專利名稱：含有雜環(huán)側(cè)鏈的金屬蛋白酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療與金屬蛋白酶活性、尤其是含鋅金屬蛋白酶活性有關(guān)的疾病的化合物。本發(fā)明還涉及包含該化合物的藥物組合物，以及用該化合物或藥物組合物治療金屬蛋白酶有關(guān)疾病的方法。
背景技術(shù)：
有許多結(jié)構(gòu)上相關(guān)的金屬蛋白酶會破壞結(jié)構(gòu)蛋白。這些金屬蛋白酶通常作用于胞間基質(zhì)，因此它們涉及組織的破壞和重建。這些蛋白稱為金屬蛋白酶或MP。
本領(lǐng)域中已公開了幾個(gè)通過序列同源性分類的不同的MP家族。這些MP包括基質(zhì)-金屬蛋白酶(MMP)、含鋅金屬蛋白酶、多種膜結(jié)合金屬蛋白酶、TNF轉(zhuǎn)化酶、血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)、分解素(disintegrin)(包括ADAM(見Wolfsberg等，131J.Cell.Bio.275-78，1995年10月))和腦啡肽酶。MP的例子包括人皮膚成纖維細(xì)胞膠原酶、人皮膚成纖維細(xì)胞明膠酶、人痰膠原酶、軟骨聚集蛋白聚糖酶(aggrecanse)和明膠酶，以及人溶基質(zhì)素。膠原酶、溶基質(zhì)素、聚集蛋白聚糖酶和相關(guān)的酶在介導(dǎo)多種疾病癥狀中被認(rèn)為是重要的。
在文獻(xiàn)中已經(jīng)討論了MP抑制劑的潛在治療適應(yīng)征。例如參見美國專利5,506,242(Ciba Geigy Corp.)；美國專利5,403,952(Merck & Co.)；PCT公開的申請WO 96/06074(British Bio Tech Ltd)；WO 96/00214(Ciba Geigy)；WO95/35275(BritishBio Tech Ltd)；WO95/35276(British Bio Tech Ltd)；WO95/33731(Hoffman-LaRoche)；WO95/33709(Hoffman-LaRoche)；WO95/32944(British Bio Tech Ltd)；WO95/26989(Merck)；WO 9529892(DuPont Merck)；WO 95/24921(Inst.Opthamology)；WO 95/23790(SmithKline Beecham)；WO 95/22966(Sanofi Winthrop)；WO95/19965(Glycomed)；WO 95 19956(British Bio Tech Ltd)；WO 95/19957(British BioTech Ltd)；WO 95/19961(British Bio Tech Ltd)；WO 95/13289(Chiroscience Ltd.)；WO95/12603(Syntex)；WO 95/09633(Florida State Univ)；WO 95/09620(Florida StateUniv.)；WO 95/04033(Celltech)；WO 94/25434(Celltech)；WO 94/25435(Celltech)；WO93/14112(Merck)；WO 94/0019(Glaxo)；WO 93/21942(Britich Bio Tech Ltd)；WO92/22523(Res.Corp.Tech.Inc.)；WO 94/10990(Britich Bio Tech Ltd)；WO93/09090(Yamanouchi)和英國專利GB 2282598(Merck)和GB 2268934(Britich BioTech Ltd)；公開的歐洲專利申請EP 95/684240(Hoffman LaRoche)；EP574758(Hoffman LaRoche)；EP 575844(Hoffman LaRoche)；公開的日本專利申請JP08053403(Fujsowa Pharm.Co.Ltd.)；JP 7304770(Kanebo Ltd.)；和Bird等，J.Med.Chem37卷，158-69頁(1994)。
MP抑制劑的潛在治療用途的例子包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(D.E.Mullins等，Biochim Biophys Acta(1983)695117-214)；骨關(guān)節(jié)炎(Henderson，B.等，Drugs of theFuture(1990)15495-508)；癌癥(Yu，A.E.等人，《基質(zhì)金屬蛋白酶-定向癌治療的新靶標(biāo)》，Drugs & Aging，11(3)卷，229-244頁(1997年9月)；Chamber，A.F.和Matrisian，L.M.，《綜述改變基質(zhì)金屬蛋白酶在病灶轉(zhuǎn)移中作用的看法》，J.of theNat′l Cancer Inst.，89(17)卷，1260-1270(1997年9月)，Bramhall，S.R.《胰癌中的基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑》，Intemat′l J.of Pancreatology，第4卷，1101-1109頁(1998年5月)，Nemunaitis，J.等人，《基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑Marimastat對于進(jìn)展的癌中血清腫瘤標(biāo)記的影響的組合分析研究長期研究的生物活性和耐受性劑量選擇》，Clin.Cancer Res.卷4，1101-1109頁(1998年5月)，和Rasmussen，H.S.和McCann，P.P.《作為新的抗癌策略的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑特別側(cè)重于Batimastat和Marimastat的綜述》，Pharmacol.Ther.，卷75(1)，69-75頁(1997)；腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移(同上，Broadhurst，M.J.等，歐洲專利申請276,436(1987年公布)，Reich，R.等，48Cancer Res3307-3312(1988))；多發(fā)性硬化(Gijbels等人，J.Clin.Invest.，卷94，2177-2182頁(1994))和各種組織潰爛或潰瘍性疾病。例如，由于堿燒傷或綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、棘變形蟲屬寄生蟲(Acanthamoeba)、單純皰疹和牛痘病毒感染，角膜中會導(dǎo)致潰瘍性疾病。以不合需要的金屬蛋白酶活性為特征的疾病的其它例子包括牙周病、大皰性表皮松解、發(fā)熱、炎癥和鞏膜炎(例如DeCicco等，WO 95 29892，1995年11月9日公布)。
鑒于這種金屬蛋白酶參與許多病癥，已經(jīng)有制備這些酶的抑制劑的各種嘗試。許多種此類抑制劑公開在文獻(xiàn)中。例子包括美國專利No.5,183,900(1993年2月2日授予Galary)；美國專利No.4,996,358(1991年2月26日授予Handa等)；美國專利No.4,771,038(1988年9月13日授予Wolanin等)；美國專利No.4,743,587(1988年5月10日授予Dickens等)；1993年12月29日公布的Broadhurst等的歐洲專利申請No.575,844；1993年5月13日公布的Isomura等的國際專利申請WO93/09090；1992年10月15日公布的Markwell等的國際專利申請WO 92/17460和1992年8月12日公布的Beckett等的歐洲專利申請No.498,665。
在治療與不希望的金屬蛋白酶活性有關(guān)的疾病中，抑制這些金屬蛋白酶是有益處的。雖然已制得各種MP抑制劑，但仍需要用于治療此類與金屬蛋白酶活性有關(guān)的疾病的基質(zhì)金屬蛋白酶的強(qiáng)效抑制劑。
發(fā)明簡述本發(fā)明提供了作為金屬蛋白酶強(qiáng)效抑制劑的化合物，該化合物可有效地治療以這些酶的過度活性為特征的疾病。具體地說，本發(fā)明涉及一種有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物 其中(A)R1選自-OH和-NHOH；(B)R2選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳烷基和雜芳烷基；(C)A是具有3-8個(gè)環(huán)上原子，其中1-3個(gè)是雜原子的取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)烷基；或A可以與R2連接，合起來形成具有3-8個(gè)環(huán)上原子，其中1-3個(gè)是雜原子的單環(huán)雜環(huán)烷基；(D)n是0到約4；(E)E選自共價(jià)鍵、C1-C4烷基、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、C(＝O)N(R3)-、-SO2-和-C(＝S)N(R3)-，其中R3選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；(F)X選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-C(＝O)R4、-C(＝O)OR4、-C(＝O)NR4R4′和-SO2R4，其中R4和R4′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；或X和R3合起來形成具有3-8個(gè)環(huán)上原子，其中1-3個(gè)是雜原子的取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)烷基；(G)G選自-S-、-O-、-N(R5)-、-C(R5)＝C(R5′)-、-N＝C(R5)-和-N＝N-，其中R5和R5′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；和(H)Z選自(1)環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；(2)-L-(CR6R6′)aR7，其中(a)a是0到約4；(b)L選自-C≡C-、-CH＝CH-、-N＝N-、-O-、-S-和-SO2-；(c)R6和R6′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基和烷氧基；和(d)R7選自氫、芳基、雜芳基、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、雜環(huán)烷基和環(huán)烷基；和如果L是-C≡C-或-CH＝CH-，則R7還可以選自-C(＝O)NR8R8′-，其中(i)R8和R8′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、鹵代烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，或(ii)R8和R8′與它們所鍵合的氮原子合起來形成含有5-8個(gè)環(huán)上原子的可任選取代的雜環(huán)，其中1-3個(gè)是雜原子；(3)-NR9R9′，其中(a)R9和R9′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜烷基和-C(＝O)-Q-(CR10R10′)bR11，其中(i)b選自0到約4；(ii)Q選自共價(jià)鍵和-N(R12)-；和(iii)R10和R10′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基和烷氧基；R11和R12(i)分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，或(ii)與它們所鍵合的原子合起來形成含有5-8個(gè)環(huán)上原子，其中1-3個(gè)是雜原子的可任選取代的雜環(huán)；或R9和R12與它們所鍵合的氮原子合起來形成含有5-8個(gè)環(huán)上原子，其中2-3個(gè)是雜原子的雜環(huán)；或(b)R9和R9′與它們所鍵合的氮原子合起來形成可任選取代的含有5-8個(gè)環(huán)上原子，其中1-3個(gè)是雜原子的雜環(huán)；和 其中；
(a)E′和M分別選自-CH-和-N-；(b)L′選自-S-，-O-，-N(R14)-，-C(R14)＝C(R14′)-，-N＝C(R14)-和-N＝N-，其中R14和R14′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；(c)c是0到約4；(d)R13和R13′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基和烷氧基；(e)A′選自共價(jià)鍵、-O-、-SOd-、-C(＝O)-、-C(＝O)N(R15)-、-N(R15)-和-N(R15)C(＝O)-；其中d為0-2；R15選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和鹵代烷基；和(f)G′是-(CR16R16′)e-R17，其中e是0到約4；R16和R16′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基和芳氧基；和R17選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；或R16和R17與它們所鍵合的原子合起來形成含有5-8個(gè)環(huán)上原子、其中有1-3個(gè)為雜原子的任選取代的雜環(huán)；或R13和R17與它們所鍵合的原子一起連接形成含有5-8個(gè)環(huán)上原子、其中有1-3個(gè)為雜原子的任選取代的雜環(huán)；或式(I)的光學(xué)異構(gòu)體、非對映體或?qū)τ丑w，或其藥學(xué)上可接受的鹽、可生物水解的酰胺、酯或酰亞胺。
本發(fā)明還包括上式的光學(xué)異構(gòu)體、非對映體和對映體，其藥學(xué)上可接受的鹽、可生物水解的酰胺、酯或酰亞胺。
本發(fā)明化合物可用來治療以不合需要的金屬蛋白酶活性為特征的疾病和情況。因此，本發(fā)明還提供了包含這些化合物的藥物組合物。本發(fā)明還進(jìn)一步提供了治療與金屬蛋白酶有關(guān)的疾病的方法。
發(fā)明詳述I.術(shù)語和定義下面是本文所用術(shù)語的定義的清單。
“?；被颉棒驶笔侵竿ㄟ^除去羧酸中的羥基形成的基團(tuán)(即，R-C(＝O)-)。較佳的酰基例如包括乙?；?、甲?；捅；?。
“烷基”是有1-15個(gè)碳原子的飽和烴鏈基團(tuán)，較佳地有1-10個(gè)碳原子，更佳地有1-4個(gè)碳原子?！跋┗笔怯兄辽僖粋€(gè)(較佳的僅有一個(gè))碳碳雙鍵且有2-15個(gè)碳原子的烴鏈，它較佳地有2-10個(gè)碳原子，更佳地有2-4個(gè)碳原子?！叭病笔怯兄辽僖粋€(gè)(較佳的僅有一個(gè))碳碳三鍵且有2-15個(gè)碳原子的烴鏈，它較佳地有2-10個(gè)碳原子，更佳地有2-4個(gè)碳原子。烷基、烯和炔鏈(統(tǒng)稱為“烴鏈”)可以是直鏈或支鏈的，可以是取代或未取代的。較佳的支鏈烷基、烯和炔鏈有一個(gè)或兩個(gè)支鏈，較佳的有一個(gè)支鏈。較佳的鏈?zhǔn)峭榛?。烷基、烯和炔烴鏈各自可被1-4個(gè)取代基取代或沒有取代；當(dāng)有取代時(shí)，較佳的鏈被單、雙或三取代。烷基、烯和炔鏈可以各自被鹵素、羥基、芳氧基(如苯氧基)、雜芳氧基、酰氧基(如乙酰氧基)、羧基、芳基(如苯基)、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、螺環(huán)、氨基、酰氨基、酰基氨基、酮基、硫酮基、氰基或其任何組合取代。較佳的烴鏈基團(tuán)包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、乙烯基、烯丙基、丁烯基和外亞甲基(exomethylenyl)。
同樣，如本文所述的，“低級”烷基、烯或炔部分(如“低級烷基”)是有1-6個(gè)碳原子(較佳的有1-4個(gè)碳原子)的鏈(在烷基情況下)，以及有2-6個(gè)、較佳2-4個(gè)碳原子的鏈(在烯和炔情況下)。
“烷氧基”是有烴鏈取代基、且其中烴鏈?zhǔn)峭榛蜴溝┗难趸?即，-O-烷基或-O-鏈烯基)。較佳的烷氧基包括(例如)甲氧基、乙氧基、丙氧基和烯丙氧基。
