專利名稱：噁唑烷酮片劑的配方的制作方法
相關申請的交叉參考無。
背景技術：
1.發(fā)明領域本發(fā)明涉及一種可含高藥劑量且不使用乳糖的新型片劑配方。
2.相關技術說明噁唑烷酮是本領域技術人員熟知的革蘭氏陽性抗菌劑，參見，如美國專利5,688,792、5,529,998、5,547,950、5,627,181、5,700,799、5,843,967、5,792,765、5,684,023、5,86 1,413、5,827,857、5,869,659、5,698,574、5,968,962和5,981,528。
本領域技術人員熟知各種片劑配方，它們含有淀粉、微晶纖維素、羥丙基纖維素和其它組分。但是，獲得高藥劑負載量且血液水平與靜脈注射給藥相似非常困難。
發(fā)明概述公開了一種含有以下成分的壓縮片劑抗菌噁唑烷酮，淀粉，微晶纖維素，選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯酮和玉米淀粉漿糊的粘合劑，選自淀粉乙醇酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯酮和低取代的羥丙基纖維素的崩解劑，以及選自硬脂酸、硬脂酸的金屬鹽、氫化植物油和滑石的潤滑劑。
還公開了一種通過口服給藥提供在醫(yī)藥上與相同抗菌噁唑烷酮靜脈注射給藥產(chǎn)生的血液水平相當?shù)目咕鷩f唑烷酮血液水平的方法，該方法包括給病人服用如下配方的壓縮片劑抗菌噁唑烷酮，淀粉，微晶纖維素，選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯酮和玉米淀粉漿糊的粘合劑，羥丙基纖維素，選自淀粉乙醇酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯酮和低取代的羥丙基纖維素的崩解劑，以及選自硬脂酸、硬脂酸的金屬鹽、氫化植物油和滑石的潤滑劑。
發(fā)明詳述噁唑烷酮是本領域技術人員已知的一種新型革蘭氏陽性抗菌劑，參見例如US5,688,792。(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，被稱為嗎啉噁酮(linezolid)，即US5,688,792中實施例5的化合物是已知的，并具有如下的化學結構式 (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙酰基)-1-哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，被稱為埃普利佐利(eperezolid)，即US5,837,870中實施例8的化合物是已知的，并具有如下化學結構式 (S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氫-2H-硫代吡喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺-S，S-二氧化物，即US5,968,962的實施例51中的化合物具有如下的化學結構式 嗎啉噁酮和埃普利佐利可以根據(jù)美國專利5,688,791和5,837,870中所述的方法生產(chǎn)，也可以按照WO99/24393所述的方法生產(chǎn)。它們優(yōu)選通過US5,837,870的方法生產(chǎn)。(S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氫-2H-硫代吡喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺-S，S-二氧化物可以用美國專利5,968,962或美國專利申請序列號60/118,150的方法生產(chǎn)；這種化合物優(yōu)選按照美國專利申請序列號60/118,150的方法生產(chǎn)。
