專利名稱：苯并咪唑衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及苯并咪唑衍生物，更具體地說涉及用作人食糜酶活性抑制劑的苯并咪唑衍生物。
背景技術：
食糜酶(chymase)是存在于肥大細胞顆粒體內(nèi)的中性蛋白酶并且直接涉及許多由肥大細胞參與的生物反應。例如，已報道食糜酶具有許多活性，包括促使從肥大細胞中脫粒、激活白細胞介素-1β(1L-1β)、激活基質(zhì)蛋白酶、分解纖連蛋白和IV型膠原蛋白、促使釋放轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、激活P物質(zhì)和血管活性腸肽(VIP)、將血管緊張素I(Ang I)轉(zhuǎn)化為血管緊張素II(Ang II)和內(nèi)皮素的轉(zhuǎn)化。
根據(jù)以上所述，認為所述食糜酶活性抑制劑有希望成為以下疾病的預防和/或治療劑呼吸疾病如支氣管哮喘、炎性和變應性疾病如變應性鼻炎、特應性皮炎和蕁麻疹、心血管疾病如動脈硬化損害、血管收縮、外周循環(huán)紊亂、腎功能不全和心功能不全以及骨和軟骨代謝性疾病如類風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎。
雖然本領域已知的食糜酶活性抑制劑的實例包括三嗪衍生物(日本未審查專利公布號8-208654)、乙內(nèi)酰脲衍生物(日本未審查專利公布號9-31061)、咪唑烷衍生物(國際公布號WO 96/04248)、喹唑啉衍生物(國際公布號WO 97/11941)、雜環(huán)酰胺衍生物(國際公布號WO 96/33974)、cefam化合物(日本未審查專利公布號10-087493)、酚衍生物(日本未審查專利公布號10-087567)、雜環(huán)酰胺化合物(國際公布號WO 98/18794)、乙酰胺衍生物(國際公布號WO 98/09949)、雜環(huán)酰胺化合物(日本未審查專利公布號10-007661)、酸酐衍生物(日本未審查專利公布號11-049739)、雜環(huán)酰胺化合物(國際公布號WO 99/32459)和乙酰胺衍生物(國際公布號WO 99/41277)，但是這些化合物與本發(fā)明的化合物在結(jié)構(gòu)上完全不同。
由于具有不充分的活性或者是結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，因此，所公開的食糜酶抑制劑化合物遠遠缺乏有效性。然而，本發(fā)明的化合物具有非常高的活性并且顯示出優(yōu)越的血液動力學性質(zhì)，使其成為非常有效的藥物。
另一方面，在美國專利第5124336號的說明書中敘述了與本發(fā)明化合物有關技術的實施例。在該說明書中將苯并咪唑衍生物描述為一種具有血栓烷受體拮抗活性的化合物。然而，沒有公開在該說明書中介紹的化合物在苯并咪唑骨架中具有取代的雜芳基，并且也沒有介紹所述化合物的人食糜酶活性。另外，盡管在日本未審查專利公布號01-265089中也敘述了苯并咪唑化合物作為一種抗腫瘤藥，但沒有提到人食糜酶抑制活性。
本發(fā)明的公開本發(fā)明的目的是提供新的、可以在臨床使用的人食糜酶活性抑制劑的化合物。
作為達到以上目的的反復和認真的研究結(jié)果，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)由下式(1)代表的苯并咪唑衍生物或其醫(yī)學上可接受的鹽具有與已知的化合物完全不同的結(jié)構(gòu)，從而完成了本發(fā)明 其中R1和R2可以是相同或不同并且各自獨立代表氫原子、鹵原子、三鹵代甲基、氰基、羥基、具有1-4個碳原子的烷基、具有1-4個碳原子的烷氧基，或者R1和R2一起代表-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-O-或-CH2CH2CH2-(這些基團可以由一個或更多個具有1-4個碳原子的烷基取代)；A代表取代或未取代、直鏈、環(huán)狀或支鏈的具有1-7個碳原子的亞烷基或亞鏈烯基，所述基團可以被一個或更多個-O-、-S-、-SO2-和-NR3-(其中R3代表氫原子或具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基)間斷；這些基團可以具有的取代基選自鹵原子、羥基、硝基、氰基、直鏈或支鏈的具有1-6個碳原子的烷基、直鏈或支鏈的具有1-6個碳原子的烷氧基(包括其中兩個相鄰基團形成縮醛鍵的情況，即包括其中偕位的兩個烷氧基的烷基部分連接形成環(huán)的情況)、具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷硫基、具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基磺?；⒕哂?-6個碳原子的直鏈或支鏈?；?、具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈酰氨基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、苯基、氧代基及可以由一個或更多個鹵原子取代的苯氧基；并且這些取代基中的一個或更多個可以各自獨立地結(jié)合到所述亞烷基或亞鏈烯基的任選位置上；E代表-COOR3、-SO3R3、-CONHR3、-SO2NHR3、四唑-5-基、5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基或5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基(其中R3如上所定義)；G代表取代或未取代、直鏈或支鏈的具有1-6個碳原子的亞烷基，所述基團可以由一個或更多個-O-、-S-、-SO2-和-NR3-(其中R3如上所定義。當這些原子或原子基團存在時，它們不直接結(jié)合到苯并咪唑環(huán)上)間斷；并且所述亞烷基可以具有的取代基選自鹵原子、羥基、硝基、氰基、具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基(包括其中兩個相鄰基團形成縮醛鍵的情況)、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、苯基和氧代基團；M代表單鍵或-S(O)m-，其中m是0-2的整數(shù)；J代表取代或未取代的雜環(huán)，該雜環(huán)具有4-10個碳原子并且在它的環(huán)上含有一個或更多個選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子，前提是不包括咪唑環(huán)；所述芳族雜環(huán)基可以具有的取代基選自鹵原子、羥基、硝基、氰基、具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基(包括其中兩個相鄰基團形成縮醛鍵的情況)、具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基磺?；?、具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈?；?、具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈酰氨基、取代或未取代的N-酰苯胺基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、苯基、氧代基、COOR3和可以由一個或更多個鹵原子取代的苯氧基；并且這些取代基中的一個或多個可以在所述環(huán)的任選位置取代；和X代表次甲基(-CH＝)或氮原子。實施本發(fā)明的最佳方式由以上式(1)代表的本發(fā)明化合物中的取代基表示如下。
R1和R2可以是相同或不同并且各自獨立代表氫原子、鹵原子、三鹵代甲基、氰基、羥基、具有1-4個碳原子的烷基、具有1-4個碳原子的烷氧基?；蛘?，R1和R2一起代表-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-O-或-CH2CH2CH2-，在這種情況下，這些基團可以由一個或更多個具有1-4個碳原子的烷基取代。
作為R1和R2的具有1-4個碳原子的烷基的特定實例包括甲基、乙基、正-或異-丙基和正-、異-、仲-或叔-丁基。優(yōu)選的實例是甲基。具有1-4個碳原子的烷氧基的特定實例包括甲氧基、乙氧基、正-或異-丙氧基和正-、異-、仲-或叔-丁氧基。
R1和R2優(yōu)選的實例包括氫原子、鹵原子、三鹵代甲基、氰基、羥基、具有1-4個碳原子的烷基和具有1-4個碳原子的烷氧基。更優(yōu)選的實例包括氫原子、鹵原子、三鹵代甲基、氰基、具有1-4個碳原子的烷基和具有1-4個碳原子的烷氧基，更加優(yōu)選的實例包括氫原子、氯原子、氟原子、三氟代甲基、甲基、甲氧基和乙氧基，而特別優(yōu)選的實例包括氫原子、甲基和甲氧基。
A代表取代或未取代的直鏈、環(huán)狀或支鏈的具有1-7個碳原子的亞烷基或亞鏈烯基。未取代、直鏈、環(huán)狀或支鏈的具有1-7個碳原子的亞烷基的實例包括亞甲基、亞乙基、正-或異-亞丙基、2，2-二甲基亞丙基、正-、異-或叔-亞丁基、1，1-二甲基亞丁基、正-亞戊基和亞環(huán)己基。更優(yōu)選的實例包括亞乙基、正-亞丙基、2，2-二甲基亞丙基和正-或叔-亞丁基。更加優(yōu)選的實例包括正-亞丙基和2，2-二甲基亞丙基。特別優(yōu)選的實例是正-亞丙基。未取代的直鏈或支鏈的具有1-7個碳原子的亞鏈烯基包括1，2-亞乙烯基、1，3-亞丙烯基、亞丁烯基和亞戊烯基。
雖然所述亞烷基或亞鏈烯基可以被一個或更多個-O-、-S-、-SO2-和-NR3-(其中R3代表氫原子或具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基)間斷，但是這些原子或原子基團不直接連接在M上。特定的實例包括間斷的亞乙基、正-亞丙基或正-或叔-亞丁基。更特定的實例包括-CH2OCH2-、-CH2OCH2CH2-、-CH2SCH2-、-CH2SCH2CH2-、-CH2SO2CH2-、-CH2SO2CH2CH2-、-CH2NR4CH2-和-CH2NR4CH2CH2-。優(yōu)選的實例包括-CH2OCH2-、-CH2SCH2-和-CH2SO2CH2-。
所述亞烷基可以具有的取代基選自鹵原子、羥基、硝基、氰基、具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基(包括其中兩個相鄰基團形成縮醛鍵的情況)、具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基磺?；⒕哂?-6個碳原子的直鏈或支鏈?；?、具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈酰氨基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、苯基、氧代基和可以由一個或更多個鹵原子取代的苯氧基。這些取代基中的一個或更多個可以各自獨立地結(jié)合到亞烷基或亞鏈烯基的任選位置上。
鹵原子的實例包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。優(yōu)選的實例是氟原子和氯原子。
具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基的特定實例包括甲基、乙基、正-或異-丙基和正-、異-、仲-或叔-丁基，而優(yōu)選的實例是甲基和乙基。更優(yōu)選的實例是甲基。
具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基的特定實例包括甲氧基、乙氧基、正-或異-丙氧基和正-、異-、仲-或叔-丁氧基，而優(yōu)選的實例是甲氧基和乙氧基。更優(yōu)選的實例是甲氧基。
具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基的特定實例包括甲硫基、乙硫基、正-或異-丙硫基和正-、異-、仲-或叔-丁硫基，優(yōu)選的實例是甲硫基和乙硫基。更優(yōu)選的實例是甲硫基。
具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基磺?；奶囟▽嵗谆酋；?、乙基磺酰基、正-或異-丙基磺?；驼?、異-、仲-或叔-丁基磺?；?，優(yōu)選的實例是甲基磺酰基和乙基磺?；?。更優(yōu)選的實例是甲基磺酰基。
具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈酰基的實例包括乙?；?、乙基羰基、正-或異-丙基羰基和正-、異-、仲-或叔-丁基羰基，優(yōu)選的實例是乙酰基和乙基羰基。更優(yōu)選的實例是乙酰基。
具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈酰氨基的特定實例包括乙酰基氨基、乙基羰基氨基、正-或異-丙基羰基氨基和正-、異-、仲-或叔-丁基羰基氨基，優(yōu)選的實例是乙?；鸵一驶被８鼉?yōu)選的實例是乙?；被?br> 三鹵代甲基的特定實例是三氟代甲基、三溴代甲基和三氯代甲基。優(yōu)選的實例是三氟代甲基。