“芳基”是芳族烴環(huán)。芳環(huán)是單環(huán)或稠合的雙環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)芳環(huán)的環(huán)中含有6個(gè)碳原子。單環(huán)芳環(huán)也稱為苯環(huán)。雙環(huán)芳環(huán)在環(huán)中含有8-17個(gè)碳原子，較佳的有9-12個(gè)碳原子。雙環(huán)芳環(huán)包括這樣的環(huán)系統(tǒng)，其中一個(gè)環(huán)是芳基，另一個(gè)環(huán)是芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。較佳的雙環(huán)芳環(huán)包含5元、6元或7元環(huán)與5元、6元或7元環(huán)稠合。芳環(huán)可以未取代或在環(huán)上被1-4個(gè)取代基取代。芳基可被鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、酰氨基、烷基、雜烷基、鹵代烷基、苯基、芳氧基、烷氧基、雜烷氧基、氨基甲?；Ⅺu代烷基、亞甲基二氧基、雜芳氧基或其任何組合取代。較佳的芳環(huán)包括萘基、甲苯基、二甲苯基和苯基。最佳的芳環(huán)基團(tuán)是苯基。
“芳氧基”是有芳基取代基的氧基(即-O-芳基)。較佳的芳氧基包括(例如)苯氧基、萘氧基、甲氧基苯氧基和亞甲基二氧基苯氧基。
“環(huán)烷基”是飽和或不飽和的碳環(huán)。環(huán)烷基環(huán)不是芳族的。環(huán)烷基環(huán)是單環(huán)，或是稠合的、螺接或橋接雙環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)環(huán)烷基在環(huán)上有大約3-9個(gè)碳原子，較佳的有3-7個(gè)碳原子。雙環(huán)環(huán)烷基在環(huán)上有7-17個(gè)碳原子，較佳的有7-12個(gè)碳原子。較佳的雙環(huán)環(huán)烷基包含與5元、6元或7元環(huán)稠合的4元、5元、6元或7元環(huán)。環(huán)烷基環(huán)可以未取代，或在環(huán)上被1-4個(gè)取代基取代。環(huán)烷基可被鹵素、氰基、烷基、雜烷基、鹵代烷基、苯基、酮基、羥基、羧基、氨基、酰氨基、芳氧基、雜芳氧基或其任何組合取代。較佳的環(huán)烷基環(huán)包括環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
“鹵代”或“鹵素”指氟。氯、溴、或碘。較佳的鹵代是氟代、氯代和溴代；更佳的通常是氯代和氟代，特別是氟代。
“鹵代烷基”是被一個(gè)或多個(gè)鹵代取代基取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴。較佳的是C1-C12鹵代烷基；更佳的是C1-C6鹵代烷基；還要佳的是C1-C3鹵代烷基。較佳的鹵素取代基是氟代和氯代。最佳的是三氟甲基。
“雜原子”是氮、硫或氧原子。含有一個(gè)以上雜原子的基團(tuán)可以含有不同的雜原子。
“雜烷基”是含有碳和至少一個(gè)雜原子的飽和或不飽和的鏈，其中沒有兩個(gè)雜原子是毗鄰的。雜烷基鏈中有2-15個(gè)組成原子(碳和雜原子)，較佳的有2-10個(gè)，更佳的有2-5個(gè)組成原子。例如，烷氧基(即，-O-烷基或-O-雜烷基)包括在雜烷基內(nèi)。雜烷基鏈可以是直鏈或支鏈。較佳的支鏈雜烷基有1或2個(gè)支鏈，較佳的有一個(gè)支鏈。較佳的雜烷基是飽和的。不飽和的雜烷基有一個(gè)或多個(gè)碳碳雙鍵和/或一個(gè)或多個(gè)碳碳三鍵。較佳的不飽和雜烷基具有一個(gè)或兩個(gè)雙鍵或一個(gè)三鍵，更佳的有一個(gè)雙鍵。雜烷基鏈可被1-4個(gè)取代基取代或沒有取代。較佳的取代的雜烷基可以是單、二或三取代的。雜烷基可被低級烷基、鹵代烷基、鹵素、羥基、芳氧基、雜芳氧基、酰氧基、羧基、單環(huán)芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、螺環(huán)、氨基、酰氨基、酰氨基、酮基、硫酮基、氰基或其任何組合取代。
“雜芳基”是環(huán)中含有碳原子和1-約6個(gè)雜原子的芳族環(huán)。雜芳環(huán)是單環(huán)或稠合的雙環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)雜芳環(huán)在環(huán)上有大約5-9個(gè)組成原子(碳和雜原子)，較佳的有5或6個(gè)組成原子。雙環(huán)雜芳環(huán)在環(huán)上有8-17個(gè)組成原子，較佳有8-12個(gè)組成原子。雙環(huán)雜芳環(huán)包括這樣的環(huán)系統(tǒng)，其中一個(gè)環(huán)是雜芳基，另一個(gè)環(huán)是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。較佳的雙環(huán)雜芳環(huán)系統(tǒng)包含與5元、6元或7元環(huán)稠合的5元、6元或7元環(huán)。雜芳環(huán)可以沒有取代，或在環(huán)上被1-4個(gè)取代基取代。雜芳基可被鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、酰氨基、烷基、雜烷基、鹵代烷基、苯基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、或其任何組合取代。較佳的雜芳環(huán)包括但不局限于下列 呋喃 噻吩吡咯 吡唑咪唑噁唑異噁唑 異噻唑 噻唑1，2，5-噻二唑 1，2，3-三唑 1，3，4噻二唑 呋咱 1，2，3-噻二唑 1，2，4-噻二唑 苯并三唑 1，2，4-三唑四唑 1，2，4-噁二唑 1，3，4-噁二唑 1，2，3，4-噁三唑 1，2，3，4-噻三唑 1，2，3，5-噻三唑 1，2，3，5-噁三唑1，2，3-三嗪 1，2，4-三嗪 1，2，4，5-四嗪 二苯并呋喃 吡啶 噠嗪嘧啶 吡嗪 1，3，5-三嗪 中氮茚 吲哚 異吲哚 苯并呋喃 苯并噻吩 1H-吲唑 嘌呤 喹啉 苯并咪唑 苯并噻唑 苯并噁唑 蝶啶 咔唑 異喹啉 噌啉 酞嗪 喹唑啉喹喔啉1，8-萘吡啶 吖啶 吩嗪“雜芳氧基”是有一個(gè)雜芳基取代基的氧基(即-O-雜芳基)。較佳的雜芳氧基包括(例如)吡啶氧基、呋喃氧基、(噻吩)氧基、(噁唑)氧基、(噻唑)氧基、(異噁唑)氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基和苯并噻唑氧基。
“雜環(huán)烷基”是環(huán)中有碳原子和1-約4個(gè)(較佳1-3個(gè))雜原子的飽和或不飽和的環(huán)。雜環(huán)烷基環(huán)不是芳族的。雜環(huán)烷基環(huán)是單環(huán)，或是稠合的、橋接的或螺接的雙環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)雜環(huán)烷基在環(huán)上含有3-9個(gè)組成原子(碳和雜原子)，較佳的有5-7個(gè)組成原子。雙環(huán)雜環(huán)烷基在環(huán)上有7-17個(gè)組成原子，較佳的有7-12個(gè)組成原子。雙環(huán)雜環(huán)烷基含有約7-17個(gè)環(huán)上原子，較佳的有7-12個(gè)環(huán)上原子。雙環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)可以是稠合的、螺接的或橋接的環(huán)系統(tǒng)。較佳的雙環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)包含與5元、6元或7元環(huán)稠合的5元、6元或7元環(huán)。雜環(huán)烷基環(huán)可以沒有取代，或在環(huán)上被1-4個(gè)取代基取代。雜環(huán)烷基可被鹵素、氰基、羥基、羧基、酮基、硫酮基、氨基、酰氨基、?；?、酰氨基、烷基、雜烷基、鹵代烷基、苯基、烷氧基、芳氧基、或其任何組合取代。雜環(huán)烷基上較佳的取代基包括鹵素和鹵代烷基。較佳的雜環(huán)烷基環(huán)包括但不局限于下列 環(huán)氧乙烷氮丙啶 氧雜環(huán)丁烷吖丁啶 四氫呋喃 吡咯烷 3H-吲哚 1，3-二氧戊環(huán) 1，2-二硫戊環(huán) 1，3-二硫戊環(huán) 4，5-二氫異噁唑 2，3-二氫異噁唑 4，5-二氫吡唑 咪唑烷 二氫吲哚2H-吡咯 吩噁嗪 4H-喹嗪 吡唑烷 2H-吡喃 3，4-二氫-2H-吡喃 四氫吡喃 2H-色烯 色酮 苯并二氫吡喃 哌啶 嗎啉4H-1，3-噁嗪 6H-1，3-噁嗪 5，6-二氫-4H-1，3- 4H-3，1-苯并吩噻嗪 1，3-二噁烷噁嗪 噁嗪 Cepham 哌嗪 六氫氮雜 1，3-二噻烷1，4-二噁 Penem烷 香豆素 硫代嗎 尿嘧啶胸腺嘧啶 胞嘧啶硫雜環(huán)戊烷啉(thiolane) 2，3-二氫-1，3-二氫異 1，4-氧硫雜 1，4-二硫雜 六氫-哌嗪1H-異吲哚 苯并呋喃環(huán)己烷 環(huán)己烷 1，2-苯并異 芐基磺內(nèi)酰噻唑啉 胺本文所用的術(shù)語“哺乳動物金屬蛋白酶”指在本申請“背景”部分中公開的蛋白酶。本發(fā)明的化合物宜對“哺乳動物金屬蛋白酶”有活性作用，包括在動物(較佳是哺乳動物)來源發(fā)現(xiàn)的、能在合適的測定條件下催化膠原、明膠或蛋白聚糖降解的任何含有金屬(較佳的是含有鋅)的酶。合適的測定條件例如可在美國專利No.4,743,587中找到，該文參考了Cawston等在Anal.Biochem.(1979)99340-345中的步驟，并采用了Weingarten，H.等在Biochem.Biophy.Res.Comm.(1984)1391184-1187中描述的合成底物。另見，Knight，C.G.等人，″一種用于連續(xù)靈敏測定基質(zhì)金屬蛋白酶的新的香豆素標(biāo)記的肽″，F(xiàn)EBS Letters，296卷，263-266頁(1992)。當(dāng)然，可以用分析這些結(jié)構(gòu)蛋白降解的任何標(biāo)準(zhǔn)方法。更佳的本發(fā)明化合物是對這樣的金屬蛋白酶有活性，該酶是含鋅的蛋白酶，其結(jié)構(gòu)與例如人溶基質(zhì)素或皮膚成纖維細(xì)胞膠原酶相似。當(dāng)然，候選化合物抑制金屬蛋白酶活性的能力可在上述測定中進(jìn)行測試?？刹捎梅蛛x的金屬蛋白酶或是含有一定范圍的能分解組織的酶的粗提物來確認(rèn)本發(fā)明化合物所具有的抑制活性。
“螺環(huán)”是指烷基或雜烷基的烷基或雜烷基雙基取代基，其中所述雙基取代基是孿位連接的，其中所述雙基取代基形成了一個(gè)環(huán)，所述環(huán)有4-8個(gè)組成原子(碳原子或雜原子)，較佳的有5或6個(gè)組成原子。
盡管如上所述，烷基、雜烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基可被羥基、氨基和酰氨基取代，本發(fā)明沒有預(yù)想到下列這些1.烯醇(OH與攜帶雙鍵的碳相連)。
2.氨基與攜帶雙鍵的碳相連(除插烯的酰胺類外)。
3.多個(gè)羥基、氨基或酰氨基與單個(gè)碳相連(除了兩個(gè)氮原子與一個(gè)碳相連且所有三個(gè)原子均是雜環(huán)烷基環(huán)中的組成原子外)。
4.羥基、氨基或酰氨基與另有一個(gè)雜原子與其相連的碳相連。
5.與已有鹵素相連的碳相連的羥基、氨基或酰氨基。
“藥學(xué)上可接受的鹽”是在任何酸性基團(tuán)(如異羥肟酸或羧酸)上形成的陽離子鹽，或是在任何堿性基團(tuán)(如氨基)上形成的陰離子鹽。這些鹽有許多是本領(lǐng)域已知的，如在國際專利出版物87/05297(Johnston等，1987年9月11日公開)所述的那些，該文納入本文作參考。較佳的陽離子鹽包括堿金屬(如鈉和鉀)和堿土金屬(如鎂和鈣)的鹽以及有機(jī)鹽。較佳的陰離子鹽包括鹵化物(如氯化物)、磺酸鹽、羧酸鹽、磷酸鹽等。
這些鹽是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，本領(lǐng)域技術(shù)人員能根據(jù)本領(lǐng)域的知識制得任何種鹽。另外，本領(lǐng)域技術(shù)人員也能認(rèn)識到，出于溶解度、穩(wěn)定性、便于配制等原因，一種鹽比其它鹽更優(yōu)先選擇。這些鹽的測定和優(yōu)化是本領(lǐng)域技術(shù)人員力所能及的。
“可生物水解的酰胺”是含有異羥肟酸(即式(I)中R1是-NHOH)的金屬蛋白酶抑制劑的酰胺，它不會干擾化合物的抑制活性，或很容易由動物(較佳為哺乳動物，更佳為人)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化產(chǎn)生有活性的金屬蛋白酶抑制劑。這些酰胺衍生物例如是烷氧基酰胺，其中式(I)的異羥肟酸的羥基氫被烷基部分取代，以及酰氧基酰胺，其中羥基氫被酰基部分(即，R-C(＝O)-)取代。
“可生物水解的羥基酰亞胺”是含有異羥肟酸的金屬蛋白酶抑制劑的酰亞胺，它不會干擾這些化合物的抑制活性，或很容易由動物(較佳為哺乳動物，更佳為人)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化產(chǎn)生有活性的金屬蛋白酶抑制劑。這些酰亞胺衍生物例如是式(I)的異羥肟酸的氨基氫被?；糠?即，R-C(＝O)-)取代的酰亞胺衍生物。
“可生物水解的酯”指含有羧酸(即式(I)中R1是-OH)的金屬蛋白酶抑制劑的酯，它不會干擾這些化合物的抑制金屬蛋白酶的活性，或很容易由動物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生有活性的金屬蛋白酶抑制劑。這些酯包括低級烷酯，低級酰氧基烷酯(如乙酰氧基甲酯、乙酰氧基乙酯、氨基羰基氧甲酯、新戊酰氧甲酯和新戊酰氧乙酯)、內(nèi)酯(如苯并呋喃酮酯和硫代苯并呋喃酮酯)、低級烷氧基酰氧基烷酯(如甲氧基羰基氧甲酯、乙氧基羰基氧乙酯和異丙氧基羰基氧乙酯)、烷氧基烷酯、膽堿酯和烷基?；被轷?如乙酰氨基甲酯)。
“溶劑化物”是溶質(zhì)(如金屬蛋白酶抑制劑)和溶劑(如水)組合形成的配合物。參見J.Honig等，The Van Nostrand Chemist’s Dictionary，p.650(1953)。本發(fā)明采用的藥學(xué)上可接受的溶劑包括不干擾金屬蛋白酶抑制劑的生物活性的那些溶劑(例如，水、乙醇、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺以及該領(lǐng)域技術(shù)人員所知的或容易確定的其它溶劑)。
術(shù)語“光學(xué)異構(gòu)體”、“立體異構(gòu)體”、“非對映體”具有標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)所認(rèn)同的意義(例如，Hawley’s Condensed Chemical Dictionary，第11版)。對本發(fā)明化合物的具體保護(hù)方式和其它衍生物的描述沒有限制。采用其它適用的保護(hù)基團(tuán)、鹽形式等是本領(lǐng)域技術(shù)人員力所能及的。
II.化合物本發(fā)明涉及一種有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物 其中R1、R2、n、A、E、X、G和Z具有上述意義。下面提供了對特別優(yōu)選基團(tuán)的描述，但不是為了限制權(quán)利要求的范圍。
R1選自-OH和-NHOH；優(yōu)選-OH。
R2選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳烷基和雜芳烷基；優(yōu)選氫或烷基，更優(yōu)選氫。
n是0到約4，優(yōu)選0或1，更優(yōu)選0。
A是具有3-8個(gè)環(huán)上原子，其中1-3個(gè)是雜原子的取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)烷基。優(yōu)選A含有5-8個(gè)環(huán)上原子，更優(yōu)選6或8個(gè)環(huán)上原子。A優(yōu)選是取代或未取代的的哌啶、四氫吡喃、四氫噻喃、全氫吖辛因或氮雜環(huán)丁烷；更優(yōu)選哌啶、四氫吡喃或四氫噻喃。另外，A可以與R2連接，合起來形成具有3-8個(gè)環(huán)上原子，其中1-3個(gè)是雜原子的取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)烷基。優(yōu)選是所述的當(dāng)A不與R2連接形成環(huán)的環(huán)。
E選自共價(jià)鍵、C1-C4烷基、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)N(R3)-、-SO2-或-C(＝S)N(R3)。在一個(gè)優(yōu)選例中E選自共價(jià)鍵、C1-C3烷基、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)N(R3)-和-SO2-，更優(yōu)選E是C1-C2烷基、-C(＝O)-、-C(＝O)O-或-C(＝O)N(R3)-。