當噁唑烷酮抗菌劑是嗎啉噁酮時，優(yōu)選生產(chǎn)的嗎啉噁酮以II型結晶形式使用，它具有圖表A所列的特征。合成嗎啉噁酮后，從高對映體純度的嗎啉噁酮制備II型晶體。優(yōu)選嗎啉噁酮具有大于98％的對映體純度，更優(yōu)選嗎啉噁酮具有大于99％的對映體純度，甚至更優(yōu)選嗎啉噁酮具有大于99.5％的對映體純度。用于形成II型晶體的對映體純度高于98％的嗎啉噁酮可在溶液中或是固體形式。固態(tài)或溶液的嗎啉噁酮原料與選自水、乙腈、氯仿、二氯甲烷、其中R1為C1～C6烷基的R1-OH、其中R2為C1～C6烷基，R1同上的R1-CO-R2、其中R1同上的一到三個R1取代的苯、其中R2為C1～C6烷基，R1同上的R1-CO-O-R2、其中R2為C1～C6烷基，R1同上的R1-O-R2的溶劑混合。優(yōu)選溶劑選自水、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙腈、丙酮、甲乙酮、氯仿、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、二乙醚或甲基叔丁基醚。更優(yōu)選溶劑是乙酸乙酯、丙酮、乙腈、丙醇或異丙醇。最優(yōu)選溶劑是乙酸乙酯。在低于80℃的溫度下攪拌嗎啉噁酮在溶劑中的混合物，直到生成II型晶體，并且其它的固態(tài)晶體如I型晶體消失為止。優(yōu)選將嗎啉噁酮在接近于溶劑沸點的溫度下溶解于乙酸乙酯中?；旌衔锢鋮s至大約70℃?？稍诨旌衔镏屑尤隝I型晶體作為晶種以促進結晶。優(yōu)選將固態(tài)產(chǎn)物冷卻并在約45～約60℃下不斷攪拌，直到固體僅由II型晶體組成。最優(yōu)選將漿液保持在約55℃的溫度。優(yōu)選至少將嗎啉噁酮與溶劑混合10分鐘，更優(yōu)選將嗎啉噁酮與溶液混合至少20分鐘，最優(yōu)選將嗎啉噁酮與溶液混合至少30分鐘。時間和溫度隨著選擇不同的溶劑而不同。選擇乙酸乙酯時優(yōu)選混合時間不低于60分鐘。晶體漿料可進一步冷卻以提高產(chǎn)率，II型固體產(chǎn)物可被分離。可進一步冷卻并攪拌混合物。其它可以用于促進結晶的措施包括但不限于冷卻、通過蒸發(fā)或蒸餾將溶液濃縮或通過加入其它溶劑。晶體可以用本領域技術人員已知的方法分離。
優(yōu)選的固態(tài)口服劑量形式為片劑。本發(fā)明中片劑的組成可以有所不同，但都包括以下主要物質抗菌噁唑烷酮淀粉，微晶纖維素，選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯酮和玉米淀粉漿糊的粘合劑，選自淀粉乙醇酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯酮和低取代的羥丙基纖維素的崩解劑，以及選自硬脂酸、硬脂酸的金屬鹽、氫化植物油和滑石的潤滑劑。
優(yōu)選抗菌噁唑烷酮選自嗎啉噁酮、埃普利佐利和(S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氫-2H-硫代吡喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺-S，S-二氧化物。更優(yōu)選抗菌噁唑烷酮是嗎啉噁酮。優(yōu)選嗎啉噁酮是II型晶體形式。淀粉優(yōu)選為玉米淀粉。粘合劑優(yōu)選是羥丙基纖維素，崩解劑優(yōu)選是淀粉乙醇酸鈉。潤滑劑優(yōu)選是硬脂酸鎂。片劑優(yōu)選是包膜的。片劑的硬度優(yōu)選為約18～約30強科布單位，片劑的硬度更優(yōu)選為約20～約25強科布單位。