尤其，A優(yōu)選是取代或未取代、具有1-7個碳原子的直鏈、環(huán)狀或支鏈亞烷基{雖然它可以由一個或更多個-O-、-S-、-SO2-和-NR3-(其中NR3如上所定義)間斷，但是這些原子或原子基團不直接結(jié)合到M上}。優(yōu)選的實例包括-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2C(＝O)CH2-、-CH2OCH2-、-CH2SCH2-、-CH2S(＝O)CH2-、-CH2CF2CH2-、-CH2SO2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2SO2CH2CH2-、-CH2C(＝O)CH2CH2-、-CH2C(＝O)(CH3)2CH2-和-CH2C(＝O)C(＝O)CH2-。更優(yōu)選的實例是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2C(＝O)CH2-、-CH2OCH2-、-CH2SCH2-、-CH2S(＝O)CH2-、-CH2CF2CH2-、-CH2SO2CH2-和-CH2C(CH3)2CH2-。更加優(yōu)選的實例是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH2C(CH3)2CH2-。特別優(yōu)選的實例是-CH2CH2CH2-。
E代表-COOR3、-SO3R3、-CONHR3、-SO2NHR3、四唑-5-基、5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基或5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基(其中R3代表氫原子或具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基)。
R3的實例包括氫原子、甲基、乙基、正-或異-丙基和正-、異-、仲-或叔-丁基。優(yōu)選的實例是氫原子、甲基和乙基。特別優(yōu)選的實例是氫原子。
尤其，E優(yōu)選的實例是-COOR3、-SO3R3和四唑-5-基。更優(yōu)選的實例是-COOR3基團。特別優(yōu)選的實例是-COOH基團。
G代表取代或未取代、具有1-6個碳原子(可以被一個或更多個-O-、-S-、-SO2-和-NR3-間斷)的直鏈或支鏈亞烷基。這里R3如上所定義。另外，在含有這些雜原子或原子基團的情況下，它們不直接結(jié)合到苯并咪唑環(huán)上。所述亞烷基可以具有的取代基選自鹵原子、羥基、硝基、氰基、具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基(包括其中兩個相鄰基團形成縮醛鍵的情況)、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、苯基和氧代基。G的特定實例包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CO-、-CH2CH2O-、-CH2CONH-、-CO-、-SO2-、-CH2SO2-、-CH2S-和-CH2CH2S-，而優(yōu)選的實例是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CO-和-CH2CH2O-。更優(yōu)選的實例是-CH2-和-CH2CH2-并且特別優(yōu)選的實例是-CH2-。這些基團在左側(cè)結(jié)合到苯并咪唑環(huán)的1位(N原子)上，而在右側(cè)結(jié)合到J上。
M代表一個單鍵或-S(O)m-，其中m代表0-2的整數(shù)。M優(yōu)選的實例是-S-和-SO2-。特別優(yōu)選的實例是-S-。
J代表取代或未取代的具有4-10個碳原子的雜環(huán)基團并且在它的環(huán)上含有一個或更多個選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子。然而，不包括咪唑環(huán)。另外，J限于可以化學合成的基團。
具有4-10個碳原子并且在它的環(huán)上含有一個或更多個選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子的未取代雜環(huán)基的特定實例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、嘧啶基、噁唑基、異噁唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噻吩基和苯并異噁唑基。優(yōu)選的實例是雙環(huán)雜環(huán)。更優(yōu)選的實例是苯并呋喃基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噻吩基和苯并異噁唑基，而特別優(yōu)選的實例是苯并噻吩基或吲哚基。
芳族雜環(huán)基可以具有的取代基選自鹵原子、羥基、硝基、氰基、具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基(包括其中兩個相鄰基團形成縮醛鍵的情況)、具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基磺?；?、具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈酰基、具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈酰氨基、取代或未取代的N-酰苯胺基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、苯基和可以由一個或更多個鹵原子取代的苯氧基。這些取代基中的一個或更多個可以獨立結(jié)合到所述環(huán)的任選位置上。
所述鹵原子的實例是氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。優(yōu)選的實例是氟原子和氯原子。
具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基的特定實例包括甲基、乙基、正-或異-丙基和正-、異-、仲-或叔-丁基，優(yōu)選的實例是甲基和乙基。更優(yōu)選的實例是甲基。
具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基的特定實例包括甲氧基、乙氧基、正-或異-丙氧基、正-、異-、仲-或叔-丁氧基和亞甲基二氧基，優(yōu)選的實例是甲氧基和乙氧基。更優(yōu)選的實例是甲氧基。
具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基的特定實例包括甲硫基、乙硫基、正-或異-丙硫基和正-、異-、仲-或叔-丁硫基，優(yōu)選的實例是甲硫基和乙硫基。更優(yōu)選的實例是甲硫基。
具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基磺酰基的特定實例包括甲基磺?；?、乙基磺?；⒄?或異-丙基磺?；驼?、異-、仲-或叔-丁基磺?；瑑?yōu)選的實例是甲基磺?；鸵一酋；８鼉?yōu)選的實例是甲基磺?；?br> 具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈?；奶囟▽嵗ㄒ阴；?、乙基羰基、正-或異-丙基羰基和正-、異-、仲-或叔-丁基羰基，優(yōu)選的實例是乙?；鸵一驶８鼉?yōu)選的實例是乙?；?。
具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈酰基氨基的特定實例包括乙?；被⒁一驶被?、正-或異-丙基羰基氨基和正-、異-、仲-或叔-丁基羰基氨基，優(yōu)選的實例是乙?；被鸵一驶被?。更優(yōu)選的實例是乙酰基氨基。
三鹵代甲基的特定實例包括三氟代甲基、三溴代甲基和三氯代甲基。
X代表-CH＝基團或氮原子，優(yōu)選的實例是-CH＝基團。
由以上式(1)代表的化合物的優(yōu)選實例包括多組由先前作為優(yōu)選實例所述每一基團的組合形成的化合物。雖然不打算限制這些基團，但那些在以下表中所述的基團是特別優(yōu)選的。尤其，表中的那些化合物的優(yōu)選實例包括第34、38、39、41、42、52、54、56、58、59、63、135、137、148、152、154、244、340、436、514、519、521、532、534、536、538、615、628、1112和1114號化合物。
另外，在以下表中A1-A3和J1-J32是由下式代表的基團。在所述式中，雖然E、G、M、m和X如上所定義，但以下用代表性實例介紹它們，即E是COOH，G是CH2，M是S(m是0)或單鍵(在表中用“-”表示)和X是-CH＝。然而這并不意味著本發(fā)明受限于這些化合物。

















































可以通過以下所示的合成方法(A)或合成方法(B)制備本發(fā)明的苯并咪唑衍生物(1)，其中E是COOR3和M是S
合成方法(A) 其中Z代表鹵素或銨基，并且R1、R2、R3、A、G、J和X如上所定義。
也就是說，通過還原2-硝基苯胺衍生物(a1)的硝基得到鄰-苯二胺化合物(a2)。與CS2反應并得到化合物(a3)后，它與鹵化酯衍生物(a4)反應得到(a5)，隨后進一步與鹵化衍生物或銨鹽(a6)反應可以得到本發(fā)明的化合物(a7)。另外，如果需要可以通過將其水解得到其中R3是氫原子的苯并咪唑衍生物(a8)。
根據(jù)常規(guī)催化還原的條件，通過與氫氣在室溫到100℃溫度之間，在催化劑如Pd-C存在下，在酸性、中性或碳性條件下可以進行硝基的還原。另外，它也可以通過在酸性條件下用鋅或錫進行處理的方法，或通過在中性或堿性條件下用鋅粉的方法進行。
鄰-苯二胺衍生物(a2)與CS2之間的反應可以根據(jù)例如在The Journalof Organic Chemistry(J.Org.Chem.)，1954，第19卷，第631-637頁(吡啶溶液)或在Journal of Medical Chemistry(J.Med.Chem.)，1993，第36卷，第1175-1187頁中所述的方法(乙醇溶液)進行。
硫代苯并咪唑化合物(a3)與鹵代酯(a4)之間的反應可以根據(jù)常規(guī)S-烷基化反應條件，在0℃-200℃之間的溫度下，在堿如NaH、Et3N、NaOH或K2CO3存在下攪拌進行。
硫代苯并咪唑化合物(a5)與鹵化衍生物或銨鹽(a6)之間的反應可以根據(jù)常規(guī)N-烷基化或N-?；磻獥l件，通過在0℃-200℃之間的溫度下，在堿如NaH、Et3N、NaOH、K2CO3或Cs2CO3存在下攪拌進行。
使用堿如氫氧化鋰或酸如鹽酸或三氟乙酸的水解方法優(yōu)選用于羧基保護基團R3的消除反應。
合成方法(B) 也就是說，通過用合適的保護基團L保護2-硝基苯胺衍生物(a1)的氨基得到(b1)。然后它與鹵化衍生物或銨鹽(a6)反應得到(b2)，并且通過除去保護基團L得到(b3)。通過將(b3)的硝基還原得到鄰-苯二胺衍生物(b4)。使其與CS2或KSC(＝S)OEt反應并得到化合物(b5)后，使其與鹵化酯衍生物(a4)反應可以得到本發(fā)明的苯并咪唑衍生物(a7)。另外，根據(jù)需要可以將其水解得到其中R3是氫原子的本發(fā)明的苯并咪唑衍生物。
也可以通過未保護的鹵化衍生物、銨鹽(a6)或醛衍生物(b6)與2-硝基苯胺衍生物(a1)反應直接得到化合物(b3)。保護基團L的實例包括三氟乙酰基、乙酰基、叔-丁氧基羰基和芐基。2-硝基苯胺衍生物(a1)與醛衍生物(b6)之間的反應可以在0℃-200℃溫度下，在溶劑如乙醇、甲醇或二氯甲烷中，使用多氫化合物如LiAlH4、NaBH4、NaBH3CN或NABH(OAc)3或還原劑如乙硼烷，通過常規(guī)還原氨基化進行。另外，鄰-苯二胺衍生物(b4)與CS2之間的反應可以以與合成方法(A)相同的方式進行，而與KSC(＝S)OEt的反應可以根據(jù)例如在Organic Synthesis(OS)，1963，第4卷，第569-570頁中所述方法進行。其它反應可以以與合成方法(A)相同的方式進行。
可以根據(jù)以下合成方法(C)制備本發(fā)明的苯并咪唑衍生物(1)，在這種情況下，E是COOR3，M是S和G是酰胺鍵合成方法(C) 其中，Q代表亞甲基、亞苯基等，Z代表鹵素，R1、R2、R3、A、J和X如上所定義，前提是在酸性條件下R3是不活潑的保護基團如甲基或乙基。
也就是說，通過硫代苯并咪唑化合物(a5)與叔-丁基酯鹵化衍生物(c1)反應得到化合物(c2)。然后在酸性條件下將其水解得到(c3)。然后使其與胺衍生物(c4)縮合可以得到本發(fā)明的化合物(c5)。另外，根據(jù)需要可以將其水解得到其中R3是氫原子的本發(fā)明的苯并咪唑衍生物。
使用縮合劑的一般方法用于縮合酰胺化的情況?？s合劑的實例包括DCC、DIPC、EDC＝WSCI、WSCI·HCl、BOP和DPPA，它們可以單獨或與HONSu、HOBt或HOOBt混合使用。所述反應在0℃-200℃的溫度條件下，在合適的溶劑如THF、氯仿或叔-丁醇中進行。其它的反應可以以與合成方法(A)相同的方式進行。
