專利名稱：穩(wěn)定的過飽和經(jīng)皮膚治療基質(zhì)系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及基質(zhì)類的經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)，該治療系統(tǒng)包括一基于疏水聚合物的含活性物質(zhì)的基質(zhì)。具體而言，本發(fā)明涉及所述類型的經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)，其至少暫時活性物質(zhì)過飽和，并且其中采取措施以防止室溫下為固體的活性物質(zhì)再結(jié)晶。
本發(fā)明還涉及所述類型的經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)的制造方法。
經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)是相對較新的醫(yī)療型式，但同時它已在許多應(yīng)用領(lǐng)域有所發(fā)展。他們通常的優(yōu)點在于防止所謂第一次通過(first-pass)的影響，并在高達7天的時間內(nèi)保持對治療有用的血漿濃度。然而，一種經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)施用的可能性常常受到以下事實的限制，該事實是他們主要適用于非常小劑量就非常有效和已經(jīng)有效的給藥。原因在于皮膚角質(zhì)層的屏障特性，其限制或阻止藥物通過皮膚的吸收。
因此，已作出大量努力以至少部分繞過此障礙。例如，這可通過利用透過增強劑(也稱為滲透增強劑)來實現(xiàn)，該滲透增強劑會減弱皮膚的屏障行為。此外，通過使用電流積極地傳送該活性物質(zhì)也可達到足夠活性物質(zhì)流動穿過皮膚。通過另外的措施，目的在于該經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)中的該活性物質(zhì)盡可能高的熱力學活性，可促進活性物質(zhì)穿過皮膚的吸收。
滲透增強劑是以減少其擴散阻力，從而增加活性物質(zhì)經(jīng)皮膚的給藥量的方式影響角質(zhì)層的物質(zhì)。例如，大量適用于滲透增強劑的物質(zhì)包括脂肪酸、脂肪醇、二甲基亞砜、偏甘油酯及丙二醇。
使活性物質(zhì)能夠活性轉(zhuǎn)移的經(jīng)皮膚系統(tǒng)被稱為所謂的電泳或離子電滲療法系統(tǒng)。此系統(tǒng)現(xiàn)在已首先被用于大多數(shù)局部活性藥劑的經(jīng)皮膚施用。然而，近來做的工作集中在減小實際施用的那些系統(tǒng)的尺寸，以便使它們也適用于全身活性藥劑的施用。
除了上述的電泳或離子電滲療法系統(tǒng)之外，經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)的活性物質(zhì)釋放大體上基于該活性物質(zhì)由該藥片進入并穿過皮膚的角質(zhì)層，并隨后進行該活性物質(zhì)的全身吸收的被動擴散原理。
上述第三個提高活性物質(zhì)通過皮膚吸收的可能性在于使該經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)中的該活性物質(zhì)的熱力學活性盡可能地高。該方法可增加活性物質(zhì)的流動。如果溶解于經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)的含活性物質(zhì)成分的活性物質(zhì)的活性物濃度等于相關(guān)活性物質(zhì)的飽和濃度，則可達到非常高的熱力學活性。此外，此經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)具有良好的儲存穩(wěn)定性。
通過增加該活性物質(zhì)的濃度超過其飽和濃度，可達到進一步增加該活性物質(zhì)的熱力學活性。然而，較高熱力學活性的優(yōu)點是與此經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)物理不穩(wěn)定性的缺點相聯(lián)系的，即減少了此過飽和系統(tǒng)的儲存穩(wěn)定性。
對于儲存穩(wěn)定性的不利影響是基于以下事實室溫下以固態(tài)存在的活性物質(zhì)在此過飽和的經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)中存在再結(jié)晶的傾向。由于晶體的生長或晶體的形成，溶解的活性物質(zhì)的濃度降低，結(jié)果，該活性物質(zhì)的熱力學活性降低，以及該活性物質(zhì)的釋放速率降低。因此，不可能制備含部分不溶解的活性物質(zhì)的過飽和的經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)，因為在此情況下，由于晶體生長，在一段很短的時間之后，該溶解的活性物質(zhì)的濃度將等于該飽和濃度。
