專利名稱：含有米多君和/或脫甘氨酸米多君的控釋藥物組合物的制作方法
介紹本發(fā)明涉及含有米多君和/或其活性代謝產(chǎn)物脫甘氨酸米多君的口服新控釋藥物組合物。
所述的新組合物設(shè)計為在口服之后以以下方式釋放米多君和/或脫甘氨酸米多君使吸收在胃腸道中發(fā)生，從而在較快地獲得活性代謝產(chǎn)物脫甘氨酸米多君的峰值血漿濃度之后保持延長的和相對恒定的脫甘氨酸米多君血漿濃度。
所述新組合物還設(shè)計成每天給藥一次或兩次，優(yōu)選每天一次，即治療有效濃度的脫甘氨酸米多君持續(xù)至少10-16小時的時間，然后是大約8-12小時的清除期，以避免發(fā)生已知的與米多君相關(guān)的仰臥高血壓副作用。在本文中，治療有效濃度的脫甘氨酸米多君定義為脫甘氨酸米多君的血漿濃度為至少大約3ng/ml，如至少大約3.2ng/ml，至少大約3.5ng/ml，至少大約3.7ng/ml，至少大約4.0ng/ml，至少大約4.2ng/ml，至少大約4.5ng/ml，至少大約4.7ng/ml或至少大約5ng/ml。
另一方面，本發(fā)明涉及一種治療直立性低血壓和/或尿失禁的方法，所述方法包括給需要治療的患者施用有效量的在本發(fā)明組合物中的米多君和/或脫甘氨酸米多君。
背景技術(shù)：
控釋米多君組合物在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的，如US-A5,128,144(Korsatko-Waabnegg等人)、EP-B-0164571(CL PharmaAktiengesellschaft)和AT-B-383270(Chemie LinzAktiengesellschaft)。但是，這些文獻中沒有任何組合物旨在使給藥次數(shù)減少，如一天一次或兩次，而且沒有指明從結(jié)腸吸收米多君(或其活性代謝產(chǎn)物)。
發(fā)明公開米多君為一種前藥，它在人體內(nèi)通過酶水解活化而釋放治療活性的代謝產(chǎn)物脫甘氨酸米多君。
脫甘氨酸米多君通過刺激α1受體而起作用。米多君用于治療癥狀性直立性低血壓。導(dǎo)致直立性低血壓的疾病如全身性原發(fā)性自主神經(jīng)功能衰弱ζ純自主神經(jīng)功能衰弱或特發(fā)性直立性低血壓(布-埃綜合征)ζ兼有多系統(tǒng)萎縮的純自主神經(jīng)功能衰弱或夏-德雷格綜合征ζ急性全自主神經(jīng)功能異常(全自主神經(jīng)系統(tǒng)性神經(jīng)病變)ζ家族性自主神經(jīng)功能異常(賴?yán)?戴綜合征)部分原發(fā)性自主神經(jīng)功能衰弱ζ多巴胺E-羥化酶缺乏ζ體位性直立性心動過速綜合征(長度依賴性自主神經(jīng)病變)ζ單胺氧化酶缺乏ζ純血管舒縮衰竭特發(fā)性直立位不耐受疾病ζ體位性直立性心動過速綜合征ζ二尖瓣脫垂ζ由于長時間的臥床休息或空中飛行ζ由于虛弱體質(zhì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病ζ腫瘤(下丘腦、蝶鞍旁、后顱窩)ζ多發(fā)性腦梗死
ζ韋克尼腦病ζ脊髓癆ζ創(chuàng)傷性和炎性脊髓病ζ帕金森病ζ遺傳性系統(tǒng)變性ζ脊髓空洞癥ζ高齡自主神經(jīng)異常ζ多發(fā)性硬化兼有自主神經(jīng)病的系統(tǒng)性疾病ζ肉毒中毒ζ糖尿病性神經(jīng)病ζ原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性ζ急性熱病性多神經(jīng)炎ζ卟啉癥ζ蘭-伊肌無力綜合征ζ副腫瘤性自主神經(jīng)病ζ尿毒癥神經(jīng)病ζ結(jié)締組織病ζ丹吉爾病和法布萊病ζ長春新堿和重金屬神經(jīng)病ζ麻風(fēng)ζB12缺乏ζ慢性卡格氏病ζ普羅帕酮神經(jīng)病(16)內(nèi)分泌-代謝疾病ζ原發(fā)性和繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能低下癥ζ嗜鉻細(xì)胞瘤
ζ顯著的鉀排出ζ嚴(yán)重的醛固酮減少癥醫(yī)源性原因ζ抗高血壓藥(Δ-甲基多巴、胍乙啶、哌唑嗪、E阻斷劑)ζ親精神藥物(酚噻嗪、丁酰苯)ζ抗帕金森病藥(滅吐靈(Sinemet)、溴隱亭(Parlodel))ζ血管擴張藥(硝酸鹽)ζ某些違法藥品(大麻)ζ胸腰交感神經(jīng)切除術(shù)兼有心輸出量減少的疾病ζ血管內(nèi)容量降低ζ急性和慢性失血ζ嘔吐、腹瀉、利尿劑導(dǎo)致的體液丟失ζ兼有傾倒綜合征的胃切除術(shù)ζ失鹽神經(jīng)病ζ改變的毛細(xì)血管通透性ζ受損的靜脈回流ζ嚴(yán)重的曲張靜脈ζ靜脈阻塞(妊娠晚期)ζ反射性和藥物性血管擴張ζ肌肉廢用和長時間臥床ζ內(nèi)源性心臟病ζ心肌梗死ζ心律失常ζ限制型心包/心肌病混雜的原因
ζ緩激肽過多癥ζ慢性腎血液透析ζ神經(jīng)性厭食ζ降低的主動脈順應(yīng)性ζ肥大細(xì)胞增生病ζ壓力感受器反射障礙。
而且，米多君可用于逆行射精疾病；射精疾病，或用于緩解布-伊綜合征、夏-德雷格綜合征、糖尿病和帕金森病患者由于自主神經(jīng)功能衰弱導(dǎo)致的慢性直立性低血壓癥狀。
