混合物形成片劑，然后用聚合物膜包衣所述片劑。
Kamei等的美國專利US 5575987和5716640描述了一種包含生物活性物質(zhì)的緩釋微囊，該微囊在給藥后立即開始在長時間內(nèi)以恒定速率釋放生物活性物質(zhì)，而沒有開始的突然釋放；以及制備這種緩釋微囊的方法。
J.D.Meyer等在藥物科學(xué)雜志(Joumal of Pharmaceutical Sciences，vol.67，no.9，1998年9月)上的題為“用于治療骨髓炎的浸漬慶大霉素的生物降解小珠的制備和體外鑒定”的文章中描述了包含6.7％慶大霉素的可植入小珠，它們在手術(shù)的縫合處排成一排并在術(shù)后植入傷口部位。這些小珠是通過壓縮直徑為約1μm的無水微粒而形成的。微粒的形成方法包括下列步驟首先用所謂的疏水離子配對(HIP)方法將藥物分子增溶于適當(dāng)?shù)娜軇┲?，然后使用被稱之為壓縮去溶劑的沉淀(PCA)方法形成微球。這種小珠具有與基質(zhì)受控擴(kuò)散相一致的藥物釋放。
A.Kader等在藥物開發(fā)與工業(yè)藥劑學(xué)(Drug Development and IndustrialPharmacy)，25(2)，141-151，1999上的題為“影響聚乳酸(PLA)微囊片的藥物釋放的配制因素”中描述了壓縮微粒的片劑用于經(jīng)口攝入和口服藥物釋放。壓縮得到的片劑是完整的片劑或者是在胃腸道中崩解的片劑。片劑的崩解是受到壓縮壓力和添加的賦形劑的影響。
然而，還需要有改進(jìn)的植入劑以及以連續(xù)、受控的方式長期施用藥物和其它物質(zhì)的改進(jìn)方法。本發(fā)明提供了這種植入劑和方法。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及用于在患者中控釋藥物的藥物植入劑。所述藥物植入劑包含分散在生物降解聚合物中的一種或多種藥物的微粒，其中所述微粒充分結(jié)合保持植入劑的預(yù)定形狀而又不完全熔融聚合物，并且其中植入劑在給藥后經(jīng)過一段時間崩解為獨立的微粒。
藥物的量為微粒的約0.5-95％(w/w)。藥物的量優(yōu)選為微粒的約5-75％(w/w)。
生物降解聚合物可以是乳酸、乙醇酸、聚乙二醇、聚原酸酯、聚己內(nèi)酯或者它們的共聚物。
藥物植入劑還可進(jìn)一步包含一種或多種添加劑。添加劑可以是生物降解聚合物、甘露糖醇、右旋糖、肌醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、氯化鈉、氯化鈣、氨基酸、氯化鎂、檸檬酸、乙酸、蘋果酸、磷酸、葡糖醛酸、葡糖酸、聚山梨醇酯、乙酸鈉、檸檬酸鈉、磷酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纖維素、甲基纖維素、淀粉或者其混合物。
藥物植入劑可以是直徑為約0.5-5mm、長度為約0.5-10cm的圓柱體。優(yōu)選直徑為約1-3mm、長度為約1-5cm。
本發(fā)明還涉及通過給患者施用藥物植入劑在患者中控釋藥物的方法，所述植入劑包含分散在生物降解聚合物中的一種或多種藥物的微粒，其中所述微粒充分結(jié)合保持植入劑的預(yù)定形狀而又使聚合物不會完全熔融，并且其中植入劑在給藥后經(jīng)過一段時間崩解為獨立的微粒。所述植入劑可經(jīng)肌內(nèi)或皮下植入，并且可通過手術(shù)或使用植入裝置施用。植入裝置可預(yù)先裝填植入劑。
本發(fā)明還涉及用于在患者中控釋藥物的藥物植入劑的制備方法。本發(fā)明方法的一個方案包括以下步驟將分散在生物降解聚合物中的一種或多種藥物的微粒置于被一個容器限定的成形區(qū)域中，該容器具有頂部和底部，其中頂部具有一個可允許該微粒和一種液體進(jìn)入該成形區(qū)域的開口，底部被一個封蓋覆蓋，該封蓋阻止該微粒和該種液體跑到該成形區(qū)外，但允許氣體和液體跑出該成形區(qū)；將足以完全包覆微粒的一種流體從頂部加到該成形區(qū)中，用以增加微粒附著力；對成形區(qū)的頂部施加壓力來壓縮微粒，足以使微粒結(jié)合，致使它們維持該成形區(qū)的形狀而不完全熔化聚合物；從該成形區(qū)中取出植入劑形狀的壓縮微粒；并干燥該壓縮的微粒，得到一種藥物植入劑，在該植入劑給藥于患者后經(jīng)過一段時間崩解為獨立的微粒。