然而，在特殊的經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)配方中，該過飽和狀態(tài)只在該經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)被施用于皮膚之后才出現(xiàn)，因此，在施用之前，該儲存穩(wěn)定性不會受到不利的影響。此系統(tǒng)達到過飽和狀態(tài)分別是由于以下事實包含在藥片中的增溶劑同樣由該系統(tǒng)釋放至皮膚；吸收來自皮膚的濕氣減少了經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)中該活性物質(zhì)的飽和度。此系統(tǒng)的優(yōu)點是它們關(guān)于再結(jié)晶的儲存穩(wěn)定性。然而，在該經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)的施用期間，在這些情況下也必須防止該活性物質(zhì)快速結(jié)晶至相當程度。在預期的施用期間，這將使其不可能獲得充分的活性物質(zhì)釋放。
制造能在施用期間達到過飽和狀態(tài)的經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)的最簡單的方法是使它們基于聚硅氧烷類。聚硅氧烷類對大多數(shù)活性物質(zhì)只具有非常差的溶解度。為了使此經(jīng)皮治療系統(tǒng)的該聚硅氧烷基質(zhì)能夠負載足夠量溶解的活性物質(zhì)，必須添加溶劑至該聚硅氧烷類。此處最好使用與該聚硅氧烷類只具有有限可混合性的溶劑，該溶劑在該基質(zhì)中以分散形式存在，如小滴。以該方法可以最大程度地防止對該活性物質(zhì)基質(zhì)的物理性質(zhì)的不利影響。該分散的溶劑小滴同時含有絕大部分該醫(yī)藥活性劑，因此它們被認為是活性物質(zhì)微儲存器。
適合且符合生理安全性的溶劑例如是丙二醇、1，3-丁二醇、二丙撐二醇、四氫糠醇、二乙二醇一乙醚。這些溶劑同樣穿過皮膚被吸收，因此含活性物質(zhì)的經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)基質(zhì)中的溶劑含量減少了。同時，因為該聚硅氧烷類由于其極端的疏水性，只可以吸收非常有限量的水，所以通過皮膚釋放的水濃縮在該溶劑小滴中。兩種機理導致該經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)活性物質(zhì)的過飽和，同時導致增加的活性物質(zhì)穿過皮膚流出。然而，必須注意到，該飽和狀態(tài)必須在該施用時間的延長期間內(nèi)保持穩(wěn)定。
在施用時間內(nèi)使該過飽和狀態(tài)保持穩(wěn)定是重要的，尤其是，因為令人吃驚地，發(fā)現(xiàn)在具有疏水基質(zhì)配方的活性物質(zhì)過飽和的經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)中，活性物質(zhì)的再結(jié)晶不僅發(fā)生在該基質(zhì)本身中，而且還發(fā)生在薄濕氣膜中，該膜可在施用期間，于該經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)的釋放活性物質(zhì)側(cè)與該皮膚表面下部之間形成。
因為該活性物質(zhì)通過皮膚吸收不如其由該經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)釋放快，該濕氣膜也是活性物質(zhì)過飽和。因此，在施用期間，該活性物質(zhì)至少部分在該濕氣膜區(qū)域內(nèi)再結(jié)晶，最后為過飽和狀態(tài)，并且減少了該活性物質(zhì)的熱力學活性。這意味著直接位于該皮膚上的該濕氣膜中的該活性物質(zhì)的熱力學活性比存在于該基質(zhì)條件下時降低了。
因此，由該經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)穿過皮膚吸收的該活性物質(zhì)減少了，并且失去了活性物質(zhì)過飽和基質(zhì)的理論上的優(yōu)點。在聚合物基質(zhì)層自身中，由于降低的擴散系數(shù)及聚合物對晶核形成的通常的抑制行為，再結(jié)晶的傾向較弱。