R3選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；優(yōu)選氫或低級烷基。
X選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4′和SO2R4。X優(yōu)選是氫、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；最優(yōu)選烷基、雜烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基。另外優(yōu)選X和R3合起來形成具有3-8個(gè)環(huán)上原子，其中1-3個(gè)是雜原子的取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)烷基。當(dāng)X和R3形成環(huán)時(shí)，優(yōu)選是具有1-2個(gè)雜原子的5-6元環(huán)。
R4和R4′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；優(yōu)選烷基、雜烷基、芳基或雜芳基。
G選自-S-、-O-、-N(R5)-、-C(R5)＝C(R5′)-、-N＝C(R5)-和-N＝N-；在一個(gè)優(yōu)選例中，G是-S-或-C(R5)＝C(R5′)-。R5和R5′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；優(yōu)選至少R5和R5′中的一個(gè)是氫，更優(yōu)選兩個(gè)都是氫。
Z選自環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；-L-(CR6R6′)aR7；-NR9R9′；和 優(yōu)選Z是-L-(CR6R6′)aR7；-NR9R9′或 最優(yōu)選Z是 當(dāng)Z是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基時(shí)，優(yōu)選Z是可任選取代的哌啶或哌嗪。
當(dāng)Z是-L-(CR6R6′)aR7時(shí)，a是0到約4，優(yōu)選0或1。L選自-C≡C-、-CH＝CH-、-N＝N-、-O-、-S-和-SO2-；優(yōu)選L是-C≡C-、-CH＝CH-、-N＝N-、-O-或-S-；更優(yōu)選L是-C≡C-、-CH＝CH-或-N＝N-。R6和R6′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基和烷氧基；優(yōu)選R6是氫，R6′是氫或低級烷基。R7選自芳基、雜芳基、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、雜環(huán)烷基和環(huán)烷基；優(yōu)選R7是芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或環(huán)烷基。然而如果L是-C≡C-或-CH＝CH-，R7還可以選自-C(＝O)N(R8R8′)，其中(i)R8和R8′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、鹵代烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，或(ii)R8和R8′與它們所鍵合的氮原子合起來形成含有5-8個(gè)(優(yōu)選5個(gè)或6個(gè))環(huán)上原子，其中1-3個(gè)(優(yōu)選1個(gè)或2個(gè))是雜原子的可任選取代的雜環(huán)。
當(dāng)Z是-NR9R9′時(shí)，R9和R9′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜烷基和-C(＝O)-Q-(CR10R10′)b-R11；優(yōu)選R9和R9′分別選自氫、烷基和芳基。當(dāng)R9和/或R9′是-C(＝O)-Q-(CR10R10′)b-R11時(shí)，b是0到約4；b優(yōu)選是0或1。Q選自共價(jià)鍵和-N(R12)-；Q優(yōu)選是共價(jià)鍵。R10和R10′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基和烷氧基；優(yōu)選R10是氫，R10′分別是氫或低級烷基。R11和R12(i)分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；或(ii)與它們所鍵合的氮原子合起來形成含有5-8(優(yōu)選5或6)個(gè)環(huán)上原子，其中1-3(優(yōu)選1-2)個(gè)是雜原子的可任選取代的雜環(huán)；優(yōu)選R11是烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。另外，R9和R12與它們所鍵合的氮原子合起來形成含有5-8個(gè)環(huán)上原子，其中2或3個(gè)是雜原子的可任選取代的雜環(huán)。
或者，R9和R9′與它們所鍵合的氮原子合起來形成含有5-8(優(yōu)選5或6)個(gè)環(huán)上原子，其中1-3(優(yōu)選1或2)個(gè)是雜原子的可任選取代的雜環(huán)。
當(dāng)Z是 (在此稱為式(A))時(shí)，E′和M分別選自-CH-和-N-；優(yōu)選是E′是-CH，M是-CH。L′選自-S-，-O-，-N(R14)-，-C(R14)＝C(R14′)-，-N＝C(R14)-和-N＝N-[優(yōu)選-N＝C(R14)-或-C(R14)＝C(R14′)-]。R14和R14′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；優(yōu)選氫或低級烷基。c是0到約4，優(yōu)選0或1。R13和R13′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基和烷氧基；優(yōu)選R13是氫，R13′分別是氫或低級烷基。
A′選自共價(jià)鍵、-O-、-SOd-、-C(＝O)-、-C(＝O)N(R15)-、-N(R15)-、和-N(R15)C(O)-；優(yōu)選A′是-O-、-S-、-SO2-、-C(＝O)N(R15)-、-N(R15)-、和-N(R15)C(O)-；更優(yōu)選A′是-O-，d是0-2。R15選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和鹵代烷基；R15優(yōu)選是低級烷基或芳基。
G′是-(CR16R16′)e-R17。e是0到約4，優(yōu)選0或1。R16和R16′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基和芳氧基；優(yōu)選R16是氫，R16′分別是氫或低級烷基。R17選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；優(yōu)選R17是低級烷基或芳基。另外，R16和R17與它們所鍵合的原子合起來形成含有5-8(優(yōu)選5或6)個(gè)環(huán)上原子、其中有1-3(優(yōu)選1或2)個(gè)是雜原子的任選取代的雜環(huán)。另外，R13和R17與它們所鍵合的原子一起連接形成含有5-8(優(yōu)選5或6)個(gè)環(huán)上原子、其中有1-3(優(yōu)選1或2)個(gè)為雜原子的任選取代的雜環(huán)。
III.化合物制備本發(fā)明的化合物可用各種步驟制得。
用于制備本發(fā)明化合物的原料是已知的，可用已知的方法制得，或可購得。在下文的通用反應(yīng)方案中描述了特別佳的合成方法。(用來描述反應(yīng)方案的R基團(tuán)不必與描述式I化合物各個(gè)方面的各R基團(tuán)有關(guān)。即，例如，式(I)中的R1不代表與這里的R1相同。)制備本發(fā)明化合物的具體實(shí)施例在下文第VII部分中有所描述。
流程1 在流程1中，酮S1a是一種市售材料。在與膦酸S1b反應(yīng)后，它以非常良好的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化成不飽和酯S1c。在標(biāo)準(zhǔn)條件下氫解該物質(zhì)得到氨基酯S1d。該階段在磺化反應(yīng)中還可以引入取代基R1，得到便利的中間物S1e。如需要，在幾個(gè)合成步驟之后可引入更復(fù)雜的取代基R1。
磺酰胺S1e的Boc保護(hù)基團(tuán)可以在本領(lǐng)域十分確定的條件下除去，得到氨基酯S1f。該化合物的甲酯基團(tuán)可以在標(biāo)準(zhǔn)條件下水解，得到氨基酸S1g。在該階段，可以在各種條件下引入哌嗪氮的R2取代基。因此還原性氨化、酰基化、芳基化、氨基甲?；?、磺酰基化和脲形成的反應(yīng)都得到產(chǎn)率良好的目標(biāo)羧酸酯S1h。標(biāo)準(zhǔn)水解S1h的酯官能團(tuán)得到目標(biāo)羧酸S1i。
甲酯S1h在羥肟酸S1j的合成中作為便利的中間物。因此，用堿性的羥胺的甲醇溶液處理S1h，在一步中提供了相應(yīng)的羥肟酸。另外，羧酸S1i可以通過兩步轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化成羥肟酸，涉及1)與羥胺的O-保護(hù)形式偶聯(lián)，和2)除去保護(hù)基團(tuán)。本領(lǐng)域熟知的保護(hù)基團(tuán)(例如芐基、叔丁基、叔丁基二甲基甲硅烷基)可用于該轉(zhuǎn)化。
流程2 在流程2中，酮S2a是市售的材料。在與膦酸酯S2b反應(yīng)后，它可以良好的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化成不飽和酯S2c。還可以進(jìn)行雜原子X(X＝S)的氧化，提供X＝SO2。該物質(zhì)在標(biāo)準(zhǔn)條件下的氫解得到氨基酯S2d。該階段在磺化反應(yīng)中還可以引入取代基R1，得到便利的中間物S1e。如需要，在幾個(gè)合成步驟的順序中還可以引入更復(fù)雜的R1取代基。
甲酯S2e在羥肟酸S2g的合成中作為便利的中間物。因此，用堿性的羥胺的甲醇溶液處理S2e，在一步中提供了相應(yīng)的羥肟酸。另外，羧酸S2f可以通過兩步轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化成羥肟酸，涉及1)與羥胺的O-保護(hù)形式偶聯(lián)，和2)除去保護(hù)基團(tuán)。本領(lǐng)域熟知的保護(hù)基團(tuán)(例如芐基、叔丁基、叔丁基二甲基甲硅烷基)可用于該轉(zhuǎn)化。
流程3 在流程3中，氨基酸S3a是市售材料。可以用標(biāo)準(zhǔn)條件將S3a轉(zhuǎn)化成相對應(yīng)的甲酯S3b。該階段在磺?；磻?yīng)中引入取代基R1，得到便利的中間物S3c。如果需要，在幾個(gè)合成步驟之后可以引入更復(fù)雜的R1取代基。
可以在本領(lǐng)域十分確定的條件下除去磺酰胺S3c的Boc保護(hù)基團(tuán)，得到氨基酯S3d。該化合物的酯基可以在標(biāo)準(zhǔn)條件下水解，得到氨基酸S3e。在該階段，可以在各種條件下引入哌嗪氮的R2取代基。因此還原性氨化、?；⒎蓟?、氨基甲?；⒒酋；碗逍纬傻姆磻?yīng)都得到產(chǎn)率良好的目標(biāo)羧酸酯S3g。S3g的酯官能團(tuán)的標(biāo)準(zhǔn)水解得到目標(biāo)羧酸S3f。
甲酯S3g作為羥肟酸S3h合成中的便利中間物。用羥胺在甲醇中的堿性溶液處理S3g在一步中提供了相應(yīng)的羥肟酸。另外，羧酸S3f可以通過兩步轉(zhuǎn)化成羥肟酸，涉及1)與羥胺的O-保護(hù)形式偶聯(lián)，和2)除去保護(hù)基團(tuán)?？稍谠撧D(zhuǎn)化中使用本領(lǐng)域熟知的保護(hù)基團(tuán)(例如芐基、叔丁基、叔丁基二甲基硅烷基)。
可改變這些步驟，提高所需產(chǎn)物的產(chǎn)率。熟練技術(shù)人員將認(rèn)識到明智的選擇反應(yīng)物、溶劑和溫度是任何成功合成的重要因素。確定最佳條件等是常規(guī)的。因此，熟練技術(shù)人員能用上述流程制備各種化合物。
應(yīng)認(rèn)識到有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員能輕易的進(jìn)行有機(jī)化合物的標(biāo)準(zhǔn)操作，而不需另外指導(dǎo)；即進(jìn)行這些操作是在熟練技術(shù)人員的實(shí)踐范圍內(nèi)。這些操作包括但不限于將羰基化合物還原成其對應(yīng)的醇，氧化羥基等，?；甲迦〈?親電和親核的)，醚化，酯化和皂化等。在標(biāo)準(zhǔn)教科書如March，高等有機(jī)化學(xué)(Wiley)，Carey and Sundberg，高等有機(jī)化學(xué)(第二卷)討論了這些操作和其它熟練技術(shù)人員知道的其它領(lǐng)域的例子。
熟練技術(shù)人員還能輕易的理解，當(dāng)分子上的其它潛在的反應(yīng)官能團(tuán)被屏蔽或保護(hù)時(shí)，某些反應(yīng)能最好的進(jìn)行，從而避免了任何不良副反應(yīng)和/或提高反應(yīng)產(chǎn)率。熟練技術(shù)人員常常利用保護(hù)基實(shí)現(xiàn)產(chǎn)量的提高或避免不良反應(yīng)。在文獻(xiàn)中找到了這些反應(yīng)，它們也在熟練技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。這些操作的許多例子可在T.Greene，有機(jī)合成的保護(hù)基中發(fā)現(xiàn)。當(dāng)然，用作起始材料，具有反應(yīng)性側(cè)鏈的氨基酸優(yōu)選也被封阻，防止不良副反應(yīng)。
本發(fā)明的化合物具有一個(gè)或多個(gè)手性中心。結(jié)果，可以選擇性制備一個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，包括非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體，例如通過手性原料、催化劑或溶劑，或可以同時(shí)制備兩個(gè)立體異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體，包括非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體(外消旋體)。由于本發(fā)明的化合物可以外消旋體混合物存在，用已知方法，如手性鹽、手性層析等可以分離光學(xué)異構(gòu)體(包括非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體)或立體異構(gòu)體的混合物。
另外，認(rèn)識到一種光學(xué)異構(gòu)體(包括非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體)或立體異構(gòu)體可以比另一種的性質(zhì)更吸引人。因此當(dāng)公開和主張本發(fā)明時(shí)，當(dāng)公開一種外消旋混合物時(shí)，應(yīng)清楚的視為也公開并主張了兩種基本上不含另一種的光學(xué)異構(gòu)體(包括非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體)或立體異構(gòu)體。
IV.使用方法機(jī)體中發(fā)現(xiàn)的金屬蛋白酶(MP)部分通過裂解細(xì)胞外基質(zhì)(包括細(xì)胞外蛋白質(zhì)和糖蛋白)而起作用。金屬蛋白酶抑制劑在治療至少部分由此類蛋白質(zhì)和糖蛋白的裂解所引起的疾病上是有用的。這些蛋白質(zhì)和糖蛋白在維持機(jī)體組織的體積、形狀、結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性上起著重要作用。因此，MP與組織重建密切相關(guān)。
作為這種活性的結(jié)果，MP被認(rèn)為在很多疾病中有活性，這些疾病涉及(1)組織的損壞，包括眼部疾??；退行性疾病，如關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化等；體內(nèi)組織的轉(zhuǎn)移或遷移；或(2)組織的重建，包括心臟疾病、纖維化疾病、瘢痕形成、良性增生等。