米多君在許多歐洲和海外國家包括美國獲得批準(zhǔn)，主要用于治療癥狀性直立性低血壓。
FDA建議米多君劑量為多至每天服用三次10mg用于治療低血壓。根據(jù)FDA，由于安全的原因最晚的劑量必須不晚于6pm施用，以避免或減少仰臥高血壓的風(fēng)險。其它國家建議最晚的劑量必須不晚于就寢時間之前4小時。
米多君用于壓迫性尿失禁是一種非常有前途的應(yīng)用，并在老年群體中具有巨大的市場潛力。目前的保守治療方法是α-擬交感神經(jīng)藥、骨盆底鍛煉和雌激素或手術(shù)，它們是補償性的而無競爭力。
由于米多君的活性代謝產(chǎn)物大約3小時的短半衰期，一般米多君必須每天給藥2-4次?？紤]到所討論的疾病要求長期治療的慢性性質(zhì)和血漿水平與不良事件的發(fā)生和嚴(yán)重性之間的聯(lián)系，非常期望研制一種控釋劑型。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)吸收的發(fā)生遍及整個胃腸道。因此，已發(fā)現(xiàn)當(dāng)米多君到達結(jié)腸時(攝入含米多君的單一單位膠囊后大約8小時)，前藥米多君在血漿中沒有測得，至少不在治療水平，而其活性代謝產(chǎn)物的吸收程度與溶液相同。換句話說，在結(jié)腸吸收方面，已發(fā)現(xiàn)在口服米多君后測得的不是米多君，而是其活性代謝產(chǎn)物脫甘氨酸米多君。
在結(jié)腸吸收之后，發(fā)現(xiàn)脫甘氨酸米多君的最大血漿濃度發(fā)生在大約給藥后3小時，即tmax對應(yīng)于大約3小時。與此相比，在口服米多君后觀察到對于脫甘氨酸米多君大約1-2小時的tmax，而米多君本身的相應(yīng)值為大約30分鐘的tmax。
米多君在結(jié)腸吸收之前或期間轉(zhuǎn)化成活性代謝產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)對于本發(fā)明來說是重要的。另一個重要的問題是FDA為了安全的原因已建議米多君的最晚劑量不晚于6pm服用，因此期望獲得整晚的清除期。
根據(jù)以上發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明者已研制了一種含米多君和/或脫甘氨酸米多君的口服控釋組合物，且所述的組合物設(shè)計為在至少以下的連續(xù)步驟中釋放米多君和/或脫甘氨酸米多君步驟1 米多君和/或脫甘氨酸米多君最初較快的釋放(以得到較快的作用開始)，步驟2 米多君和/或脫甘氨酸米多君的穩(wěn)定釋放或較步驟1緩慢的釋放(以維持延長的和相對恒定的脫甘氨酸米多君的血漿濃度)，步驟3 米多君和/或脫甘氨酸米多君釋放的第二次升高(以利用結(jié)腸吸收，即這種第二次升高釋放被設(shè)計成在組合物(或所述組合物的崩解部分)到達結(jié)腸時發(fā)生；一般認(rèn)為這在口服后需大約8小時，和步驟4 釋放速率下降，對應(yīng)于基本上所有的米多君和/或脫甘氨酸米多君已從組合物中釋放。
考慮以上的釋放模式是為了在每天口服一次之后在白天和夜晚期間獲得所需的脫甘氨酸米多君血漿濃度。因此，以上的釋放模式基于以下對于脫甘氨酸米多君的血漿濃度的需要1.血漿濃度的最初升高直至達到峰值濃度(在本文中，“峰值濃度”意指濃度的峰值、肩值或平臺值)，2.相對恒定的脫甘氨酸米多君血漿濃度持續(xù)大約4.5-14小時，如大約5-14小時、大約6-14小時、大約7-14小時、大約8-13小時、大約9-13小時、大約10-14小時、大約10-13小時，或者持續(xù)至少大約4.5小時、至少大約5小時、至少大約6小時、至少大約7小時、至少大約8小時、至少大約9小時、至少大約10小時或至少大約11小時。在某些情況下，恒定的脫甘氨酸米多君血漿濃度可能持續(xù)至少大約12小時、至少大約13小時或至少大約14小時，
3.血漿濃度降低，半衰期為例如大約3-4小時，以避免仰臥高血壓，但其它的半衰期也是可以接受的，例如反映米多君和/或脫甘氨酸米多君從組合物中持續(xù)釋放。
因此根據(jù)以下原則設(shè)計本發(fā)明的組合物；術(shù)語“部分”意指包括組合物內(nèi)的單獨部分(所述組合物可能包含如兩種不同類型的小丸或整合的組合物成分，如多層片劑)1.所述組合物包含欲較快釋放米多君和/或脫甘氨酸米多君的部分2.所述組合物包含欲延時釋放米多君和/或脫甘氨酸米多君的部分，且所述的延時釋放欲持續(xù)至少大約7-8小時。
3.所述組合物包含欲在所述組合物(或所述組合物的崩解部分)到達結(jié)腸時，即口服后大約6-10小時如大約8小時較快地釋放米多君和/或脫甘氨酸米多君的部分4.從本發(fā)明組合物中釋放米多君和/或脫甘氨酸米多君最多在服用后大約12-16小時終止，以在夜間獲得清除期。