本發(fā)明潛在的問題是使基質(zhì)類經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)中的過飽和狀態(tài)穩(wěn)定，該基質(zhì)類的經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)是基于疏水聚合物作為基質(zhì)配方，并且其至少在一部分施用期間以過飽和狀態(tài)存在，以此方法，在該施用時間的延長期間內(nèi)也維持該過飽和狀態(tài)。具體而言，該問題在于防止該活性物質(zhì)在其由該經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)釋放之后，在其穿過皮膚被吸收之前遭受再結(jié)晶。
現(xiàn)在，令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，在具有權(quán)利要求1的前序所述特征，活性物質(zhì)過飽和并基于疏水聚合物的基質(zhì)類經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)中，通過混合一聚丙烯酸酯聚合物至該活性物質(zhì)基質(zhì)的疏水原料聚合物，或/和通過提供一基于聚丙烯酸酯類的自粘的皮膚接觸層給含疏水聚合物的該基質(zhì)層，達到在該施用期間過飽和狀態(tài)的穩(wěn)定。
利用權(quán)利要求1主張的方法，防止或抑制了上述該濕氣膜的形成，并且減少或消除在該經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)的釋放活性物質(zhì)側(cè)與該皮膚之間區(qū)域內(nèi)活性物質(zhì)再結(jié)晶的危險。以此方法，在此經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)中，該活性物質(zhì)的熱力學活性可在一段延長的期間內(nèi)維持在高水平(因此那些經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)被稱作“穩(wěn)定的”)。
因此該經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)在一段延長的期間內(nèi)能夠釋放該活性物質(zhì)或治療劑量的活性物質(zhì)，從而必須達到足夠釋放速率的該經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)的施用時間被延長了。利用本發(fā)明提出的該穩(wěn)定的經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)，在施用期間，特別可能維持活性物質(zhì)非常恒定的釋放。這可由利用實施例1-3進行滲透研究來證實；該結(jié)果示于

圖1-3中。
這導致另外的優(yōu)點，諸如作為延長施用時間結(jié)果的改進或便利的施用、通過釋放行為的穩(wěn)定性的較高治療安全性、以及更有效地活性物質(zhì)利用。通過提高活性物質(zhì)的釋放，本發(fā)明還提供擴大基于被動擴散的經(jīng)皮膚系統(tǒng)施用范圍的可能性。此外，由于利用本發(fā)明可獲得高的活性物質(zhì)釋放速率，所以本發(fā)明能夠生產(chǎn)具有較小表面積的經(jīng)皮膚系統(tǒng)；這依次是生產(chǎn)和施用中的優(yōu)點。
本發(fā)明可應(yīng)用到基質(zhì)類經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)(基質(zhì)經(jīng)皮膚治療系統(tǒng))，該基質(zhì)類經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)的含活性物質(zhì)基質(zhì)是以疏水聚合物為基礎(chǔ)制得的。在所有活性物質(zhì)過飽和的疏水基質(zhì)中，通過附加使用聚丙烯酸酯獲得該穩(wěn)定效果基本上成熟。尤其是，本發(fā)明的優(yōu)點是只有在通過濕氣的吸收或通過溶劑的釋放施用于皮膚之后，此經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)才達到活性物質(zhì)的過飽和狀態(tài)。
本發(fā)明所述的經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)除了包括所述的含活性物質(zhì)基質(zhì)之外，還包括一不可滲透活性物質(zhì)的背層和一在施用之前被除去的可釋放的保護層。