該方法也可包括將成形區(qū)底部連接到一個真空裝置，在加入液體后，應(yīng)用成形區(qū)的底部的真空使該液體均勻包衣在微粒上。該真空使壓力降低為約2-50英寸汞柱。
本發(fā)明方法的第二個實施方案包括以下步驟將分散于生物降解聚合物中的一種或多種藥物的微粒與液體結(jié)合形成濕顆粒；將該濕顆粒置于由容器限定的成形區(qū)域中，該容器具有頂部和底部，其中頂部允許濕顆粒加到該成形區(qū)內(nèi)，底部阻止該微粒跑到該成形區(qū)外，但允許氣體和液體跑出該成形區(qū)；對該成形區(qū)頂部施加壓力以壓縮微粒，足以使微粒結(jié)合，致使它們維持該成形區(qū)的形狀而不完全熔化其中的聚合物；從該成形區(qū)中取出植入劑形狀的壓縮微粒；并干燥該壓縮的微粒，得到藥物植入劑，在該植入劑給藥于患者后經(jīng)過一段時間，該植入劑崩解為獨立的微粒。
施加的壓力約1kg/cm2-1000kg/cm2之間。加壓時間約1秒至10分鐘。成形區(qū)的頂部與一個活塞配合，通過該活塞施加壓力。
微?？膳c一種或多種添加劑合并形成混合物，然后將該混合物置入成形區(qū)。同樣，濕顆粒也可在該濕顆粒置入成形區(qū)前與一種或多種添加劑合并。該添加劑可以是生物降解聚合物、甘露糖醇、右旋糖、肌醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、氯化鈉、氯化鈣、氨基酸、氯化鎂、檸檬酸、乙酸、蘋果酸、磷酸、葡糖醛酸、葡糖酸、聚山梨醇酯、乙酸鈉、檸檬酸鈉、磷酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、一堿價鈉鹽、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纖維素、甲基纖維素、淀粉或者其混合物。當(dāng)存在添加劑時，其含量為植入劑的約0.05％(w/w)-75％(w/w)。
液體以微粒重量的約20％(v/w)-200％(v/w)的量加入。該液體可以是水、乙醇、甲醇或庚烷中的一種或多種。也可將溶質(zhì)加到該一種或多種液體中。該溶質(zhì)可以是甘露醇、鹽、聚乙二醇、酸、堿或其混合物。
壓縮的微?？稍诩s15℃-40℃下干燥。壓縮的微?？稍跍p壓下或在干燥劑的存在下干燥。
附圖的簡要說明附

圖1是描繪整體植入劑和本發(fā)明的植入劑在注入皮下后的不同行為的簡圖；附圖2是制備本發(fā)明植入劑方法的示意圖；附圖3是在制備本發(fā)明植入劑方法中使用的成型區(qū)的立體側(cè)視圖；附圖4是制備本發(fā)明植入劑方法的示意圖；附圖5是制備本發(fā)明植入劑方法的示意圖；附圖6圖示描述微粒大小如何影響本發(fā)明植入劑的崩解速率；附圖7圖示描述添加到本發(fā)明植入劑中的氯化鈉如何影響植入劑崩解；附圖8圖示說明添加到本發(fā)明植入劑中的聚乙二醇如何影響植入劑的崩解；附圖9圖示說明添加到附圖5描述的本發(fā)明方法制備的植入劑中的氯化鈉如何影響植入劑的崩解。
優(yōu)選實施方案的詳述本發(fā)明涉及可注射的植入劑形式的緩釋制劑。本發(fā)明植入劑包括壓縮的微粒，在給藥于患者后以受控方式長期連續(xù)地釋放藥物。本發(fā)明還涉及通過給患者施用由壓縮微粒制得的植入劑，對患者以受控方式長期施用藥物的方法。本發(fā)明還涉及壓縮微粒的植入劑的制備方法。
本發(fā)明的植入劑由在壓力下壓縮在一起的微粒制成。因此制成植入劑的微粒不是可以自由流動的，而是充分結(jié)合以使植入劑可維持預(yù)定形狀的。但是，壓縮的微粒仍保持各自獨立的顆粒，而不是融合在一起的。因此，本發(fā)明的植入劑不同于通過注模、壓?；驍D出(導(dǎo)致聚合物熔化并熔融形成單一的整體結(jié)構(gòu))形成的常規(guī)植入劑。
