專利名稱：(r)－(－)－2－[5－(4－氟苯基)－3－吡啶基甲基氨基甲基]－苯并二氫吡喃及其生理 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其生理可接受鹽用于制備治療錐體束外運動障礙的藥物和/或用于制備治療抗帕金森氏病藥物對錐體束外運動障礙產(chǎn)生的不良作用的藥物和/或用于制備治療由精神抑制藥引起的錐體束外綜合癥(EPS)的藥物的新型用途。
(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃，其生理可接受鹽(US 5,767,132，第9欄，第6至32行)以及一種能夠制備它/它們的方法(US 5,767,132，實施例19)可以從US5,767,132中得知。本發(fā)明涉及的化合物在所述專利中被描述為一種聯(lián)合性的選擇性多巴胺D2受體拮抗劑和5-HT1A受體激動劑。因此，已經(jīng)公開了(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃及其生理可接受的酸加成鹽用于制備預(yù)防和控制腦梗塞(腦中風(fēng))如中風(fēng)和腦局部出血的后遺癥的藥物的用途，用于制備以與一定麥角類生物堿相似的方式預(yù)防和控制尤其是老年人的大腦病癥，例如偏頭痛的藥物的用途，用于制備治療焦慮、緊張和抑郁癥、由中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起的性功能障礙、睡眠障礙或食物的吸收障礙或精神病(精神分裂癥)的藥物的用途。
另外，它們適于消除認(rèn)知缺陷從而提高學(xué)習(xí)和記憶能力和治療阿爾茨海默氏病。它們可以被進(jìn)一步用于消除高血壓治療過程中產(chǎn)生的副作用，在內(nèi)分泌血學(xué)和婦科學(xué)方面，例如用于治療肢端巨大癥、性腺機(jī)能減退、繼發(fā)性經(jīng)閉、經(jīng)前綜合癥或不需要的產(chǎn)后泌乳。
本發(fā)明的目的在于提供(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃及其生理可接受鹽的新型用途。
本文公開了(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃及其生理可接受鹽具有比現(xiàn)有技術(shù)的化合物好得多的藥理學(xué)特性。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其生理可接受鹽還具有錐體束外運動障礙如原發(fā)性帕金森病、帕金森綜合癥、運動障礙、舞蹈病或張力障礙綜合癥、顫動圖雷頓綜合癥、顫搐、肌陣攣、多動腿綜合癥或威爾遜病以及由精神抑制藥引起的錐體束外運動障礙[錐體束外綜合癥(EPS)的同義詞]的治療活性。
還發(fā)現(xiàn)(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或生理可接受鹽具有治療抗帕金森氏病藥物對錐體束外運動障礙的不良作用的治療活性，尤其具有治療抗帕金森氏病藥物在原發(fā)性帕金森病或帕金森綜合癥治療過程中產(chǎn)生的類似于多巴胺的不良作用的治療活性。
而且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或生理可接受鹽引起錐體束外副作用的可能性極低。在例如嚙齒動物體中的錐體束外運動副作用可以通過一種能夠引起僵住癥的藥物來進(jìn)行測定。僵住癥被定義為動物長時間持續(xù)保持一種非正常(非生理性‘不適’)姿勢的病癥(例如M.E.Stanley和S.D.Glick，神經(jīng)藥理學(xué)(Neuropharmacology)，1996；15393-394；C.J.E.Niemegeers和P.Janssen，生命科學(xué)(Life Sci.)，1979，201-2216)。例如，如果鼠的后爪處于較高位置，如高出地面3cm的平臺上，正常鼠馬上會將后爪從平臺收回到地面。而患有僵住癥的鼠則將這種非自然姿勢保持?jǐn)?shù)分鐘。
盡管(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或生理可接受鹽具有一種已知能導(dǎo)致錐體束外運動副作用的多巴胺拮抗作用機(jī)理(C.J.E.Niemegeers和P.Janssen，生命科學(xué)(Life Sci.)，1979，201-2216)，但出人意料地是即使采用高達(dá)具有上述治療指征的動物模型體內(nèi)有效劑量500倍的劑量，(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃也不引起大鼠的僵住癥。
甚至更出人意料地是，(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或生理可接受鹽還能避免由傳統(tǒng)抗多巴胺藥物引起的僵住癥而且甚至能消除已經(jīng)由傳統(tǒng)抗多巴胺藥物如氟哌啶醇引起的僵住癥；消除僵住癥影響的劑量與表明在具有上述治療指征的動物模型體內(nèi)有效的劑量范圍相同。
已經(jīng)記載了具有5-HT1A激動作用的其它藥物對錐體束外運動系統(tǒng)的有利影響。例如具有抗焦慮藥物特性的丁螺環(huán)酮對年老的帕金森患者具有適度的抗運動障礙性能(B.Kleedorfer等，神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)精神病學(xué)雜志(J Neurol Neuro surg Psychiatry)，1991，54376-377；V.Bonifati等，臨床神經(jīng)藥理學(xué)(Clin Neuropharmacol)，1994，1773-82)。主要的作用機(jī)制顯然是通過黑質(zhì)線(raphe nigral)和紋狀體線(raphe striatal)的5-HT1A受體的刺激作用途徑。與丁螺環(huán)酮相反，IC50為1nmol/l(丁螺環(huán)酮的IC5030nmol/l)的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃及其生理可接受鹽對5-HT1A受體來說是更加有效(30倍)的激動劑。
而且，(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃及其生理可接受鹽在高劑量的情況下具有D2拮抗作用，這是傳統(tǒng)5-HT1A激動劑如丁螺環(huán)酮所不具備的優(yōu)點。一方面，所述D2拮抗作用降低了由于血清素受體受到刺激而引起精神病反應(yīng)的危險性，另一方面，間接增強(qiáng)了共同用藥的非選擇性D1/D2激動劑L-多巴的D1特性。已知D1受體的選擇性更強(qiáng)的刺激作用有利于帕金森病的治療(P.J.Blanchet等，神經(jīng)中樞傳導(dǎo)雜志(J Neural Transm)，1995，45(增刊)103-112)。因此，(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其生理可接受鹽的5-HT1A激動特性和D2拮抗特性對錐體束外運動系統(tǒng)都具有有利的影響。