在最簡單的情況下，本發(fā)明所述該系統(tǒng)的該活性物質(zhì)基質(zhì)具有單層結(jié)構(gòu)，并且其是自粘的。但是，本發(fā)明也涉及具有多層活性物質(zhì)基質(zhì)的更復雜構(gòu)造的經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)；在此情況下，不必該基質(zhì)的所有層都是粘性的。此外，本發(fā)明所述的該系統(tǒng)在特殊情況下也可含有一專門的控制膜，該膜根據(jù)其厚度和/或成分對活性物質(zhì)釋放設(shè)定一上限。
在本發(fā)明所述的經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)中，構(gòu)成該活性物質(zhì)基質(zhì)的該原料聚合物的疏水聚合物最好使用聚硅氧烷類，優(yōu)選自粘的聚硅氧烷類，或聚異丁烯、聚異戊二烯或苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物，或這樣的疏水聚合物的混合物。在該聚硅氧烷類中，特別優(yōu)選耐胺的聚硅氧烷類。
根據(jù)本發(fā)明，該穩(wěn)定的經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)含有混合至該疏水基質(zhì)層的聚丙烯酸酯，和/或一另外疊加在該疏水基質(zhì)層上的皮膚接觸層，該皮膚接觸層是以聚丙烯酸酯粘合劑為基礎(chǔ)制得的。所用的聚丙烯酸酯為根據(jù)所用的單體具有或多或少親水性的聚合物?；旌现猎撌杷|(zhì)的聚丙烯酸酯聚合物的比例最好最大為相對于總基質(zhì)的40％wt.。更高的聚丙烯酸酯比例將導致該活性物質(zhì)基質(zhì)的性質(zhì)超過聚丙烯酸酯所確定的性質(zhì)。為了達到本發(fā)明所述的效果—即，形成濕氣膜傾向減少，并且再結(jié)晶的傾向也減少—以至少足夠的濃度，相對于基質(zhì)層，即聚丙烯酸酯的量應(yīng)當為至少約10％wt.，更好為至少約15％wt.。該混合的聚丙烯酸酯也可以是自粘的聚丙烯酸酯；如果該聚丙烯酸酯被混合至自粘的基質(zhì)層，則它本身不必是自粘的。
基本上足以把一親水的聚丙烯酸酯聚合物混合到至少該靠近皮膚的基質(zhì)層，即與皮膚接觸的該基質(zhì)層(皮膚接觸層)。這特別應(yīng)用于具有多層活性物質(zhì)基質(zhì)的經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)。聚丙烯酸酯的比例應(yīng)當達到相對于該皮膚接觸層至少約10％wt.，更好為相對于該皮膚接觸層至少約15％wt.，但是最多為相對于總基質(zhì)的40％wt.。
除了聚丙烯酸酯之外，也可以使用聚丙烯酸酯與其它親水聚合物的混合物，根據(jù)本發(fā)明，其被混合至該基質(zhì)的疏水原料聚合物或被用于制備另外的皮膚接觸層。例如可以使用另外的親水聚合物、聚乙烯吡咯烷酮及乙烯吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的共聚物。
即使如上述使用聚丙烯酸酯與其它親水聚合物的混合物，混合至該疏水基質(zhì)的親水聚合物的比例應(yīng)當不超過相對于總基質(zhì)的40％wt。
本發(fā)明所用的該聚丙烯酸酯本身可以是適用于該目的的任何丙烯和甲基丙烯衍生物和乙烯基化合物的共聚物。下面的單體作為例子被提及丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸-2-乙基己基酯、丙烯酸-2-羥基乙基酯及乙酸乙烯酯。
如果該含有疏水聚合物的基質(zhì)層被提供一基于聚丙烯酸酯的自粘的皮膚接觸層，此層或膜的厚度應(yīng)當顯著地小于該疏水基質(zhì)層的厚度。具體而言，該所說層的厚度應(yīng)當不超過相應(yīng)該疏水基質(zhì)層的厚度的50％。否則，同樣含有活性物質(zhì)的另外的親水皮膚接觸層的性質(zhì)將決定該系統(tǒng)的性質(zhì)。
在本發(fā)明的一個具體實施例中，該自粘的親水皮膚接觸層是自粘的聚丙烯酸酯和親水聚合物的混合物，該親水聚合物最好是成膜聚合物。作為可以使用的親水成膜聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮或乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。