可以根據(jù)以下合成方法(D)制備本發(fā)明的苯并咪唑衍生物(1)，在這種情況下E是COOR3，M是S和G具有一個醚鍵
合成方法(D) 其中，Z代表鹵素，R1、R2、R3、A、J和X如上所定義。
也就是說，通過例如鹵化醇衍生物(d1)與硫代苯并咪唑化合物(a5)反應得到化合物(d2)。然后它與酚衍生物(d3)反應可以得到本發(fā)明的化合物(d4)。另外，根據(jù)需要可以將其水解得到其中R3是氫原子的苯并咪唑衍生物。
通過Mitsunobu反應和相似的反應，在0℃-200℃溫度條件下，在合適的溶劑如N-甲基嗎啉或THF中，使用膦化合物如三苯基膦或三丁基膦以及偶氮化合物如DEAD或TMAD進行醚化反應。其它的反應可以以與合成方法(A)相同的方式進行。
可以根據(jù)以下合成方法(E)制備本發(fā)明的苯并咪唑化合物(1)，在這種情況下E是四唑-5-基和M是S合成方法(E) 其中，R1、R2、A、G、J和X如上所定義。
通過與多種疊氮化合物反應，將腈形式(e1)轉(zhuǎn)化為四唑形式(e2)。疊氮化合物的實例包括三烷基錫疊氮化合物如疊氮化三甲基錫、疊氮酸和其銨鹽。當使用有機錫疊氮化合物時，應該使用相對化合物(e1)約1-4摩爾的量。另外，當使用疊氮酸或其銨鹽時，應該使用相對化合物(e1)1-5摩爾量的疊氮化鈉和氯化銨或叔胺如三乙胺。每一個反應在0℃-200℃溫度下，通過使用溶劑如甲苯、苯或DMF進行。
根據(jù)以下合成方法(F)可以制備本發(fā)明的苯并咪唑衍生物(1)，在這種情況下M是SO或SO2合成方法(F) 其中，R1、R2、R3、A、G、J和X如上所定義。
也就是說，通過苯并咪唑衍生物(a7)與過氧化物在合適的溶劑中反應得到亞砜衍生物(a7)和/或砜衍生物(f2)。所使用的過氧化物的實例包括過苯甲酸、間-氯代過苯甲酸、過乙酸和過氧化氫，而所使用的溶劑的實例包括氯仿和二氯甲烷。對于化合物(a7)和過氧化物的使用比例沒有具體的限制，盡管所述比例應在大范圍內(nèi)適當?shù)剡x擇，但一般優(yōu)選使用約1.2-5摩爾。每一個反應一般在0-50℃，優(yōu)選0℃到室溫下進行并且每一個反應通常在約4-20小時內(nèi)完成。
可以根據(jù)以下合成方法(G)制備本發(fā)明的苯并咪唑衍生物(1)，在這種情況下M是單鍵合成方法(G) 其中，X、A、G、J和R3如上所定義。
也就是說，可以通過已知的酰氯衍生物(g1)與二胺化合物(b4)反應得到本發(fā)明的苯并咪唑衍生物(g2)。另外，根據(jù)需要可以水解(g2)的-COOR3以得到其中R3是氫原子的苯并咪唑衍生物(g3)。
此外，在Journal of Medical Chemistry(J，Med.Chem.)，1993，第36卷，第1175-1187頁中敘述了環(huán)化反應。
另外，通過參考大量的出版物，可以合成在合成方法(A)到(F)中所述的Z-G-J。
例如，通過參考以下文獻和專利說明書，可以合成苯并噻吩鹵化衍生物。
J.Chem.Soc.(1965)，774J.Chem.Soc.Perkin Trans 1，(1972)，3011 JACS，74，664，(1951)；美國專利4282227這些化合物也可以通過參考以下文獻和專利說明書合成。也就是說，這些化合物不僅可以通過以下文獻所述的反應合成，也可以通過一般反應如氧化還原或OH鹵化作用的組合來合成。
J.Chem Soc，(1965)，774；Bull Chem Soc Jpn(1968)，41，2215；日本未審查專利公布號10-298180；Sulfur Reports，(1999)，第22卷，1-47；J ChemSoc comm.，(1988)，888J.Heterocyclic Chem.，19，859，(1982)；SyntheticCommunication，(1991)，21，959；Tetrahedron Letters，(1992)，第33卷，第49期，7499；Synthetic Communications，(1993)，23(6)，743；日本未審查專利公布號2000-239270；J.Med Chem.，(1985)，28，1896； Arch Pharm，(1975)，308，7，513；Khim Gerotsikl Soedin，(1973)，8，1026；Bull.Chem.Soc.Jpn.，(1997)，70，891；J.Chem.Soc.Perkin 1，(1973)，750；J.Chem.Soc.Chem.Comm.，(1974)，849；J.Chem.Soc.Comm.(1972)，83。
尤其是，在苯并噻吩3位上的羥甲基形式可以通過參考J.Chem.Soc.Chem.Comm.，(1974)，849容易地合成。
關于碘化物，Cl和Br形式可以通過鹵素與NaI等交換得到。
另外，通過合適的胺如二甲基胺與前面提到的苯并噻吩鹵化衍生物反應，可以合成苯并噻吩的季胺鹽衍生物。另外它也可用以下方法合成合成方法(H) 其中，R代表一個或更多個在以上所提及的J中的取代基，取代基的數(shù)量為任選，所述取代基可以是獨立的取代基。
也就是說，通過將2-硝基苯胺衍生物(h1)的氨基轉(zhuǎn)變?yōu)榍杌问?h2)并與2-巰基乙酸乙酯反應得到環(huán)狀苯并噻吩衍生物(h3)。此外，通過將氨基氰化為氰基形式(h4)，隨后酯水解得到羧酸(h5)。然后將所述羧酸脫羧基得到(h6)。接著，將氰基還原轉(zhuǎn)化為氨基形式(h7)，隨后N-二甲基化得到(h8)，然后通過N-甲基化作用可以得到季胺鹽(h9)。
通過使用如鹽酸或亞硫酸鈉將所述氨基轉(zhuǎn)變?yōu)橹氐?，然后進一步與氯化銅(I)和氰化鉀反應轉(zhuǎn)變?yōu)榍杌问剑M行2-硝基苯胺衍生物(h1)的氨基的氰化作用。
通過參考例如在Synthetic Communications，23(6)，743-748(1993)；或Farmaco，Ed.Sci.，43，1165(1988)中所述的方法，通過與2-巰基乙酸乙酯在合適的溶劑如DMF中，在合適的堿性試劑存在下加熱，可以進行從氰基形式(h2)到苯并噻吩衍生物(h3)的反應，得到環(huán)狀苯并噻吩衍生物(h3)。
對于(h3)的氰化作用而言，通過氰化銅和亞硫酸叔-丁基酯在合適的溶劑如DMSO中，在合適的溫度條件下反應，可以將(h3)轉(zhuǎn)變?yōu)榍杌问?h4)。
通過常規(guī)使用的方法可以進行酯水解。例如，在合適的溶劑如THF-MeOH中，在合適的堿性試劑如氫氧化鈉存在下，通過酯水解可以得到羧酸(h5)。
通過在合適的溶劑如喹啉溶劑中，在銅催化劑存在下加熱，可以進行所述羧酸的脫羧反應。
通過例如在合適的溶劑如Et2O-THF中，在合適的溫度條件下，使用合適的還原劑如氫化鋁鋰，可以將氰基還原為氨基得到氨基形式。
通過例如在甲酸或甲醛水溶液中加熱，可以進行所述氨基的甲基化。
通過例如與甲基碘在乙醇溶劑中反應，可以將所述氨基轉(zhuǎn)變?yōu)榧句@鹽。
根據(jù)例如以下方法可以合成吲哚季銨鹽衍生物合成方法(K) 其中，R代表一個或更多個在以上所提及的J中的取代基，取代基的數(shù)量為任選，所述取代基可以是獨立的取代基。
也就是說，通過烯胺化作用將硝基形式(k1)轉(zhuǎn)化為烯胺(k2)，隨后根據(jù)Reissert的方法，通過吲哚的環(huán)化轉(zhuǎn)化為吲哚形式(k3)。此外，根據(jù)N-二甲基化后的Mannich反應得到3位的二甲基氨基甲基形式(k5)，隨后通過N-甲基化作用可以得到季銨鹽(k6)。
通過例如將間-硝基甲苯衍生物(k1)與N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇和吡咯烷在合適的溶劑如DMF中一起加熱，可以進行所述烯胺化反應。
通過在室溫下，用氫氣在Raney鎳存在下、在合適的溶劑如甲苯中反應，可以進行吲哚環(huán)化反應。
通過例如在DMF溶劑中加熱，使用叔丁醇鉀或草酸二甲酯，可以進行N-甲基化。
通過例如使用Mannich反應并在室溫下、在二噁烷-乙酸溶劑中，使用甲醛水溶液或二甲基胺水溶液反應，可以進行3位的二甲基氨基甲基化。
另外，通過參考Heterocycles，第22卷，第1期，195，(1984)的文獻可以合成吲哚衍生物。
此外，通過參考文獻如Heterocychc Compound Chemistry，(Kondansha Scientific，H.Yamanaka等)中的其它參考文章，可以合成苯并噻吩、吲哚和其它雜環(huán)鹵化物和季胺鹽。
根據(jù)需要，也可以將本發(fā)明的苯并咪唑衍生物轉(zhuǎn)化為醫(yī)學上可接受的、無毒的陽離子鹽。這些鹽的實例包括堿金屬離子如Na+和K+，堿土金屬離子如Mg2+和Ca2+和金屬離子如Al3+和Zn2+，以及有機堿如氨、三乙胺、1，2-乙二胺、丙二胺、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡啶、賴氨酸、膽堿、乙醇胺、N，N-二甲基乙醇胺、4-羥基哌啶、葡糖胺和N-甲基葡糖胺。尤其優(yōu)選Na+、K+、Ca2+、賴氨酸、膽堿、N，N-二甲基乙醇胺和N-甲基葡糖胺。
本發(fā)明的苯并咪唑衍生物強烈抑制人食糜酶活性。更準確地說，IC50為1000nM或更低，優(yōu)選0.01nM或者大約1000nM，更優(yōu)選0.05nM或者大約500nM。具有如此優(yōu)越的人食糜酶抑制活性的本發(fā)明的苯并咪唑衍生物可以用作臨床適用于多種疾病的預防藥物和/或治療藥物。
本發(fā)明的苯并咪唑衍生物可以作為與藥學上可接受的載體一起的藥用組合物(通過使所述藥用組合物成為各種藥物形式)口服或非口服給予。非口服給藥的實例包括靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、經(jīng)皮、直腸、鼻和眼內(nèi)給藥。
在口服制劑的情況下，所述藥用組合物的藥物形式的實例包括片劑、丸劑、顆粒劑、散劑、液體、懸浮液、糖漿和膠囊。
在此，對于制備片劑的方法而言，通過常規(guī)方法，使用藥學上可接受的載體如溶媒、粘合劑或崩解劑可以制備片劑。通過常規(guī)方法，使用溶煤等，以與片劑相同的方式可以制備丸劑、顆粒劑和散劑。根據(jù)常規(guī)方法，使用甘油酯、醇、水或植物油可以制備液體劑、懸浮液和糖漿。通過將顆粒、粉末或液體等填充到由明膠等制成的膠囊中可以制備膠囊劑。
非口服制劑可以以注射劑的形式給藥，在這種情況下通過靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)給藥。注射劑的實例包括其中將苯甲酸衍生物溶于水溶性液體劑如生理鹽水中的情況，或者其中將其溶于由有機酯如植物油組成的非水性液體劑中的情況。
在經(jīng)皮給藥的情況下，可以使用如軟膏或乳膏的藥物形式?？梢酝ㄟ^將苯甲酸衍生物與油或凡士林等混合制備軟膏，可以將苯甲酸衍生物與乳化劑混合制備乳膏。
在直腸給藥的情況下，可以使用明膠軟膠囊等以栓劑形式給藥。
在經(jīng)鼻給藥的情況下，可以使用由液體或粉末組合物組成的制劑。所使用的液體制劑的基質(zhì)的實例包括水、鹽水、磷酸鹽緩沖液和乙酸鹽緩沖液，并且也可以含有表面活性劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑、防腐劑或增稠劑。粉末制劑的基質(zhì)實例包括吸濕性基質(zhì)如水溶性聚丙烯酸酯、纖維素低級烷基醚、聚乙二醇聚乙烯基吡咯烷酮、直鏈淀粉和plurane，或水不溶性基質(zhì)如纖維素、淀粉、蛋白質(zhì)、橡膠和交聯(lián)乙烯基聚合物，但是優(yōu)選水溶性基質(zhì)。另外，它們也可以作為混合物使用。此外，可以將抗氧化劑、著色劑、防腐劑、antiseptic或防污水生物劑加入到粉末制劑中。所述液體制劑和粉末制劑可以通過使用噴霧器等給藥。
在眼內(nèi)給藥的情況下，可以使用水性或非水性洗眼劑。水性洗眼劑可以使用無菌純水或生理鹽水作為溶劑。在僅使用無菌純水作為溶劑的情況下，可以通過加入表面活性劑、聚合物增稠劑等，以水性懸浮洗眼劑的形式使用。另外，也可以通過加入增溶劑如非離子表面活性劑，以可溶性洗眼劑的形式使用。非水性洗眼劑可以使用用于注射的非水性溶劑作為溶劑，并且也可以以非水性懸浮洗眼劑的形式使用。
在以非洗眼劑的形式眼部給藥的情況下，藥物形式的實例包括眼用軟膏、敷用液體、噴霧劑和附著劑。
另外，在由鼻或嘴吸入的情況下，通過與常規(guī)使用的藥用溶媒混合，以溶液或懸浮液的形式作為例如氣霧劑吸入本發(fā)明的苯并咪唑衍生物。另外，本發(fā)明的苯并咪唑衍生物可以以干粉的形式，使用吸入器以直接與肺接觸的形式給藥。
根據(jù)需要，可以將藥學上容許的載體如等滲劑、防腐劑、antiseptics、保濕劑、緩沖劑、乳化劑、分散劑和穩(wěn)定劑加入到這些不同的制劑中。
另外，根據(jù)需要，通過進行處理例如與消毒劑混合，用截留細菌濾器過濾、加熱或輻照，可將這些不同的制劑滅菌?；蛘?，可以制備無菌固體制劑并在臨用前溶于或懸浮在合適的無菌液體中后使用。
雖然本發(fā)明的苯并咪唑衍生物的劑量根據(jù)疾病的類型、給藥途徑和癥狀、病人的年齡、性別和體重等而變化，但是在口服給藥的情況下，常規(guī)劑量為1-500mg/天/人，優(yōu)選10-300mg/天/人，在非口服給藥如靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、經(jīng)皮、直腸、鼻、眼內(nèi)或吸入給藥的情況下，常規(guī)劑量為0.1-100mg/天/人，優(yōu)選0.3-30mg/天/人。