微粒是指一種含有藥物的顆粒，該藥物實際上是被捕集在聚合物基質(zhì)中的，顆粒的粒徑小于約1000微米。本發(fā)明的微?？梢允俏⑶?、微囊或微顆粒。微球是指其中藥物均勻地溶于或捕集于基質(zhì)骨架中的球形微粒。微囊是指其中藥物被聚合物膜包囊的球形微粒。微顆粒是指其中活性成分均勻地溶于或捕集于基質(zhì)骨架中的不規(guī)則形狀的微粒。微粒的大小為約1微米-1000微米，優(yōu)選為約10微米-500微米，更優(yōu)選約50微米-250微米。
藥物這詞是指包括產(chǎn)生某種生物學(xué)反應(yīng)的所有物質(zhì)。該藥物包括用于任何哺乳動物的藥物，所述任何哺乳動物包括但不限于人類、家養(yǎng)動物、野生動物和為提取動物肉或其它產(chǎn)品而飼養(yǎng)的動物，例如農(nóng)場動物和牛。藥物這詞包括但不限于下列種類的藥物治療性藥物、預(yù)防性藥物和診斷用藥物。可摻入聚合物基質(zhì)中的藥物的實例包括但不限于麻醉類疼痛緩解劑；金鹽；皮質(zhì)類固醇；激素；抗瘧藥；吲哚衍生物；用于治療關(guān)節(jié)炎的藥物；抗生素，包括四環(huán)素、青霉素、鏈霉素和金霉素；驅(qū)蟲(deworming)和驅(qū)溫?zé)岵〉乃幬?，例如用于家養(yǎng)寵物和牛的那些，其實例為吩噻嗪；含硫藥物，例如磺胺二甲基異惡唑；抗腫瘤藥；成癮控制劑，例如酒精成癮控制劑和煙草成癮控制劑；成癮性藥物拮抗劑，如美沙酮；體重控制藥物；甲狀腺調(diào)節(jié)藥物；鎮(zhèn)痛藥；用以助孕和避孕的激素調(diào)節(jié)藥物；安非他明；抗高血壓藥；抗炎藥；鎮(zhèn)咳藥；鎮(zhèn)靜藥；肌松劑；抗癲癇劑；抗抑郁藥；抗心律失常藥；血管擴(kuò)張劑；利尿性抗高血壓藥；抗糖尿病藥；抗凝劑；抗結(jié)核藥；用于治療精神病的藥物；激素；和肽。上面列出的并非全面，而僅僅是眾多可摻入微粒中的藥物的代表性實例。藥物優(yōu)選是肽。
分散在聚合物基質(zhì)中的藥物的量取決于多種因素，包括，例如具體的藥物、待實現(xiàn)的作用、需要釋放藥物的時間長短、待施用的藥物的量和植入劑大小。通常，藥物的核心負(fù)載量，即藥物在微粒中的濃度，為約0.5-95％(w/w)，優(yōu)選為約5％-75％(w/w)，更優(yōu)選為約10％-60％(w/w)。
聚合物基質(zhì)是生物降解的生物相容性聚合物。生物降解這詞是指在體內(nèi)降解的任何材料，所述材料在降解中分解為可被消除或代謝的較簡單的化學(xué)物質(zhì)。生物相容這詞是指在活的組織中不會產(chǎn)生毒性、損傷性或免疫學(xué)反應(yīng)的任何材料。生物降解的聚合物的實例包括但不限于脂族聚合物(如聚乳酸、聚乙醇酸、聚檸檬酸和聚蘋果酸)、聚-α-氰基丙烯酸酯、聚-β-羥基丁酸、聚草酸亞烷基酯(如聚草酸亞丙基酯和聚草酸亞丁基酯)、聚原酸酯、聚原碳酸酯和其它聚碳酸酯(如聚碳酸亞乙基酯和聚碳酸亞乙基-亞丙基酯)、聚氨基酸(如聚-γ-芐基-L-谷氨酸、聚-L-丙氨酸、聚-γ-甲基-L-谷氨酸)、聚苯乙烯、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、丙烯酸-甲基丙烯酸其聚物、聚酰胺(尼龍)、聚對苯二甲酸乙二酯(tetron)、聚氨基酸、硅聚合物、硬脂酸右旋糖酐酯、乙基纖維素、乙酰基纖維素、硝基纖維素、聚氨酯、馬來酸酐基共聚物、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇和聚丙烯酰胺。聚合物可以是均聚物或者兩種或多種單體的共聚物，或者聚合物的混合物，它們也可以是鹽形式的。優(yōu)選的聚合物是乳酸、乙醇酸的聚合物、聚乙二醇、聚原酸酯、聚己內(nèi)酯和它們的共聚物。
除了壓縮的微粒外，植入劑還可包含一種或多種添加劑，例如生物降解的聚合物、甘露糖醇、右旋糖、肌醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、氯化鈉、氯化鈣、氨基酸、氯化鎂、檸檬酸、乙酸、蘋果酸、磷酸、葡糖醛酸、葡糖酸、聚山梨醇酯、乙酸鈉、檸檬酸鈉、磷酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纖維素、甲基纖維素、淀粉等或者其混合物。由于這些其它物質(zhì)的酸性或堿性性質(zhì)、疏水性、親水性和其溶脹或潤滑性能，結(jié)果使它們加快或減慢了植入劑的崩解。