(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃及其生理可接受鹽還具有對多巴胺D3受體的親合力很強(qiáng)的藥理學(xué)特征。所述D3受體明顯與運動障礙的發(fā)病有關(guān)。因此最近報道了遺傳多態(tài)性的多巴胺D3受體與形成遲發(fā)性運動障礙的治療之間的關(guān)系(Segmann等.1999，分子精神病學(xué)4(Mol-Psychiatry 4)247)。另外，具有由L-多巴誘導(dǎo)的運動障礙的帕金森患者體內(nèi)的多巴胺D3受體的密度明顯增大。因此(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其一種生理可接受鹽與多巴胺D3受體之間的相互作用，尤其是在運動障礙的治療過程中，是一種對錐體束外系統(tǒng)產(chǎn)生有利作用的另一個重要機(jī)制。
尤其是在抗僵住癥特性方面，非典型的精神抑制藥氯氮平的錐體束外作用與(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或一種生理可接受鹽相同，但是結(jié)構(gòu)或副作用不同。近期研究證明氯氮平能夠改善帕金森病的運動障礙(F.Perelli等，ActaNeurol Scan，1998，97295-299；P.Pollak等，Lancet，1999，3532041-2041)。除此以外，已知氯氮平在治療錐體束外運動障礙方面還具有許多其它有益效果，所述錐體束外運動障礙是例如遲發(fā)性運動障礙、震顫、亨廷頓病、圖雷特綜合癥、靜坐不能和多巴胺類精神病(C.Pfeiffer和M.L.Wagner，Am J Hosp Pharm，1994，513047-3053)。甚至不需要冒氯氮平所具有的致命副作用如粒細(xì)胞缺乏癥和急性腎炎這樣的危險，(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其一種生理可接受鹽就能改善這些種類的運動疾病(J.Alvir等，N Engl J Med，1993，329162-167；T.J.Elias等，Lancet，1999，3541180-1181)。
因此，本發(fā)明涉及(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其一種生理可接受鹽用于制備一種治療錐體束外運動障礙的藥物的用途。
(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃的一種優(yōu)選鹽是(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃鹽酸鹽。
因此，本發(fā)明涉及(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃鹽酸鹽用于制備治療錐體束外運動障礙的藥物的用途。
此外，本發(fā)明涉及一種含有至少一種(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其一種生物適合性鹽的化合物與至少一種固體、液體或半液體賦形劑或輔劑的藥物組合物用于治療錐體束外運動障礙的用途。
用于治療錐體束外運動障礙，特別是用于治療原發(fā)性帕金森病、帕金森綜合癥、運動障礙、舞蹈病或張力障礙綜合癥、精神抑制藥錐體束外運動的不良作用、震顫、圖雷特綜合癥、顫搐、肌陣攣、多動腿綜合癥或威爾遜病和/或用于治療原發(fā)性帕金森病或帕金森綜合癥中的不良作用的包括以下定義的藥物組合物在內(nèi)的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其一種生理可接受鹽優(yōu)選地以0.1至100mg的劑量進(jìn)行用藥，特別優(yōu)選地以約1至20mg的劑量進(jìn)行用藥。所述組合物可以每天用藥一次或多次，例如每天2，3或4次。針對每一患者的特定劑量取決于所有因素，例如，取決于所用特定化合物的活性、年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、用藥的時間和途徑、藥物組合物和被治療的特定病癥的嚴(yán)重程度。優(yōu)選地是口服用藥，但也可以采用非腸道用藥途徑(例如，靜脈內(nèi)或經(jīng)皮用藥)。
抗帕金森氏病藥物是常規(guī)藥物如L-多巴(左旋多巴)和與芐絲肼或卡比多巴、多巴胺激動劑如溴隱亭、阿樸嗎啡、卡麥角林(cabergoline)、普拉克索(pramipexol)、羅吡尼洛(ropinirol)、培高利特、二氫-α-麥角環(huán)肽或麥角乙脲組合的L-多巴以及所有通過刺激多巴胺受體起作用的藥物、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)如恩他卡朋或托卡朋、一元胺氧化酶(MAO)的抑制劑如司來吉蘭和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的拮抗劑如金剛烷胺或布地品。
所述抗帕金森氏病藥物的副作用是所有類型的運動障礙如舞蹈病、張力障礙、顫搐和肌陣攣運動障礙以及運動(應(yīng)答)波動或精神病癥狀。
因此，本發(fā)明涉及(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其一種生理可接受鹽用于制備一種治療抗帕金森氏病藥物對原發(fā)性帕金森病治療的不良作用的藥物的用途。
按照P.J.Blanchet等在“實驗神經(jīng)病學(xué)(Exp.Neurology)”1998；153214-222中公開的方法和利用改進(jìn)的帕金森氏病cynomolgus猴動物模型確定針對上述常規(guī)抗-帕金森氏病藥物的不良作用的治療方法。通過反復(fù)注射1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)，使猴子患上了帕金森氏病。采用P.J.Blanchet等在“運動障礙(Mov.Disord)”，1998；13798-802中描述的標(biāo)準(zhǔn)L-多巴療法對所述患有帕金森氏病的猴子進(jìn)行長期的治療。采用L-多巴進(jìn)行的長期治療導(dǎo)致錐體束外運動副作用以及精神病癥狀的出現(xiàn)，所述副作用以及精神病癥狀通過針對身體不同部分(面臉、脖子、軀干、四肢)的異常無意運動等級(P.J.Blanchet等，運動障礙(Mov.Disord)，1998；13798-802)來進(jìn)行定性和定量評價并且通過觀察猴子注意力、反應(yīng)力和移動性來劃分精神病病癥的等級。(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃減輕了所有舞蹈病樣的運動障礙和張力障礙的運動障礙以及精神病病癥。