另外，在作為預防藥使用本發(fā)明的苯并咪唑衍生物的情況下，它可以根據(jù)以前熟知的方法，根據(jù)每個癥狀給藥。
本發(fā)明的預防藥和/或治療藥的目標疾病的實例包括呼吸性疾病如支氣管哮喘、炎性和變應性疾病如變應性鼻炎、特應性皮炎和蕁麻疹、心血管疾病如動脈硬化損害、血管收縮、外周循環(huán)紊亂、腎功能不全和心功能不全以及骨和軟骨代謝性疾病如類風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎。
實施例以下根據(jù)本發(fā)明的制備實例、實施例和試驗實施例提供對本發(fā)明的詳細說明。但是，在任何意義上本發(fā)明的范圍都不受限于這些實施例。[參考實施例1]5，6-二甲基苯并咪唑-2-硫醇的制備 將40ml(0.66mmol)二硫化碳加入到4.5g(33mmol)5，6-二甲基鄰苯二胺的吡啶溶液(40ml)中。將得到的溶液攪拌18小時(同時在加熱下回流)后，加入水隨后用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂干燥乙酸乙酯層后，在減壓下濃縮并在80℃、減壓下干燥6小時，得到4.1g目標化合物(產(chǎn)率70％)。1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)(ppm)12.30(br，1H)，6.91(s，2H)，2.21(s，6H)[參考實施例2]4-(5，6-二甲基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸乙酯的制備 將35μl(0.25mmol)三乙胺和36μl(0.25mmol)4-溴代丁酸乙酯加入到36mg(0.20mmol)得到的5，6-二甲基苯并咪唑-2-硫醇中。將得到的溶液在80℃下攪拌12小時后，加入水隨后用乙醚萃取。用無水硫酸鎂干燥乙醚層后，將所述物質(zhì)濃縮并將殘余物經(jīng)硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到54mg目標化合物(產(chǎn)率92％)。通過使用LC-MS所得分子量鑒定化合物進行所述化合物的確認。計算值M＝292.12，實測值(M+H)+＝293.40[參考實施例3]根據(jù)與參考實施例2相同的方法合成以下化合物。通過使用LC-MS所得分子量鑒定化合物進行所述化合物的確認。4-(苯并咪唑-2-基硫基)丁酸乙酯計算值M＝264.09，實測值(M+H)+＝293.404-(5，6-二氟代苯并咪唑-2-基硫基)丁酸乙酯計算值M＝300.07，實測值(M+H)+＝301.3[參考實施例4]3-溴代甲基-5-甲基苯并[b]噻吩的制備步驟13-羥基甲基-對-硝基甲苯的制備 將5.02g(27.7mmol)5-甲基-2-硝基苯甲酸溶于20ml THF中，隨后滴加11.1ml 10.2 M硼烷二甲硫復合物并在80℃下加熱。1.5小時后，將30ml 1M的鹽酸滴加入到所述反應體系中，同時用冰冷卻并攪拌。然后將所述體系在減壓下濃縮，得到100ml含水相，隨后用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。用飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層后，經(jīng)硫酸鎂干燥有機層，隨后在減壓下濃縮并干燥，得到3.91g目標化合物(產(chǎn)率85％)。步驟23-甲酰基-對-硝基甲苯的制備 將5.5ml(63.2mmol)草酰氯加入到50ml二氯甲烷中并冷卻至-60℃。20分鐘后，加入9.13ml(138.6mmol)DMSO并在-60℃下攪拌，15分鐘后在-60℃下加入在步驟1中得到的3.91g(23.3mmol)3-羥基甲基-對-硝基甲苯并攪拌。30分鐘后，在-60℃下滴加入45ml三乙胺，然后恢復到室溫。在減壓下濃縮后，將0.1M鹽酸加入到殘余物中隨后用乙酸乙酯(150ml×2)萃取。然后，用硫酸鎂干燥有機層并在減壓下濃縮，得到5.02g目標化合物(粗品產(chǎn)率130％)。步驟32-羧基乙基-5-甲基苯并[b]噻吩的制備 將在步驟2中得到的5.02g(63.2mmol)3-甲酰基-對-硝基甲苯溶于50ml DMF中，隨后加入3.06ml(28.1mmol)巰基乙酸乙酯和4.85g(35.1mmol)碳酸鉀并在50℃下攪拌。9.5小時后，將溫度升至80℃隨后再加熱100分鐘。反應完成后，將250ml水加入到所述反應溶液中，隨后用乙酸乙酯(100ml×3)萃取并用硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮溶劑后，將殘余物經(jīng)硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)純化，隨后再經(jīng)硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)純化，得到2.48g(11.2mmol)目標化合物(產(chǎn)率48％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)7.98(s，1H)，7.73(d，1H，J＝8.28Hz)，7.65(s，1H)，7.27(d，1H，J＝8.32Hz)，4.39(q，2H)，2.47(s，3H)，1.41(s，3H)步驟42-羧基-5-甲基苯并[b]噻吩的制備 將30ml甲醇、THF和2M氫氧化鈉水溶液(1∶1∶1)的溶液加入到在步驟3中得到的2.17g(9.87mmol)2-羧基乙基-5-甲基苯并[b]噻吩中并回流。20分鐘后，將所述溶液用酸中和，隨后在減壓下濃縮并回收沉淀物。然后將該沉淀物用50ml水洗滌并干燥，得到2.03g(10.5mmol)目標化合物(粗品產(chǎn)率107％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)7.94(s，1H)，7.74(d，1H，J＝8.56Hz)，7.69(s，1H)，7.27(d，1H，J＝8.30Hz)，2.47(s，3H)步驟55-甲基苯并[b]噻吩的制備 將在步驟4中得到的2.03g(9.87mmol)2-羧基-5-甲基苯并[b]噻吩溶于10ml喹啉中，隨后加入799.2mg銅粉并加熱至190℃。100分鐘后，將所述溶液冷卻，隨后加入40ml 0.5M的鹽酸并用乙酸乙酯(40ml×2)萃取。用40ml水洗滌有機層，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮溶劑后，經(jīng)硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)純化，得到1.41g(9.51mmol)目標化合物(從步驟4的兩步產(chǎn)率96％)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)(ppm)7.76(d，1H，J＝8.24Hz)，7.62(s，1H)，7.40(d，1H，J＝5.44Hz)，7.24(m，1H)，7.17(d，1H，J＝8.24Hz)，2.47(s，3H)步驟63-氯代甲基羰基-5-甲基苯并[b]噻吩的制備 將10ml二氯甲烷加入到1.33g(9.97mmol)三氯化鋁中，隨后用干冰和丙酮冷卻至-65℃。10分鐘后，滴加入1.12ml(10.0mmol)三氯代乙酰氯。再過20分鐘后，滴加10ml含有在步驟5中得到的1.41g(9.51mmol)5-甲基苯并[b]噻吩的二氯甲烷溶液，然后在約-65℃下攪拌。1小時40分鐘后，將溫度升至-40℃。再經(jīng)過1小時10分鐘后，將溫度升至0℃。再經(jīng)1小時40分鐘后，加入10ml 1M鹽酸并攪拌。將20ml水加入所述反應體系中后，經(jīng)液體分離方法除去二氯甲烷層，然后再用乙酸乙酯萃取含水層，將含水層與二氯甲烷層合并，然后在減壓下濃縮。將得到的3.2g殘余物經(jīng)硅膠柱層析(硅膠120g，己烷)純化，得到686.7mg(2.34mmol)目標化合物(產(chǎn)率24％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)8.89(s，1H)，8.51(s，1H)，7.78(d，1H，J＝8.28Hz)，7.30(d，1H，J＝8.32Hz)，2.53(s，3H)步驟73-羧基-5-甲基苯并[b]噻吩的制備 將在步驟6中得到的686.7mg(2.34mmol)3-氯代甲基羰基5-甲基苯并[b]噻吩溶于2.0ml THF和3.0ml MeOH中，隨后加入2ml 2M氫氧化鈉水溶液并在室溫下攪拌。2小時45分鐘后，加入5ml 2M氫氧化鈉水溶液，隨后加熱至60℃。冷卻30分鐘后加入10ml 2M鹽酸和30ml水，將該溶液用乙酸乙酯萃取，然后在減壓下濃縮并干燥，得到438.9mg(2.28mmol)目標化合物(產(chǎn)率97％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)8.44(s，1H)，8.36(s，1H)，7.74(d，1H，J＝8.04Hz)，7.22(d，1H，J＝8.28Hz)，2.50(s，3H)步驟83-羥基甲基-5-甲基苯并[b]噻吩的制備 將在步驟7中得到的438.9mg(2.28mmol)3-羧基-5-甲基苯并[b]噻吩溶于5ml THF中，隨后加入BH3.THF復合物溶液并在室溫下攪拌。1小時15分鐘后，加入4ml 2M鹽酸并攪拌，隨后加入50ml乙酸乙酯。將有機層用30ml水洗滌并經(jīng)硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮。將得到的殘余物用Biotage(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到347.6mg(1.95mmol)目標化合物(產(chǎn)率86％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)7.74(d，1H，J＝8.04Hz)，7.65(s，1H)，7.34(s，1H)，7.19(d，1H，J＝8.28Hz)，4.89(s，2H)，2.48(s，3H)步驟93-溴代甲基-5-甲基苯并[b]噻吩的制備 將在步驟8中得到的326mg(1.83mmol)3-羥基甲基-5-甲基苯并[b]噻吩溶于10ml二氯甲烷中，隨后加入0.262ml三溴化磷并在室溫下攪拌。30分鐘后，加入30ml水，然后攪拌10分鐘并用二氯甲烷(30ml×2)萃取。然后在減壓下濃縮有機層并干燥，得到397.5mg(1.65mmol)目標化合物(產(chǎn)率90％)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)(ppm)7.74-7.67(m，2H)，7.46(s，1H)，7.22(d，1H，J＝8.24Hz)，4.74(s，2H)，2.51(s，3H)[參考實施例5]碘化((4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲基)三甲基銨的制備步驟12-氰基-3-硝基甲苯的制備 將76.07g(500mmol)2-氨基-3-硝基甲苯加入到100g(990mmol)的36％鹽酸和500g冰中，隨后在0℃下劇烈攪拌。然后，緩慢滴加80ml含有37.95g(550mmol)亞硝酸鈉的水溶液，同時保持溫度在0-5℃之間。滴加完成后，加入100ml甲苯，然后在0℃下攪拌30分鐘。將該反應溶液放置在冰-NaCl浴中，隨后緩慢加入碳酸氫鈉，同時劇烈攪拌以便中和pH為約6(重氮鹽溶液(1))。