植入劑可以是任何形狀的，包括但不限于膜、球、纖維、小丸或圓柱體形。植入劑優(yōu)選是圓柱體形的。圓柱體的大小可以是直徑為約0.5-5mm、長度為約0.5-10cm，直徑優(yōu)選為約1-3mm、長度為約1-5cm。
本發(fā)明還涉及給患者施用微粒的方法。該方法包括經(jīng)肌內(nèi)或皮下施用由壓縮的微粒制成的植入劑形式的微粒。壓縮微粒的植入劑可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何方法施用，包括手術(shù)植入或施用植入裝置。植入裝置是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的，無需在此討論。壓縮微粒的植入劑優(yōu)選使用帶有伸縮自如的針頭的注射器給藥。在更優(yōu)選的方案中，帶有伸縮自如的針頭的注射器預(yù)先填充有植入劑。
本發(fā)明的植入劑不同于常規(guī)的植入劑，即常規(guī)的皮下植入劑在皮下給藥后仍保持單一的整體植入劑形式。相比之下，本發(fā)明的植入劑不是整體植入劑，而是壓縮在一起的各個顆粒，其植入皮下后崩解為獨立的微粒。附圖1描繪了常規(guī)的整體植入劑與本發(fā)明的植入劑的行為差異。附圖1a顯示了注射前(1)和皮(3)下注射后(2)的常規(guī)整體植入劑。附圖1b顯示了注射前(4)和皮(3)下注射后(5)的本發(fā)明植入劑。
按照本發(fā)明方法給藥的微粒，即壓縮微粒的植入劑，避免了那種以懸浮劑形式施用的困難。本發(fā)明的方法是一步注射法，無需懸浮液，因此避免了制備懸浮劑所需的繁瑣步驟，也避免了當(dāng)懸浮劑被抽入注射器中時產(chǎn)生的微粒的機(jī)械損失。此外，用壓縮微粒而不是懸浮劑形式的藥物能較好地控制由于某些藥物不可避免地溶于懸浮液中而產(chǎn)生的突然崩解。
本發(fā)明還涉及制備壓縮微粒的植入劑的方法。附圖2以圖示描述了該方法的一個實施方案。該方法包括從成形區(qū)(6)的頂部(7)填充干燥的微粒(8)。成形區(qū)(6)包括一個具有頂部(7)和底部(10)的容器。附圖3描繪了成形區(qū)(6)的立體側(cè)視圖。成形區(qū)可以是一個中空的圓柱體形的模子(14)，其中空的直徑與終產(chǎn)品直徑相同。模(14)由支持器(15)來支持。支持器(15)的頂部與頂蓋(16)相配合。支持器(15)的底部與底蓋(17)相配合。頂蓋(16)具有一個可將微粒(8)和液體(9)加到該模中的孔(18)。底蓋也具有一個用密封蓋(20)封閉的孔(19)，該孔不能使微粒通過，但可以使液體和氣體通過。將微粒(8)加到成形區(qū)后，將含有或不含賦形劑的適宜液體(9)，例如水加到成形區(qū)(6)的微粒(8)沖。使液體與微粒接觸一段時間，這段時間足以使液體均勻包覆微粒表面。液體包覆微粒表面是由自然力例如重力和/或毛細(xì)管作用的結(jié)果。在微粒被液體均勻包覆后，對成形區(qū)(6)的頂部(7)施加壓力(21)，以壓縮微粒。然后取下支持器的底蓋(17)，在壓力(12)下排出壓縮微粒，并進(jìn)行干燥(13)。
通常使液體與微粒接觸大約1秒至5分鐘，優(yōu)選大約10秒至1分鐘。在施壓前潤濕微粒的表面可提高壓縮微粒的粘著力。雖沒有理論上的解釋，但據(jù)信液體潤濕微粒的表面并與存在于微粒表面上的藥物分子相互作用而提高了微粒的粘著力。
在附圖4描述的本發(fā)明第二個實施方案中，支持器的底蓋(17)用密封蓋(20)封閉，該密封蓋可以使液體和氣體通過，但不能使微粒通過。將微粒(8)和適宜的液體(9)加到成形區(qū)中并對該成形區(qū)(6)的底部抽真空(11)，以產(chǎn)生負(fù)壓。負(fù)壓有助于液體均勻分散于微粒的表面。該負(fù)壓通常為約2-50英寸汞柱，優(yōu)選約10-25英寸汞柱。待微粒完全被液體包覆后，停止抽真空，并對成形區(qū)(6)的頂部(7)施加壓力，以壓縮微粒。真空有助于液體包覆微粒的表面。為確保微粒被液體包覆，待所有的液體從成形區(qū)(6)中抽出前，停止抽真空。然后，取下支持器的底蓋(17)，在壓力(12)下排出壓縮的微粒并使其干燥(13)。