下面記載了研究本發(fā)明所述化合物對帕金森病中的不良作用的療效的標(biāo)準(zhǔn)方法。對40名任意性別的并發(fā)患有“最高劑量”運動障礙的老年原發(fā)性帕金森病患者進(jìn)行了雙盲、互換研究。主要包括的條件是Hoehn&Yahr期≥2.5(文獻(xiàn)(Lit)Hoehn H.M.等，神經(jīng)病學(xué)1967；17427-442)，40-75歲，癥狀持續(xù)了至少5年，以及L-多巴治療至少持續(xù)了3年。在常規(guī)帕金森治療方法的基礎(chǔ)上進(jìn)行(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃鹽酸鹽或安慰劑用藥，整個研究過程中保持不變。盲法用藥滴定3個星期，劑量為2.5至10mg，每日兩次。然后將所述藥物維持恒定1個星期。在開始滴定前以及在治療期結(jié)束時，按照P.Damier等(運動障礙(Movement Disord)，1999，14(增刊1)，54-59)的方法通過視頻記錄進(jìn)行L-多巴刺激。被L-多巴刺激后處于“作用(on)”狀態(tài)的頭一個小時，所述方法的主要測定結(jié)果是運動障礙的平均評分值。因此，研究人員每分鐘對7個身體部位(上下肢、臉、軀干、脖子)中的0至4個部位的運動障礙嚴(yán)重程度(0＝?jīng)]有，4＝嚴(yán)重的無能力無意識的運動)進(jìn)行了評價。在2-星期的清除(wash-out)期后，交換兩個研究組并且重復(fù)所述過程。對平均運動障礙評分值進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析的結(jié)果表明通過采用(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃鹽酸鹽進(jìn)行治療在臨床上取得了很大的進(jìn)展。
一種優(yōu)選的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃的鹽是(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃鹽酸鹽。
因此，本發(fā)明涉及藥用鹽(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃鹽酸鹽用于制備治療抗帕金森氏病藥物對原發(fā)性帕金森病的不良作用的藥物的用途。
另外，本發(fā)明涉及含有至少一種(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其一種生理可接受鹽的化合物以及至少一種固體、液體或半液體賦形劑或輔料的藥物組合物用于治療抗帕金森氏病藥物對原發(fā)性帕金森病的不良作用的用途。
而且，本發(fā)明涉及(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其一種生理可接受鹽用于制備治療原發(fā)性帕金森病藥物的用途。
一種原發(fā)性帕金森病的標(biāo)準(zhǔn)動物模型是如P.J.Blanchet等，實驗神經(jīng)病學(xué)(Exp.Neurology)1998；153214-222中記載的帕金森氏病cynomolgus猴。通過反復(fù)注射1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)致使猴子患上帕金森氏病。通過采用拉伐爾大學(xué)殘疾等級標(biāo)準(zhǔn)(B.Gomez-Mancilla等，1993；運動障礙(Mov.Disord).8144-150)定性評價帕金森氏病癥狀，所述拉伐爾大學(xué)殘疾等級標(biāo)準(zhǔn)測定下列癥狀體位、移動、攀登、步態(tài)、握住食物、發(fā)聲、衣著、社會交往。(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃能夠減輕帕金森氏病的癥狀并且能夠提高綜合活動能力。
以下記載了一種研究本發(fā)明化合物治療原發(fā)性帕金森病的效力的典型方法。對180名任意性別的患有原發(fā)性帕金森病患者進(jìn)行了雙盲法研究。主要包括的條件是Hoehn&Yahr期≥2.0(文獻(xiàn)(Lit)HoehnH.M.等，神經(jīng)病學(xué)1967；17427-442)，50-80歲，癥狀持續(xù)了至少5年。在常規(guī)帕金森治療方法的基礎(chǔ)上進(jìn)行(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃鹽酸鹽或安慰劑用藥，整個研究過程中保持不變。盲法用藥滴定4個星期，劑量為2.5至10mg，每日兩次。然后將所述藥物維持恒定1個星期。在開始滴定前，治療期結(jié)束和滴定期結(jié)束2個星期后，利用統(tǒng)一的帕金森病等級標(biāo)準(zhǔn)(按照S.Fahn等，于帕金森病的近期研究進(jìn)展(Recent developments inParkinson’s disease)，第2卷，MacMillan health information1987，153-163的I至V UPDRS部分，)對每一患者進(jìn)行評價。這種方法同時還能檢測(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其生理可接受鹽，特別是(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃鹽酸鹽對綜合運動功能、張力障礙、運動波動和精神病的有利作用。而且，治療震顫的效力通過UPDRS方法來表示。UPDRS等級的統(tǒng)計學(xué)分析表明采用(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃鹽酸鹽進(jìn)行治療在臨床上獲得了明顯的改進(jìn)。
一種優(yōu)選的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃的鹽是(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃鹽酸鹽。
因此，本發(fā)明涉及生理可接受鹽(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃鹽酸鹽用于制備治療原發(fā)性帕金森病的藥物的用途。
另外，本發(fā)明涉及至少含有一種(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其一種生物適用鹽的化合物以及至少一種固體、液體或半液體賦形劑或輔料的藥物組合物用于治療原發(fā)性帕金森病的用途。