在0℃下，將含有260.5g(4000mmol)氰化鉀的水溶液(550ml)緩慢加入到含有99.0g(1000mmol)氯化銅(I)的水溶液(650ml)中，攪拌90分鐘，然后加入200ml乙酸乙酯。然后，在30分鐘內(nèi)將以上所制備的重氮鹽溶液(1)滴加到所述溶液中，同時保持溫度在0-5℃之間。然后將所述溶液在冰浴中攪拌12小時，然后加溫至室溫。用乙酸乙酯萃取反應溶液并用水洗滌有機層后，經(jīng)硫酸鎂干燥，隨后在減壓下濃縮溶劑。然后將殘余物經(jīng)硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→10∶1→7∶1→5∶1→3∶1)純化，得到58.63g(362mmol)目標化合物(產(chǎn)率72％)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)(ppm)7.68(2H，m)，8.13(1H，m)，2.715(3H，s)步驟23-氨基-2-乙氧基羰基-4-甲基苯并[b]噻吩的制備 將含有在步驟1中得到的58.63g(362mmol)2-氰基-3-硝基甲苯、47.5g(395mmol)2-巰基乙酸乙酯和57.5g(416mmol)碳酸鉀的DMF溶液(250ml)在100℃下攪拌12小時。然后將該反應溶液在減壓下濃縮以除去DMF到一定程度。加入水以溶解無機物，隨后用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機層后，用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮溶劑。然后將殘余物經(jīng)硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)純化，得到62.86g(267mmol)的目標化合物(產(chǎn)率74％)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)(ppm)7.54(d，1H)，7.29(t，1H)，7.03(d，1H)，6.28(s，2H)，4.35(q，2H)，2.82(s，3H)，1.39(t，3H)步驟33-氰基-2-乙氧基羰基-4-甲基苯并[b]噻吩的制備 用氮置換了所述反應體系后，將82.0g(795mmol)亞硝酸叔丁酯和30.9g(345mmol)氰化銅加入到250ml DMSO中并通過在55℃下攪拌30分鐘使其溶解。此外，在2小時內(nèi)緩慢滴加含有在步驟2中得到的62.2g(265mmol)3-氨基-2-乙氧基羰基-4-甲基苯并[b]噻吩的DMSO溶液(100ml)，同時保持溫度在55℃。將該反應溶液加溫至60℃并攪拌140分鐘后，將其冷卻至0℃，隨后在0℃下緩慢加入水并攪拌1小時。然后將該反應溶液用硅藻土過濾以除去雜質(zhì)，用二氯甲烷萃取并用水洗滌有機層后，用硫酸鎂干燥，隨后在減壓下濃縮溶劑。然后，將殘余物經(jīng)硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→15∶1→10∶1)純化，得到15.59g(63.6mmol)的目標化合物(產(chǎn)率24％)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)(ppm)7.73(d，1H)，7.44(t，1H)，7.30(d，1H)，4.50(q，2H)，2.95(s，3H)，1.47(t，3H)步驟43-氰基-4-甲基苯并[b]噻吩的制備 將在步驟3中得到的15.59g(63.6mmol)3-氰基-2-乙氧基羰基-4-甲基苯并[b]噻吩溶于甲醇(150ml)、THF(150ml)和水(150ml)的混合物中，然后加入30ml 5M氫氧化鈉水溶液并在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮溶劑后，通過加入1M鹽酸使pH下降為4，用乙酸乙酯萃取并用水洗滌有機層后，用硫酸鎂干燥。然后在減壓下濃縮溶劑得到3-氰基-2-羧基-4-甲基苯并[b]噻吩。將它和1.27g(20mmol)銅粉加入到18ml喹啉中，然后在150℃下攪拌2小時。所述反應溶液冷卻后，將其用硅藻土過濾并通過加入鹽酸使濾液的pH值低于3以便將作為溶劑的喹啉轉(zhuǎn)移到含水層中，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機層后，用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮溶劑。然后將殘余物經(jīng)硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)純化，得到9.10g(52.6mmol)的目標化合物(兩步的產(chǎn)率83％)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)(ppm)8.15(s，1H)，7.74(d，1H)，7.36(t，1H)，7.25(d，1H)，2.91(s，3H)步驟53-((N，N-二甲基氨基)甲基)-4-甲基苯并[b]噻吩的制備
在0℃下，于15分鐘內(nèi)，將含有在步驟4中得到的9.10g(52.6mmol)3-氰基-4-甲基苯并[b]噻吩的乙醚(20ml)和THF(20ml)溶液滴加到50ml的2.0g(53mmol)氫化鋁鋰的乙醚懸浮液中后，將該溶液在室溫下攪拌30分鐘。當所述反應完成后，用鹽酸處理在反應溶液中多余的LAH，然后加入氫氧化鈉水溶液使成堿性。用碳酸鉀飽和含水層后，用二氯甲烷萃取并用水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥。然后在減壓下濃縮溶劑，得到3-氨基甲基-4-甲基苯并[b]噻吩。順序?qū)?1.5(250mmol)甲酸和10.0g(123mmol)的37％甲醛水溶液加入到所述溶液中，然后在80℃下攪拌5小時。當所述反應完成后，將鹽酸水溶液加入到該反應溶液中，在減壓下濃縮以除去甲酸和甲醛。然后加入氫氧化鈉水溶液以使溶液堿化，隨后用二氯甲烷萃取。用水洗滌有機層后，用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮溶劑。然后將殘余物經(jīng)硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)純化，得到2.61g(12.8mmol)的目標化合物(兩步的產(chǎn)率24％)。通過1H-NMR鑒定進行化合物的確認。1H-NMR(270MHz，CDCl3)(ppm)7.66(s，1H)，7.26-7.09(m，3H)，3.65(s，2H)，2.85(s，3H)，2.27(s，6H)步驟6碘化((4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲基)三甲基銨的制備 將3.69g(26mmol)甲基碘加入到20ml含有在步驟5中得到的2.61g(12.8mmol)3-((N，N-二甲基氨基)甲基)-4-甲基苯并[b]噻吩的乙醇溶液中，然后在室溫下攪拌18小時。由于形成白色懸浮液，將過量的甲基碘和溶劑濾出后，用乙醇(10ml×2)和乙醚(10ml×3)洗滌，得到3.08g(8.88mmol)的目標化合物，為白色固體形式(產(chǎn)率69％)。1H-NMR(270MHz，DMSO)(ppm)8.19(s，1H)，7.93(d，1H)，7.36-7.25(m，2H)，4.91(s，2H)，3.05(s，9H)，2.77(s，3H)[參考實施例6]碘化((1，4-二甲基吲哚-3-基)甲基)甲基銨的制備步驟14-甲基吲哚的制備 將30.5g(256mmol)N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇和10.9g(153mmol)吡咯烷加入到150ml含有19.4g(128mmol)的2，3-二甲基硝基苯的N，N-二甲基甲酰胺溶液中。將得到的溶液在120℃下攪拌72小時后，將其濃縮。將100ml甲苯加入得到的棕色油狀物中，然后加入11g阮內(nèi)鎳(50％，水性淤漿，pH＞9)并攪拌。將反應容器內(nèi)部用氫氣置換，隨后在室溫、氫氣氛下攪拌20小時。經(jīng)硅藻土過濾所述反應溶液后，濃縮濾液，得到30g黑色溶液。然后將其經(jīng)硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)純化，得到11.33g(86mmol)目標化合物(兩步驟的產(chǎn)率67％)。用1H-NMR鑒定進行所述化合物的確認。1H-NMR(270MHz，CDCl3)(ppm)7.28-7.07(m，3H)，6.93(m，1H)，6.57(m，1H)，2.57(s，3H)步驟21，4-二甲基吲哚的制備
將12.7g(134mmol)叔丁醇鉀和80mlN，N-二甲基甲酰胺加入到預干燥的反應容器中。加入在步驟1中得到的8.9g(67.9mmol)4-甲基吲哚，然后在室溫下攪拌35分鐘。將15.8g(134mmol)草酸二甲酯加入其中，然后在120℃下攪拌5小時30分鐘。在減壓下濃縮后，加入200ml水，然后用1M鹽酸處理將其酸化(pH＝3)，然后用乙酸乙酯(200ml×2)萃取并用無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸餾出溶劑后，將其經(jīng)硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)純化，得到9.24g(53mmol)目標化合物(產(chǎn)率94％)。用1H-NMR鑒定進行所述化合物的確認。1H-NMR(270MHz，CDCl3)(ppm)7.25-7.09(m，2H)，7.03(m，1H)，6.90(m，1H)，6.49(m，1H)，3.78(s，3H)，2.55(s，3H)步驟31，4-二甲基-3-(N，N-二甲基氨基甲基)吲哚的制備 將5.9ml(72.0mmol)的37％甲醛水溶液和7.08ml(78mmol)50％二甲胺水溶液順序加入到含有各25ml的1，4-二噁烷和乙酸的混合體系中。由于所述反應產(chǎn)生熱，冷卻至室溫后，加入10ml含有在步驟2中得到的9.24g(63.6mmol)1，4-二甲基吲哚的1，4-二噁烷溶液，然后在室溫下攪拌2小時。將該反應溶液濃縮。然后，將5M氫氧化鈉水溶液加入到殘余物中使其堿化(pH＝12)并使總?cè)萘繛?00ml，然后用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。用無水硫酸鎂干燥有機層并在減壓下濃縮，得到12.93g(63.9mmol)目標化合物(粗品產(chǎn)率100.4％)。用1H-NMR鑒定進行所述化合物的確認。1H-NMR(270MHz，CDCl3)(ppm)7.15-7.06(m，2H)，6.91(m，1H)，6.85(m，1H)，3.71(s，3H)，3.59(s，2H)，2.74(s，3H)，2.27(s，6H)步驟4碘化((1，4-二甲基吲哚-3-基)甲基)三甲基銨的制備 將在步驟3中得到的12.93g(63.6mmol)1，4-二甲基-3-(N，N-二甲基氨基甲基)吲哚溶于60ml乙醇中，然后加入4.36ml(70mmol)甲基碘。在室溫下攪拌2小時后形成白色沉淀。然后將其過濾，用10ml乙醇洗滌兩次并在真空中干燥，得到16.66g(48.4mmol)目標化合物(兩步產(chǎn)率76％)。通過使用1H-NMR鑒定進行所述化合物的確認。1H-NMR(270MHz，DMSO)(ppm)7.65(s，1H)，7.36(d，1H)，7.13(t，1H)，6.91(d，1H)，4.74(s，2H)，3.82(s，3H)，3.01(s，9H)，2.65(s，3H)[參考實施例7]4-(5-甲氧基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸酯氫溴酸鹽的制備 將6.48g(33.2mmol)4-溴代丁酸乙酯加入10ml含有5.0g(27.7mmol)5-甲氧基苯并咪唑-2-硫醇的乙醇溶液中，然后在80℃下攪拌1小時并加入90ml乙酸乙酯。將該反應溶液恢復至室溫并濾出所形成的結(jié)晶，然后干燥得到9.34g目標化合物(產(chǎn)率90％)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)(ppm)7.65(d，1H，J＝8.91Hz)，7.24(s，1H)，7.00(dd，1H，J＝2.43，8.91Hz)，4.21(q，2H，J＝7.29Hz)，3.83(s，3H)，3.74(m，2H)，2.61(m，2H)，2.10(m，2H)，1.30(t，3H，J＝7.29Hz)[實施例1]第39號化合物的制備 將480 mg(2.49mmol)和10ml四氫呋喃加入到預干燥的反應容器中。加入在參考實施例3中得到的505mg(1.91mmol)4-(苯并咪唑-2-基硫基)丁酸乙酯和724mg(2.10mmol)碘化((1，4-二甲基吲哚-3-基)甲基)三甲基銨，隨后在80℃下攪拌6小時。將該溶液通過硅藻土過濾后，在減壓下濃縮。然后，將殘余物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝8∶1)純化，得到540mg(1.28mmol)4-(1-((1，4-二甲基吲哚-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫基)丁酸乙酯(產(chǎn)率67％)。
然后將2.0ml 2M氫氧化鈉水溶液加入到6ml含有得到的540mg(1.28mmol)4-(1-((1，4-二甲基吲哚-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫基)丁酸乙酯的甲醇溶液中。在室溫下攪拌16小時后，加入6M鹽酸以中止所述反應。經(jīng)在減壓下濃縮將溶劑除去到一定程度，隨后用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層后，用無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸餾出溶劑后，將其經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷∶甲醇＝8∶1)純化，得到502mg(1.28mmol)目標化合物(產(chǎn)率100％)。通過使用LC-MS所得分子量鑒定化合物進行所述化合物的確認。計算值M＝393.15，實測值(M+H)+＝394.2[實施例2]根據(jù)與實施例1相同的方法，使用在參考實施例2或3中所述的化合物以及不同的季銨鹽或通過參照參考實施例4-6和本文所述其它文獻合成的鹵化衍生物合成以下化合物和以下表中的化合物。通過使用LC-MS所得分子量鑒定化合物進行所述化合物的確認。但是，所述化合物中的一些使用與實施例1多少有點不同的條件來合成，這些條件包括如使用DMF等作為溶劑并在偶合中使用碳酸鉀作為堿，在水解中使用THF和EtOH作為溶劑并且使用室溫到50℃的溫度。