當抗菌劑是嗎啉噁酮時，嗎啉噁酮的劑量優(yōu)選為400或600mg，更優(yōu)選為600mg。當嗎啉噁酮的劑量為400mg時，優(yōu)選配方為嗎啉噁酮 400.0mg玉米淀粉 36.0-44.0mg微晶纖維素(顆粒內的) 14.4-17.6mg羥丙基纖維素(顆粒內的) 5.32-6.52mg羥丙基纖維素(粘合劑溶液) 1.9-2.3mg微晶纖維素(顆粒外的) 56.1-68.6mg淀粉乙醇酸鈉 25.2-30.8mg硬脂酸鎂 5.04-6.16mg更優(yōu)選所述400mg片劑是包衣的，并具有如下配方嗎啉噁酮 400.0mg玉米淀粉 36.0-44.0mg微晶纖維素(顆粒內的) 14.4-17.6mg羥丙基纖維素(顆粒內的) 5.32-6.52mg羥丙基纖維素(粘合劑溶液) 1.9-2.3mg微晶纖維素(顆粒外的) 56.1-68.6mg淀粉乙醇酸鈉 25.2-30.8mg硬脂酸鎂 5.04-6.16mgOpadry White YS-1-18202-A11.2-22.4mg巴西棕櫚蠟 0-0.224mg更更優(yōu)選400mg劑量片劑的配方如下嗎啉噁酮 400.0mg玉米淀粉 40.0mg微晶纖維素(顆粒內的) 16.0mg羥丙基纖維素(顆粒內的) 5.92mg羥丙基纖維素(粘合劑溶液) 2.08mg微晶纖維素(顆粒外的) 62.4mg淀粉乙醇酸鈉 28.0mg硬脂酸鎂 5.6mg最優(yōu)選上述配方的400mg嗎啉噁酮片劑被包衣嗎啉噁酮 400.0mg玉米淀粉 40.0mg微晶纖維素(顆粒內的) 16.0mg羥丙基纖維素(顆粒內的) 5.92mg羥丙基纖維素(粘合劑溶液) 2.08mg微晶纖維素(顆粒外的) 62.4mg淀粉乙醇酸鈉 28.0mg硬脂酸鎂 5.6mgOpadry White YS-1-18202-A16.8mg巴西棕櫚蠟 0.224mg當嗎啉噁酮的劑量為600mg時，優(yōu)選的片劑配方如下嗎啉噁酮 600.0mg玉米淀粉 54-66mg微晶纖維素(顆粒內的) 21.6-26.4mg羥丙基纖維素(顆粒內的) 7.98-9.78mg羥丙基纖維素(粘合劑溶液) 2.82-3.42mg微晶纖維素(顆粒外的) 84.24-102.96mg淀粉乙醇酸鈉 37.8-46.2mg硬脂酸鎂 7.56-9.24mg更優(yōu)選600mg嗎啉噁酮片劑配方是包衣的嗎啉噁酮 600.0mg玉米淀粉 54-66mg微晶纖維素(顆粒內的) 21.6-26.4mg羥丙基纖維素(顆粒內的) 7.98-9.78mg羥丙基纖維素(粘合劑溶液) 2.82-3.42mg微晶纖維素(顆粒外的) 84.24-102.96mg淀粉乙醇酸鈉 37.8-46.2mg硬脂酸鎂 7.56-9.24mg
Opadry White YS-1-18202-A 16.8-33.6mg巴西棕櫚蠟 0-0.336mg還優(yōu)選600mg嗎啉噁酮片劑的配方如下嗎啉噁酮 600.0mg玉米淀粉 60.0mg微晶纖維素(顆粒內的) 24.0mg羥丙基纖維素(顆粒內的) 8.88mg羥丙基纖維素(粘合劑溶液) 3.12mg微晶纖維素(顆粒外的) 93.6mg淀粉乙醇酸鈉 42.0mg硬脂酸鎂 8.4mg最優(yōu)選600mg嗎啉噁酮片劑是包衣的嗎啉噁酮 600.0mg玉米淀粉 60.0mg微晶纖維素(顆粒內的) 24.0mg羥丙基纖維素(顆粒內的) 8.88mg羥丙基纖維素(粘合劑溶液) 3.12mg微晶纖維素(顆粒外的) 93.6mg淀粉乙醇酸鈉 42.0mg硬脂酸鎂 8.4mgOpadry White YS-1-18202-A 25.2mg巴西棕櫚蠟 0.0336mg上述片劑配方用本領域技術人員所熟知的方法制備。優(yōu)選本發(fā)明中片劑配方制備如下。粘合劑溶液的制備是在適當?shù)娜萜鲀葘⒉糠至u丙基纖維素加入純水中并混合至溶解。造粒是將抗菌噁唑烷酮、玉米淀粉、微晶纖維素(顆粒內的，24.0mg)和剩余的羥丙基纖維素投入高速剪切混合器中，直到完全混合均勻。然后在攪拌下加入粘合劑溶液，如果需要，混合時可加入額外的足量的水，以形成顆粒。使用合適的本領域技術人員熟知的設備，如Comil，濕篩所述顆粒。造粒后，用適當?shù)脑O備如流化床干燥器干燥顆粒。粒子干燥后，使用合適的設備，如Comil，干篩所述顆粒。潤滑部分是在適當?shù)幕旌掀?，如擴散(滾桶)V型混合器中，將微晶纖維素(顆粒外的，93.6mg)和淀粉乙醇酸鈉與干燥的過篩粒子混合至均勻制得的。下一步，取出部分已經(jīng)混好的料與硬脂酸鎂混合。將硬脂酸鎂混合物加入到混合器，如擴散(滾桶)V型混合器中，直到混合充分為止。最后，將潤滑過的粉末混合物放入適當?shù)娜萜髦小?br> 或者，也可不使用粘合劑溶液。所有的羥丙基纖維素以粉末狀加入。這種情況下，合并抗菌噁唑烷酮、淀粉、微晶纖維素和羥丙基纖維素，混合，然后加入水。優(yōu)選使用粘合劑溶液。