采用L-多巴和/或多巴胺激動劑治療帕金森的限制因素是經(jīng)常產(chǎn)生精神病或運動障礙和其它的運動波動。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其一種生理可接受鹽能夠增強(qiáng)上述抗帕金森氏病藥物的抗帕金森氏病作用而不產(chǎn)生錐體束外副作用。
因此，采用(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其一種生理可接受鹽，特別是(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃鹽酸鹽的治療方法如今提供了增加上述L-多巴和/或多巴胺激動劑和/或所有其它的抗帕金森氏病藥物劑量的可能性從而抵消不充分移動期(“關(guān)閉”期)并且不產(chǎn)生以上所述的副作用。這是對患者極為有利的全新帕金森病治療方法。
因此，本發(fā)明涉及一種含有有效量的(i)(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其一種生理可接受鹽和(ii)至少一種抗帕金森藥物以及一種或多種藥用賦形劑的藥物組合物。
特別是，本發(fā)明涉及一種含有作為有效成分的(i)(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯鹽酸鹽和(ii)L-多巴或與芐絲肼或卡比多巴結(jié)合的L-多巴以及一種或多種藥用賦形劑的藥物組合物。
(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其一種生理可接受鹽與常規(guī)抗帕金森氏病藥物的含量比例可以進(jìn)行改變。
優(yōu)選地，R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其一種生理可接受鹽與常規(guī)抗帕金森氏病藥物的重量比的變化范圍是從1∶1至1∶100，優(yōu)選地從1∶10至1∶90以及更優(yōu)選地從1∶40至1∶60。
本發(fā)明的另一主題涉及與至少一種抗帕金森氏病藥物組合的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其一種生理可接受鹽用于制備旨在增強(qiáng)所述抗帕金森氏病藥物的抗帕金森氏病效力的藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“藥物組合物”是指上文定義的其中所述兩種活性成分或化合物是同一組合物的必需成分的藥物組合物或者一種含有兩種分離的組合物的試劑盒，其中第一種組合物含有作為唯一活性成分的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其一種生理可接受鹽，第二種組合物含有至少一種作為活性化合物的抗帕金森氏病藥物。
如果所述藥物組合物是試劑盒的形式，盡管構(gòu)成該試劑盒的兩種組合物是分開用藥，但是兩種組合物是同時結(jié)合治療。優(yōu)選地是以鹽酸鹽的形式利用(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃。
另外已知上述抗帕金森氏病藥物的不良作用特別涉及帕金森綜合癥。
帕金森綜合癥例如是系統(tǒng)萎縮(MSA)，Steele-Richardson-Olszewski綜合癥(＝進(jìn)行性核上麻痹)，皮質(zhì)基底退化，橄欖體腦橋小腦萎縮或夏-德綜合癥(Shy Drager syndrome)。
(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其一種生理可接受鹽被用于治療帕金森綜合癥，特別是多系統(tǒng)萎縮。
因此本發(fā)明涉及(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其一種生理可接受鹽用于制備一種治療帕金森綜合癥中的不良作用的藥物的用途。
本發(fā)明還涉及(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其一種生理可接受鹽用于制備一種治療培金森綜合癥的藥物的用途。
一種標(biāo)準(zhǔn)的動物模型是進(jìn)行了利血平用藥的大鼠或小鼠(例如M.S.Starr和B.S.Starr，J.Neural Transm.-Park.Di s.Dement.Sect.，1994；7133-142；M.Gossel等，J.Neural Transm.-Park.Dis.Dement.Sect.，1995；1027-39；N.R.Hughes等，Mov.Di sord.，1998；13228-233)。利血平是一種一元胺的強(qiáng)力消除劑并且?guī)缀鯇?dǎo)致兩種鼠的完全運動不能。明顯的是用藥24小時后，利用運動計量器測定的移動距離和運動時間幾乎是零。(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其一種生理可接受鹽能夠劑量-依賴性地減輕運動不能，即使移動距離和運動時間能夠恢復(fù)到正常動物的水平。
另外一種更新的動物模型涉及G.K.Wenning等在神經(jīng)傳導(dǎo)雜志(J.Neural Transm).增刊，1999；55103-113中描述的大鼠中紋狀體黑質(zhì)退化處理方法。將6-羥基多巴胺單側(cè)注射到大鼠的左內(nèi)側(cè)前腦束中，接著將喹啉酸注射到同側(cè)的紋狀體中從而引起黑色紋狀體的退化。所述退化導(dǎo)致針對多巴胺類(如阿樸嗎啡或苯丙胺)刺激的旋轉(zhuǎn)行為。旋轉(zhuǎn)行為通過一種自動記錄儀來測定。由阿樸嗎啡或苯丙胺誘導(dǎo)的旋轉(zhuǎn)行為可劑量-依賴性地由(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其一種藥用鹽來拮抗。
多系統(tǒng)萎縮(MSA)是由于錐體束外的和自主的神經(jīng)系統(tǒng)中的擴(kuò)張性神經(jīng)退化造成的，該神經(jīng)退化同時伴有營養(yǎng)失調(diào)的運動不能帕金森氏綜合癥。與原發(fā)性帕金森病相反，中樞多巴胺受體的密度明顯降低，因此MAS患者對多巴胺類藥物的應(yīng)答非常差。由于(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其一種藥用鹽主要通過錐體束外系統(tǒng)的血清素受體起作用，所以它們能夠提高那些幾乎無法治療的患者的運動能力。
一種研究本發(fā)明化合物治療MSA患者的效力的標(biāo)準(zhǔn)方法使用了30名任意性別的具有至少5年病程且在正電子發(fā)射X斷層照相術(shù)(PET)掃描中樞多巴胺受體明顯減少的患者。該研究設(shè)計方案與上述帕金森病的研究方案相似。在常規(guī)帕金森治療方法的基礎(chǔ)上“另外加上“進(jìn)行(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃鹽酸鹽或安慰劑的滴定(劑量范圍是2.5至20mg，每日兩次)。開始滴定前以及治療期結(jié)束后對每一患者進(jìn)行全面的UPDRS評價(基本結(jié)果測定)。在2-星期的清除(wash-out)期后，交換兩個研究組并且重復(fù)所述過程。UPDRS的統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果表明通過采用(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃鹽酸鹽進(jìn)行治療在臨床上取得了很大的進(jìn)展。