附圖5圖示了本發(fā)明的第三個實施方案。該方法包括用從成形區(qū)(6)的頂部(7)填充微粒(8)。但微粒(8)也可以以濕顆粒形式加到成形區(qū)(6)中。該濕顆粒由微粒(8)與液體混合制備。底蓋(17)的孔(19)用密封蓋(20)封閉，該孔不能使微粒通過，但可以使液體和氣體通過。將濕顆粒加到成形區(qū)后，對成形區(qū)(6)的頂部(7)施加壓力(21)，以壓縮微粒。然后取下支持器的底蓋(17)，在壓力(12)下排出壓縮的微粒并使其干燥(13)。
密封蓋能防止微粒跑出成形區(qū)，尤其是當(dāng)對成形區(qū)(6)的頂部(7)施加壓力壓縮微粒時。密封蓋可以是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常已知的任何類型的濾器介質(zhì)。通常，該密封蓋是濾紙。作濾器介質(zhì)用的其它材料包括，但不限于醋酸纖維素和尼龍。濾器介質(zhì)通常有金屬多孔物或金屬網(wǎng)支持，用于防止例如當(dāng)對成形區(qū)(6)的頂部(7)施加壓力時濾器介質(zhì)的破裂。
微?？梢允鞘惺鄣奈⒘；蛘呖梢詾楸景l(fā)明的植入劑目的而專門制備。微?？赏ㄟ^任何常規(guī)的方法制備。這些方法是本領(lǐng)域普通金屬人員眾所周知的，無需在此討論。
在將微粒放入成形區(qū)前，還可將微粒與其它的添加劑混合。例如，可將微粒與下列添加劑混合生物降解聚合物、甘露糖醇、右旋糖、肌醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、氯化鈉、氯化鈣、氨基酸、氯化鎂、檸檬酸、乙酸、蘋果酸、磷酸、葡糖醛酸、葡糖酸、聚山梨醇酯、乙酸鈉、檸檬酸鈉、磷酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纖維素、甲基纖維素、淀粉或者其混合物。當(dāng)存在添加劑時，其含量為植入劑的約0.05-75％(w/w)，優(yōu)選為植入劑的0.5-50％(w/w)。
加入的液體體積為微粒的約20％-200％(v/w)，優(yōu)選為約25％-100％(v/w)，更優(yōu)選為約30％-70％(v/w)。在所有這些實施方案中，加到微粒中的液體的體積很容易通過將增量的液體混合到已知重量的干燥微粒中來確定。液體通常以少量連續(xù)加入直至形成不含任何過量自由流動的液體的濕顆?；蚝隣钗铩Ｒ后w可以是揮發(fā)性的聚合物的任何非溶劑或者非溶劑的混合物。例如液體可以是水、乙醇、甲醇、庚烷、或其混合物。液體也可以是溶于所述溶劑中的一種或多種化合物的溶液。例如，該溶液可以是下列物質(zhì)的水溶液甘露糖醇、鹽(如氯化鈉)、聚乙二醇、酸、堿等。優(yōu)選的液體是水。
對成形區(qū)(6)的頂部(7)施加的壓力可以是約1kg/cm2-1,000kg/cm2，優(yōu)選約10kg/cm2-500kg/cm2。施加壓力的時間為約1秒至10分鐘，優(yōu)選為約10秒至5分鐘。可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何手段施加壓力(21)。在一個實施方案中，頂蓋(16)與活塞配合并使用活塞壓縮微粒。
壓縮的微粒從成形區(qū)中排出后，將其干燥，得到植入劑。壓縮的微?？梢栽诩s0℃-80℃，優(yōu)選在約15℃-40℃，最優(yōu)選在約20℃-30℃下干燥。壓縮的微?？梢栽诖髿鈮夯驕p壓下干燥。此外，壓縮微粒可在干燥劑，如五氧化磷(P2O5)的存在下進(jìn)行干燥。干燥的時間可為約1小時至約1周不等。
通過改變制備方法中的不同參數(shù)，可控制給藥后藥物隨時間釋放的速率。例如，可通過改變核心的載量、壓縮壓力、粒徑或植入劑中包含的添加劑來改變藥物的釋放速率。添加劑包括但不限于疏水性、親水性、溶脹性和增溶性添加劑，例如上述的那些。