采用適當?shù)男D壓制機和壓縮工具形成壓縮片劑。將潤滑的粉末混合物壓制成適當重量、硬度、尺寸和形狀的片劑。
優(yōu)選在片劑表面包衣并上蠟。將Opadry White YS-1-18202-A和純水混合制備包衣懸浮液。應不停地攪拌包衣混合物，直到混合物不再有塊狀物為止，Opadry以懸浮液形式存在。使用前，應該用合適的篩網(wǎng)過濾包膜懸浮液。將所需量的片劑裝入配有擋板、噴槍和泵系統(tǒng)的適當尺寸帶孔的涂覆盤(如Accela-Cota或Glatt涂覆盤)中。將適當量的水性包膜涂料噴到移動的片劑上，直到片劑完全被涂覆為止。完成涂覆后，稱合適量的巴西棕櫚蠟并加到片劑床上以便將帶有涂層的片劑上光。
正如本領域技術人員熟知的，片劑優(yōu)選印上可識別的信息。
生產(chǎn)過程的流程圖見圖B。
本發(fā)明也包括一種通過口服給藥提供在醫(yī)藥上與相同抗菌噁唑烷酮靜脈注射給藥產(chǎn)生的血液水平相當?shù)目咕鷩f唑烷酮血液水平的方法，該方法包括給病人服用如下配方的壓縮片劑抗菌噁唑烷酮，淀粉，微晶纖維素，選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯酮和玉米淀粉漿糊的粘合劑，選自淀粉乙醇酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯酮和低取代的羥丙基纖維素的崩解劑，以及選自硬脂酸、硬脂酸的金屬鹽、氫化植物油和滑石的潤滑劑。所有上述關于片劑配方/組合物的優(yōu)先選擇，是通過口服給藥提供在醫(yī)藥上與相同抗菌噁唑烷酮靜脈注射給藥產(chǎn)生的血液水平相當?shù)目咕鷩f唑烷酮血液水平的方法的優(yōu)先選擇。
對本領域技術人員而言，如何使用本發(fā)明中的噁唑烷酮片劑是眾所周知的。參見例如，美國專利5,688,792、5,547,950和5,968,962。
定義和慣例下文將對整篇文件包括說明書和權利要求書中所使用的術語給出定義和解釋。
定義嗎啉噁酮指(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，是下式的化合物 埃普利佐利指(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙?；?-1-哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，是下式的化合物 所有溫度均為攝氏溫度。
USP指美國藥典。
NF指國家處方。
藥學可接受的是指在組成、配方、穩(wěn)定性、病人可接受性和生物利用度方面，從藥理學或毒物學的觀點出發(fā)病人可接受的和從物理/化學的觀點出發(fā)制備藥物的化學家可接受的那些性質和/或物質。
當使用兩種溶劑時，使用的溶劑的比例用體積比表示(v/v)。
當使用固體在溶劑中的溶解度時，固體和溶劑的比例用重量/體積(wt/v)表示。
Opadry White指卡樂康(Colorcon)的片劑包衣產(chǎn)品。產(chǎn)品號YS-1-18202-A是指一種特定的片劑包衣配方。
實施例無須進一步闡述，利用前邊的描述，相信本領域技術人員可以充分地實施本發(fā)明。下邊所述的詳細實施例將闡述如何制備不同混合物和/或實施本發(fā)明的各種方法，并且只是例證性的，并不以任何方式構成對前述說明的限制。本領域技術人員可以從這些程序中迅速認識到關于反應物、反應條件和技術的合適的變化。