一種優(yōu)選的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃的鹽是(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃鹽酸鹽。
因此，本發(fā)明涉及藥用鹽(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃鹽酸鹽用于制備抗帕金森氏病藥物對帕金森綜合癥的不良作用的藥物的用途。
另外，本發(fā)明涉及含有至少一種(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其一種生物適用鹽的化合物以及至少一種固體、液體或半液體賦形劑或輔料的藥物組合物用于治療抗帕金森氏病藥物對治療帕金森綜合癥的不良作用的用途。
因此本發(fā)明涉及藥用鹽(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃鹽酸鹽用于制備治療帕金森綜合癥的藥物的用途。
另外，本發(fā)明涉及含有至少一種(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其一種生物適用鹽的化合物以及至少一種固體、液體或半液體賦形劑或輔料的藥物組合物用于治療帕金森綜合癥的用途。
本發(fā)明涉及(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其一種生理可接受鹽用于制備治療運動障礙和/或舞蹈病綜合癥的藥物的用途。
運動障礙和/或舞蹈病綜合癥是例如亨廷頓病，未成年人舞蹈病或妊娠舞蹈病。
(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其一種生理可接受鹽尤其被用于治療亨廷頓病。
一種標(biāo)準(zhǔn)的動物模型是按照C.V.Borlongan等在大腦研究(BrainRes)，1995；697254-257中的描述在大鼠中建立的系統(tǒng)3-硝基丙酸(3-NP)模型。通過每4天給大鼠腹膜內(nèi)注射選擇的紋狀體神經(jīng)毒素3-NP(C.V.Borlongan等，Brain Res.Protocols，1997；1253-257)。注射了兩次3-NP后，大鼠表現(xiàn)出亨廷頓病的早期癥狀即夜間活動過強(qiáng)反射癥狀，而注射了四次3-NP的大鼠則表現(xiàn)出亨廷頓病的后期癥狀即夜間運動不能反射癥狀。在常規(guī)的活動籠子中通過紅外光束自動測定夜間活動。
(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其藥用鹽減輕了夜間的活動過強(qiáng)癥狀和運動不能癥狀。
確定本發(fā)明化合物對亨廷頓病患者的舞蹈病、隨意運動行為和功能性失能的效力的一種標(biāo)準(zhǔn)試驗采用了32名遺傳診斷患者。在常規(guī)治療方法的基礎(chǔ)上進(jìn)行(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃鹽酸鹽或安慰劑用藥，在整個研究過程中保持不變。盲法用藥滴定3個星期，劑量為2.5至20mg，每日兩次。然后將所述藥物維持恒定1個星期。在所述星期以前以及在試驗的最后一天進(jìn)行評價。利用異常無意識運動等級(AIMS，W.Guy，于ECDEU評價手冊(ECDEU assessment manual).Rockville MD美國健康、教育和福利的發(fā)展(US dept.of health，education and welfare)，1976534-537)、統(tǒng)一的亨廷頓病評價等級(UHDRS，亨廷頓研究組(Huntington study group)，1996，運動障礙(Movement Disord)，11136-42)以及圖像記錄鑒定評價舞蹈癥。利用UHDRS運動等級評價隨意運動行為。患者以及他們的同伴填寫完成有關(guān)功能性失能的調(diào)查表。統(tǒng)計學(xué)分析的結(jié)果表明通過采用(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其生理可接受鹽進(jìn)行治療，明顯改善了亨廷頓患者的隨意和無意識的運動行為。
一種優(yōu)選的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃的鹽是(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃鹽酸鹽。
因此，本發(fā)明涉及藥用鹽(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃鹽酸鹽用于制備治療運動障礙和/或舞蹈病綜合癥，特別是用于治療亨廷頓病的藥物的用途。
另外，本發(fā)明涉及含有至少一種(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其一種生物可接受鹽的化合物以及至少一種固體、液體或半液體賦形劑或輔料的藥物組合物用于治療障礙和/或舞蹈病綜合癥的用途。
本發(fā)明涉及(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其生理可接受鹽用于制備治療張力障礙綜合癥的藥物的用途。
張力障礙綜合癥是例如痙攣性斜頸、書寫痙攣、瞼痙攣、邁熱氏綜合癥或多巴敏感性張力障礙。(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其生理可接受鹽特別適用于治療痙攣性斜頸和/或瞼痙攣。
一種標(biāo)準(zhǔn)動物模型是A.Richter和W.Lscher在神經(jīng)生物學(xué)進(jìn)展(Prog.Neurobiol).1998；54633-677中記載的張力障礙突變倉鼠。這種張力障礙基因鼠的張力障礙是通過將所述動物從家用籠取出后放到天平上來進(jìn)行誘導(dǎo)的。張力障礙綜合癥由一系列的異常運動構(gòu)成，通過等級評價系統(tǒng)評價單一癥狀的嚴(yán)重程度。(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其藥用鹽能夠降低張力障礙癥狀的嚴(yán)重程度。