本發(fā)明的化合物預(yù)防或治療以MP的不希望或升高的活性為特征的失調(diào)、疾病和/或不希望出現(xiàn)的狀態(tài)。例如，這些化合物可用來抑制MP，該蛋白酶1.破壞結(jié)構(gòu)蛋白(即維持組織穩(wěn)定性和結(jié)構(gòu)的蛋白)；2.干擾細(xì)胞間/細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，包括涉及細(xì)胞因子上調(diào)的信號傳導(dǎo)，和/或細(xì)胞因子加工和/或炎癥、組織退化和其它疾病〔Mohler KM，等人.，Nature 370(1994)218-220，Gearing AJH，等人，Nature 370(1994)555-557，McGeehan GM，等人，Nature 370(1994)558-561〕；和3.促進(jìn)受治療者不希望有的過程，例如精子成熟、卵受精等過程。
本文所用的“MP相關(guān)的失調(diào)”或“MP相關(guān)的疾病”是在疾病或失調(diào)的生物學(xué)表現(xiàn)中、導(dǎo)致疾病的生物學(xué)級聯(lián)反應(yīng)中、或作為一種疾病癥狀所涉及的不希望出現(xiàn)的或升高的MP活性的疾病。MP的“涉及”包括1.不希望出現(xiàn)的或升高的MP活性作為疾病或生物學(xué)表現(xiàn)的“原因”，無論該活性的升高是由于遺傳、感染、自身免疫、外傷、生物力學(xué)的原因、生活方式(如肥胖)還是其它一些原因所致；2.MP作為疾病或失調(diào)的可觀察的表現(xiàn)的一部分，即，疾病或失調(diào)是可依據(jù)升高的MP活性測量的。從臨床角度來看，不希望出現(xiàn)的或升高的MP水平表明有病。但MP無須是疾病或失調(diào)的“標(biāo)志”；3.不希望出現(xiàn)的或升高的MP活性是導(dǎo)致疾病或失調(diào)或與其有關(guān)的生化或細(xì)胞級聯(lián)反應(yīng)的一部分。在這方面，MP活性的抑制阻斷級聯(lián)反應(yīng)，從而控制了疾病。
術(shù)語“治療”在本文中用來指，給予本發(fā)明化合物至少緩和了哺乳動物對象(較佳的是人)中與不希望的或升高的MP活性有關(guān)的疾病。因此，術(shù)語“治療”包括預(yù)防哺乳動物發(fā)生MP介導(dǎo)的疾病，尤其當(dāng)哺乳動物有獲得該疾病的傾向但還未診斷出患該疾病時(shí)；抑制MP介導(dǎo)的疾?。缓?或緩解或逆轉(zhuǎn)MP介導(dǎo)的疾病。由于本發(fā)明方法涉及預(yù)防與不合需要的MP活性有關(guān)的疾病狀態(tài)，因此可以理解，術(shù)語“預(yù)防”無需完全阻礙該疾病狀態(tài)。(見Webster′s Ninth Collegiate Dictionary)。相反，如本文所用的，術(shù)語“預(yù)防”指技術(shù)人員能鑒定出一個(gè)群體有患MP相關(guān)疾病的傾向，從而可在疾病發(fā)生前給予本發(fā)明的化合物。該術(shù)語并未暗示可完全避免疾病狀態(tài)。例如，骨關(guān)節(jié)炎(OA)是最常見的類風(fēng)濕性疾病，在80％的55歲以上人中可月放射方法檢測到有一些關(guān)節(jié)發(fā)生改變。Fife，R.S.，“骨關(guān)節(jié)炎簡史”，《骨關(guān)節(jié)炎診斷和醫(yī)學(xué)/外科處理》，R.W.Moskowitz，D.S.Howell，V.M.Goldberg和H.J.Mankin編，11-14頁(1992)。增加OA發(fā)病率的一個(gè)常見的危險(xiǎn)因素是關(guān)節(jié)的創(chuàng)傷性受損。在膝蓋受傷后用外科方法除去半月板增加了患放射可檢測OA的危險(xiǎn)性，且該危險(xiǎn)性隨著時(shí)間而增加。Roos，H等人，″切除半月板后的膝蓋骨關(guān)節(jié)炎與匹配的對照相比，21年后射線變化的發(fā)病率″Arthritis Rheum.，41卷，687-693頁；Roos，H等人，″前部十字韌帶或半月板受傷后膝蓋的骨關(guān)節(jié)炎時(shí)間和年齡的影響″Osteoarthritis Cartilege.，卷3，261-267頁(1995)。因此，此類患者群是可以鑒定的，并可在疾病進(jìn)展之前給予本發(fā)明的化合物。因此，將能“預(yù)防”這些個(gè)體中骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展。
有利的是，很多MP不是平均分布于全身的。因此，各種組織中表達(dá)的MP的分布對這些組織常常是特異性的。例如，關(guān)節(jié)組織損傷中涉及的金屬蛋白酶的分布與見于其它組織中的金屬蛋白酶的分布不同。因此，以作用于身體受影響組織或區(qū)域的特異性MP的化合物來治療某些疾病、失調(diào)和不希望發(fā)生的狀況較為適宜，盡管對于活性或效能來說不是必需的。例如，對關(guān)節(jié)(例如軟骨細(xì)胞)中的MP顯示高度親和力和抑制作用的化合物對于該處所見疾病、失調(diào)或不需要出現(xiàn)的情況的治療比特異性較低的其它化合物為佳。
另外，某些抑制劑對某些組織比對其它組織的生物利用度高。選擇對某一組織更具生物利用率且作用于該組織中所見的特異性MP的MP抑制劑提供了對失調(diào)、疾病或不希望有的情況的專一性治療。例如，本發(fā)明的化合物滲透到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的能力不同。因此，可選擇化合物用以產(chǎn)生通過特異地在中樞神經(jīng)系統(tǒng)外發(fā)現(xiàn)的MP來介導(dǎo)的效應(yīng)。
測定MP抑制劑對特定MP的特異性屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員的技術(shù)。在文獻(xiàn)中可找到合適的測試條件。具體地說，溶基質(zhì)素和膠原酶的測定方法是已知的。例如美國專利No.4,743,587介紹了Cawston等人，Anal Biochem(1979)99340-345的方法。另見，Knight，C.G.等人，″一種用于連續(xù)靈敏測定基質(zhì)金屬蛋白酶的新的香豆素標(biāo)記的肽″，F(xiàn)EBS Letters，296卷，263-266頁(1992)。Weingarten，H.等人，Biochem Biophy Res Comm(1984)1391184-1187描述了檢測中合成底物的使用。當(dāng)然，分析MP降解結(jié)構(gòu)蛋白的任何標(biāo)準(zhǔn)方法均可使用。本發(fā)明化合物抑制金屬蛋白酶活性的能力當(dāng)然可以用文獻(xiàn)中所見的方法或經(jīng)改變的方法加以測試?？捎梅蛛x的金屬蛋白酶確證本發(fā)明化合物的抑制活性，或可使用含有能裂解組織的一系列酶的粗提物。
本發(fā)明化合物還可用于預(yù)防或急性治療。它們可以醫(yī)學(xué)或藥理學(xué)領(lǐng)域熟練技術(shù)人員希望的任何方法給藥。熟練技術(shù)人員即刻可明了的是，較佳的給藥途徑取決于受治療的疾病狀態(tài)和所選的劑型。較佳的全身給藥途徑包括口服給藥或腸胃外給藥。
但是，熟練技術(shù)人員會容易理解將MP抑制劑直接給予受影響部位對很多疾病、失調(diào)或不希望的病情是有利的。例如，將MP抑制劑直接給予疾病、失調(diào)或不希望出現(xiàn)的情況的區(qū)域(如外科創(chuàng)傷(如血管成形術(shù))、瘢痕或燒傷(如皮膚局部)或眼部和牙周病適應(yīng)癥的受累區(qū))可能是有益的。
由于骨的重建涉及MP，因此本發(fā)明化合物可用來預(yù)防假體松脫。本領(lǐng)域眾所周知，經(jīng)歷一段時(shí)間后，假體松脫，產(chǎn)生疼痛，并可能導(dǎo)致進(jìn)一步骨損傷，因此需要更換。對這些假體更換的需求包括例如關(guān)節(jié)更換(如髖、膝和肩更換)、假牙，包括托牙、齒橋和依托于上頜骨和/或下頜骨的假牙。
MP在重建心血管系統(tǒng)(如充血性心力衰竭)上也有作用。有人提出，血管成形術(shù)的長期失敗率(過一段時(shí)間后重新閉合)高于預(yù)期值的原因之一是對于被機(jī)體識別為血管基底膜“損傷”產(chǎn)生的應(yīng)答反應(yīng)中，MP活性是不合需要的或引起MP活性升高。因此，在以下適應(yīng)癥中，MP活性的調(diào)節(jié)可提高任何其它治療的長期成功率，或其本身可作為一種治療，這些適應(yīng)癥是例如擴(kuò)張性心肌病、充血性心力衰竭、動脈粥樣硬化、斑塊破裂、再灌注損傷、局部缺血、慢性阻塞性肺部疾病、血管成形術(shù)再狹窄和主動脈瘤。
在皮膚護(hù)理上，皮膚的重建或“更新”涉及到MP。結(jié)果，MP的調(diào)節(jié)改善了皮膚狀況的處理，包括(但不限于)皺紋修復(fù)、紫外線誘導(dǎo)皮膚損傷的調(diào)節(jié)、預(yù)防和修復(fù)。這樣的處理包括預(yù)防性處理或在生理學(xué)表現(xiàn)明顯之前的處理。例如，可涂敷MP用作日曬前處理來預(yù)防紫外線損傷，和/或作為日曬時(shí)或日曬后處理來預(yù)防或減小日曬后損傷。另外，與異常更新(包括金屬蛋白酶活性)所致的異常組織相關(guān)皮膚失調(diào)和疾病(如大皰性表皮松解癥、牛皮癬、硬皮病和特應(yīng)性皮炎)涉及到MP。本發(fā)明化合物對于治療皮膚“正常”損傷的后果(包括組織瘢痕或“收縮”，例如燒傷后所見)也是有用的。MP抑制劑在涉及皮膚的預(yù)防瘢痕的外科手術(shù)和在促進(jìn)正常組織生長(包括諸如肢體復(fù)置術(shù)和難治性手術(shù)(無論用激光或切開))中也是有用的。
另外，MP與涉及諸如骨等其它組織的不規(guī)則重建的疾病，如耳硬化癥和/或骨質(zhì)疏松癥，或與特殊器官(如肝硬變和肺纖維化疾病)有關(guān)。同樣，在諸如多發(fā)性硬化癥的疾病中，MP可能與血腦屏障和/或神經(jīng)組織的髓鞘的不規(guī)則建造有關(guān)。因此，調(diào)節(jié)MP活性可用作治療、預(yù)防和控制這些疾病的策略。
MP還被認(rèn)為與很多感染有關(guān)，包括巨細(xì)胞病毒〔CMV)；視網(wǎng)膜炎；HIV以及引起的綜合征AIDS。
MP還可能與血管過度形成有關(guān)(這時(shí)周圍組織需要破壞而使新血管生成)，例如血管纖維瘤和血管瘤。
由于MP破壞細(xì)胞外基質(zhì)，因此考慮到這些酶的抑制劑可用作計(jì)劃生育劑，例如用來阻止排卵、阻止精子滲入或通過卵子的細(xì)胞外環(huán)境、阻止受精卵的植入和阻止精子成熟。
而且，它們還被考慮用于預(yù)防或終止早產(chǎn)和分娩。
由于MP與炎癥反應(yīng)和細(xì)胞因子的加工有關(guān)，因此這些化合物還用作抗炎劑，用于以炎癥為主的疾病，包括炎性腸道疾病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、胰腺炎、憩室炎、哮喘或有關(guān)的肺部疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)和Reiter′s綜合征。
當(dāng)自身免疫引起疾病時(shí)，免疫應(yīng)答常觸發(fā)MP和細(xì)胞因子活性。在治療這些自身免疫性疾病中，MP的調(diào)節(jié)是有用的治療方針。因此，MP抑制劑可用于治療包括紅斑狼瘡、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎和自身免疫性角膜炎等疾病。有時(shí)，自身免疫治療的副作用導(dǎo)致MP介導(dǎo)的其它病癥的惡化，此時(shí)MP抑制劑治療也是有效的，例如，在自身免疫治療誘導(dǎo)的纖維變性中。
另外，其它纖維化疾病也有可能采用這類治療，這些疾病包括肺部疾病、支氣管炎、肺氣腫、囊性纖維變性和急性呼吸窘迫綜合征(特別是急性期反應(yīng))。
當(dāng)外源性物質(zhì)引起不希望有的組織裂解中涉及MP時(shí)，可用MP抑制劑治療。例如，它們作為響尾蛇咬傷解毒藥、作為抗發(fā)皰劑(anti-vessicant)，在治療變態(tài)反應(yīng)性炎癥、敗血癥和休克上是有效的。而且，它們可作為抗寄生蟲藥(如瘧疾)和抗感染劑。例如，人們認(rèn)為它們可用于治療或預(yù)防病毒感染，包括會引起皰疹的感染、“感冒”(如鼻病毒感染)、腦膜炎、肝炎、HIV感染和AIDS。
同樣認(rèn)為MP抑制劑可用于治療阿爾茨海默病、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、肌營養(yǎng)障礙、糖尿病引起的并發(fā)癥(特別是涉及喪失組織活力的并發(fā)癥)、凝血、移植物抗宿主疾病、白血病、惡病質(zhì)、厭食、蛋白尿，或許還調(diào)節(jié)頭發(fā)生長。
對于某些疾病、病癥或失調(diào)而言，MP抑制被認(rèn)為是較佳的治療方法。這些疾病、病癥或失調(diào)包括關(guān)節(jié)炎(包括骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、癌癥(特別是預(yù)防或阻止腫瘤生長和轉(zhuǎn)移)、眼科疾病(特別是角膜潰瘍、角膜愈合不良、黃斑變性和翼狀胬肉)和齒齦疾病(特別是牙周疾病和齒齦炎)。
對于(但不限于)關(guān)節(jié)炎(包括骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)的治療，較佳的化合物是對金屬蛋白酶和分解素(disintegrin)金屬蛋白酶有選擇性的化合物。
對于(但不限于)癌癥(特別是預(yù)防或阻止腫瘤生長和轉(zhuǎn)移)的治療，較佳的化合物是優(yōu)先抑制明膠酶或IV型膠原酶的化合物。
對于(但不限于)眼科疾病(特別是角膜潰瘍、角膜愈合不良、黃斑變性和翼狀胬肉)的治療，較佳的化合物是廣泛抑制金屬蛋白酶的化合物。這些化合物以局部給藥為佳，更佳是以滴劑或凝膠形式給藥。
對于(但不限于)齒齦疾病(特別是牙周疾病和齒齦炎)的治療，較佳的化合物是優(yōu)先抑制膠原酶的化合物。
V.組合物本發(fā)明的組合物含有(a)安全有效量的本發(fā)明化合物；和(b)藥學(xué)上可接受的載體。
如上面所討論的，已知許多疾病是由過量或不希望有的金屬蛋白酶活性所介導(dǎo)的。它們包括腫瘤轉(zhuǎn)移、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、皮炎和潰瘍，尤其是角膜、對感染的反應(yīng)和牙周炎等。因此，本發(fā)明化合物可用于治療與該不希望有的活性有關(guān)的疾病。
本發(fā)明化合物可因此制成用于治療或預(yù)防這些情況的藥物組合物?？墒褂脴?biāo)準(zhǔn)的藥物制劑技術(shù)，如Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCompany，Easton，Pa.最新版中公開的那些技術(shù)。
式(I)化合物的“安全有效量”是指可有效地抑制動物(較佳的是哺乳動物，更佳的是人)受治療者的金屬蛋白酶活性部位而無過分的不良副作用(如毒性、刺激或變態(tài)反應(yīng)等)的用量，且用本發(fā)明的方式使用時(shí)，具有合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比。顯而易見，具體的“安全有效量”將根據(jù)需治療的具體疾病、患者的身體狀況、療程以及并行治療(若有的話)的性質(zhì)、使用的特定劑型、使用的載體、所含式(I)化合物的溶解度和組合物所需的給藥方案等因素而變化。
除了主題化合物，本發(fā)明的組合物還包含藥學(xué)上可接受的載體。此處使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”是指適合給予動物(較佳為哺乳動物，更佳為人)的一種或幾種相容的固體或液體填充劑、稀釋劑或膠囊化物質(zhì)。此處所用的術(shù)語“相容的”是指組合物的組分能與主題化合物摻和、且彼此之間的摻和方式在通常使用的情況下沒有大大降低組合物藥效的相互作用。當(dāng)然，藥學(xué)上可接受的載體必須有足夠高的純度和足夠低的毒性，使其適合給予受治療動物，較佳的是受治療的哺乳動物，更佳的是受治療的人。
可作為藥學(xué)上可接受的載體或其組分的物質(zhì)例如有糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉類，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；固體潤滑劑，如硬脂酸和硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和可可豆油；多元醇類、如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化劑，如吐溫Tween；濕潤劑，如十二烷基硫酸鈉；著色劑；調(diào)味劑；壓片劑；穩(wěn)定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等滲鹽水；和磷酸鹽緩沖液。
與主題化合物合用的藥學(xué)上可接受的載體基本上根據(jù)化合物的給藥方式加以選擇。