一方面，本發(fā)明涉及一種含有米多君或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或米多君的活性代謝產(chǎn)物脫甘氨酸米多君(ST1059)或其藥學(xué)上可接受的鹽的口服控釋藥物組合物，所述組合物適于以如下方式釋放米多君和脫甘氨酸米多君(當(dāng)存在時)獲得較快的脫甘氨酸米多君峰值(或肩值或平臺值)血漿濃度，而脫甘氨酸米多君治療有效血漿濃度持續(xù)至少大約9小時，如至少大約10小時、至少大約11小時、至少大約12小時、至少大約13小時或至少大約14小時。
更具體地，在口服后本發(fā)明的組合物后大約15分鐘-6小時，如大約0.5-6小時、大約1-6小時、大約2-5.5小時或大約2.5-5.2小時獲得較快的脫甘氨酸米多君的峰值(或肩值或平臺值)血漿濃度。
如上所述，保持血漿濃度在相對恒定的水平是重要的，因此在服用米多君和/或脫甘氨酸米多君后，脫甘氨酸米多君的血漿濃度優(yōu)選維持在治療活性水平大約5-16小時，例如大約6-16小時、大約7-16，大約8-15，大約9-15，大約10-15，大約11-14，大約12-14或大約13小時，或持續(xù)至少大約5小時、至少大約6小時、至少大約7小時、至少大約8小時、至少大約9小時、至少大約10小時、至少大約11小時、至少大約12小時、至少大約13小時、至少大約14小時、至少大約15小時或至少大約16小時。
在本文中，術(shù)語“相對恒定的水平”意指n為n±60％，例如n±50％或n±40％，其中，n為在健康人體上監(jiān)測的以ng/ml為單位的血漿濃度。根據(jù)本文實施例15所述進行“相對恒定的水平”的測定。
原則上，用于本發(fā)明組合物的相關(guān)活性藥物為任何與下述的溶解模式相關(guān)的藥物。在這方面以及對于直立性低血壓和尿失禁的治療，最令人感興趣的藥物為前藥米多君及其活性代謝產(chǎn)物脫甘氨酸米多君。在一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明的組合物單獨包含米多君、單獨包含脫甘氨酸米多君或包含米多君和脫甘氨酸米多君的組合。當(dāng)然，這些組合物還可以包含其它相關(guān)的活性藥物。
一般來說，在口服含有米多君的本發(fā)明的組合物之后，在口服后15-90分鐘獲得米多君的峰值(或肩值或平臺值)血漿濃度。而且，口服后米多君的血漿濃度持續(xù)在相對恒定的水平大約0.7-4小時，如至少大約0.7小時、至少大約1小時、至少大約2小時、至少大約3小時或至少大約4小時。
在此，術(shù)語“相對恒定的”意指m為m±60％，例如m±50％或m±40％，其中m為以ng/ml為單位的在健康人體上監(jiān)測的血漿濃度。如本文實施例15所述進行“相對恒定的水平”的測定。
以下給出對本發(fā)明組合物的進一步詳細(xì)描述。
溶解要求如以下所述，可以為米多君及其活性代謝產(chǎn)物脫甘氨酸米多君設(shè)計目標(biāo)血漿曲線(target plasma profile)和釋放曲線(release profile)。
根據(jù)我們對米多君溶液的血漿曲線和得到的在服用片劑之后無活性米多君與有活性的代謝產(chǎn)物脫甘氨酸米多君的Cmax值的了解，估計了目標(biāo)體內(nèi)曲線(

圖1和2)。
目標(biāo)曲線基于上述發(fā)現(xiàn)和以下的設(shè)想優(yōu)選迅速開始作用，相對穩(wěn)定的血漿水平持續(xù)8-11小時，然后在夜晚階段清除藥物以避免仰臥高血壓。
在該目標(biāo)曲線的估計中所作的設(shè)想為i)從治療方面考慮期望快速的峰值和活性代謝產(chǎn)物的有效濃度持續(xù)大約14小時(FDA推薦最晚劑量在6pm)，ii)所述組合物的第一級分應(yīng)該具有類似于普遍片劑的吸收速率，iii)所述的峰值濃度不應(yīng)高于在服用普遍片劑形式的總劑量的33％之后觀察到的峰值濃度，iv)米多君的平臺值水平應(yīng)持續(xù)大約8小時，而脫甘氨酸米多君的平臺值水平應(yīng)持續(xù)大約11小時，v)藥物在大約8小時后到達結(jié)腸，vi)米多君在結(jié)腸中吸收，tmax為3小時(脫甘氨酸米多君)，與此相比在小腸中吸收時，tmax為1/2小時(米多君)，vii)米多君在結(jié)腸吸收之后將不作為米多君進行測定，而僅作為脫甘氨酸米多君，viii)脫甘氨酸米多君的tmax出現(xiàn)在口服米多君后1小時，ix)米多君的t1/2為1/2-1小時而脫甘氨酸米多君的t1/2為3-4小時，和x)服用7.5mg米多君后的Cmax為大約11ng/ml(米多君)和大約3.75ng/ml(脫甘氨酸米多君)。
根據(jù)米多君普通片劑劑量為2.5mg-10mg每天多至4次的事實和已知對米多君需要各體變異，目標(biāo)血漿曲線的水平的變化系數(shù)可以為0.1-5。曲線的形狀比實際血漿濃度水平更為重要。