本發(fā)明穩(wěn)定的經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)的制造可以通過以下步驟來完成首先在一適當?shù)娜軇┲兄苽浜性撌杷暇酆衔?、該混合的丙烯酸酯聚合物以及可能的助劑的溶液。把該活性物質(zhì)加入此基質(zhì)聚合物溶液中，并溶解。如果必要，可以使用特別適合于此活性物質(zhì)的溶劑，使該活性物質(zhì)以溶解形式加入。然后把獲得的含有活性物質(zhì)的基質(zhì)聚合物物質(zhì)涂覆在一適當?shù)谋∧ど希⑦M行干燥或熱處理以除去該聚合物中的溶劑。用一另外合適的薄膜覆蓋該干燥的基質(zhì)層，隨后由此薄片沖壓出各個經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)。上述方法的優(yōu)點在于為了提供該具有穩(wěn)定性質(zhì)的經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)，不必需要另外的涂覆過程。
在本發(fā)明所述的基于聚丙烯酸酯，以自粘的親水皮膚接觸層為特征的穩(wěn)定的經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)的制造中，分別在單獨的涂覆過程中制備該含有疏水活性物質(zhì)的基質(zhì)層和該親水皮膚接觸層。隨后該各個層相互碾壓在一起，產(chǎn)生完整的系統(tǒng)。
此處，該皮膚接觸層可在制造過程中已經(jīng)負載活性物質(zhì)，或可被制造成不含活性物質(zhì)。在后一種情況下，在該薄片被制備之后，該活性物質(zhì)通過擴散，由該疏水基質(zhì)層進入該皮膚接觸層。
以下將通過實施例說明本發(fā)明。
實施例1含有雌二醇的經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)實施例1a無親水皮膚接觸層的經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)(對比實施例1)把1.0g雌二醇半水合物溶解在22.75gl，3-丁二醇中，通過加入0.7g羥丙基纖維素使該溶液變濃。然后，把60g耐胺聚硅氧烷粘合劑(BIO-PSA4301；Dow-Corning；固體含量70％wt.)的溶液加入此溶液中，并且通過攪拌，使該活性物質(zhì)溶液分散在該粘合劑的溶液中。接著，使用愛立信(Erichson)刮刀，以200μm的厚度把該物質(zhì)涂覆在已具有粘性的薄膜上(Scotchpak 1022；3M)，并在40℃下干燥20分鐘。產(chǎn)生具有120克/平方米的涂覆重量的基質(zhì)薄膜。用該經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)的該背層(Scotchpak1220；3M)覆蓋該干燥的基質(zhì)層。
實施例1b具有親水皮膚接觸層的經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)把1.0g雌二醇半水合物溶解在20.0gl，3-丁二醇中，隨后邊攪拌，邊把20.0g固體物含量為25％wt.的Kollidon 90F溶液(Kollidon 90F是聚乙烯吡咯烷酮；BASF)加入上述溶液中。其后，加入145g聚丙烯酸酯粘合劑(Durotak 387-2287；National Starch & Chemical；固體物含量51％wt.)的溶液，并且通過攪拌使該混合物均質(zhì)化。以50μm的厚度把該物質(zhì)涂覆在已具有粘性的薄膜上(Scotchpak 1022；3M)，并在40℃下干燥15分鐘。
該干燥的薄膜具有16克/平方米的涂覆重量。
然后，把該具有粘性的薄膜從1a下制備的疏水基質(zhì)層中除去，并且該基質(zhì)層被碾壓在皮膚接觸層上。接著，由此總薄片沖壓出完成的經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)。
以圖1表示無親水接觸層(1a)的樣品與具有親水接觸層(1b)的樣品之間對比滲透研究的結(jié)果。
實施例2含有雌二醇的經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)實施例2a無親水皮膚接觸層的經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)(對比實施例2)把5.0g雌二醇半水合物溶解在38.5g二丙(撐)二醇中。邊攪拌，邊把124g聚硅氧烷粘合劑(BIO-PSA 4301；Dow-Corning；固體含量70％wt.)的溶液加入此溶液中，使該活性物質(zhì)溶液分散在該粘合劑溶液中。接著，使用愛立信(Erichson)刮刀把該物質(zhì)涂覆在已具有粘性的適當薄膜上(Scotchpak 1022；3M)，并在45℃下干燥20分鐘以除去該粘合劑的溶劑。該干燥的薄膜具有80克/平方米的涂覆重量，并隨后被用一適當?shù)谋∧?如Scotchpak 1220；3M)覆蓋。