如果主題化合物是注射使用的，較佳的藥學(xué)上可接受的載體是無菌生理鹽水，具有與血相容的助懸劑，其pH調(diào)節(jié)至約7.4。
用于全身給藥的藥學(xué)上可接受的載體包括糖、淀粉、纖維素及其衍生物、麥芽、明膠、滑石粉、硫酸鈣、植物油、合成油、多元醇、海藻酸、磷酸鹽緩沖溶液、乳化劑、等滲鹽水和無熱原水。優(yōu)選的用于胃腸外給藥的載體包括丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。在用于胃腸外給藥的組合物中，藥學(xué)上可接受的載體宜占組合物總重量的至少約90％。
本發(fā)明組合物最好以單位劑量形式提供。此處使用的“單位劑量形式”一詞是指含一定量式(I)化合物的適合根據(jù)良好醫(yī)療實(shí)踐而以單劑給予受治療動物(較佳為哺乳類受治療者，更佳為人對象)的本發(fā)明組合物。這些組合物宜含約5-1000毫克、更好約10-500毫克、還要好的約10-300毫克的式(I)化合物。
本發(fā)明組合物可以是適合(例如)口服、直腸給藥、局部給藥、經(jīng)鼻、經(jīng)眼或胃腸外給藥的各種形式。根據(jù)所需的具體給藥途徑，可使用本領(lǐng)域熟知的各種藥學(xué)上可接受的載體。它們包括固體或液體填充劑、稀釋劑、助水溶物、表面活性劑和包囊材料。其中可任選地包括基本不影響式(I)化合物抑制活性的藥學(xué)活性物質(zhì)。與式(I)化合物一起使用的載體的量足以為給予每單位劑量的式(I)化合物提供實(shí)際的物質(zhì)量。制備用于本發(fā)明方法的劑型的技術(shù)和組合物在下述文獻(xiàn)中有所描述，它們均在此處引作參考Modern Pharmaceutics，第9和第10章(Banker &Rhodes編輯，1979)；Lieberman等，Pharmaceutical Dosage FormsTablets(1981)；和Ansel，Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms第2版(1976)。
可使用各種口服劑型，包括片劑、膠囊、顆粒劑和散劑等固體劑型。這些口服劑型包含安全有效量的，通常至少約5％、較佳約25-50％的式(I)化合物。片劑可以是壓片、研制片、腸溶包衣片、糖衣片、薄膜包衣片或多層壓片。片劑含有合適的粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑、助流劑(flow-inducingagent)和助熔劑(melting agent)。液體口服劑型包括水溶液、乳劑、懸浮劑、從非泡騰的顆粒劑臨用時(shí)配制成的溶液和/或懸浮液以及從泡騰顆粒劑臨用時(shí)配制成的泡騰制劑，它含有合適的溶劑、防腐劑、乳化劑、助懸劑、稀釋劑、增甜劑、助熔劑、著色劑和調(diào)味劑。
適合制備口服給藥單位劑型的藥學(xué)上可接受的載體是本領(lǐng)域熟知的。片劑通常包含常規(guī)的藥學(xué)上相容的佐劑作為惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露醇、乳糖和纖維素；粘合劑，如淀粉、明膠和蔗糖；崩解劑，如淀粉、海藻酸和交聯(lián)羧甲基纖維素(croscarmelose)；潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石粉。助流劑(如二氧化硅)可用來改善粉狀混合物的流動性能。為了外觀美觀，可加入著色劑，如FD&C染料。甜味劑和調(diào)味劑(如阿司帕坦、糖精、薄荷醇、薄荷及果味劑)對于咀嚼片劑是有用的助劑。膠囊通常包含一種或多種上述固體稀釋劑。載體組分根據(jù)第二位的考慮，如口味、費(fèi)用和儲藏穩(wěn)定性來加以選擇，它們對于本發(fā)明的目的不是關(guān)鍵的，并且可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地選擇。
口服組合物還包括液體溶液、乳劑、懸浮劑等。適于制備這些組合物的藥學(xué)上可接受的載體是本領(lǐng)域熟知的。糖漿劑、酏劑、乳劑和懸浮劑的典型載體組分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液狀蔗糖、山梨醇和水。對于懸浮劑來說，典型的助懸劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、AvicelRC-591、黃蓍膠和海藻酸鈉；典型的濕潤劑包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；典型的防腐劑包括對羥苯甲酸甲酯和苯甲酸鈉?？诜后w組合物還可包含一種或多種上述甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。
還可用常規(guī)的方法，以pH或時(shí)間依賴性包衣劑對這些組合物進(jìn)行包衣，從而使主題化合物在胃腸道內(nèi)鄰近所需局部給藥的部位釋放，或在不同的時(shí)間釋放以延長所需的作用。這樣的劑型通常含有(但不限于)一種或多種醋酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、Eudragit包衣劑、蠟和蟲膠。
本發(fā)明的組合物可任意地包含其它活性藥物。
用來全身性給予主題化合物的其它組合物包括舌下劑、頰劑和鼻用劑型。這些組合物通常包含一種或多種水溶性填充劑，如蔗糖、山梨醇和甘露醇；粘合劑，如阿拉伯膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。上述助流劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧劑和調(diào)味劑也可包含在內(nèi)。
本發(fā)明組合物還可給對象外用，即，將組合物直接放在或涂在對象的表皮或上皮組織上，或通過“貼劑”經(jīng)皮給藥。此類組合物包括例如洗液、軟膏、溶液、凝膠和固體。這些外用組合物宜包含安全有效量(通常至少約為0.1％，較佳約為1-5％)的式(I)化合物。適合外用的載體最好作為連續(xù)膜留在皮膚上并不會因出汗或浸泡在水甲而被除去。載體一般是有機(jī)質(zhì)的并可能將式(I)化合物分散或溶解在其中。載體可包括藥學(xué)上可接受的軟化劑、乳化劑、增稠劑和溶劑等。
VI.給藥方法本發(fā)明還提供了治療或預(yù)防人或其它動物體內(nèi)與過量或不合需要的金屬蛋白酶活性相關(guān)的疾病的方法，方法是給予所述患者安全有效量的式(I)化合物。本文所用的術(shù)語“與過量或不合需要的金屬蛋白酶活性相關(guān)的疾病”是任何以基質(zhì)蛋白質(zhì)降解為特征的疾病。本發(fā)明的方法可用于治療或預(yù)防上述失調(diào)。
本發(fā)明組合物能局部給藥或全身給藥。全身給藥包括將式(I)化合物導(dǎo)入體內(nèi)組織的任何方法，例如關(guān)節(jié)內(nèi)(尤其在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中)、鞘內(nèi)、硬膜外、肌內(nèi)、經(jīng)皮、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、舌下、直腸和口服給藥。本發(fā)明的式(I)化合物最好進(jìn)行口服給藥。
給予抑制劑的具體劑量以及治療時(shí)間和是局部治療還是全身治療之間是相互依賴的。劑量和治療方案還取決于以下這些因素，例如采用的具體的式(I)化合物、治療的適應(yīng)征、式(I)化合物在待抑制金屬蛋白酶部位達(dá)到最低抑制濃度的能力、對象的個(gè)人屬性(如體重)、對治療方案的順應(yīng)性、以及任何治療副作用的存在及其嚴(yán)重程度。
通常，對于成年人(體重約為70公斤)來說，全身給藥應(yīng)每日給予約5-3000毫克的式(I)化合物，較佳的為5-1000毫克，更佳的為10-100毫克。應(yīng)當(dāng)理解，這些劑量只是作為例子，而每日的給藥量可以根據(jù)上述因素來調(diào)節(jié)。
用來治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的較佳的給藥方法是口服或經(jīng)關(guān)節(jié)內(nèi)注射的腸胃外給藥。如現(xiàn)有技術(shù)中已知的并已經(jīng)實(shí)踐的那樣，用于腸胃外給藥的所有制劑必須無菌。對于哺乳動物，尤其是人類(假定體重約為70公斤)，個(gè)體劑量宜在約10-1000毫克之間。
全身給藥的較佳方法是口服。個(gè)體劑量宜在約10-1000毫克之間，較佳的在10-300毫克之間。
可用局部給藥來全身性給予式(I)化合物，或用來對個(gè)體進(jìn)行局部治療。打算局部給藥的式(I)化合物的量取決于以下這些因素，例如皮膚敏感程度、待治療組織的類型和部位、待給藥的組合物和載體(如果有的話)、待給藥的特定的式(I)化合物、待治療的特定疾病以及所希望的全身性(與局部不同)效應(yīng)的程度。
通過采用靶向配體，本發(fā)明的抑制劑可被靶向金屬蛋白酶蓄積的特定部位。例如，為了使抑制劑集中到腫瘤中含有的金屬蛋白酶處，使抑制劑與抗體或其片段偶聯(lián)，其中抗體或其片段對腫瘤標(biāo)記物有免疫反應(yīng)性，這是制備免疫毒素中通常知道的。靶向配體也可是適合腫瘤中某一受體的配體?？梢圆捎媚芘c預(yù)期的目標(biāo)組織的標(biāo)記物發(fā)生特異反應(yīng)的任何靶向配體。將本發(fā)明的化合物與靶向配體結(jié)合的方法是眾所周知的，其與下述的與載體的結(jié)合類似。偶聯(lián)物可以如上所述那樣進(jìn)行配制和給藥。
對于局部性疾病，宜采用局部給藥。例如，為了治療潰瘍的角膜，可以用諸如滴眼劑或氣霧劑之類的制劑直接用于受累眼睛。對于角膜的治療，本發(fā)明的化合物也可配制成凝膠劑、滴劑或軟膏劑，或可摻入膠原或親水聚合物的眼罩中。該材料也可作為接觸透鏡或儲庫(reservoir)或結(jié)膜下制劑插入。為治療皮膚炎癥，化合物可以凝膠劑、糊劑、油膏劑或軟膏劑形式進(jìn)行局部給藥和表面給藥。為了治療口疾病，化合物可以凝膠劑、糊劑、漱口液或植入物形式局部施加。治療模式反映了疾病的性質(zhì)，對于任何選定的途徑，本領(lǐng)域中均有合適的制劑形式。
當(dāng)然，在前述所有內(nèi)容中，本發(fā)明的化合物均可單獨(dú)給藥，或以合劑形式給藥，組合物還包括適用于該適應(yīng)征的其它藥物或賦形劑。
本發(fā)明中的一些化合物還能抑制細(xì)菌金屬蛋白酶。一些細(xì)菌的金屬蛋白酶可能與抑制劑的立體化學(xué)特征沒有很大關(guān)系，但是卻發(fā)現(xiàn)各非對映體在滅活哺乳動物蛋白酶的能力上有顯著區(qū)別。因此，這種作用模式可用于對哺乳動物酶和細(xì)菌性酶進(jìn)行區(qū)分。
VII.實(shí)施例-化合物的制備本文采用下列縮寫MeOH甲醇Et3N三乙胺EtOAc乙酸乙酯 Et2O(二)乙醚Ph苯基 boc叔丁氧羰基DMFN，N-二甲基甲酰胺acac乙?；宜狨ME二甲氧基乙烷 dil稀釋的conc.濃縮的 wrt.關(guān)于DCC1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺 HOBT1-羥基苯并三唑用來描述化合物例子的R基團(tuán)與用于描述式(I)各部分的各個(gè)R基團(tuán)無關(guān)。就是說，例如，在發(fā)明概述部分和詳述部分II中用來描述式(I)的R1不表示與本部分VII中的R1相同。
實(shí)施例1-54下列圖顯示了根據(jù)下文實(shí)施例1-54的所述步驟制備的化合物的結(jié)構(gòu) 實(shí)施例14-[羧基-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯a)4-(芐氧基羰基氨基-甲氧基羰基-亞甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯在冷卻到0℃的4-Boc-哌啶酮(30g)和N-(芐氧基羰基)--膦?；拾彼崛柞?50g)的二氯甲烷(100mL)溶液中滴加二氮雜二環(huán)十一烷(32.16g)。得到的混合物在室溫下攪拌5天。減壓除去溶劑，將混合物溶于EtOAc。用水，然后是鹽水洗滌有機(jī)抽提物，然后干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑后獲得的粗產(chǎn)物在硅膠上用3/2己烷/EtOAc層析純化，提供了所需的白色固態(tài)產(chǎn)物。
b)4-(氨基-甲氧基羰基-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯將4-(芐氧基羰基氨基-甲氧基羰基-亞甲基)-哌啶-羧酸叔丁酯(49.1g)溶于甲醇(100mL)，加入10％鈀碳(2.36g)。用氫氣吹洗燒瓶，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)混合物濾過硅藻土栓，減壓蒸發(fā)溶劑，得到所需的產(chǎn)物，不經(jīng)純化用于進(jìn)一步的反應(yīng)。
c)4-[(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-甲氧基羰基-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯在4-(氨基-甲氧基羰基-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.42g)的二氯甲烷(80mL)溶液中加入三乙胺(3.05g)，然后加入4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氯(6.19g)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，依次用1N鹽酸、水、5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑后獲得的粗產(chǎn)物在硅膠上用3/2己烷/EtOAc層析純化，得到所需的無色固態(tài)產(chǎn)物。
d)4-[羧基-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯在4-[(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-甲氧基羰基-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(13.61g)的四氫呋喃(180mL)溶液中加入50％氫氧化鈉(10mL)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物48小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，用1N鹽酸、水、鹽水依次洗滌，然后干燥(Na2SO4)。溶劑蒸發(fā)后獲得的粗產(chǎn)物用甲醇/水結(jié)晶純化。
實(shí)施例2(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-哌啶-4-基-乙酸在4-[羧基-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(實(shí)施例1，200mg)的二氯甲烷(5mL)中加入三氟乙酸(140L)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物3小時(shí)。減壓除去溶劑，用乙醚研磨剩余物。過濾收集固體，用乙酸乙酯結(jié)晶純化粗產(chǎn)物，得到所需的白色固態(tài)化合物。
實(shí)施例34-[羧基-(4-苯氧基-苯磺酰氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例1所述的方法制備標(biāo)題化合物，在步驟1c中使用苯氧基-苯磺酰氯。
實(shí)施例4(4-苯氧基-苯磺酰氨基)-哌啶-4-基乙酸根據(jù)實(shí)施例2所述的程序從實(shí)施例3制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例5(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-[1-(3-甲基丁基)-哌啶-4-基]-乙酸在(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-哌啶-4-基乙酸(實(shí)施例2，80mg)和吡啶(20微升)的乙醇(1ml)溶液中一邊攪拌一邊加入異戊醛(26mg)和BH3·吡啶復(fù)合物(8M，37.5微升)，反應(yīng)物攪拌4小時(shí)。用HCl(1N，1mL)溶解沉淀物，在放置數(shù)分鐘后重新出現(xiàn)沉淀。過濾后，用甲醇溶解沉淀，并用RP-HPLC純化，獲得所需的白色固態(tài)產(chǎn)物。