對米多君和脫甘氨酸米多君，已用來自口服溶液的血漿濃度對估計的目標(biāo)血漿曲線進行去旋(deconvoluted)，得到估計的體內(nèi)溶解曲線(圖3和4)。在去旋之前將所有的數(shù)據(jù)校準(zhǔn)至7.5mg的劑量。在去旋中，采用0.5小時的時間間隔(參見Langenbucher F.，Mller H.Correlation ofin vitro drug release with in vivo response kinetics(體外藥物釋放與體內(nèi)反應(yīng)動力學(xué)的關(guān)系).第一部分mathematical treatment oftime functions(時間函數(shù)的數(shù)學(xué)處理).Pharm.Ind.1983；45623-8，和Langenbucher F.，Mller H.Correlation of in vitro drug releasewith in vivo response kinetics(體外藥物釋放與體內(nèi)反應(yīng)動力學(xué)的關(guān)系).第二部分Use of function parameters(函數(shù)參數(shù)的使用).Pharm.Ind.1983；45629-33)。
在作這種去旋中的假設(shè)是不管是否施用新的CR組合物還是普通片劑或溶液，米多君的日劑量相同。
使用這種去旋估計本發(fā)明組合物的體外溶解曲線。
對于這種估計的假設(shè)是i)體外-體內(nèi)相關(guān)為1∶1ii)本發(fā)明可以制備在10-14小時后基本上100％釋放的產(chǎn)品iii)米多君本身或作為活性代謝產(chǎn)物通過整個胃腸道(包括結(jié)腸)被吸收，以不喪失任何數(shù)量的易于吸收入循環(huán)系統(tǒng)的活性藥物。
如上所述估計的目標(biāo)釋放體外曲線時間(小時) ％w/w釋放的米多君0.5 251 352 393 474 535 606 667 738 809 8710 9312 100為了反映出相應(yīng)于組合物進入結(jié)腸時米多君釋放的第二次升高，以下的目標(biāo)曲線也是相關(guān)的時間(小時)％w/w釋放的米多君0.5 251 352 393 474 535 606 667 758 909 951097119912100從以上明顯看出，米多君的最初較快釋放是合適的，且應(yīng)在大約6-8小時后觀察到釋放的第二次升高。因此，目標(biāo)釋放速率曲線如下(所述釋放速率以溶解％/小時為單位給出)在溶解試驗開始后大約30分鐘為大約35％/小時，在溶解試驗開始后大約1小時為大約12％/小時，在溶解試驗開始后大約2小時為大約6％/小時，在溶解試驗開始后大約3小時為大約7％/小時，在溶解試驗開始后大約4小時為大約6.5％/小時，在溶解試驗開始后大約5小時為大約6.5％/小時，在溶解試驗開始后大約6小時為大約7.5％/小時，在溶解試驗開始后大約7小時為大約12％/小時在溶解試驗開始后大約8小時為大約10％/小時，在溶解試驗開始后大約9小時為大約3.5％/小時，在溶解試驗開始后大約10小時為大約2％/小時，
在溶解試驗開始后大約12小時為大約1％/小時。
在圖5中給出了目標(biāo)溶解曲線和目標(biāo)釋放速率曲線。
可以將任何可接受的方法應(yīng)用于溶解試驗，優(yōu)選根據(jù)USP或Ph.Eur的方法。在實施例1、3-10中，使用了以下的方法根據(jù)USP和Ph.Eur.的體外溶解法，采用溶解裝置2(攪棒)，100rpm，0.1N鹽酸作為溶解介質(zhì)和37℃的溫度?？紤]其它溶解介質(zhì)和其它旋轉(zhuǎn)速度也是合適的。
參考本文權(quán)利要求，其中給出了關(guān)于本發(fā)明組合物的溶解模式和釋放速率的更多細(xì)節(jié)。
引起興趣的具體實施方案如下本發(fā)明的組合物，其中，米多君從組合物中釋放的模式-當(dāng)使用本文實驗部分所述的溶解法I或II，并采用根據(jù)USP和Ph.Eur的籃，100rpm，600ml 1N鹽酸作為溶解介質(zhì)和37℃的溫度進行體外試驗時-為在試驗開始后的最初30分鐘內(nèi)從所述組合物釋放1-15％w/w，在試驗開始后大約30分鐘釋放10-35％(25％)w/w，在試驗開始后大約1小時釋放15-40％(35％)w/w，在試驗開始后大約2小時釋放20-50％(39％)w/w，在試驗開始后大約3小時釋放20-55％(47％)w/w，在試驗開始后大約4小時釋放25-75％如25-65％(53％)w/w，在試驗開始后大約6小時釋放30-74％(66％)w/w，在試驗開始后大約8小時釋放40-85％(80％)w/w，在試驗開始后大約10小時釋放65-100％(93％)w/w，在試驗開始后大約12小時釋放90-110％(100％)w/w。
米多君從本發(fā)明組合物中釋放的模式-當(dāng)使用本文所述的溶解法III或IV，并采用根據(jù)USP和Ph.Eur的籃，100rpm，用于試驗最初2小時的pH大約為1.0的第一溶解介質(zhì)，用于其后5.5小時的pH為約6.0的第二溶解介質(zhì)和最后直至試驗結(jié)束的pH為約7.5的第三溶解介質(zhì)，和37℃的溫度進行體外試驗時-還可以為在試驗開始后的最初30分鐘內(nèi)從所述組合物釋放1-15％w/w，