例如，本發(fā)明的方法控制如何將微粒壓縮在一起的過程。因此，可控制植入劑在皮下崩解為單個微小顆粒的速度。同樣，各種的添加劑也可影響植入劑崩解的速率?？刂茐嚎s物崩解的速度就控制了由于突然崩解產(chǎn)生的活性物質(zhì)的釋放。例如，如果使用較高的壓縮壓力，得到較為緊密的植入劑，植入劑的崩解也較慢并顯示出較少的突然崩解。較高的核心載量與突然崩解有關(guān)，因此減少突然崩解的好處是可以用高核心載量藥物的微粒。事實上，本發(fā)明允許施用核心載量超過25％，甚至超過50％的微粒。通過控制突然崩解，本發(fā)明的植入劑可使大量的藥物以較小的體積施用。因此，本發(fā)明的方法是一種可以精確控制藥物釋放的植入劑的制備方法。
實施例本發(fā)明進(jìn)一步通過下列實施例詳細(xì)描述本發(fā)明的藥物植入劑。這些實施例是代表性的，它們不應(yīng)被認(rèn)為是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
除非另有說明，這些藥物植入劑均按照附圖2描述的方法制備。植入劑是由包含肽Teverelix的微粒制成。微粒是通過在研磨后擠出獲得。每個微粒含有25％的Teverelix。將40毫克微粒放入如附圖3所示的成形區(qū)中，并將20μL水加到該成形區(qū)中。使用5英寸汞柱的負(fù)壓用水均勻包覆。得到的藥物植入劑長度為1.2cm，直徑為約0.2cm。
將藥物植入劑放入37℃的水或林格氏溶液中，用分光光度法在227nm測定不同時間釋放的Teverelix的量。通過比較植入劑釋放Teverelix的量與不壓縮的微粒(對照)釋放的Teverelix的量，估計植入劑的崩解時間。Teverelix的快速釋放表明藥物植入劑的快速崩解。粒徑對Teverelix的體外釋放的影響附圖6比較了從具有不同粒徑的壓縮微粒中Teverelix的釋放。在37℃的水中測定釋放速率。A線表示粒徑大于250μm的壓縮微粒的Teverelix的釋放。線B表示粒徑為150-250μm的壓縮微粒的Teverelix的釋放。線C和D表示對照微粒的Teverelix的釋放，該對照微粒是粒徑分別為大于250μm和150-250μm的非壓縮微粒。
附圖6顯示粒徑大于250μm的本發(fā)明壓縮微粒4.5小時后未崩解成單獨顆粒。相反，150-250μm的較小粒徑的藥物植入劑崩解較快，即4.5小時后基本上完全崩解。因此，本發(fā)明的藥物植入劑的崩解速率隨微粒大小的不同而不同。添加劑對Teverelix的體外釋放的影響附圖7比較了包含和不包含添加劑氯化鈉的壓縮微粒的Teverelix的釋放。在37℃，在林格氏溶液中測定釋放速率。將氯化鈉以1％(重量)的量加到藥物植入劑中。附圖7顯示加氯化鈉以加速藥物植入劑的崩解。
附圖8比較了包含和不包含添加劑聚乙二醇(PEG)和硬脂酸鋅的壓縮微粒的Teverelix的釋放。將PEG和硬脂酸鋅分別以1％(重量)的量加到藥物植入劑中。附圖8顯示PEG或硬脂酸鋅的加入抑制藥物植入劑的崩解速率。因此，往本發(fā)明的藥物植入劑中摻入各種添加劑可提高或降低植入劑的崩解速率。
附圖9還比較了包含和不包含添加劑氯化鈉的壓縮微粒的Teverelix的釋放。在37℃下在林格氏溶液中測定釋放速率。但用于生成附圖9中的數(shù)據(jù)的微粒是按照附圖5圖示的方法制備的。
為制備微粒，將15mg微粒與5mg水混合制成濕顆粒，所述微粒各含有25％(重量)的Teverelix。將該濕顆粒放入如附圖3所示的成形區(qū)中并施加30kg/cm2壓力10秒。所得的藥物植入劑長度為約0.5cm，直徑為約0.2cm。氯化鈉以5％的量加到該藥物植入劑中。附圖9再次表明氯化鈉的加入加速藥物植入劑的崩解。
本說明書和權(quán)利要求書描述的本發(fā)明范圍不應(yīng)局限于本發(fā)明具體公開的實施方案，因為這些實施方案是舉例說明本發(fā)明的某些方面。本發(fā)明范圍應(yīng)包括任何等同的實施方案。實際上，對于本領(lǐng)域普通專業(yè)技術(shù)人員而言，除了本文給出的和描述的那些方案以外，各種變化的方案顯然均可從前面描述中得出。這些變化均應(yīng)落入所附權(quán)利要求書的范圍。