實(shí)施例6-21在還原性氨化步驟中用相應(yīng)的醛根據(jù)實(shí)施例5所述的方法從實(shí)施例2制備了實(shí)施例6-21。
實(shí)施例22(1-異丁酰基-哌啶-4-基)-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-乙酸在(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-哌啶-4-基-乙酸(實(shí)施例2，350mg)的1∶1二噁烷-水(2mL)攪拌好冷卻到0℃的溶液中，加入三乙胺(400微升)，然后加入2-甲基丙酰氯(136微升)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，用乙酸乙酯稀釋，并依次用1N鹽酸、水、5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)。用RP-HPLC純化蒸發(fā)溶劑后獲得的粗產(chǎn)物，得到所需的白色固態(tài)產(chǎn)物。
實(shí)施例23-30實(shí)施例23-30是從實(shí)施例2根據(jù)實(shí)施例22所述的方法，在乙?；襟E中用相應(yīng)的酰氯制備的。
實(shí)施例314-[羧基-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸2-甲氧基乙酯方法A在(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-哌啶-4-基-乙酸(實(shí)施例2，199.5mg)的二噁烷(1mL)的攪拌好的，冷卻到0℃的溶液中加入1N氫氧化鈉(1mL)，然后加入氯甲酸甲氧基乙酯(138.5mg)。反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋，并依次用1N鹽酸、水、5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑后獲得的粗產(chǎn)物用RP-HPLC純化，得到所需的白色固態(tài)產(chǎn)物。
方法Ba)(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-哌啶-4-基-乙酸甲酯在4-[(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-甲氧基羰基-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(實(shí)施例1c，2.238g)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三氟乙酸(20mL)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物3小時(shí)。減壓除去溶劑，在下一步中不經(jīng)進(jìn)一步純化使用放置后固化的粗產(chǎn)物。
b)4-[羧酸-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸2-甲氧基-乙酯在(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-哌啶-4-基-乙酸甲酯(49.4mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三乙胺(51微升)，然后加入氯甲酸甲氧基乙酯(15.3微升)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物1小時(shí)。減壓除去溶劑，將半固體物質(zhì)溶于四氫呋喃(2mL)，加入50％氫氧化鈉(150微升)。反應(yīng)混合物攪拌12小時(shí)，減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋，依次用1N鹽酸、水、鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑后獲得的粗產(chǎn)物用RP-HPLC純化，得到所需的白色固態(tài)產(chǎn)物。
實(shí)施例32-39實(shí)施例32-39是從實(shí)施例2，根據(jù)實(shí)施例30描述的方法，在?；磻?yīng)中用相應(yīng)的氯甲酸制備的。
實(shí)施例40和41實(shí)施例40和41是從實(shí)施例1b，根據(jù)實(shí)施例1描述的方法，在磺酰胺化反應(yīng)(步驟1c)中用相應(yīng)的磺酰氯制備的。
實(shí)施例424-{羧基-[4-(4-甲氧基-苯甲?；被?-苯磺酰氨基]-甲基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯a)4-[甲氧基羰基-(4-硝基-苯磺酰氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯在4-(氨基-甲氧基羰基-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(實(shí)施例1b，2.28g)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入三乙胺(1.26g)，然后加入4-硝基苯磺酰氯(2.0g)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，依次用1N鹽酸、水、5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑后的粗產(chǎn)物在下一步中不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
b)4-[(4-氨基-苯磺酰氨基)-甲氧基羰基-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯4-[甲氧基羰基-(4-硝基-苯磺酰氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(686mg)溶于7∶3乙醇∶乙酸乙酯(40ml)中，加入10％鈀碳(100mg)。用氫氣吹洗燒瓶，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過夜。反應(yīng)混合物濾過硅藻土栓，減壓蒸發(fā)溶劑，得到所需的無色固態(tài)產(chǎn)物。
c)4-{[4-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯磺酰氨基]-甲氧基羰基-甲基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯在4-[(4-氨基-苯磺酰氨基)-甲氧基羰基-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(600mg)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入三乙胺(0.4mL)，然后加入4-甲氧基苯甲酰氯(0.36g)。室溫過夜攪拌反應(yīng)混合物后，依次用1N鹽酸、水、5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)。在硅膠上用3/2己烷/EtOAc層析純化蒸發(fā)溶劑后獲得的粗產(chǎn)物，得到所需的無色固態(tài)產(chǎn)物。
d)4-{羧基-[4-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯磺酰氨基]-甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯在4-{[4-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯磺酰氨基]-甲氧基羰基-甲基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(210mg)的四氫呋喃(10mL)溶液中加入50％氫氧化鈉(5mL)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物3小時(shí)。用HCl中和反應(yīng)混合物，減壓濃縮，在乙酸乙酯和水之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后獲得的粗產(chǎn)物用RP-HPLC純化得到速待續(xù)無色固態(tài)產(chǎn)物。
實(shí)施例43
4-{羧基-[4-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯磺酰氨基]-甲基}哌啶-1-羧酸2-甲氧基乙酯實(shí)施例43是從實(shí)施例42c，根據(jù)實(shí)施例3 1(方法B)描述的方法制備的。
實(shí)施例44-46實(shí)施例44-46是根據(jù)實(shí)施例31(方法B)描述的方法，在磺?；襟E中用相應(yīng)的磺酰氯制備的。
實(shí)施例47[4-(4-甲氧基-苯乙炔基)-苯磺酰氨基]-[1-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-乙酸a)芐氧基羰基氨基-[1-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-4-亞基]-乙酸甲酯在4-(芐氧基羰基氨基-甲氧基羰基-亞甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(實(shí)施例1a，284mg)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三氟乙酸(1.5mL)，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)。減壓除去溶劑，將剩余物溶于二氯甲烷(4mL)。在該溶液中加入三乙胺(143mg)，然后加入4-嗎啉羰基氯(141mg)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋，用1N鹽酸、水、鹽水依次洗滌，然后干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑后獲得的粗產(chǎn)物用硅膠快速層析(EtOAc∶CH2Cl23∶2)純化，得到所需的無色固態(tài)化合物。
b)氨基-[1-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-乙酸甲酯在芐氧基羰基氨基-[1-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-4-亞基]-乙酸甲酯(260mg)的甲醇(10mL)溶液中加入10％鈀碳(20mg)。用氫氣吹洗燒瓶，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物12小時(shí)。反應(yīng)混合物濾過硅藻土栓，減壓蒸發(fā)溶劑，得到所需產(chǎn)物，在下一步中不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
c)(4-溴-苯磺酰氨基)-[1-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-乙酸甲酯在氨基-[1-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-乙酸甲酯(140mg)(5.42g)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三乙胺(140微升)，然后加入4-溴苯基磺酰氯(152mg)。反應(yīng)混合物室溫下攪拌過夜，依次用1N鹽酸、水、5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑后獲得的粗產(chǎn)物在硅膠上用3/2己烷/EtOAc層析純化得到所需的無色固態(tài)產(chǎn)物。
d)[4-(4-甲氧基-苯乙炔基)-苯磺酰氨基]-[1-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-乙酸甲酯(4-溴-苯磺酰氨基)-[1-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-乙酸甲酯(230mg)、4-甲氧基苯基乙炔(85mg)、Pd(PPh3)2Cl2(20mg)、CuI(10mg)和Et3N(0.14mL)的5mlDMF溶液中55℃攪拌16小時(shí)。然后用EtOAc稀釋混合物，用稀Na2CO3洗滌三次，鹽水洗滌1次，然后干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑后獲得的粗產(chǎn)物通過硅膠快速層析(己烷∶EtOAc 1∶1)純化，得到所需的無色固態(tài)產(chǎn)物。
e)[4-(4-甲氧基-苯乙炔基)-苯磺酰氨基]-[1-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-4-基]乙酸在[4-(4-甲氧基-苯乙炔基)-苯磺酰氨基]-[1-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-乙酸甲酯(150mg)的四氫呋喃(3ml)溶液中加入50％氫氧化鈉(0.5mL)，反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?6小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋，用1N鹽酸、水、鹽水依次洗滌，然后干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑后獲得的粗產(chǎn)物用RP-HPLC純化，得到所需的無色固態(tài)產(chǎn)物。
實(shí)施例48(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-[1-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-乙酸在(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-哌啶-4-基乙酸(實(shí)施例2，158.6mg)的1∶1二噁烷∶水(4mL)溶液中加入三乙胺(182微升)，然后加入4-嗎啉羰基氯(43mg)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，用乙酸乙酯稀釋，并用1N鹽酸、水、5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水依次洗滌，然后干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑后獲得的粗產(chǎn)物用RP-HPLC純化，得到所需的無色固態(tài)產(chǎn)物。
實(shí)施例49實(shí)施例49是根據(jù)實(shí)施例48描述的方法，在?；襟E中用相應(yīng)的二甲基氨基甲酰氯制備的。
實(shí)施例50和51實(shí)施例50和51是根據(jù)實(shí)施例47描述的方法，在磺酰基化步驟中用相應(yīng)的磺酰氯制備的。
實(shí)施例52(1-甲磺?；?哌啶-4-基)-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-乙酸在(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-哌啶-4-基-乙酸(實(shí)施例2，103mg)的1∶1二噁烷∶水(1.5ml)溶液中加入三乙胺(70微升)，然后加入甲磺酰氯(46mg)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，用乙酸乙酯稀釋，并依次用1N鹽酸、水、5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑后獲得的粗產(chǎn)物用RP-HPLC純化得到所需的無色固態(tài)粗產(chǎn)物。
實(shí)施例53和54實(shí)施例53和54是從實(shí)施例2根據(jù)實(shí)施例52描述的方法制備的。
實(shí)施例55-66下列圖顯示了根據(jù)下文實(shí)施例55-66的描述制備的化合物的結(jié)構(gòu) 實(shí)施例554-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-哌啶-1，4-二羧酸一叔丁酯a)4-氨基-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲酯在冷卻到0℃的4-氨基-哌啶-1，4-二羧酸一叔丁酯(13.9g)的甲醇(150mL)和四氫呋喃(100mL)的漿液中經(jīng)4小時(shí)滴加2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷(57mL)，然后加入4-硝基苯磺酰氯(2.0g)。真空蒸發(fā)溶劑，在下一步中不經(jīng)進(jìn)一步純化使用粗產(chǎn)物。