在試驗開始后大約30分鐘釋放10-35％(25％)w/w，在試驗開始后大約1小時釋放15-40％(35％)w/w，在試驗開始后大約2小時釋放20-50％(39％)w/w，在試驗開始后大約3小時釋放20-55％(47％)w/w，在試驗開始后大約4小時釋放25-75％如25-65％(53％)，在試驗開始后大約6小時釋放30-74％(66％)w/w，在試驗開始后大約8小時釋放40-95％如45-85％(80％)w/w，在試驗開始后大約10小時釋放65-100％(93％)w/w，在試驗開始后大約12小時釋放75-110％(100％)w/w。
米多君從本發(fā)明的組合物中釋放的另一種模式-當(dāng)使用本文所述的溶解法I、II、III或IV之任一方法進行體外試驗時-如下(下述值的±30％w/w，如±25％、±20％、±15％或±10％)在試驗開始后大約30分鐘釋放大約25％w/w，在試驗開始后大約1小時釋放大約35％w/w，在試驗開始后大約2小時釋放大約39％w/w，在試驗開始后大約3小時釋放大約47％w/w，在試驗開始后大約4小時釋放大約53-56％如大約53％w/w，在試驗開始后大約6小時釋放大約66-72％如大約66％w/w，在試驗開始后大約8小時釋放大約80-85％w/w，在試驗開始后大約10小時釋放大約93％w/w，在試驗開始后大約12小時釋放大約100％w/w。
米多君從本發(fā)明組合物中釋放的另一種模式-當(dāng)使用本文所述的溶解法I、II、III或IV之任一方法進行體外試驗時-為在試驗開始后最初30分鐘內(nèi)從組合物釋放1-15％w/w，在試驗開始后大約30分鐘釋放10-35％(25％)w/w，在試驗開始后大約1小時釋放15-40％(35％)w/w，在試驗開始后大約2小時釋放20-50％(39％)w/w，
在試驗開始后大約3小時釋放20-55％(47％)w/w，在試驗開始后大約4小時釋放25-75％如25-65％(53％)w/w，在試驗開始后大約6小時釋放30-74％(66％)w/w，在試驗開始后大約7小時釋放35-85％(75％)w/w，在試驗開始后大約8小時釋放45-95％(90％)w/w，在試驗開始后大約10小時釋放65-100％(97％)w/w，在試驗開始后大約12小時釋放90-110％(100％)w/w。
米多君從本發(fā)明組合物中釋放的另一種合適的模式-當(dāng)使用本文所述的溶解法I、II、III或IV之任一方法進行體外試驗時-為在試驗開始后最初30分鐘內(nèi)從組合物釋放1-15％w/w，在試驗開始后大約30分鐘釋放15-35％(25％)w/w，在試驗開始后大約1小時釋放20-40％(35％)w/w，在試驗開始后大約2小時釋放25-50％(39％)w/w，在試驗開始后大約3小時釋放30-55％(47％)w/w，在試驗開始后大約4小時釋放40-75％如40-65％(53％)w/w，在試驗開始后大約6小時釋放50-74％(66％)w/w，在試驗開始后大約7小時釋放60-85％(75％)w/w，在試驗開始后大約8小時釋放70-95％(90％)w/w，在試驗開始后大約10小時釋放80-100％(97％)w/w，在試驗開始后大約12小時釋放90-110％(100％)w/w。
另一方面，米多君從本發(fā)明的組合物中釋放的模式-當(dāng)使用本文所述的溶解法I、II、III或IV之任一方法進行體外試驗時-如下(下述值的±30％w/w、±20％w/w、±10％w/w、±7.5％w/w或±5％w/w)在試驗開始后大約30分鐘釋放大約25％w/w，在試驗開始后大約1小時釋放大約35％w/w，在試驗開始后大約2小時釋放大約39％w/w，在試驗開始后大約3小時釋放大約47％w/w，
在試驗開始后大約4小時釋放大約53％w/w，在試驗開始后大約6小時釋放大約66w/w，在試驗開始后大約7小時釋放大約75％w/w，在試驗開始后大約8小時釋放大約80％w/w，在試驗開始后大約10小時釋放大約90％w/w，在試驗開始后大約12小時釋放大約100％w/w，或者在試驗開始后大約30分鐘釋放大約28％w/w，在試驗開始后大約1小時釋放大約35％w/w，在試驗開始后大約2小時釋放大約41％w/w，在試驗開始后大約3小時釋放大約45％w/w，在試驗開始后大約4小時釋放大約55％w/w，在試驗開始后大約6小時釋放大約70w/w，在試驗開始后大約7小時釋放大約78％w/w，在試驗開始后大約8小時釋放大約90％w/w，在試驗開始后大約10小時釋放大約95％w/w，在試驗開始后大約12小時釋放大約100％w/w。
由本文實施例可見，可以獲得對應(yīng)于上述值±7.5％或±5％的釋放模式。
另一方面，本發(fā)明涉及一種組合物，其中米多君從所述組合物中釋放的模式-當(dāng)使用本文所述的溶解法I、II、III或IV之任一方法進行體外試驗時-如下(下述值的±30％w/w、±20％w/w、±10％w/w、±7.5％w/w或±5％w/w)在試驗開始后大約30分鐘釋放大約20％w/w，在試驗開始后大約1小時釋放大約20％w/w，在試驗開始后大約2小時釋放大約20％w/w，在試驗開始后大約3小時釋放大約20％w/w，在試驗開始后大約4小時釋放大約25％w/w，