實施例1嗎啉噁酮(400mg)片劑配方成分數(shù)量嗎啉噁酮 400.0mg玉米淀粉NF40.0mg微晶纖維素NF 16.0mg羥丙基纖維素(顆粒內的)NF 5.92mg羥丙基纖維素(粘合劑溶液)NF2.08mg微晶纖維素NF 62.4mg淀粉乙醇酸鈉NF28.0mg硬脂酸鎂NF5.6mg純水USP 22.0％未包衣片劑的重量包衣膜相Opadry White YS-1-18202-A 16.8mg純水USP 129.2mg上光相巴西棕櫚蠟NF 0.0224mg在合適的容器中將部分羥丙基纖維素加入純水中并混合直到溶解制備粘合劑溶液。造粒是將抗菌噁唑烷酮、玉米淀粉、微晶纖維素(顆粒內的，24.0mg)和剩余的羥丙基纖維素投入高速剪切混合器中，混合直到完全混勻為止進行的。然后在攪拌下加入粘合劑溶液，如果需要，在混合下加入額外的足量的水，以形成顆粒。使用合適的本領域技術人員熟知的設備，如Comil，濕篩所述顆粒。造粒后，用適當?shù)脑O備如流化床干燥器干燥顆粒。粒子干燥后，使用合適的設備，如Comil，干篩所述顆粒。潤滑部分是在適當?shù)幕旌掀鳎鐢U散(滾桶)V型混合器中，將微晶纖維素(顆粒外的，93.6mg)和淀粉乙醇酸鈉與干燥的過篩粒子混合至均勻制得的。下一步，取出部分已經(jīng)混好的料與硬脂酸鎂混合。將硬脂酸鎂混合物加回到混合器，如擴散(滾桶)V型混合器中，直到混合充分為止。最后，將潤滑的粉末混合物放入適當?shù)娜萜髦小?br> 采用適當?shù)男D壓制機和壓縮工具制成壓縮片劑。將潤滑的粉末混合物壓制成適當重量、硬度、尺寸和形狀的片劑。
優(yōu)選在片劑表面包衣并上蠟。將Opadry White YS-1-18202-A和純水混合制備包衣懸浮液。應不停地攪拌包衣混合物，直到混合物不再有塊狀物為止，Opadry以懸浮液形式存在。使用前，應該用合適的篩網(wǎng)過濾包衣懸浮液。將所需量的片劑裝入配有擋板、噴槍和泵系統(tǒng)的適當尺寸帶孔的涂覆盤(如Accela-Cota或Glatt涂覆盤)中。將適當量的水性包膜涂料噴到移動的片劑上，直到片劑完全被涂覆為止。完成涂覆后，稱合適量的巴西棕櫚蠟并加到片劑床上以便將帶有涂層的片劑上光。
正如本領域技術人員熟知的，片劑優(yōu)選印上可識別的信息。
生產(chǎn)過程的流程圖見圖B。
實施例2嗎啉噁酮(600mg)片劑配方成分數(shù)量嗎啉噁酮600.0mg玉米淀粉NF 60.0mg微晶纖維素NF24.0mg
羥丙基纖維素(顆粒內的)NF 8.88mg羥丙基纖維素(粘合劑溶液)NF 3.12mg微晶纖維素NF 93.6mg淀粉乙醇酸鈉NF 42.0mg硬脂酸鎂NF 8.4mg純水USP 22.0％未包衣片劑重量包衣膜相Opadry White YS-1-18202-A25.2mg純水USP 193.9mg上光相巴西棕櫚蠟NF 0.0336mg按照實施例1的通用步驟，與之無根本不同，但是使用上面各組分的量，制備嗎啉噁酮600mg片劑。
圖表A嗎啉噁酮，(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，“II型”晶體具有如下的粉末X射線衍射譜d-間距 二次-θ角(°)相對強度(％)12.44 7.10 29.26 9.54 96.37 13.88 66.22 14.23 245.48 16.18 35.28 16.79 1005.01 17.69 24.57 19.41 44.50 19.69 24.45 19.93 64.11 21.61 153.97 22.39 23
3.89 22.84 43.78 23.52 73.68 24.16 13.52 25.28 133.34 26.66 13.30 27.01 33.21 27.77 1在紅外光譜(IR)(礦物油研糊)上在3364、1748、1675、1537、1517、1445、1410、1401、1358、1329、1287、1274、1253、1237、1221、1145、1130、1123、1116、1078、1066、1049、907、852和758cm-1處有峰。
圖B嗎啉噁酮片劑的生產(chǎn)流程圖
權利要求