b)4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲酯在4-氨基-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲酯(155mg)的二氯甲烷(10mL)的溶液中加入三乙胺(125微升)，然后加入對甲氧基聯(lián)苯基磺酰氯(187mg)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，用水和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑后獲得的粗產(chǎn)物在硅膠上用4/1己烷/EtOAc層析純化，得到所需的無色固態(tài)產(chǎn)物。
c)4-(4’-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-哌啶-1，4-二羧酸一叔丁酯在4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲酯(100mg)的四氫呋喃(8mL)溶液中加入一水合氫氧化鋰(83mg)的水(8mL)溶液，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物3小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，用乙醚洗滌兩次。水相在乙酸乙酯和水之間分配，pH用1N鹽酸調(diào)解到3。相分離，用乙酸乙酯洗滌水相，用鹽水洗滌合并的有機(jī)相并用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后獲得的粗產(chǎn)物用RP-HPLC純化得到所需的無色固態(tài)產(chǎn)物。
實(shí)施例564-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-哌啶-4-羧酸在4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-哌啶-1，4-二羧酸一叔丁酯(實(shí)施例55，78mg)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入苯甲醚(35微升)，然后加入三氟乙酸(3mL)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物3.5小時(shí)。將溶液加到10％Et2O/己烷(100mL)中，收集沉淀，用10％Et2O/己烷洗滌(2×10mL)，真空干燥得到所需的作為三氟乙酸鹽的產(chǎn)物。
實(shí)施例574-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-哌啶-1，4-二羧酸一-(2-甲氧基-乙基)酯在冷卻到0℃的4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-哌啶-4-羧酸(實(shí)施例56，150mg)的二噁烷(1mL)溶液中加入1N氫氧化鈉(1mL)，然后加入氯甲酸甲氧基乙酯(120mg)。反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋，依次用1N鹽酸，水，5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑后獲得的粗產(chǎn)物用RP-HPLC純化得到所需的白色固態(tài)產(chǎn)物。
實(shí)施例58-61實(shí)施例58-61是根據(jù)實(shí)施例57描述的方法，用相應(yīng)的?；瘎膶?shí)施例56制備的。
實(shí)施例624-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-1-苯乙基-哌啶-4-羧酸在4-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-哌啶-4-羧酸(實(shí)施例56，110mg)和吡啶(25微升)的乙醇(2mL)溶液中一邊攪拌一邊加入異戊醛(92mg)和BH3·吡啶復(fù)合物(8M，55微升)，反應(yīng)攪拌4小時(shí)。沉淀溶于HCl(1N，1mL)，靜置數(shù)分鐘后重新出現(xiàn)沉淀。過濾后，沉淀物溶于甲醇，用RP-HPLC純化獲得所需的白色固態(tài)產(chǎn)物。
實(shí)施例63-66實(shí)施例63-66是根據(jù)實(shí)施例62描述的方法，從實(shí)施例56制備的。
實(shí)施例67-70下列圖顯示了根據(jù)下文實(shí)施例67-70的描述制備的化合物的結(jié)構(gòu)


實(shí)施例67(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-(四氫-吡喃-4-基)-乙酸a)芐氧基羰基氨基-(四氫-吡喃-4-亞基)-乙酸甲酯在50mL圓底燒瓶中制備了N-(芐氧基羰基)- -膦?；拾彼崛柞?1000mg，3.02mmol)的乙腈(10mL)溶液，在其中加入1，8-二氮二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(0.45mL，3.02mmol)?；旌衔飻嚢?0分鐘后，加入四氫-4H-吡喃-4-酮(299mg，2.95mmol)，攪拌反應(yīng)混合物2天。溶液然后用EtOAc(75mL)稀釋，隨后用1N H2SO4溶液洗滌。然后用鹽水洗滌干燥溶液，并用MgSO4攪拌。過濾并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮濾液后，用乙酸乙酯和己烷(1∶1)稀釋暗紅棕色油，濾過凝膠栓，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫液除去過量的膦?；拾彼狨ァＵ婵粘ト軇┑玫剿杌衔?。
b)氨基-(四氫-吡喃-4-基)-乙酸甲酯在裝有無水甲醇(6mL)的Parr氫化瓶中加入芐氧基羰基氨基-(四氫-吡喃-4-亞基)-乙酸甲酯(361mg，1.18mmol)，溶液用氬氣脫氣10分鐘。然后在容器中加入5％鈀碳催化劑。然后將溶劑置于3Atm的一層氫氣下，振搖過夜。然后濾過硅藻土除去催化劑。減壓除去有機(jī)溶劑，并在真空下干燥，得到油性剩余物，其中NMR和質(zhì)譜分析顯示制備了所需酯。不經(jīng)進(jìn)一步純化使用粗產(chǎn)物。
c)(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-(四氫-吡喃-4-基)-乙酸甲酯在100mL圓底燒瓶中在氮?dú)庀掠脽o水CH2Cl2(8mL)溶解粗氨基-(四氫-吡喃-4-基)-乙酸甲酯(288mg，1.17mmol)。加入三乙胺(330微升，2.35mmol)、對甲氧基聯(lián)苯基磺酰氯(499mg，1.76mmol)，室溫?cái)嚢枞芤哼^夜。用水和鹽水洗滌后，用MgSO4干燥。將二氯甲烷裝到硅膠上，用于快速層析。用40∶60乙酸乙酯∶己烷溶劑洗脫后，合并產(chǎn)物組分，真空濃縮，得到光譜分析下澄清的米白色固態(tài)產(chǎn)物3。
d)(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-(四氫-吡喃-4-基)-乙酸將(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-(四氫-吡喃-4-基)-乙酸甲酯(359mg，0.86mmol)溶于50mL圓底燒瓶中的THF(5mL)中。加入一水合氫氧化鋰(720mg，17.1mmol)的5mL水溶液，80℃攪拌混合物2小時(shí)。減壓除去大部分THF后，用乙醚洗滌水層2次。用水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)稀釋水層，置于依氏燒瓶中。一邊攪拌一邊滴加6N HCl，然后滴加1N HCl，使水層pH至2-3。分離層，用額外的乙酸乙酯抽提水層。用鹽水漂洗，并用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到固態(tài)剩余物。用制備級HPLC純化得到所需的化合物。
實(shí)施例68(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-(四氫-噻喃-4-基)-乙酸a)芐氧基羰基氨基-(四氫-噻喃-4-亞基)-乙酸甲酯在50mL圓底燒瓶中制備N-(芐氧基羰基)- -膦?；拾彼崛柞?978mg，2.95mmol)的乙腈(10mL)溶液，在其中加入1，8-二氮二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(0.44mL，2.95mmol)。攪拌混合物10分鐘后，加入四氫噻喃-4-酮(337mg，2.85mmol)，攪拌反應(yīng)混合物2天。然后用EtOAc(75mL)稀釋溶液，然后用1N H2SO4洗滌。然后用鹽水洗滌干燥溶液，與MgSO4攪拌。過濾并減壓濃縮濾液后，用乙酸乙酯和己烷(1∶1)稀釋暗紅棕色油，濾過硅膠栓，用1∶1的乙酸乙酯/己烷洗脫液除去過量的膦酰基甘氨酸酯。真空除去溶劑得到所需化合物。
b)氨基-(四氫-噻喃-4-基)-乙酸甲酯在裝有無水甲醇(6mL)的Parr氫化瓶中加入芐氧基羰基氨基-(四氫-噻喃-4-亞基)-乙酸甲酯(350mg，1.1mmol)，溶液用氬氣脫氣10分鐘。然后在容器中加入5％鈀碳催化劑。然后將溶劑置于3Atm的一層氫氣下，振搖過夜。然后濾過硅藻土除去催化劑。減壓除去有機(jī)溶劑，并在真空下干燥，得到油性剩余物，其中NMR和質(zhì)譜分析顯示制備了所需酯。不經(jīng)進(jìn)一步純化使用粗產(chǎn)物。
c)(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-(四氫-噻喃-4-基)-乙酸甲酯在100mL圓底燒瓶中在氮?dú)庀掠脽o水CH2Cl2(8mL)溶解粗氨基-(四氫-噻喃-4-基)-乙酸甲酯(300mg，1.2mmol)的。加入三乙胺(340微升，2.4mmol)、對甲氧基聯(lián)苯基磺酰氯(510mg，1.8mmol)，室溫?cái)嚢枞芤哼^夜。用水和鹽水洗滌后，用MgSO4干燥。將二氯甲烷層裝到硅膠上，快速層析(40∶60乙酸乙酯∶己烷溶劑)純化粗產(chǎn)物，得到所需的白色固態(tài)產(chǎn)物。
d)(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-(四氫-噻喃-4-基)-乙酸將(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-(四氫-噻喃-4-基)-乙酸甲酯(350mg，0.82mmol)溶于50mL圓底燒瓶中的THF(5mL)中。加入一水合氫氧化鋰(710mg，17mmol)的5mL水溶液，80℃攪拌2小時(shí)。減壓除去大部分THF后，用乙醚洗滌水層2次。用水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)稀釋水層，置于依氏燒瓶中。一邊攪拌，一邊滴加6N HCl，然后是1N HCl，達(dá)到水層中pH為2-3。分離層，用額外的乙酸乙酯抽提水層。用鹽水漂洗合并的有機(jī)層，并用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到固態(tài)剩余物。用制備級HPLC純化得到所需的白色固態(tài)產(chǎn)物。
實(shí)施例69(1，1-二氧-六氫-16-噻喃-4-基)-(4′甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-乙酸a)芐氧基羰基氨基-(四氫-噻喃-4-亞基)-乙酸甲酯在50mL圓底燒瓶中制備N-(芐氧基羰基)--膦?；拾彼崛柞?978mg，2.95mmol)的乙腈(10mL)溶液，其中加入1，8-二氮二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(0.44mL，2.95mmol)?；旌衔飻嚢?0分鐘，加入四氫噻喃-4-酮(337mg，2.85mmol)，攪拌反應(yīng)混合物2天。然后用EtOAc(75mL)稀釋溶液，隨后用1N H2SO4溶液洗滌。然后用鹽水洗滌干燥溶液，并與MgSO4攪拌。過濾并減壓濃縮濾液后，用乙酸乙酯和己烷(1∶1)稀釋暗紅棕色油，濾過硅膠栓，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫液除去過量膦?；拾彼狨?。真空除去溶劑，得到所需化合物。
b)芐氧基羰基氨基-(1，1-二氧-四氫-16-噻喃-4-烯基)-乙酸甲酯在芐氧基羰基氨基-(四氫-噻喃-4-烯基)-乙酸甲酯(330mg，1.03mmol)的CH2Cl2的0℃溶液中加入65％間氯過苯甲酸(570mg)。混合物攪拌冷卻20分鐘，使混合物溫至室溫，攪拌4小時(shí)。然后用CH2Cl2(75mL)稀釋溶液，隨后用飽和NaHCO3溶液洗滌。然后用鹽水洗滌并加入MgSO4干燥溶液。在過濾后真空除去溶劑，得到所需的化合物。
c)氨基-(1，1-二氧-六氫-16-噻喃-4-基)-乙酸甲酯在含有無水甲醇(4mL)的Parr氫化瓶中加入芐氧基羰基氨基-(1，1-二氧-四氫-16-噻喃-4-亞基)-乙酸甲酯(163mg，0.46mmol)，溶液用氬氣脫氣10分鐘。然后在容器中加入5％鈀碳催化劑。然后將溶劑置于3Atm的一層氫氣下，振搖過夜。然后濾過硅藻土除去催化劑。減壓除去有機(jī)溶劑，并在真空下干燥，得到油性剩余物，其中NMR和質(zhì)譜分析顯示制備了所需酯。不經(jīng)進(jìn)一步純化使用粗產(chǎn)物。
d)(1，1-二氧-六氫-16-噻喃-4-基)-(4′甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-乙酸甲酯在50mL圓底燒瓶中在氮?dú)庀掠脽o水CH2Cl2(4mL)溶解粗氨基-(1，1-二氧-六氫-16-噻喃-4-基)-乙酸甲酯(95mg，0.43mmol)。加入三乙胺(120微升，0.86mmol)、對甲氧基聯(lián)苯基磺酰氯(182mg，0.64mmol)，室溫?cái)嚢枞芤哼^夜。用水和鹽水洗滌后，用MgSO4干燥。將二氯甲烷裝到硅膠上，快速層析(40∶60乙酸乙酯∶己烷溶劑)純化粗產(chǎn)物，得到所需的白色固態(tài)磺酰胺。
e)(1，1-二氧-六氫-16-噻喃-4-基)-(4′甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-乙酸將(1，1-二氧-六氫-16-噻喃-4-基)-(4′甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-乙酸甲酯(108mg，0.23mmol)溶于25mL圓底燒瓶中的THF(4mL)中。加入一水合氫氧化鋰(194mg，4.62mmol)的4mL水溶液，80C攪拌混合物3小時(shí)，室溫下過夜。減壓除去大部分THF后，用乙醚洗滌水層2次。用水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)稀釋水層，置于依氏燒瓶中。一邊攪拌，一邊滴加6N HCl，然后是1N HCl，使水層中pH達(dá)到2-3。分離各層，用額外的乙酸乙酯抽提水層。用鹽水漂洗，并用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到固態(tài)剩余物。用制備級HPLC純化得到所需的化合物。
實(shí)施例70(1，1-二氧-六氫-16-噻喃-4-基)-(4′-氟-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-乙酸實(shí)施例70是根據(jù)實(shí)施例69描述的方法，從實(shí)施例69d和相應(yīng)的4-氟聯(lián)苯基磺酰氯制備的。
實(shí)施例71-80下列圖顯示了根據(jù)下文實(shí)施例71-80的描述制備的化合物的結(jié)構(gòu) 實(shí)施例71N-羥基-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-2-[1-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-乙酰胺a)(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-[1-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-乙酸甲酯在(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-哌啶-4-基-乙酸甲酯TFA鹽(實(shí)施例31a，5.02g)的二氯甲烷(30mL)懸液中加入三乙胺(2.5mL)，然后加入嗎啉氨基甲酰氯(1.4g)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物4小時(shí)。減壓除去溶劑，用乙酸乙酯稀釋剩余物，依次用1N鹽酸、水、鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑后獲得的粗產(chǎn)物通過結(jié)晶純化得到所需的白色固態(tài)產(chǎn)物。