另外，類似地合成以下化合物。4-(1-(2-(1-甲基吲哚-3-基)乙基)苯并咪唑-2-基硫基)丁酸(第1153號化合物)但是在這種情況下，用2-(1-甲基吲哚-3-基)乙醇的甲磺酸酯代替季銨鹽和鹵化衍生物。使用LC-MS進行所述化合物的鑒定。產(chǎn)率為19％(N-烷基化和酯水解兩步)。計算值M＝393.15，實測值(M+H)+＝394.04-(1-(4-甲基-7-氯代苯并[b]噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫基)丁酸(第1154號化合物)產(chǎn)率15％(N-烷基化和酯水解兩步)計算值M＝430.06，實測值(M+H)+＝431.21H-NMR(270MHz，DMSO-d6)(ppm)12.17(br，1H)，7.63(d，1H，J＝7.83Hz)，7.47-7.40(m，2H)，7.26(d，1H，J＝8.10Hz)，7.22-7.11(m，2H)，6.46(s，1H)，5.86(s，2H)，3.34(t，2H，J＝7.29Hz)，2.84(s，3H)，2.34(t，2H，J＝7.29Hz)，1.94(m，2H)4-(1-(4-甲基-7-溴代苯并[b]噻吩-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫基)丁酸(第1155號化合物)產(chǎn)率56％(N-烷基化和酯水解兩步)計算值M＝474.01，實測值(M+H)+＝477.01H-NMR(270MHz，DMSO-d6)(ppm)12.18(br，1H)，7.63(d，1H，J＝7.56Hz)，7.53(d，1H，J＝7.56Hz)，7.46(d，1H，J＝7.56Hz)，7.22-7.11(m，3H)，6.46(s，1H)，5.85(s，2H)，3.34(t，2H，J＝7.29Hz)，2.83(s，3H)，2.34(t，2H，J＝7.29Hz)，1.97(m，2H)
第148號化合物的制備步驟1((苯并噻吩-3-基)甲基)(4-甲氧基-2-硝基苯基)胺的制備 將740mg(2.8mmol)4-甲氧基-2-硝基三氟代乙酰苯胺溶于5ml二甲基甲酰胺中，隨后順序加入503mg(3.64mmol)碳酸鉀和773mg(3.4mmol)3-溴代甲基苯并噻吩并加熱至100℃。12小時后，加入5ml 5M氫氧化鈉水溶液并回流1小時。15分鐘后，將所述溶液冷卻至室溫，隨后加入10ml水并用氯仿萃取。用25ml飽和鹽水洗滌有機層兩次并且用硫酸鎂干燥后，在減壓下濃縮并干燥。然后，將殘余物經(jīng)硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝60∶1)純化，得到400mg((苯并噻吩-3-基)甲基)(4-甲氧基-2-硝基苯基)胺，為橙色粉末(產(chǎn)率44％)。步驟21-((苯并噻吩-3-基)甲基)-5-甲氧基苯并咪唑-2-硫醇的制備 將4ml乙醇和4ml 1，4-二噁烷加入到400mg(1.23mmol)((苯并噻吩-3-基)甲基)(4-甲氧基-2-硝基苯基)胺中，隨后加入0.34ml 5M氫氧化鈉水溶液并加熱回流。15分鐘后，將該反應溶液從油浴中移出，然后分次加入320mg(4.9mmol)鋅粉。將該反應溶液再加熱回流1小時。冷卻至室溫后，濾出鋅粉并在減壓下濃縮濾液，隨后用氯仿萃取。用5ml飽和鹽水洗滌有機層兩次，然后用硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮并干燥。得到309mg棕色油狀物。
接著，將得到的棕色油狀物溶于10ml乙醇中，隨后加入2.5ml(42mmol)二硫化碳并回流。12小時后，使該反應溶液恢復至室溫并在減壓下濃縮，然后加入2ml乙醇并用超聲波輻照使其破碎成細小的碎片，然后過濾。將得到的粉末用2ml乙醇洗滌兩次，然后干燥得到120mg(0.37mmol)1-((苯并噻吩-3-基)甲基)-5-甲氧基苯并咪唑-2-硫醇(兩步的產(chǎn)率30％)。步驟34-(1-((苯并噻吩-3-基)甲基)-5-甲氧基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸乙酯的制備 將101mg(0.30mmol)1-((苯并噻吩-3-基)甲基)-5-甲氧基苯并咪唑-2-硫醇溶于2ml二甲基甲酰胺中，隨后加入62mg(0.45mmol)碳酸鉀和53mg(0.40mmol)4-溴代丁酸乙酯并加熱至80℃。12小時后，將該反應溶液在減壓下濃縮并用乙醚萃取，隨后用10ml飽和鹽水洗滌有機層兩次并且用硫酸鎂干燥。然后在減壓下濃縮溶劑并將殘余物經(jīng)硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到60mg(0.136mmol)4-(1-((苯并噻吩-3-基)甲基)-5-甲氧基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸乙酯(產(chǎn)率45％)。步驟44-(1-((苯并噻吩-3-基)甲基)-5-甲氧基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸的制備 將60mg(0.136mmol)4-(1-((苯并噻吩-3-基)甲基)-5-甲氧基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸乙酯溶于2ml甲醇中，隨后加入0.5ml4M氫氧化鈉水溶液。在50℃下攪拌3小時后，加入6M鹽酸以使該反應停止，隨后減壓下濃縮并用氯仿萃取。用飽和鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮溶劑并將殘余物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯)純化，得到20mg(0.048mmol)目標化合物(產(chǎn)率36％)。由用LC-MS所得分子量鑒定化合物進行所述化合物的確認。計算值M＝412.09，實測值(M+H)+＝413.1[實施例4]第135號化合物的制備根據(jù)與實施例3相同的方法得到所述目標化合物。
但是，在所述相應步驟1的反應中使用碘化((1，4-二甲基吲哚-3-基)甲基)三甲基銨。
用LC-MS所得分子量鑒定化合物進行所述化合物的確認。計算值M＝423.16，實測值(M+H)+＝424.3第137號化合物的制備根據(jù)與實施例3相同的方法得到所述目標化合物。
但是，在所述相應步驟1的反應中使用碘化((1-甲基-4-氯代吲哚-3-基)甲基)三甲基銨。
使用LC-MS所得分子量鑒定化合物進行所述化合物的確認。計算值M＝443.11，實測值(M+H)+＝444.3[實施例5]第244號化合物的制備用與實施例3相同的方法得到目標化合物。但是，使用4-氰基-2-硝基三氟乙腈作為相應于步驟1的試劑。另外，將2-硝基苯胺衍生物還原為鄰-苯二胺衍生物的步驟及將其環(huán)化為苯并咪唑-2-硫醇衍生物的步驟使用以下所述的方法進行。 將10ml乙醇加入到1.1g(3.56mmol)((3-苯并噻吩基)甲基)(4-氰基-2-硝基苯基)胺中，然后加入2.4g(17.8mmol)碳酸鉀。用氮氣置換所述反應體系后，加入220mg 10％披鈀碳，隨后用氫氣置換該反應體系并加熱至60℃。
4小時30分鐘后，加入附加量的220mg 10％披鈀碳，然后用氫氣置換該反應體系并加熱至60℃。所述反應開始5小時10分鐘后，將該反應體系冷卻至室溫。然后將該反應溶液經(jīng)硅藻土過濾并在減壓下濃縮，得到0.93g液體殘余物。接著將0.93g(2.63mmol)((2-苯并噻吩基)甲基)(2-氨基-4-甲基苯基)胺溶于10ml乙醇和2ml水中，隨后在加入2.1g(13.3mmol)乙基黃原酸鉀后回流。11小時后，滴加12.5ml 40％乙酸水溶液。冷卻至室溫并在減壓下濃縮后，將殘余物經(jīng)硅膠柱層析(己烷∶丙酮＝2∶1)純化，得到491.7mg 1-((2-苯并噻吩基)甲基)-6-氰基苯并咪唑-2-硫醇(兩步產(chǎn)率43％)。通過使用1H-NMR和LC-MS所得分子量鑒定化合物進行第244號化合物的確認。計算值M＝407.08，實測值(M+H)+＝408.21H-NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)7.94(s，1H)，7.76(dd，1H)，7.52(dd，1H)，7.42(m，3H)，7.31(d，1H)，7.00(s，1H)，5.56(s，2H)，3.35(t，2H)，2.47(t，2H)2.15(p，2H)[實施例6]使用與實施例5相同的方法得到以下目標化合物。第340號化合物的制備使用4-甲基-2-硝基三氟代乙酰苯胺作為相對于步驟1的試劑。
通過使用LC-MS所得分子量鑒定化合物進行第340號化合物的確認。計算值M＝396.10，實測值(M+H)+＝397.0第436號化合物的制備使用5-甲基-2-硝基三氟代乙酰苯胺作為相對于步驟1的試劑。
通過使用LC-MS所得分子量鑒定化合物進行第436號化合物的確認。計算值M＝396.10，實測值(M+H)+＝397.0[實施例7]第34號化合物的制備步驟1((1-甲基吲哚-3-基)甲基)(2-氨基苯基)胺的制備 將829mg(6mmol)2-硝基苯胺和1242mg(7.8mmol)1-甲基吲哚甲醛溶于20ml四氫呋喃中，隨后順序加入200μl乙酸和5087mg(24mmol)NaBH(OAc)3并在室溫下攪拌過夜。加入飽和碳酸氫鈉水溶液后，用乙酸乙酯萃取并用無水硫酸鎂干燥，蒸餾出溶劑并將殘余物經(jīng)硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5)純化，得到264mg((1-甲基吲哚-3-基)甲基)(2-硝基苯基)胺(產(chǎn)率18％)。將264mg(0.939mmol)((1-甲基吲哚-3-基)甲基)(2-硝基苯基)胺溶于10ml乙醇中，隨后加入50mg(0.047mmol)10％Pd-C并在室溫、氫氣氛下攪拌6小時。所述反應完成后，濾出Pd-C并在減壓下蒸餾出溶劑，得到212mg((1-甲基吲哚-3-基)甲基)(2-氨基苯基)胺(產(chǎn)率90％)。步驟21-((1-甲基吲哚-3-基)甲基)苯并咪唑-2-硫醇的制備 將212mg(0.845mmol)((1-甲基吲哚-3-基)甲基)(2-氨基苯基)胺溶于1ml吡啶中，隨后加入1ml(16.9mmol)二硫化碳并在氮氣氛下回流1小時。蒸餾出溶劑，隨后經(jīng)硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到96mg 1-((1-甲基吲哚-3-基)甲基)苯并咪唑-2-硫醇(產(chǎn)率39％)。步驟34-(1-((1-甲基吲哚-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基硫基)丁酸的制備 將12mg(0.342mmol)氫化鈉和2ml四氫呋喃加入到預先干燥的反應容器中。將后將50mg(0.171mmol)1-((1-甲基吲哚-3-基)甲基)苯并咪唑-2-硫醇和34μl(0.23mmol)4-溴代丁酸乙酯加入到該反應容器中，隨后在60℃下攪拌40分鐘。然后加入水，隨后用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂干燥乙酸乙酯層后，在減壓下濃縮反應溶液并將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)純化，得到4-(1-((1-甲基吲哚-3-基)甲基)(苯并咪唑-2-基硫基)丁酸乙酯。接著，將0.25ml 4M氫氧化鋰水溶液加入到1ml的含該4-(1-((1-甲基吲哚-3-基)甲基)(苯并咪唑-2-基硫基)丁酸乙酯和0.5ml甲醇的四氫呋喃中。在室溫下攪拌過夜后，加入6M鹽酸以停止反應，隨后用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層后，將其用無水硫酸鎂干燥。然后在減壓下蒸餾出溶劑，得到16mg(0.042mmol)目標化合物(產(chǎn)率25％)。