權(quán)利要求
1.一種控釋藥物的藥物植入劑，所述藥物植入劑包含分散在生物降解聚合物中的一種或多種藥物的微粒，其中為便于對患者給藥，所述微粒充分結(jié)合以保持植入劑的預(yù)定形狀而不使聚合物完全熔融，并且其中植入劑在給藥后經(jīng)過一段時間崩解為獨立的微粒。
2.權(quán)利要求1的藥物植入劑，其中藥物的量為微粒的約0.5-95％(w/w)。
3.權(quán)利要求1的藥物植入劑，其中藥物的量為微粒的約5-75％(w/w)。
4.權(quán)利要求1的藥物植入劑，其中生物降解聚合物選自乳酸、乙醇酸、聚乙二醇的聚合物、聚原酸酯、聚己內(nèi)酯和它們的共聚物。
5.權(quán)利要求1的植入劑，還包含一種或多種添加劑。
6.權(quán)利要求5的藥物植入劑，其中一種或多種添加劑選自生物降解聚合物、甘露糖醇、右旋糖、肌醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、氯化鈉、氯化鈣、氨基酸、氯化鎂、檸檬酸、乙酸、蘋果酸、磷酸、葡糖醛酸、葡糖酸、聚山梨醇酯、乙酸鈉、檸檬酸鈉、磷酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纖維素、甲基纖維素、淀粉或者其混合物。
7.權(quán)利要求1的藥物植入劑，其中的藥物植入劑是直徑為約0.5-5mm、長度為約0.5-10cm的圓柱體。
8.權(quán)利要求7的藥物植入劑，其中植入劑的直徑為約1-3mm，長度為約1-5cm。
9.一種在患者中控釋藥物的方法，包括給患者施用藥物植入劑，所述植入劑包含分散在生物降解聚合物中的一種或多種藥物的微粒，其中所述微粒充分結(jié)合以保持植入劑的預(yù)定形狀而又不使聚合物完全熔融，并且其中植入劑在施用后經(jīng)過一段時間崩解為獨立的微粒。
10.權(quán)利要求9的方法，其中的植入劑是經(jīng)肌內(nèi)或皮下給藥的。
11.權(quán)利要求10的方法，其中的植入劑是通過手術(shù)或使用植入裝置植入的。
12.權(quán)利要求11的方法，其中的植入裝置預(yù)先填充植入劑。
13.一種在患者中控釋藥物的藥物植入劑的制備方法，該方法包括以下步驟將分散在生物降解聚合物中的一種或多種藥物的微粒置于被一個容器限制的成形區(qū)域中，該容器具有頂部和底部，其中頂部具有一個允許微粒和一種液體進(jìn)入該成形區(qū)域的開口，底部被一個封蓋覆蓋，該封蓋阻止微粒和該液體跑到該成形區(qū)外，但允許氣體和液體跑出該成形區(qū)；將一種液體以足以均勻包覆微粒的量從頂部加到該成形區(qū)中，以增加微粒粘著力；對成形區(qū)的頂部施加壓力來壓縮微粒，使微粒充分結(jié)合，致使它們保持該成形區(qū)的形狀而又不使聚合物完全熔融；從該成形區(qū)中取出植入劑形狀的壓縮微粒；以及干燥該壓縮的微粒，得到藥物植入劑，在該植入劑給藥于患者后經(jīng)過一段時間，該植入劑崩解為獨立的微粒。
14.權(quán)利要求13的方法，其中成形區(qū)的底部與真空連續(xù)，并且還包括為使液體均勻包覆微粒，在液體加入后，對成形區(qū)的底部抽真空的步驟。
15.權(quán)利要求13的方法，其中真空壓力可產(chǎn)生約2-50英寸汞柱的負(fù)壓。
16.權(quán)利要求13的方法，還包括將微粒與一種或多種添加劑結(jié)合形成混合物，然后將該混合物置入成形區(qū)。
17.權(quán)利要求16的方法，其中添加劑選自生物降解聚合物、甘露糖醇、右旋糖、肌醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、氯化鈉、氯化鈣、氨基酸、氯化鎂、檸檬酸、乙酸、蘋果酸、磷酸、葡糖醛酸、葡糖酸、聚山梨醇酯、乙酸鈉、檸檬酸鈉、磷酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纖維素、甲基纖維素、淀粉或者其混合物。
18.權(quán)利要求16的方法，其中添加劑的含量為植入劑的約0.05％(w/w)-75％(w/w)。