d)N-羥基-2-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-2-[1-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-乙酰胺用羥胺的甲醇溶液(1.76M，2.5mL)處理(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-磺酰氨基)-[1-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-乙酸甲酯(150.2mg)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物12小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋，連續(xù)用1N鹽酸、水、鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑后獲得的粗產(chǎn)物用RP-HPLC純化得到所需的無色固態(tài)產(chǎn)物。
實(shí)施例72-80實(shí)施例72-80是根據(jù)實(shí)施例71所述的方法從相應(yīng)的甲酯制得的。
VIII.實(shí)施例-組合物和使用方法本發(fā)明的化合物用于制備組合物，用于治療與不良MP活性有關(guān)的疾病。下列組合物和方法實(shí)施例不限制本發(fā)明，而是對熟練技術(shù)人員提供制備和使用本發(fā)明的化合物、組合物和方法的指導(dǎo)。在每一種情況下，本發(fā)明內(nèi)的其它組合物可代替下面所示的化合物例子，提供基本上類似的結(jié)果。熟練技術(shù)人員將理解實(shí)施例提供了指導(dǎo)，而且可以根據(jù)治療的病況和病人變化。
使用了下列縮寫EDTA乙二胺四乙酸SDA合成的變性乙醇USP美國藥典實(shí)施例A根據(jù)本發(fā)明制備了一種用于口腔給藥的片劑組合物，含有

用本發(fā)明的方法治療重60公斤(132lbs)、患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的女性病人。特別是，對所述病人實(shí)施2年的口腔給藥，一日三片。
在治療期終點(diǎn)，檢查病人，發(fā)現(xiàn)炎癥減少，活動能力改善，而且沒有伴隨的疼痛。
實(shí)施例B根據(jù)本發(fā)明制備了一種用于口腔給藥的膠囊，含有

用本發(fā)明的方法治療重90公斤(198lbs)、患有骨關(guān)節(jié)炎的男性病人。特別是，對所述病人實(shí)施5年每日口腔施用上述含有70毫克實(shí)施例3化合物的膠囊。
在治療期終點(diǎn)，用X光、關(guān)節(jié)鏡檢和/或MRI檢查病人，發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨沒有進(jìn)一步發(fā)生糜爛/纖維化。
實(shí)施例C根據(jù)本發(fā)明制備了一種局部給藥用的基于鹽水的組合物，含有

對患有深度角膜擦傷的病人雙眼每日施加一滴組合物兩次。加速愈合，而且沒有視覺后遺癥。
實(shí)施例D根據(jù)本發(fā)明制備了一種用于局部給藥的外用組合物，含有

對患有化學(xué)燒傷的病人在每次換藥(1日2次)時(shí)涂用該組合物。疤痕基本消失。
實(shí)施例E根據(jù)本發(fā)明制備了一種吸入氣溶膠組合物，含有


在吸氣時(shí)將0.01毫升組合物通過泵促動器噴灑到哮喘患者口中。哮喘癥狀消失。
實(shí)施例F根據(jù)本發(fā)明制備了一種外用的眼用組合物，含有

用本發(fā)明的方法治療重90公斤(198lbs)、患有角膜潰瘍的男性病人。特別是，對所述病人患病的眼睛每日兩次施用上述含有10毫克實(shí)施例16的化合物的鹽溶液為時(shí)2個(gè)月。
實(shí)施例G制備了一種胃腸外給藥的組合物，含有


混合上述成分，形成懸液。通過注射，對患有轉(zhuǎn)移前的腫瘤的病人施用約2.0毫升懸液。注射位點(diǎn)與腫瘤并列。每次重復(fù)該劑量兩次，約30日。30日后，疾病癥狀減退，逐漸減少劑量來保養(yǎng)病人。
實(shí)施例H制備了一種漱口組合物

具有齒齦疾病的病人每日三次使用1毫升漱口水，以防止進(jìn)一步口腔潰變。
實(shí)施例I制備了一種錠劑組合物


病人用該錠劑防止上頜骨中植入物松動。
實(shí)施例J口香糖組合物

病人嚼該口香糖防止假牙松動。
實(shí)施例K


首先混合80公斤甘油和全部苯甲醇，加熱到65℃，然后緩慢加入并混合對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、水、黃原膠和瓜爾豆膠，制備組合物。用Silverson在線混合器混合這些成分約12分鐘。然后以下列順序加入下列成分剩余的甘油、山梨糖醇、防沫劑C、碳酸鈣、檸檬酸和蔗糖。分別混合調(diào)味劑和冷卻劑，然后緩慢加到其它成分中?；旌匣旌衔锛s40分鐘。病人服用制劑防止結(jié)腸炎發(fā)作。
實(shí)施例L對已確定易患骨關(guān)節(jié)炎的肥胖女病人施用實(shí)施例B所述的膠囊，以防止骨關(guān)節(jié)炎癥狀。具體是，每日對病人施用一次膠囊。
用X光、關(guān)節(jié)鏡檢和/或MRI檢查病人，發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨沒有明顯的糜爛/纖維化進(jìn)展。
實(shí)施例M對重90公斤(198磅)、患有運(yùn)動損傷的男病人施用實(shí)施例B所述的膠囊，以防止骨關(guān)節(jié)炎癥狀。具體說，每日對該病人施用一次膠囊。
用X光、關(guān)節(jié)鏡檢和/或MRI檢查病人，發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨沒有明顯的糜爛/纖維化進(jìn)展。
本文所述的所有參考文獻(xiàn)在此引入以供參考。
雖然已描述了本發(fā)明具體的實(shí)施例，但是對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說明顯的是可在不違背本發(fā)明的精神和范圍下對本發(fā)明進(jìn)行各種改變和修改。所有這些本發(fā)明范圍內(nèi)的修改應(yīng)包括在所附權(quán)利要求中。
權(quán)利要求
1.一種化合物，其特征在于，該化合物具有式(I)的結(jié)構(gòu) 其中(A)R1選自-OH和-NHOH；(B)R2選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳烷基和雜芳烷基；(C)A是具有3-8個(gè)環(huán)上原子，其中1-3個(gè)是雜原子的取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)烷基；或A可以與R2連接，合起來形成具有3-8個(gè)環(huán)上原子，其中1-3個(gè)是雜原子的取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)烷基；(D)n是0到4；(E)E選自共價(jià)鍵、C1-C4烷基、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)N(R3)-、-SO2-和-C(＝S)N(R3)-，其中R3選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；(F)X選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-C(＝O)R4、-C(＝O)OR4、-C(＝O)NR4R4′和-SO2R4，其中R4和R4′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；或X和R3合起來形成具有3-8個(gè)環(huán)上原子，其中1-3個(gè)是雜原子的取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)烷基；(G)G選自-S-、-O-、-N(R5)-、-C(R5)＝C(R5′)-、-N＝C(R5)-和-N＝N-，其中R5和R5′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；和(H)Z選自(1)環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；(2)-L-(CR6R6′)aR7，其中(a)a是0到4；(b)L選自-C≡C-、-CH＝CH-、-N＝N-、-O-、-S-和-SO2-；(c)R6和R6′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基和烷氧基；和(d)R7選自氫、芳基、雜芳基、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、雜環(huán)烷基和環(huán)烷基；和如果L是-C≡C-或-CH＝CH-，則R7還可以選自-C(＝O)NR8R8′-，其中(i)R8和R8′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、鹵代烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，或(ii)R8和R8′與它們所鍵合的氮原子合起來形成含有5-8個(gè)環(huán)上原子的可任選取代的雜環(huán)，其中1-3個(gè)是雜原子；(3)-NR9R9′，其中(a)R9和R9′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜烷基和-C(＝O)-Q-(CR10R10′)bR11，其中(i)b選自0到4；(ii)Q選自共價(jià)鍵和-N(R12)-；和(iii)R10和R10′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基和烷氧基；R11和R12(i)分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，或(ii)與它們所鍵合的原子合起來形成含有5-8個(gè)環(huán)上原子，其中1-3個(gè)是雜原子的可任選取代的雜環(huán)；或R9和R12與它們所鍵合的氮原子合起來形成含有5-8個(gè)環(huán)上原子，其中2-3個(gè)是雜原子的可任選取代的雜環(huán)；或(b)R9和R9′與它們所鍵合的氮原子合起來形成可任選取代的含有5-8個(gè)環(huán)上原子，其中1-3個(gè)是雜原子的雜環(huán)；和 其中；(a)E′和M分另別選自-CH-和-N-；(b)L′選自-S-，-O-，-N(R14)-，-C(R14)＝C(R14′)-，-N＝C(R14)-和-N＝N-，其中R14和R14′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；(c)c是0到4；(d)R13和R13′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基和烷氧基；(e)A′選自共價(jià)鍵、-O-、-SOd-、-C(＝O)-、-C(＝O)N(R15)-、-N(R15)-和-N(R15)C(＝O)-；其中d為0-2；R15選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和鹵代烷基；和(f)G′是-(CR16R16′)e-R17，其中e是0到4；R16和R16′分別獨(dú)立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基和芳氧基；和R17選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；或R16和R17與它們所鍵合的原子合起來形成含有5-8個(gè)環(huán)上原子、其中有1-3個(gè)為雜原子的任選取代的雜環(huán)；或R13和R17與它們所鍵合的原子一起連接形成含有5-8個(gè)環(huán)上原子、其中有1-3個(gè)為雜原子的任選取代的雜環(huán)；或式(I)的光學(xué)異構(gòu)體、非對映體或?qū)τ丑w，或其藥學(xué)上可接受的鹽、可生物水解的酰胺、酯或酰亞胺。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，A和R2不合起來形成環(huán)，而且A是具有3-8個(gè)環(huán)上原子，其中1-3個(gè)是環(huán)上雜原子的取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)烷基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，A和R2合起來形成具有3-8個(gè)環(huán)上原子，其中1-3個(gè)是環(huán)上雜原子的取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)烷基。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，X選自氫、烷基、雜烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基。
5.如權(quán)利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，X和R3合起來形成具有3-8個(gè)環(huán)上原子，其中1-3個(gè)是環(huán)上雜原子的取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)烷基。
6.如前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，G選自-S-和-CH＝CH-。
7.如前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，Z選自-L-(CR6R6′)aR7；-NR9R9′；和
8.如前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，E選自鍵、C1-C3烷基、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)N(R3)-和-SO2-。
9.如前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，R2選自氫和烷基。
10.如前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，n是0或1。
11.一種藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物含有(a)安全有效量的前述任一權(quán)利要求所述的化合物；和(b)藥物學(xué)上可接受的載體。
12.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物用于制備治療藥物的用途，其特征在于，該藥物用于治療哺乳動物患者體內(nèi)與不良金屬蛋白酶活性有關(guān)的疾病。
13.如權(quán)利要求12所述的用途，其特征在于，所述疾病是關(guān)節(jié)炎，選自骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
14.如權(quán)利要求12所述的用途，其特征在于，所述疾病是癌癥，治療預(yù)防或抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。
全文摘要
本發(fā)明公開了作為金屬蛋白酶抑制劑的化合物，可有效治療以這些酶活性過量為特征的病況。具體地說，化合物具有式(I)結(jié)構(gòu)，其中R
文檔編號A61K31/5377GK1418193SQ01806654
公開日2003年5月14日 申請日期2001年3月20日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月21日
發(fā)明者S·皮庫爾, N·E·奧勒, N·G·阿爾姆斯特德, S·K·羅林, M·G·納切斯, B·德 申請人:寶潔公司