通過使用LC-MS所得分子量鑒定化合物進行所述化合物的確認。計算值M＝379.14，實測值(M+H)+＝380.2[實施例8]第743號化合物的制備步驟15-(苯并咪唑-2-基)戊酸乙酯的制備 將696μl(5.0mmol)三乙胺和893mg(5.0mmol)的methyladipochloride滴加到10ml含有540mg(5.0mmol)鄰-苯二胺的氯仿溶液中，隨后在室溫下攪拌12小時。然后加入20ml乙醇和4ml濃鹽酸，隨后攪拌10小時同時加熱回流。然后，將該反應溶液用5M氫氧化鈉水溶液中和，隨后用乙酸乙酯萃取。用水洗滌并在減壓下濃縮后，將殘余物經(jīng)硅膠柱層析(僅乙酸乙酯)純化，得到359mg 5-(苯并咪唑-2-基)戊酸乙酯(產(chǎn)率30％)。步驟25-(1-((1，4-二甲基吲哚-3-基)甲基)苯并咪唑-2-基)戊酸的制備 將42mg(0.3mmol)碳酸鉀和103mg(0.3mmol)碘化((1，4-二甲基吲哚-3-基)甲基)三甲基銨加入到2ml含有50mg(0.2mmol)所得到的5-(苯并咪唑-2-基)戊酸乙酯的DMF溶液中，隨后在120℃下攪拌2小時。將得到的溶液用二氯甲烷萃取，用水洗滌并濃縮，隨后將殘余物經(jīng)柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)純化。然后將5ml乙醇和0.5ml 4M氫氧化鈉水溶液加入到其中，隨后在50℃下攪拌10小時，然后加入6M鹽酸以停止所述反應。用氯仿萃取該溶液，用水洗滌并在減壓下濃縮后，將殘余物經(jīng)硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝10∶1)純化，得到35mg目標化合物(兩步產(chǎn)率47％)。通過使用LC-MS所得分子量鑒定化合物進行所述化合物的確認。計算值M＝375.19，實測值(M+H)+＝376.5[實施例9]第519號化合物鈉鹽的制備 將11.9ml(1.19mmol)的0.1M氫氧化鈉水溶液加入到100ml含有503mg(1.19mmol)以上第519號化合物的水溶液中，隨后在室溫下攪拌。接著將該反應溶液凍干，得到470mg(1.05mmol)所述鈉鹽(產(chǎn)率89％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)(ppm)7.37(s，1H)，7.19(d，1H，J＝8.24Hz)，7.09-7.01(m，2H)，6.80(d，1H，J＝7.09Hz)，6.32(s，1H)，5.66(s，2H)，3.59(s，3H)，3.26(m，2H)，2.66(s，3H)，2.27(s，3H)，2.21(s，3H)，1.95(m，2H)，1.81(m，2H)[實施例10]根據(jù)與實施例9相同的方法，用各自相應的底物合成以下所述的化合物。第39號化合物的鈉鹽1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)(ppm)7.57(d，1H，J＝Hz)，7.28(d，1H，J＝7Hz)，7.20(d，1H，J＝8Hz)，7.15-7.00(m，3H)，6.77(d，1H，J＝7Hz)，6.47(s，1H)，5.69(s，2H)，3.60(s，3H)，3.31(t，2H，J＝7Hz)，2.61(s，3H)，1.99(t，2H，J＝7Hz)，1.84(p，2H，J＝7Hz)第52號化合物的鈉鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)(ppm)7.97(d，1H)，7.91(d，1H，J＝6.76Hz)，7.57(d，1H，J＝7.75Hz)，7.44-7.38(m，3H)，7.30(s，1H)，7.12(m，2H)，5.63(s，2H)，3.33(m，2H)，2.03(m，2H)，1.87(m，2H)第135號化合物的鈉鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)(ppm)7.21-7.00(m，4H)，6.79(d，1H，J＝7.29Hz)，6.67(dd，1H，J＝2.43，8.91Hz)，6.51(s，1H)，5.65(s，2H)，3.75(s，3H)，3.62(s，3H)，3.31(m，2H)，2.59(s，3H)，1.95(m，2H)，1.82(m，2H)第532號化合物的鈉鹽1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)(ppm)7.98(d，1H，J＝7.42Hz)，7.90(d，1H，J＝6.43Hz)，7.44-7.39(m，2H)，7.35(s，1H)，7.18(m，2H)，5.57(s，2H)，3.28(m，2H)，2.26(s，3H)，2.23(s，3H)，1.99(m，2H)，1.84(m，2H)[實施例10]4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)-5-甲氧基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸乙酯和4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)-6-甲氧基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸乙酯的制備 將539mg(1.44mmol)4-(5-甲氧基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸乙酯懸浮在4ml甲苯中，隨后加入616μl(3.60mmol)二異丙基乙胺和384mg(1.59mmol)4-甲基-3-(溴代甲基)苯并[b]噻吩并在100℃下加熱。反應過夜后，加入飽和碳酸氫鈉，隨后用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機層，隨后用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮溶劑。將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到114mg 4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)-5-甲氧基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸乙酯(產(chǎn)率17％)和68mg 4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)-6-甲氧基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸乙酯(產(chǎn)率10％)。4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)-5-甲氧基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸乙酯1H-NMR(270MHz，CDCl3)(ppm)7.71(d，1H，J＝7.56Hz)，7.62(d，1H，J＝8.64Hz)，7.30-7.18(m，2H)，6.87(dd，1H，J＝2.43，8.64Hz)，6.61(d，1H，J＝2.43Hz)，6.42(s，1H)，5.74(s，2H)，4.10(q，2H，J＝7.29Hz)，3.75(s，3H)，3.38(t，2H，J＝7.29Hz)，2.89(s，3H)，2.45(t，2H，J＝7.29Hz)，2.11(m，2H)，1.23(t，3H，J＝7.29Hz)4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)-6-甲氧基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸乙酯1H-NMR(270MHz，CDCl3)(ppm)7.70(d，1H，J＝8.10Hz)，7.29-7.17(m，3H)，7.02(d，1H，J＝8.91Hz)，6.80(dd，1H，J＝2.43，8.91Hz)，6.40(s，1H)，5.74(s，2H)，4.11(q，2H，J＝7.29Hz)，3.87(s，3H)，3.42(t，2H，J＝7.02Hz)，2.88(s，3H)，2.46(t，2H，J＝7.29Hz)，2.10(m，2H)，1.23(t，3H，J＝7.29Hz)[實施例11]根據(jù)與實施例10相同的方法，得到以下化合物。4-(1-((5-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)-5-甲氧基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸乙酯(產(chǎn)率24％)1H-NMR(270MHz，CDCl3)(ppm)7.76(d，1H，J＝8.10Hz)，7.62(s，1H)，7.58(d，1H，J＝8.64Hz)，7.25(1H)，6.84(dd，1H，J＝2.43，8.91Hz)，6.81(s，1H)，6.65(d，1H，J＝2.16Hz)，5.47(s，2H)，4.11(q，2H，J＝7.02Hz)，3.74(s，3H)，3.39(t，2H，J＝7.02Hz)，2.51(s，3H)，2.47(t，2H，J＝7.56Hz)，2.11(m，2H)，1.24(t，3H，J＝7.02Hz)4-(1-((5-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)-6-甲氧基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸乙酯(產(chǎn)率18％)1H-NMR(270MHz，CDCl3)(ppm)7.75(d，1H，J＝8.10Hz)，7.60(s，1H)，7.26-7.22(m，2H)，7.04(d，1H，J＝8.91Hz)，6.83(s，1H)，6.78(dd，1H，J＝2.43，8.91Hz)，5.47(s，2H)，4.12(q，2H，J＝7.02Hz)，3.84(s，3H)，3.43(t，2H，J＝7.29Hz)，2.50(s，3H)，2.48(t，2H，J＝7.29Hz)，2.12(m，2H)，1.24(t，3H，J＝7.02Hz)[實施例12]4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)-5-甲氧基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸(第154號化合物) 將在實施例10中得到的84.7mg(0.186mmol)4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)-5-甲氧基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸乙酯溶于1ml THF和1ml乙醇的混合溶劑中，隨后加入1ml 1M氫氧化鈉水溶液并在40℃下攪拌1小時。所述反應完成后，加入1.5ml 1M鹽酸，隨后在室溫下攪拌30分鐘。過濾得到的沉淀物，用水洗滌，用乙醇洗滌，然后干燥得到54.9mg目標化合物(產(chǎn)率69％)。LC-MS計算值M＝426.11，實測值(M+H)+＝427.21H-NMR(270MHz，DMSO-d6)(ppm)7.80(d，1H，J＝7.29Hz)，7.60(d，1H，J＝8.91Hz)，7.31-7.20(m，3H)，6.95(dd，1H，J＝2.16，8.91Hz)，6.53(s，1H)，5.94(s，2H)，3.73(s，3H)，3.37(t，2H，J＝7.29Hz)，2.86(s，3H)，2.34(t，2H，J＝7.29Hz)，1.90(m，2H)[實施例13]根據(jù)與實施例12相同的方法，合成以下化合物。4-(1-((4-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)-6-甲氧基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸(第1114號化合物)產(chǎn)率60％LC-MS計算值M＝426.11，實測值(M+H)+＝427.21H-NMR(270MHz，DMSO-d6)(ppm)7.78(d，1H，J＝7.83Hz)，7.52(d，1H，J＝8.91Hz)，7.34-7.17(m，3H)，6.77(dd，1H，J＝2.34，8.91Hz)，6.37(s，1H)，5.83(s，2H)，3.78(s，3H)，3.32(t，2H，J＝7.29Hz)，2.82(s，3H)，2.34(t，2H，J＝7.56Hz)，1.93(m，2H)但是在該情況下，所述反應完成后加入1M鹽酸，隨后用氯仿萃取并且用水洗滌。然后用硫酸鎂干燥，隨后在減壓下濃縮溶劑并干燥，得到目標化合物。4-(1-((5-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)-5-甲氧基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸(第152號化合物)產(chǎn)率63％LC-MS計算值M＝426.11，實測值(M+H)+＝426.81H-NMR(270MHz，DMSO-d6)(ppm)7.88(d，1H，J＝8.64Hz)，7.76(s，1H)，7.58(d，1H，J＝8.64Hz)，7.28-7.24(m，3H)，6.94(dd，1H，J＝2.16，8.64Hz)，5.72(s，2H)，3.74(s，3H)，3.40(t，2H，J＝7.29Hz)，2.42(s，3H)，2.36(t，2H，J＝7.29Hz)，1.92(m，2H)4-(1-((5-甲基苯并噻吩-3-基)甲基)-6-甲氧基苯并咪唑-2-基硫基)丁酸(第1112號化合物)產(chǎn)率79％LC-MS計算值M＝426.11，實測值(M+H)+＝427.01H-NMR(270MHz，DMSO-d6)(ppm)7.87(d，1H，J＝8.10Hz)，7.71(s，1H)，7.47(d，1H，J＝8.91Hz)，7.24(m，2H)，7.17(d，1H，J＝2.16Hz)，6.84(dd，1H)，5.64(s，2H)，3.77(s，3H)，3.38(t，2H，J＝7.02Hz)，2.41(s，3H)，2.37(t，2H，J＝7.56Hz)，1.95(m，2H)[實施例14]第532號化合物的HCl鹽的制備 將1.5ml4M鹽酸/二噁烷溶液加入到50mg(0.122mmol)第532號化合物中，隨后在100℃下攪拌。