1.一種含有以下成分的壓縮片劑抗菌噁唑烷酮，淀粉，微晶纖維素，選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯酮和玉米淀粉漿糊的粘合劑，選自淀粉乙醇酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯酮和低取代的羥丙基纖維素的崩解劑，以及選自硬脂酸、硬脂酸的金屬鹽、氫化植物油和滑石的潤滑劑。
2.如權利要求1所述的一種壓縮片劑，其中抗菌噁唑烷酮選自嗎啉噁酮、埃普利佐利和(S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氫-2H-硫代吡喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺-S，S-二氧化物。
3.如權利要求2所述的一種壓縮片劑，其中抗菌噁唑烷酮是嗎啉噁酮。
4.如權利要求3所述的一種壓縮片劑，其中嗎啉噁酮為II型晶體。
5.如權利要求1所述的一種壓縮片劑，其中淀粉為玉米淀粉。
6.如權利要求1所述的一種壓縮片劑，其中粘合劑為羥丙基纖維素。
7.如權利要求1所述的一種壓縮片劑，其中崩解劑為淀粉乙醇酸鈉。
8.如權利要求1所述的一種壓縮片劑，其中潤滑劑為硬脂酸鎂。
9.如權利要求1所述的一種壓縮片劑，其中片劑有包衣膜。
10.如權利要求1所述的一種壓縮片劑，其中片劑的硬度范圍為約18～約30強科布單位。
11.如權利要求10所述的一種壓縮片劑，其中片劑的硬度范圍為約20～約25強科布單位。
12.如權利要求1所述的一種壓縮片劑，該片劑含有嗎啉噁酮 400.0mg玉米淀粉 36.0-44.0mg微晶纖維素 70.5-86.2mg羥丙基纖維素 7.2-8.8mg淀粉乙醇酸鈉 25.2-30.8mg硬脂酸鎂 5.04-6.16mg
13.如權利要求12所述的一種壓縮片劑，該片劑含有嗎啉噁酮 400.0mg玉米淀粉 36.0-44.0mg微晶纖維素 70.5-86.2mg羥丙基纖維素 7.2-8.8mg淀粉乙醇酸鈉 25.2-30.8mg硬脂酸鎂 5.04-6.16mgOpadry White YS-1-18202-A11.2-22.4mg巴西棕櫚蠟 0-0.0224mg
14.如權利要求12所述的一種壓縮片劑，該片劑含有嗎啉噁酮 400.0mg玉米淀粉 40.0mg微晶纖維素 78.4mg羥丙基纖維素 8.00mg淀粉乙醇酸鈉 28.0mg硬脂酸鎂 5.6mg
15.如權利要求14所述的一種壓縮片劑，該片劑含有嗎啉噁酮 400.0mg玉米淀粉 40.0mg微晶纖維素 78.4mg羥丙基纖維素 8.00mg淀粉乙醇酸鈉 28.0mg硬脂酸鎂 5.6mgOpadry White YS-1-18202-A16.8mg巴西棕櫚蠟 0.0224mg
16.如權利要求1所述的一種壓縮片劑，該片劑含有嗎啉噁酮 600.0mg玉米淀粉 54-66mg微晶纖維素 105.84-129.36mg羥丙基纖維素 10.8-13.2mg淀粉乙醇酸鈉 37.8-46.2mg硬脂酸鎂 7.56-9.24mg
17.如權利要求16所述的一種壓縮片劑，該片劑含有嗎啉噁酮 600.0mg玉米淀粉 54-66mg微晶纖維素105.84-129.36mg羥丙基纖維素 10.8-13.2mg淀粉乙醇酸鈉 37.8-46.2mg硬脂酸鎂 7.56-9.24mgOpadry White YS-1-18202-A 16.8-33.6mg巴西棕櫚蠟0-0.0336mg
18.如權利要求16所述的一種壓縮片劑，該片劑含有嗎啉噁酮 600.0mg玉米淀粉 60.0mg微晶纖維素117.6mg羥丙基纖維素 12.00mg淀粉乙醇酸鈉 42.0mg硬脂酸鎂 8.4mg
19.如權利要求18所述的一種壓縮片劑，該片劑含有嗎啉噁酮 600.0mg玉米淀粉 60.0mg微晶纖維素117.6mg羥丙基纖維素 12.00mg淀粉乙醇酸鈉 42.0mg硬脂酸鎂 8.4mgOpadry White YS-1-18202-A 25.2mg巴西棕櫚蠟0.0336mg