為了確定本發(fā)明化合物對張力障礙綜合癥的效力，對具有頸張力障礙(痙攣斜頸)并且對肉毒毒素注射不耐受的患者進(jìn)行雙盲、安慰劑對照研究。按照上述方法，每日兩次滴定2.5mg至20mg的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃鹽酸鹽。Toronto western痙攣斜頸評價等級(TWSTRS，C.L.Comella等，1997，運動障礙(Movement Disord)，12570-575)被作為主要的結(jié)果測定。經(jīng)(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其藥用鹽治療的患者的TWSTRS評分有了明顯的提高。
一種優(yōu)選的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃的鹽是(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃鹽酸鹽。
因此，本發(fā)明涉及藥用鹽(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃鹽酸鹽用于制備治療運動障礙綜合癥，特別是用于治療痙攣性斜頸和/或瞼痙攣的藥物的用途。
另外，本發(fā)明涉及含有至少一種(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其生物適用鹽的化合物以及至少一種固體、液體或半液體賦形劑或輔料的藥物組合物用于治療張力障礙綜合癥的用途。
本發(fā)明涉及(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其一種生理可接受鹽用于制備治療由精神抑制藥引起的錐體束外綜合癥的藥物的用途。
由神經(jīng)抑制藥引起的錐體束外運動障礙是例如早期運動障礙、張力障礙、靜坐不能、帕金森氏綜合癥，尤其是運動徐緩或遲發(fā)性運動障礙。
(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其生理可接受鹽特別適用于靜坐不能和/或遲發(fā)性運動障礙和/或帕金森氏綜合癥的治療。
一種標(biāo)準(zhǔn)的動物模型是按照S.Wolfarth，在Arch.Pharmacol.1992；345209-212中的記載由精神抑制藥在大鼠中誘導(dǎo)的肌強(qiáng)直。利用增強(qiáng)肌肉緊張度的常規(guī)精神抑制藥物氟哌啶醇刺激大鼠。肌肉緊張度被機(jī)電測定為對被動屈曲和后肢延伸的阻力。(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其一種藥用鹽能夠減輕由氟哌啶醇增強(qiáng)的肌肉緊張度。
另一個動物模型是按照D.E.Casey，精神藥理學(xué)(Psychopharmacology)，1996；124134-140中描述的對精神抑制藥敏感的猴子。利用常規(guī)精神抑制藥反復(fù)處理的猴子對后繼刺激劑量的精神抑制藥高度敏感。當(dāng)受到刺激時，所述猴子立刻表現(xiàn)出由評價體系評估的錐體束外運動副作用如張力障礙、運動障礙、靜坐不能和運動徐緩。常規(guī)精神抑制藥物氟哌啶醇作為一種刺激劑。如果發(fā)生上述錐體束外運動副作用，則進(jìn)行(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其藥用鹽的用藥；(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃劑量-依賴地減輕了錐體束外運動副作用。
遲發(fā)性運動障礙是長期采用精神抑制藥治療所引起的一種常見副作用。以下記載了一種研究本發(fā)明化合物對遲發(fā)性運動障礙的效力的標(biāo)準(zhǔn)方法。對長期進(jìn)行抗精神病治療的32名25-60歲的精神分裂癥(DSM-III-R)患者進(jìn)行了研究。在抗精神病治療的基礎(chǔ)上“另外加上”進(jìn)行(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃鹽酸鹽或安慰劑用藥，該用藥在整個研究過程中保持恒定。每天兩次，以2.5至20mg的劑量進(jìn)行3個星期的盲法藥物的滴定。然后所述藥物在雙盲條件下保持2個星期。2個星期的清除期后，將所述試驗藥物進(jìn)行交換。在處理前和處理后過程中通過異常無意識運動測定等級(AIMS，如上所述)和帕金森氏病錐體束外副作用(UPDRS，如上所述)對遲發(fā)性運動障礙進(jìn)行評價。用(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃鹽酸鹽進(jìn)行處理期間的AIMS評價等級明顯低于安慰劑期間的AIMS評價等級。
一種優(yōu)選的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃的鹽是(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃鹽酸鹽。
因此，本發(fā)明涉及藥用鹽(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃鹽酸鹽用于制備治療由精神抑制藥引起的錐體束外癥狀，尤其是用于制備至治療靜坐不能和/或遲發(fā)性運動障礙的藥物的用途。
另外，本發(fā)明涉及含有至少一種(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其生物可接受鹽的化合物以及至少一種固體、液體或半液體賦形劑或輔料的藥物組合物用于治療由精神抑制藥引起的錐體束外癥狀的用途。
本發(fā)明涉及(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其一種生理可接受鹽用于制備治療震顫的藥物的用途。
震顫包括所有類型的震顫如自發(fā)性震顫、被激活的生理震顫、小腦震顫、直立震顫或由藥物引起的震顫。
(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其生理可接受鹽特別被用于治療自發(fā)性震顫和/或由藥物引起的震顫。
標(biāo)準(zhǔn)的動物模型利用了基因突變動物或者是震顫是由藥物引起的模型(綜述H.Wilms等，運動障礙(Mov.Disord)，1999；14557-571)。
標(biāo)準(zhǔn)的基因突變動物模型是A.Richter等(實驗神經(jīng)病學(xué)(Exp.Neurology)，1995；134205213)所描述的Pietrain豬或J.R.Simon和B.Ghetti(分子神經(jīng)生物學(xué)(Mol.Neurobiol)，1994；9183-189)所描述的韋弗(Weaver)突變鼠所患的校園綜合癥。校園綜合癥模型中的突變豬當(dāng)站立和運動過程中表現(xiàn)出高頻率的震顫而躺著休息時則不震顫。利用加速測量記錄對震顫進(jìn)行評價。對于韋弗(Weaver)突變鼠，則發(fā)現(xiàn)退化小腦萎縮與震顫、步態(tài)不穩(wěn)定和行走數(shù)步后向一側(cè)摔倒有關(guān)。步態(tài)不穩(wěn)定和摔倒明顯降低了在常規(guī)活動籠中通過移動的距離和移動需要的時間測定的運動能力。