在試驗開始后大約6小時釋放大約45w/w，在試驗開始后大約7小時釋放大約75％w/w，在試驗開始后大約8小時釋放大約90％w/w，在試驗開始后大約10小時釋放大約95％w/w，在試驗開始后大約12小時釋放大約100％w/w。
在本發(fā)明的藥物組合物包含脫甘氨酸米多君或其藥學(xué)上可接受的鹽的情況下，脫甘氨酸米多君的釋放模式一般遵循以上米多君的模式如果本發(fā)明的藥物組合物包含米多君或其藥學(xué)上可接受的鹽和脫甘氨酸米多君或其藥學(xué)上可接受的鹽，則基于摩爾計算的米多君和脫甘氨酸米多君的總和的釋放模式遵循以上米多君的模式。
如前所述，米多君(和/或脫甘氨酸米多君)的釋放速率對獲得適宜的釋放模式來說是重要的。因此，本發(fā)明的藥物組合物一般具有這樣的米多君釋放速率-當(dāng)使用溶解法I、II、III或IV之任一方法進行體外試驗時-對應(yīng)于具有與以下過程相對應(yīng)的形狀的曲線i)較快的最初釋放，然后ii)穩(wěn)定的釋放或較以上步驟i)緩慢的釋放，然后iii)釋放速率的第二次升高，最后iv)釋放速率下降。
一般來說，釋放速率的第二次升高發(fā)生在溶解試驗開始后5-10小時，如大約5-9小時、大約6-8小時，或者在溶解試驗開始后6.5-9小時，模擬口服后到達結(jié)腸所需的時間。
關(guān)于穩(wěn)定釋放期，它一般開始于溶解試驗開始后大約1-3小時，且穩(wěn)定釋放持續(xù)至少2小時，如至少3小時、至少4小時、至少5小時、至少6小時、至少7小時、至少8小時如大約6-8小時。
更具體地，米多君(或脫甘氨酸米多君或摩爾基礎(chǔ)上的米多君與脫甘氨酸米多君的總和)的釋放速率-當(dāng)使用根據(jù)USP和Ph.Eur的溶解裝置2(攪棒)，100rpm，0.1N鹽酸作為溶解介質(zhì)或者本文所述溶解法I、II、III或IV之任一方法和37℃的溫度進行體外試驗時-以％/小時為單位表示如下(下述值的±10-40％，如±10-30％或±10％、±15％或±20％)在試驗開始后大約30分鐘為大約35％/小時(范圍如15-40％/小時)，在試驗開始后大約1小時為大約12％/小時(范圍如4-15％/小時)，在試驗開始后大約2小時為大約6％/小時(范圍如2-10％/小時)，在試驗開始后大約3小時為大約7％/小時(范圍如2-10％/小時)，在試驗開始后大約4小時為大約6.5％/小時(范圍如2-15％/小時)，在試驗開始后大約6小時為大約7.5％/小時(范圍如2-30％/小時，例如2-10％/小時)，在試驗開始后大約8小時為大約10％/小時(范圍如2-15％/小時)，在試驗開始后大約10小時為大約2％/小時(范圍如0-10％/小時)，在試驗開始后大約12小時為大約1％/小時(范圍如0-10％/小時)。
本發(fā)明的藥物組合物一般適于每天給藥一次或兩次，它在許多方面不同于普通片劑組合物如Gutron片劑。以下給出了對實現(xiàn)本發(fā)明組合物的延長治療效果很重要的藥物動力學(xué)值。關(guān)于這些參數(shù)的定義和獲得相關(guān)值的方法的其他細(xì)節(jié)在本文實施例15中給出。
當(dāng)如本文實施例15所述進行試驗時，米多君的W50(定義為對應(yīng)于血漿濃度曲線處于或高于50％Cmax值的時間)為大約1至大約9小時，如大約1.3至大約8小時，如至少大約1.4小時、至少大約1.5小時或至少大約1.7小時。
與標(biāo)準(zhǔn)米多君組合物相比，W50增加系數(shù)為至少2，如至少2.5。與服用的相同劑量的普通Gutron片劑進行適宜的對比，并根據(jù)血漿濃度對時間曲線確定W50。血漿濃度反應(yīng)以nmol/l為單位的米多君和脫甘氨酸米多君的總濃度。
類似地，當(dāng)與相同劑量給藥的普通Gutron片劑相比時，W75(T＞75％Cmax)增加系數(shù)為至少2，W75(T＞75％Cmax)是根據(jù)血漿濃度對時間曲線確定的，而血漿濃度反映以nmol/l為單位的米多君和脫甘氨酸米多君的總和濃度。
同樣，脫甘氨酸米多君的W50(定義為對應(yīng)于血漿濃度曲線處于或高于50％Cmax值的時間)為大約5至大約12小時，例如大約6至大約11小時，如至少大約7小時。
而且，當(dāng)與相同劑量給藥的普通Gutron片劑相比時，tmax增加系數(shù)為至少2，其中的tmax是根據(jù)血漿濃度對時間曲線確定的，而血漿濃度反映以nmol/l為單位的米多君和脫甘氨酸米多君的總和濃度。
當(dāng)與相同劑量給藥的普通Gutron片劑相比時，MRT(平均停留時間)增加系數(shù)為至少1.5，如至少2，至少2.5或至少3。MRT是根據(jù)血漿濃度對時間曲線確定的，而血漿濃度反映以nmol/l為單位的米多君和脫甘氨酸米多君的總和濃度。
米多君的MRT為至少大約1.5小時，如至少大約2小時、至少大約2.5小時或至少大約3小時，和/或脫甘氨酸米多君的MRT為至少大約6小時，如至少大約7小時、至少大約7.5小時、至少大約8小時、至少大約8.5小時、至少大約9小時或至少大約9.5小時。
活性藥物如上所述，本發(fā)明的組合物對于任何與上述溶解模式相關(guān)并可有利地每天給藥僅一次或兩次的活性藥物都是適用的。