所述反應完成后，在減壓下濃縮反應溶液，得到53mg(1.05mmol)目標化合物(產(chǎn)率97％)。1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)(ppm)8.00(m，1H)，7.89(m，1H)，7.52(m，2H)，7.45-7.42(m，2H)，7.32(s，1H)，5.78(s，2H)，3.48(t，2H，J＝7.42Hz)，2.37(m，2H)，2.34(s，3H)，2.30(s，3H)，1.92(t，2H，J＝7.09Hz)[實施例15]第56號化合物的HCl鹽的制備根據(jù)與實施例14相同的方法，得到所述目標化合物。1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)(ppm)7.87(d，1H，J＝8.08Hz)，7.74(s，1H)，7.66(d，1H，J＝6.76Hz)，7.58(d，1H，J＝8.74Hz)，7.26(m，4H)，5.70(s，2H)，3.45(t，2H，J＝7.26Hz)，2.42(s，3H)，2.39(t，2H，J＝7.26Hz)，1.98(m，2H)[實施例16]重組人肥大細胞食糜酶的制備根據(jù)Urata等(Journal of Biological Chemistry，第266卷，第17173頁(1991))的報告制備重組人肥大細胞食糜酶。也就是說，通過肝素瓊脂糖(Pharmacia)由用含有編碼人肥大細胞食糜酶的cDNA的重組桿狀病毒感染的昆蟲細胞(Th5)的培養(yǎng)上清液純化人肥大細胞食糜酶。另外，根據(jù)Murakami等(Journal of Biological Chemistry，第270卷，第2218頁(1995))的報告激活后，用肝素瓊脂糖純化該人肥大細胞食糜酶，得到活性人肥大細胞食糜酶。[實施例17]對重組人肥大細胞食糜酶的酶活性抑制的測定將含有本發(fā)明化合物的2μlDMSO溶液加入到50μl含有在實施例16中得到的1-5ng活性人肥大細胞食糜酶的緩沖液A(0.5-3.0M NaCl，50mM Tris-HCl，pH8.0)中后，加入作為底物的50μl含有0.5mM琥珀酰-丙氨酰-組氨酰-脯氨酰-苯基丙氨酰對硝基苯胺(Bacchem)的緩沖液A并且在室溫下反應5分鐘。測定在此期間在405nm處吸光度的變化以便研究抑制活性。
結(jié)果，觀測第39、56、58、59、63、148、154、519、532、534、536、538、615、1112和1114號化合物顯示IC50為1nM到低于10nM的抑制活性，而觀測第34、38、41、42、52、54、135、137、152、244、340、436、514、521和628號化合物顯示IC50為10nM到100nM的抑制活性。
正如以上所示，本發(fā)明的苯并咪唑衍生物顯示出有效的食糜酶抑制活性。因此，已清楚地證實本發(fā)明的苯并咪唑衍生物是人食糜酶活性抑制劑，可以臨床上用來預防和/或治療許多涉及人食糜酶的疾病。[實施例18]片劑的制備制備具有如下單片組成的片劑。
第39號化合物 50mg乳糖 230mg馬鈴薯淀粉 80mg聚乙烯基吡咯烷酮 11mg硬脂酸鎂 5mg將本發(fā)明的化合物(實施例的化合物)、乳糖和馬鈴薯淀粉混合，隨后用20％聚乙烯基吡咯烷酮的乙醇溶液均勻地潤濕，通過20目篩，在45℃下干燥并再通過15目篩。然后將以此種方法得到的顆粒與硬脂酸鎂混合并壓制成片劑。[實施例19]在經(jīng)胃內(nèi)強迫喂飼給大鼠服藥期間血濃度的測定以30mg/kg的劑量經(jīng)胃內(nèi)強迫喂飼給予禁食的雄性SD大鼠上述第39、52和244號化合物，給藥后立即以及在給藥后30分鐘及1、2和4小時收集血樣。收集血樣后，立即將該血樣分離成血清成分，通過常規(guī)固相萃取技術萃取本發(fā)明的化合物，將得到的樣品使用ODS柱(用32％乙腈-水-0.05％TFA作為第52和244號化合物的流動相，而47％乙腈-水-10mM乙酸銨緩沖液(pH4.0)作為第39號化合物的流動相)，經(jīng)HPLC分析，隨后測定未變化形式的量。這些結(jié)果在以下表中列出。

根據(jù)以上的結(jié)果，本發(fā)明的化合物給藥后迅速吸收，30分鐘后，測定表中顯示的未變化形式的血濃度。此外，雖然直到給藥后4小時血濃度逐漸降低，但甚至在給藥4小時后仍然證實有相當量的未變化形式。因此，確定本發(fā)明的化合物是一組具有優(yōu)越的藥物動力學特性的化合物。其中A是-CH2CH2CH2-的一組化合物的藥物動力學特性特別優(yōu)越。[實施例20]用肝微粒體(Ms)的體外代謝試驗測定方法*反應溶液組成和反應條件

*MR計算方法從每一個反應時間未變化形式的量的減少測定代謝速度并且所述反應時間基于指定在初濃度(反應時間0分鐘)時未變化形式的量為100％的值，并且評平定代謝速度達到最大值的時間下的代謝速度作為MR值。MR＝(反應時間0分鐘下的底物濃度-反應后的底物濃度)÷反應時間÷蛋白濃度(nmol/min./mg蛋白)使用這些方法得到以下列出的測定結(jié)果。

根據(jù)以上結(jié)果，本發(fā)明的化合物是一組代謝上穩(wěn)定的化合物。確定其中A是-CH2CH2CH2-的一組化合物是一組代謝上特別穩(wěn)定的化合物。
工業(yè)可應用性本發(fā)明的苯并咪唑衍生物或其醫(yī)學上許可的鹽顯示有效的人食糜酶抑制活性，因此，所述苯并咪唑衍生物或其醫(yī)學上許可的鹽可以用作預防和/或治療藥物，所述藥物可以臨床作為人食糜酶抑制劑使用，用于炎性疾病、變應性疾病、呼吸性疾病、心血管疾病或骨和軟骨代謝性疾病。
權利要求
1.一種由下式(1)代表的苯并咪唑衍生物或其醫(yī)學上可接受的鹽 其中，R1和R2可以是相同或不同并且各自獨立代表氫原子、鹵原子、三鹵代甲基、氰基、羥基、具有1-4個碳原子的烷基、具有1-4個碳原子的烷氧基，或者R1和R2一起代表-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-O-或-CH2CH2CH2-(這些基團可以由一個或更多個具有1-4個碳原子的烷基取代)；A代表取代或未取代、直鏈、環(huán)狀或支鏈的具有1-7個碳原子的亞烷基或亞鏈烯基，所述基團可以被一個或更多個-O-、-S-、-SO2-和-NR3-(其中R3代表氫原子或具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基)間斷；這些基團可以具有的取代基選自鹵原子、羥基、硝基、氰基、直鏈或支鏈的具有1-6個碳原子的烷基、直鏈或支鏈的具有1-6個碳原子的烷氧基(包括其中兩個相鄰基團形成縮醛鍵的情況，即包括其中偕位的兩個烷氧基的烷基部分連接形成環(huán)的情況)、具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷硫基、具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基磺?；⒕哂?-6個碳原子的直鏈或支鏈?；⒕哂?-6個碳原子的直鏈或支鏈酰氨基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、苯基、氧代基及可以由一個或更多個鹵原子取代的苯氧基；和這些取代基中的一個或更多個可以各自獨立地結(jié)合到所述亞烷基或亞鏈烯基的任選位置上；E代表-COOR3、-SO3R3、-CONHR3、-SO2NHR3、四唑-5-基、5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基或5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基(其中R3如上所定義)；G代表取代或未取代、直鏈或支鏈的具有1-6個碳原子的亞烷基，所述基團可以由一個或更多個-O-、-S-、-SO2-和-NR3-(其中R3如上所定義，當這些原子或原子基團存在時，它們不直接結(jié)合到苯并咪唑環(huán)上)間斷；并且所述亞烷基可以具有的取代基選自鹵原子、羥基、硝基、氰基、具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基(包括其中兩個相鄰基團形成縮醛鍵的情況)、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、苯基和氧代基團；M代表單鍵或-S(O)m-，其中m是0-2的整數(shù)；J代表取代或未取代的雜環(huán)，該雜環(huán)具有4-10個碳原子并且在它的環(huán)上含有一個或更多個選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子，前提是不包括咪唑環(huán)；所述雜芳基可以具有的取代基選自鹵原子、羥基、硝基、氰基、具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基(包括其中兩個相鄰基團形成縮醛鍵的情況)、具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基磺?；⒕哂?-6個碳原子的直鏈或支鏈?；⒕哂?-6個碳原子的直鏈或支鏈酰氨基、取代或未取代的N-酰苯胺基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、苯基、氧代基、COOR3基團和可以由一個或更多個鹵原子取代的苯氧基；并且這些取代基中的一個或更多個可以在所述環(huán)的任選位置取代；和X代表次甲基(-CH＝)或氮原子。
2.一種權利要求1的苯并咪唑衍生物或其醫(yī)學上可接受的鹽，其中在所述式(1)中，A代表取代或未取代的直鏈、環(huán)狀或支鏈的具有1-7個碳原子(并可以被一個或更多個-O-、-S-、-SO2-和-NR3-間斷)的亞烷基。
3.一種權利要求1或2的苯并咪唑衍生物或其醫(yī)學上可接受的鹽，其中在所述式(1)中，M代表S。
4.一種權利要求1或2的苯并咪唑衍生物或其醫(yī)學上可接受的鹽，其中在所述式(1)中，M代表SO2。
5.一種權利要求1或2的苯并咪唑衍生物或其醫(yī)學上可接受的鹽，其中在所述式(1)中，M代表SO。
6.一種權利要求1或2的苯并咪唑衍生物或其醫(yī)學上可接受的鹽，其中在所述式(1)中，M代表單鍵。
7.一種權利要求1-6中任一項的苯并咪唑衍生物或其醫(yī)學上可接受的鹽，其中在所述式(1)中，J代表取代或未取代的雜環(huán)基團，所述雜環(huán)基團具有7-10個碳原子并且在它的環(huán)上含有一個或更多個選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子。
8.一種權利要求1-7中任一項的苯并咪唑衍生物或其醫(yī)學上可接受的鹽，其中在所述式(1)中，G代表-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CO-、-CH2CH2O-、-CH2CONH-、-CO-、-SO2-、-CH2SO2-、-CH2S-或-CH2CH2S-(并且這些二價基團在左側(cè)結(jié)合到苯并咪唑環(huán)的1位上，而在右側(cè)結(jié)合在J上)。
9.一種權利要求1-8中任一項的苯并咪唑衍生物或其醫(yī)學上可接受的鹽，其中在所述式(1)中，R1和R2可以是相同或不同并且各自獨立代表氫原子、鹵原子、具有1-4個碳原子的烷基、具有1-4個碳原子的烷氧基，三鹵代甲基、氰基或羥基。
10.一種權利要求1-9中任一項的苯并咪唑衍生物或其醫(yī)學上可接受的鹽，其中在所述式(1)中，E代表-COOH或四唑-5-基。
11.一種權利要求1-10中任一項的苯并咪唑衍生物或其醫(yī)學上可接受的鹽，其中在所述式(1)中，X代表-CH＝。
12.一種人食糜酶抑制劑，它含有作為它的活性成分的至少一種權利要求1的苯并咪唑衍生物或其醫(yī)學上可接受的鹽。
13.一種用于主要由人食糜酶活性引起的疾病的治療藥物，所述藥物含有作為它的活性成分的至少一種權利要求1的苯并咪唑衍生物或其醫(yī)學上可接受的鹽。
14.一種藥用組合物，所述組合物含有至少一種權利要求1的苯并咪唑或其醫(yī)學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。
15.一種權利要求14的藥用組合物，所述組合物是用于疾病的預防藥和/或治療藥。
16.一種權利要求15的藥用組合物，其中所述疾病是炎性疾病、變應性疾病、呼吸性疾病、心血管疾病或者骨或軟骨代謝性疾病。
全文摘要
一種通式(1)的苯并咪唑衍生物或其醫(yī)學上可接受的鹽，它可以用作臨床上使用的人食糜酶抑制劑，其中R
文檔編號A61P3/14GK1418211SQ01806662
公開日2003年5月14日 申請日期2001年1月17日 優(yōu)先權日2000年1月17日
發(fā)明者土屋直樹, 松本由之, 齊藤博, 水野剛志 申請人:帝人株式會社