(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其藥用鹽能夠改善Pietrain豬的校園綜合癥，即減輕站立和運動過程中的無力震顫，并增強(qiáng)了韋弗突變鼠的運動能力。
一種用于由藥物引起震顫的典型動物模型是氧代震顫素誘導(dǎo)的震顫(例如H.Hallberg和O.Almgren，Acta Physio.Scand.，1987；129407-13；J.G.Clement和W.R.Dyck，藥理學(xué)方法雜志(J.Pharmacol.Meth)，1989；2225-36)。氧代震顫素誘導(dǎo)震顫(由等級評定測定)。(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其藥用鹽能抑制由氧代震顫素誘導(dǎo)的震顫。
一種優(yōu)選的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃的鹽是(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃鹽酸鹽。
因此，本發(fā)明涉及藥用鹽(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃鹽酸鹽用于制備治療震顫，尤其是用于制備自發(fā)性震顫和/或藥物引起的震顫的藥物的用途。
另外，本發(fā)明涉及含有至少一種(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其生物適用鹽的化合物以及至少一種固體、液體或半液體賦形劑或輔料的藥物組合物用于治療震顫的用途。
本發(fā)明涉及(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其一種生理可接受鹽用于制備治療選自圖雷特綜合癥、顫搐、肌痙攣、多動腿綜合癥和威爾遜病的錐體束外運動障礙的藥物的用途。
一種肌痙攣的標(biāo)準(zhǔn)動物模型是按照D.D.Truong等(運動障礙(Mov.Dsiord)，1994；9201-206)所述的由急性缺氧發(fā)生引起的肌痙攣。在低氧后的肌痙攣模型中，大鼠的心臟停跳8分鐘，然后復(fù)蘇。肌痙攣反射自然發(fā)生但是也可以通過聽覺刺激來誘導(dǎo)，心臟阻滯后，一天天地惡化。(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其一種藥用鹽劑量-依賴性地減少自發(fā)和聽覺-激發(fā)的肌痙攣反射。
一種優(yōu)選的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃的鹽是(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃鹽酸鹽。
因此，本發(fā)明涉及藥用鹽(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃鹽酸鹽用于制備治療選自圖雷特綜合癥、顫搐、肌痙攣、多動腿綜合癥和威爾遜病的錐體束外運動障礙的藥物的用途。
另外，本發(fā)明涉及含有至少一種(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其生物可接受鹽的化合物以及至少一種固體、液體或半液體賦形劑或輔料的藥物組合物用于治療選自圖雷特綜合癥、顫搐、肌痙攣、多動腿綜合癥和威爾遜病的錐體束外運動障礙的用途。
錐體束外運動障礙如斯-理-奧綜合癥(＝進(jìn)行性核上麻痹)，皮質(zhì)基底退化，橄欖體腦橋小腦萎縮、夏-德綜合癥(Shy Dragersyndrome)、未成年人舞蹈病、妊娠舞蹈病、書寫痙攣、瞼痙攣、邁熱氏綜合癥、多巴敏感性張力障礙、圖雷特綜合癥、顫搐、肌痙攣、多動腿綜合癥和威爾遜病不太經(jīng)常進(jìn)行常規(guī)的雙盲試驗。然而，由于目前還沒有充分的治療方法，所以對這一領(lǐng)域中的藥物需求迫在眉睫。
因此，對少數(shù)選擇患者進(jìn)行的公開標(biāo)記觀察是一種顯示(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其生理可接受鹽藥效的合適方法。
用于治療錐體束外運動障礙和/或用于治療抗帕金森氏病藥物在治療錐體束外運動障礙的不良作用的包括藥物組合物在內(nèi)的所有藥物制劑可以被用作人或獸藥的藥劑。
盡管不排除其它用藥途徑如直腸用藥，但本發(fā)明的組合物優(yōu)選地是進(jìn)行非腸道用藥，或比較好地是口服。
合適的賦形劑是適用于腸內(nèi)的(例如，口服)、非腸道的或局部用藥的而不與(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃和/或其生物適用鹽發(fā)生反應(yīng)的有機(jī)或無機(jī)物質(zhì)，例如水、植物油、芐醇、二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石、礦酯。用于口服用藥的劑型具體是片劑、丸劑、糖衣片劑、膠囊、粉劑、粒劑、糖漿、液體或滴劑，用于直腸用藥的劑型具體是栓劑，用于非腸道用藥的劑型具體是溶劑，優(yōu)選地是含油或含水溶液，更優(yōu)選地是懸浮液、乳化液或植入物，以及用于局部用藥的劑型是經(jīng)皮膏藥、軟膏、乳油或散劑。1-[4-(5-氰基吲哚基-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲?；?苯并呋喃-5-基)哌嗪和/或其藥用鹽也可以被凍干從而產(chǎn)生用于例如制備注射產(chǎn)品的凍干物。上述制劑可以是無菌劑型和/或含有輔劑如助流劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或潤濕劑、乳化劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑、調(diào)味劑和/或其它活性成分，例如一種或多種維生素。
如果需要。制劑可以被設(shè)計成能夠緩釋(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃和/或其生物可接受鹽。
下列實施例涉及藥物產(chǎn)品實施例A小瓶100g的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其生理可接受鹽和5g的磷酸氫二鈉于3升雙蒸水中的溶液用2N的鹽酸調(diào)到pH6.5，過濾滅菌后裝入小瓶中，在無菌條件下凍干并以無菌形式密封。每只小瓶中含有5mg的活性成分。
實施例B栓劑20g的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其生理可接受鹽的混合物與100g的大豆卵磷脂和1400g的可可脂一起被熔化，將該混合物注入模子中并放置冷卻。每一個栓劑含20mg的活性成分。