對于直立性低血壓和上述其它病癥的治療，米多君及其活性代謝產(chǎn)物脫甘氨酸米多君為所選擇的藥物。
米多君和脫甘氨酸米多君以外消旋形式或兩種對映體形式存在。
米多君也即ST1085，或2-氨基-N-[2-(2，5-二甲氧苯基)-2-羥乙基]-乙酰胺。它可以以下列形式存在外消旋形式即(±)-米多君、(±)-ST1085或(±)-2-氨基-N-[2-(2，5-二甲氧苯基)-2-羥乙基]-乙酰胺、(±)-2-氨基-N-[2-(2，5-二甲氧苯基)-2-羥乙基]-乙酰胺，或其對映體形式即(-)-米多君、(R)-米多君、(-)-ST1085、(R)-ST1085、(-)-2-氨基-N-[2-(2，5-二甲氧苯基)-2-羥乙基]-乙酰胺或(R)-2-氨基-N-[2-(2，5-二甲氧苯基)2-羥乙基]-乙酰胺，或它的其它對映體形式(+)-米多君或(S)-米多君、(+)-ST1085，或(S)-ST1085、(+)-2-氨基-N-[2-(2，5-二甲氧苯基)-2-羥乙基]-乙酰胺或(S)-2-氨基-N-[2-(2，5-二甲氧苯基)-2-羥乙基]-乙酰胺。
脫甘氨酸米多君也即ST1059、α-(氨甲基)-2，5-二甲氧基苯甲醇。它可以以下列形式存在外消旋形式即(±)-脫甘氨酸米多君、(±)-ST1059或(±)-α-(氨甲基)-2，5-二甲氧基-苯甲醇，或其對映體形式即(-)-脫甘氨酸米多君、(R)-脫甘氨酸米多君、(-)-ST1059、(R)-ST1059、(-)-α-(氨甲基)-2，5-二甲氧基-苯甲醇或(R)-α-(氨甲基)-2，5-二甲氧基-苯甲醇，或它的其它對映體形式(+)-脫甘氨酸米多君、(S)-脫甘氨酸米多君、(+)-ST1059、(S)-ST1059、(+)-α-(氨甲基)-2，5-二甲氧基-苯甲醇或(S)-α-(氨甲基)-2，5-二甲氧基-苯甲醇。
因此本發(fā)明的組合物可以包含以下形式的米多君外消旋形式(RS)、(R)對映體形式、(S)對映體形式或它們的混合物。
在本發(fā)明的一個實施方案中，一種組合物包含至少90％w/w，如至少95％w/w、至少97％w/w、至少98％w/w、至少99％w/w的治療活性對映體形式的米多君；而米多君的治療活性對映體形式為(-)-2-氨基-N-(β-羥基-2，5-二甲氧基苯乙基)-乙酰胺或米多君的(R)形式。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，一種組合物包含活性代謝產(chǎn)物脫甘氨酸米多君(ST1059)，且脫甘氨酸米多君以下列形式存在(±)-α-(氨甲基)-2，5-二甲氧基-苯甲醇(±ST1059)、(+)-α-(氨甲基)-2，5二甲氧基-苯甲醇(+ST1059)、(-)-α-(氨甲基)-2，5-二甲氧基-苯甲醇(-ST1059)或它們的混合物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物包含以下形式的脫甘氨酸米多君外消旋形式(RS)、(R)對映體形式、(S)對映體形式或它們的混合物，或者所述組合物包含至少90％w/w如至少95％w/w、至少97％w/w、至少98％w/w、至少99％w/w的以治療活性對映體形式存在的脫甘氨酸米多君?？紤]治療活性對映體形式的脫甘氨酸米多君為(-)-α-(氨甲基)-2，5-二甲氧基-苯甲醇(-ST1059)或(R)形式的脫甘氨酸米多君((R)ST1059)。
在本發(fā)明的組合物中，米多君和/或脫甘氨酸米多君以藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在，如米多君和/或脫甘氨酸米多君與無機酸之間形成的鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、H3PO3鹽、H3PO4鹽、H2SO3鹽、硫酸鹽、H2SO5鹽，或者米多君和/或脫甘氨酸米多君與諸如以下的有機酸之間形成的鹽H2CO3、乙酸、C2H5COOH、C3H7COOH、C4H9COOH、(COOH)2、CH2(COOH)2、C2H5(COOH)2、C3H6(COOH)2、C4H8(COOH)2、C5H10(COOH)2、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、苯甲酸、水楊酸和苯二甲酸。
本發(fā)明的組合物可以包含其它活性藥物，即所述的組合物可以是所謂的包含至少兩種不同活性藥物的聯(lián)合組合物形式。所述其它活性藥物可以是任何有利地與米多君和/或脫甘氨酸米多君聯(lián)合使用的活性藥物。其它活性藥物的令人感興趣的實例為類固醇，如氫化可的松或氟氫可的松或生長抑素類似物如奧曲肽。
劑量一般來說，存在于本發(fā)明組合物中的活性藥物的劑量尤其取決于具體的藥物、患者的年齡和一般健康狀況以及欲治療的疾病。
本發(fā)明的組合物的目標(biāo)是每天服藥一次或兩次，優(yōu)選每天一次。在本文中，術(shù)語“每天一次”/“一天一次”意指每天只需要施用所述藥物組合物一次，就可以獲得適宜的治療和/或預(yù)防反應(yīng)；但是，任何給藥可以包括一個以上劑量單位如2-4個劑量單位的共同給藥。