實施例2b具有親水皮膚接觸層的經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)把1.0g雌二醇半水化合物溶解在10.0g二丙(撐)二醇中，隨后邊攪拌，邊把20.0g固體物含量為25％wt.的Kollidon 90F溶液(Kollidon 90F是聚乙烯吡咯烷酮)加入上述溶液中。其后，加入164g聚丙烯酸酯粘合劑(Durotak387-2287；National Starch & Chemical；固體物含量51％wt.)的溶液，并且通過攪拌使該混合物均質(zhì)化。使用愛立信(Erichson)刮刀，以50μm的厚度把該物質(zhì)涂覆在已具有粘性的薄膜上(Scotchpak 1022；3M)，并在40℃下干燥15分鐘。該干燥的薄膜具有15克/平方米的涂覆重量。
然后，把該具有粘性的薄膜從2a下制備的疏水基質(zhì)層中除去，并且該所說的基質(zhì)層被碾壓在皮膚接觸層上。接著，由此總薄片沖壓出完成的經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)。
以圖2表示無親水接觸層(2a)的樣品與具有親水接觸層(2b)的樣品之間對比滲透研究的結(jié)果。
實施例3具有親水添加劑的基于硅氧烷粘合劑的單塊經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)把1.2g雌二醇半水合物溶解在9g二丙(撐)二醇中，通過加入0.26g羥丙基纖維素(Klucel NF)使該溶液變濃。然后，把88.0g聚硅氧烷粘合劑(BIO-PSA 4301；Dow-Corning；固體含量70％wt.)、10g聚丙烯酸酯粘合劑(Durotak 387-2287；National Starch；固體物含量51％wt.)及1.2g Kollidon90F溶于乙醇的溶液(固體物含量為25％wt.)加入此溶液中，并且通過攪拌，使該活性物質(zhì)溶液分散在該粘合劑的溶液中，并且邊混合邊攪拌。接著，使用愛立信(Erichson)刮刀，以250μm的厚度把該物質(zhì)涂覆在已具有粘性的薄膜上(Scotchpak 1022；3M)，并在40℃下干燥15分鐘。該干燥的薄膜具有115克/平方米的涂覆重量。并隨后用一適當?shù)谋∧?如Scotchpak 1220；3M)覆蓋，由此總薄片沖壓出完成的該藥片。
實施例2a作為一比較實施例。以圖3表示無親水添加劑(2a)的樣品與具有親水添加劑(2b)的樣品之間對比滲透研究的結(jié)果。
滲透研究包括根據(jù)實施例1至3制備的該系統(tǒng)。
以圖1至3表示該比較測量的結(jié)果。這些測量是利用Franz浸出單元和人類表皮做出的。每一點是3次獨立測量值的平均值。
圖1至3中滲透的時間曲線清楚地表明在本發(fā)明所述的經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)情況中，恒定的釋放速率能達到至少72小時，并因此而穩(wěn)定，然而，在對比實施例的情況下，在32小時之后，可看見顯著變平的滲透分布圖。
權(quán)利要求
1.基質(zhì)類經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)，其包括一不能滲透活性物質(zhì)的背層、一可分離的保護層及一基于疏水聚合物的含活性物質(zhì)的基質(zhì)，該活性物質(zhì)具有超過室溫的熔點，并且其至少在該經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)的部分施用時間過程中，以超過其飽和度的濃度存在，其特征在于，把聚丙烯酸酯聚合物混合至該活性物質(zhì)基質(zhì)的疏水原料聚合物，或/和含有疏水聚合物的該基質(zhì)層被提供有一基于聚丙烯酸酯類的自粘的皮膚接觸層。
2.如權(quán)利要求1所述的基質(zhì)類經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)，其特征在于，該活性物質(zhì)基質(zhì)的疏水原料聚合物包括聚硅氧烷類，優(yōu)選自粘的聚硅氧烷類，或聚異丁烯、聚異戊二烯或苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物，或這樣的疏水聚合物的混合物；特別優(yōu)選耐胺的聚硅氧烷類。
3.如權(quán)利要求1或2所述的基質(zhì)類經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)，其特征在于，至少與皮膚進行接觸的基質(zhì)層包括一部分聚丙烯酸酯聚合物，該部分相對于該皮膚接觸層最好為至少10％wt.，更佳為15％wt.，但是相對于該總的基質(zhì)最大為40％wt.。