20.一種通過口服給藥提供在醫(yī)藥上與相同抗菌噁唑烷酮靜脈注射給藥產(chǎn)生的血液水平相當?shù)目咕鷩f唑烷酮血液水平的方法，該方法包括給病人服用如下配方的壓縮片劑抗菌噁唑烷酮，淀粉，微晶纖維素，選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯酮和玉米淀粉漿糊的粘合劑，羥丙基纖維素，選自淀粉乙醇酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯酮和低取代的羥丙基纖維素的崩解劑，以及選自硬脂酸、硬脂酸的金屬鹽、氫化植物油和滑石的潤滑劑。
21.如權利要求20所述的方法，其中抗菌噁唑烷酮選自嗎啉噁酮、埃普利佐利和(S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氫-2H-硫代吡喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺-S，S-二氧化物。
22.如權利要求21所述的一種壓縮片劑，其中抗菌噁唑烷酮選自嗎啉噁酮。
23.如權利要求22所述的方法，其中壓縮片劑含有嗎啉噁酮 400.0mg玉米淀粉 36.0-44.0mg微晶纖維素 70.5-86.2mg羥丙基纖維素 7.2-8.8mg淀粉乙醇酸鈉 25.2-30.8mg硬脂酸鎂 5.04-6.16mg
24.如權利要求23所述的方法，其中壓縮片劑含有嗎啉噁酮 400.0mg玉米淀粉 36.0-44.0mg微晶纖維素 70.5-86.2mg羥丙基纖維素 7.2-8.8mg淀粉乙醇酸鈉 25.2-30.8mg硬脂酸鎂 5.04-6.16mgOpadry White YS-1-18202-A 11.2-22.4mg巴西棕櫚蠟0-0.0224mg
25.如權利要求23所述的方法，其中壓縮片劑含有嗎啉噁酮 400.0mg玉米淀粉 40.0mg微晶纖維素78.4mg羥丙基纖維素 8.00mg淀粉乙醇酸鈉 28.0mg硬脂酸鎂 5.6mg
26.如權利要求25所述的方法，其中壓縮片劑含有嗎啉噁酮 400.0mg玉米淀粉 40.0mg微晶纖維素78.4mg羥丙基纖維素 8.00mg淀粉乙醇酸鈉 28.0mg硬脂酸鎂 5.6mgOpadry White YS-1-18202-A 16.8mg巴西棕櫚蠟0.0224mg
27.如權利要求22所述的方法，其中壓縮片劑含有嗎啉噁酮 600.0mg玉米淀粉 54-66mg微晶纖維素105.84-129.36mg羥丙基纖維素 10.8-13.2mg淀粉乙醇酸鈉 37.8-46.2mg硬脂酸鎂7.56-9.24mg
28.如權利要求27所述的方法，其中壓縮片劑含有嗎啉噁酮600.0mg玉米淀粉54-66mg微晶纖維素 105.84-129.36mg羥丙基纖維素10.8-13.2mg淀粉乙醇酸鈉37.8-46.2mg硬脂酸鎂7.56-9.24mgOpadry White YS-1-18202-A 16.8-33.6mg巴西棕櫚蠟 0-0.0336mg
29.如權利要求27所述的方法，其中壓縮片劑含有嗎啉噁酮600.0mg玉米淀粉60.0mg微晶纖維素 117.6mg羥丙基纖維素12.00mg淀粉乙醇酸鈉42.0mg硬脂酸鎂8.4mg
30.如權利要求29所述的方法，其中壓縮片劑含有嗎啉噁酮600.0mg玉米淀粉60.0mg微晶纖維素 117.6mg羥丙基纖維素12.00mg淀粉乙醇酸鈉42.0mg硬脂酸鎂8.4mgOpadry White YS-1-18202-A 25.2mg巴西棕櫚蠟 0.0336mg
全文摘要
本發(fā)明提供了一種可提供高藥劑負載量和優(yōu)異的生物利用度的抗菌噁唑烷酮劑壓縮片劑。
文檔編號A61K47/02GK1418097SQ01806469
公開日2003年5月14日 申請日期2001年3月15日 優(yōu)先權日2000年3月22日
發(fā)明者H·林, 山本健 申請人:法瑪西雅厄普約翰美國公司