19.權(quán)利要求13的方法，其中液體以微粒重量的約20％(v/w)-200％(v/w)的量加入。
20.權(quán)利要求13的方法，其中的液體是選自水、乙醇、甲醇或庚烷中的一種或多種。
21.權(quán)利要求13的方法，還包括將溶質(zhì)加到一種或多種液體中的步驟。
22.權(quán)利要求21的方法，其中的溶質(zhì)可以是甘露糖醇、鹽、聚乙二醇、酸、堿、或其混合物。
23.權(quán)利要求13的方法，其中的壓縮微粒在約15℃-40℃下干燥。
24.權(quán)利要求23的方法，還包括減壓干燥壓縮微粒的步驟。
25.權(quán)利要求23的方法，還包括在干燥劑的存在下干燥壓縮微粒的步驟。
26.權(quán)利要求13的方法，其中的壓力為1kg/cm2-1000kg/cm2并且壓力施加時間為約1秒至10分鐘。
27.權(quán)利要求13的方法，其中將成形區(qū)的頂部與活塞配合，通過該活塞施加壓力。
28.一種在患者中控釋藥物的藥物植入劑的制備方法，包括以下步驟將分散于生物降解聚合物中的一種或多種藥物的微粒與液體結(jié)合形成濕顆粒將該濕顆粒置于由容器限定的成形區(qū)域中，該容器具有頂部和底部，其中頂部允許濕顆粒加到該成形區(qū)內(nèi)，底部阻止該微粒跑到該成形區(qū)外但允許氣體和液體跑出該成形區(qū)；對該成形區(qū)頂部施加壓力以壓縮微粒，使微粒充分結(jié)合，致使它們保持該成形區(qū)的形狀而又不使聚合物完全熔融；從該成形區(qū)中取出植入劑形狀的壓縮微粒；和干燥該壓縮的微粒，得到藥物植入劑，在該植入劑給藥于患者后經(jīng)過一段時間，該植入劑崩解為獨立的微粒。
29.權(quán)利要求28的方法，還包括將濕顆粒置于成形區(qū)之前與一種或多種添加劑混合。
30.權(quán)利要求29的方法，其中添加劑選自生物降解聚合物、甘露糖醇、右旋糖、肌醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、氯化鈉、氯化鈣、氨基酸、氯化鎂、檸檬酸、乙酸、蘋果酸、磷酸、葡糖醛酸、葡糖酸、聚山梨醇酯、乙酸鈉、檸檬酸鈉、磷酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纖維素、甲基纖維素、淀粉、及其混合物。
31.權(quán)利要求29的方法，其中添加劑的含量為植入劑的約0.05％(w/w)-75％(w/w)。
32.權(quán)利要求28的方法，其中液體以微粒重量的約20％(v/w)-200％(v/w)的量加入。
33.權(quán)利要求28的方法，其中的液體是選自水、乙醇、甲醇或庚烷中的一種或多種。
34.權(quán)利要求28的方法，還包括將溶質(zhì)加到一種或多種液體中的步驟。
35.權(quán)利要求34的方法，其中的溶質(zhì)可以是甘露糖醇、鹽、聚乙二醇、酸、堿、及其混合物。
36.權(quán)利要求28的方法，其中的壓力為1kg/cm2-1000kg/cm2并且壓力施加時間為約1秒至10分鐘。
37.權(quán)利要求28的方法，其中的壓縮微粒在約15℃-40℃下干燥。
38.權(quán)利要求37的方法，還包括減壓干燥壓縮微粒的步驟。
39.權(quán)利要求37的方法，還包括在干燥劑的存在下干燥壓縮微粒的步驟。
40.權(quán)利要求28的方法，其中使成形區(qū)的頂部與活塞配合，并通過該活塞施加壓力。
全文摘要
本發(fā)明涉及向受治療者控釋藥物的藥物植入劑以及制備和施用該植入劑的方法。所述植入劑由分散在生物聚合物中的藥物微粒相互結(jié)合而制成。所述微粒充分結(jié)合使植入劑保持預(yù)定形狀而不熔合在一起，由此形成一體化結(jié)構(gòu)。在患者中施用這種藥物植入劑無需用懸浮液就能受控釋放藥物。
文檔編號A61J3/08GK1411371SQ01806013
公開日2003年4月16日 申請日期2001年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月27日
發(fā)明者弗朗科伊斯·布蒂農(nóng) 申請人:阿達(dá)納生物科學(xué)有限公司