實施例C溶液制備1g的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其生理可接受鹽、9.38g的NaH2PO4·2H2O、28.48g的Na2HPO4·2H2O和0.1g的苯扎氯銨于940ml雙蒸水中的溶液。pH被調(diào)到6.8，并將所述溶液的體積調(diào)到1升，然后輻射滅菌。該溶液可被用作滴眼液。
實施例D軟膏在無菌條件下將500mg的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其一種生理可接受鹽與99.5g的礦脂進(jìn)行混合。
實施例E-1片劑將1kg的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其一種生理可接受鹽、4kg的乳糖、1.2kg的馬鈴薯淀粉、0.2kg的滑石粉與0.1kg的硬脂酸鎂的混合物以常規(guī)方式制成片劑，使得每片含有10mg的活性成分。
實施例E-2片劑將20g的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃鹽酸鹽、1kg的1-多巴、250g的苯絲肼、4kg的乳糖、1.6kg的馬鈴薯淀粉、0.2kg的滑石粉與0.1kg的硬脂酸鎂的混合物以常規(guī)方式制成片劑，使得每片含有0.2mg的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃鹽酸鹽、10mg的1-多巴和2.5mg的苯絲肼。
實施例F糖衣片劑以類似于實施例E中的方法將混合物制成片劑，然后以常規(guī)方式將片劑用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石粉、黃芪膠和著色劑的糖衣包裹起來。
實施例G膠囊以常規(guī)方式將2 kg的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其一種生理可接受鹽填裝到堅硬的明膠膠囊中以使每個膠囊含有20mg的活性成分。
實施例H安瓿將1kg的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其一種生理可接受鹽溶于60升的雙蒸水中的溶液過濾除菌，在無菌條件下裝入安瓿并進(jìn)行凍干，然后無菌密封。每個安瓿中含有10mg的活性成分。
實施例1吸入噴霧器將14g的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃和/或其一種生理可接受鹽溶解于10升的等滲NaCl溶液中并將該溶液裝入商用泵操作噴霧容器中。所述溶液可以被噴入口腔或鼻腔中。噴一下(約0.1ml)相當(dāng)于約0.14mg的劑量。
權(quán)利要求
1.(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其生理可接受鹽用于制備一種治療錐體束外運動障礙的藥物的用途。
2.(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其生理可接受鹽用于制備一種治療抗帕金森氏病藥物對原發(fā)性帕金森病的不良作用的藥物的用途。
3.(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其生理可接受鹽用于制備一種治療原發(fā)性帕金森病的藥物的用途。
4.(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其生理可接受鹽用于制備一種治療抗帕金森氏病藥物對帕金森綜合癥的副作用的藥物的用途。
5.(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其生理可接受鹽用于制備一種治療帕金森綜合癥的藥物的用途。
6.(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其生理可接受鹽用于制備一種治療運動障礙和舞蹈病綜合癥的藥物的用途。
7.(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其生理可接受鹽用于制備一種治療張力障礙的藥物的用途。
8.(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其生理可接受鹽用于制備一種治療由神經(jīng)抑制藥物引起的錐體束外綜合癥的藥物的用途。
9.(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其生理可接受鹽用于制備一種治療震顫的藥物的用途。
10.(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其生理可接受鹽用于制備一種治療選自圖雷特綜合癥、顫搐、肌痙攣、多動腿綜合癥和威爾遜病的錐體束外運動障礙的藥物的用途。
11.藥物組合物，其含有作為活性成分的(i)(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其生理可接受鹽和(ii)至少一種常規(guī)的抗帕金森氏病藥物，以及一種或多種藥用賦形劑。
12.權(quán)利要求11所述的組合物用于增強(qiáng)抗帕金森氏病藥物的抗帕金森氏病藥效。
13.權(quán)利要求11所述的組合物，其中(i)所述活性成分以鹽酸鹽的形式存在和(ii)所述常規(guī)抗帕金森氏病藥物是L-多巴。
14.權(quán)利要求11所述的組合物，其中(i)所述活性成分以鹽酸鹽的形式存在和(ii)所述常規(guī)抗帕金森氏病藥物是與芐絲肼結(jié)合的L-多巴。
15.權(quán)利要求11所述的組合物，其中(i)所述活性成分以鹽酸鹽的形式存在和(ii)所述常規(guī)抗帕金森氏病藥物是與卡比多巴結(jié)合的L-多巴。
16.與至少一種抗帕金森氏病藥物結(jié)合的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃或其生理可接受鹽用于制備一種旨在增強(qiáng)所述抗帕金森氏病藥物的抗帕金森氏病作用的藥物組合的用途。
全文摘要
(R)－(－)－2－[5－(4－氟苯基)－3－吡啶基甲基氨基甲基]－苯并二氫吡喃或其生理可接受鹽用于制備治療錐體束外運動障礙和/或錐體束外運動障礙中的不良作用的藥物的用途。一種優(yōu)選的鹽是(R)－(－)－2－[5－(4－氟苯基)－3－吡啶基甲基氨基甲基]－苯并二氫吡喃鹽酸鹽。
文檔編號A61K31/4433GK1416344SQ01806272
公開日2003年5月7日 申請日期2001年2月1日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月10日
發(fā)明者G·巴特斯克, H·魯斯, C·瑟弗里迪, F·維博爾 申請人:默克專利股份有限公司