4.如前述權(quán)利要求任一項所述的基質(zhì)類經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)，其特征在于，把聚丙烯酸酯混合至該活性物質(zhì)基質(zhì)的疏水原料聚合物，混合至該疏水原料聚合物的該聚丙烯酸酯的總的比例最好為10％wt.，更佳為15％wt.，但是最大為40％wt.，各相對于該總的基質(zhì)。
5.如前述權(quán)利要求任一項所述的基質(zhì)類經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)，其特征在于，此外，把聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的共聚物混合至該活性物質(zhì)基質(zhì)的疏水原料聚合物，或至少混合至靠近皮膚的基質(zhì)層，混合至該疏水原料聚合物的該聚合物的總的比例最好為至少10％wt.，更佳為15％wt.，但是最大為40％wt.，各相對于該總的基質(zhì)。
6.如權(quán)利要求1或2所述的基質(zhì)類經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)，其特征在于，該皮膚接觸層是一自粘的聚丙烯酸酯與一親水聚合物的混合物，該親水聚合物最好為一成膜親水聚合物。
7.如權(quán)利要求6所述的基質(zhì)類經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)，其特征在于，該成膜親水聚合物為聚乙烯吡咯烷酮或乙烯吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的共聚物。
8.如前述權(quán)利要求之一項或多項所述的基質(zhì)類經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)，其特征在于，只有在該系統(tǒng)被施用于皮膚之后，通過吸收濕氣或通過釋放溶劑，該系統(tǒng)才達到關(guān)于該活性物質(zhì)的過飽和狀態(tài)。
9.制造如權(quán)利要求1至5及8之一項或多項所述的基質(zhì)類經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)的方法，其特征在于，其包括下列步驟a)制備含有該疏水原料聚合物和該混合的丙烯酸酯聚合物的溶液；b)添加并溶解活性物質(zhì)于該基質(zhì)聚合物溶液中，或添加一種活性物質(zhì)溶液并同樣將其與該基質(zhì)聚合物溶液混合；c)把此物質(zhì)涂在一薄膜上；d)通過加熱或干燥除去不需要的溶劑；e)用一薄膜覆蓋該干燥的基質(zhì)層；f)沖壓出各個經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)。
10.制造如權(quán)利要求1、2、6至8之一項所述的包括一親水皮膚接觸層的基質(zhì)類經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)的方法，其特征在于，其包括下列步驟a)制備含有該疏水原料聚合物和一活性物質(zhì)的溶液或懸浮液；b)把此含聚合物和活性物質(zhì)的混合物以薄層形式涂在一已被給予粘附性的薄膜上，并隨后進行干燥；c)根據(jù)步驟a)和b)制造的第二層—皮膚接觸層，所用的該涂覆物質(zhì)含有丙烯酸酯聚合物和可能附加有親水成膜聚合物，或者與丙烯酸酯聚合物和可能附加有親水成膜聚合物的疏水聚合物的混合物；d)從步驟b)中獲得的該基質(zhì)層分離該粘附膜；e)把步驟b)中獲得的該基質(zhì)層碾壓在步驟c)中獲得的皮膚接觸層上；f)沖壓出各個經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種基質(zhì)類經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)，其包括一不能滲透活性物質(zhì)的背層、一可分離的保護層及一基于疏水聚合物的含活性物質(zhì)的基質(zhì)，該活性物質(zhì)具有超過室溫的熔點，并且其至少在該經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)的部分施用時間過程中，以超過其飽和度的濃度存在，其特征在于，把聚丙烯酸酯聚合物混合至該活性物質(zhì)基質(zhì)的該疏水原料聚合物，或/和含有疏水聚合物的該基質(zhì)層被提供有一基于聚丙烯酸酯類的自粘的皮膚接觸層。
文檔編號A61J1/00GK1418092SQ01806584
公開日2003年5月14日 申請日期2001年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月16日
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