與上述“每天一次”/“一天一次”的定義一致，“每天兩次”/“一天兩次”意指每天只需施用所述藥物組合物至多兩次就可以在患者身上獲得適宜的治療和/或預(yù)防反應(yīng)。
不考慮上述每天“一次”和“兩次”的定義，優(yōu)選構(gòu)建為在每天僅一次給藥之后運送活性成分的劑量單位。但是，由于個體情況不同，如果某些患者具有異常的吸收或腸通過時間，則該患者在如7-18小時如大約7-8小時或大約12或大約18小時之后可能需要一個新劑量。如果該個體具有較快的腸通過時間，則某些活性藥物可能在全劑量釋放之前被排出。
關(guān)于米多君，正常的日劑量為2.5-10mg每天三次或多至四次(以米多君鹽酸鹽計算)，即在直立性低血壓的治療中，日劑量為大約7.5mg至大約40mg。但是，尿失禁治療中的日劑量可以不同，因此本發(fā)明的組合物一般包含大約2.5mg至大約50mg米多君，如2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg。在以另一種形式如除米多君鹽酸鹽之外的另一種鹽形式使用米多君的情況下，上述的劑量范圍當(dāng)然要重新計算，從而基于摩爾使用相同的劑量。
如上所述，米多君可以作為外消旋形式或其對映體形式之一，優(yōu)選治療活性對映體形式存在。在米多君以治療活性對映體形式存在的情況下，可能相應(yīng)地減少上述劑量。
關(guān)于使用脫甘氨酸米多君情況下的劑量，可以相應(yīng)地考慮與上述相同的劑量。
配制技術(shù)原則上，可以使用任何用于制備口服控釋組合物的相關(guān)控釋制劑技術(shù)。因此劑型可以是具有分散在分散介質(zhì)中的顆粒的液體形式，或者它可以是直接使用以及在使用前分散到分散介質(zhì)中的單一或多個單位劑型的形式。
以下對一般控釋制劑技術(shù)作簡短的闡述，目的在于獲得上述類型的溶解曲線。
不同控釋技術(shù)的實例為1.單一單位1.1包衣基質(zhì)1.2雙重或三重壓片1.3多層包衣2.多個單位2.1具有控釋包衣的單位2.2具有控釋基質(zhì)的單位2.3具有控釋壓片包衣的單位
2.4具有多層包衣的單位。
包衣基質(zhì)使用這種技術(shù)背后的想法是包被一種少量可溶的和/或可溶脹的聚合物，米多君(和/或任何相關(guān)的物質(zhì)如脫甘氨酸米多君)被包埋在其中，并具有不溶性擴散膜。米多君的擴散由基質(zhì)和包衣控制。這種技術(shù)覆蓋了以上步驟2中所述類型的溶解曲線。
如果將包含米多君的可溶性外薄膜層涂敷于包衣基質(zhì)上，則也可以實現(xiàn)步驟1。
可以通過包括包埋在基質(zhì)中的腸包衣單位而覆蓋步驟3。 雙重或三重壓片這種制劑的基本思想是摻有米多君和/或脫甘氨酸米多君的聚合物片芯。此片芯被摻入與片芯相同濃度或另一種濃度的米多君的聚合物壓片包衣。當(dāng)使用三重壓片時，用含有與第一層包衣相同濃度或另一種濃度的米多君的聚合物再次壓片包衣所述已被包衣的片芯。最后，將雙重或三重壓片單位噴霧包衣并將米多君摻入包衣中。
但是，不同包衣中米多君的濃度可以明顯不同。 多層背后的思想是當(dāng)?shù)谝粚拥拿锥嗑褞缀鹾谋M時，下一層接上并填平或改變釋放曲線。用米多君和/或脫甘氨酸米多君噴霧包衣得到所述活性化合物的快速崩解釋放。
可以通過使用這種技術(shù)覆蓋步驟1、2和3。
多層包衣這種類型制劑的思想是用幾層擴散膜包衣無活性片芯，每層膜包含不同濃度的米多君。所述濃度應(yīng)該在內(nèi)層包衣中最高，而在外層包衣中最低。所述濃度梯度的目的是補償接近片芯擴散距離的增加。如果正確地調(diào)節(jié)擴散膜的厚度和濃度梯度，則可以實現(xiàn)步驟1、2和3。
使用腸包衣通過使用腸聚合物可以優(yōu)化三重壓片和多層技術(shù)中步驟3的適當(dāng)起動。
使用直鏈淀粉作為結(jié)腸可降解賦形劑還可以通過使用包含薄膜包衣如含乙基纖維素的包衣的直鏈淀粉和直鏈淀粉，或Eudragit RS和直鏈淀粉優(yōu)化三重壓片和多層技術(shù)中步驟3的適當(dāng)起動。
多單位系統(tǒng)所述單位包括小丸、顆粒、晶體、微片劑或它們的混合物。
可以由未包衣的單位覆蓋步驟1。
可以應(yīng)用控釋包衣或?qū)⑺鰡挝恢瞥苫|(zhì)或被包衣的基質(zhì)而覆蓋步驟2。
可以通過使用腸聚合物或直鏈淀粉，或通過如在三重壓片技術(shù)中所述將單位壓片而覆蓋步驟3。
在具體的實施方案中，本發(fā)明的組合物為固體劑型的形式，例如片劑、膠囊、扁囊劑、固體分散體、晶體、顆粒等等。
本發(fā)明的組合物還可以包含至少兩部分，如至少第一和第二部分，每一部分包含米多君和/或脫甘氨酸米多君(如果存在)，且第一部分適于在口服后最初0-14如0-11小時中以控釋的方式釋放米多君和/或脫甘氨酸米多君(如果存在)，而第二部分適于在口服后至少6小時開始釋放米多君和/或脫甘氨酸米多君(如果存在)。
在這種組合物中，至少兩部分中的至少一部分在組合物中以多個單獨單位如小丸或微片劑的形式存在。
至少兩部分中的所述兩部分也可以在組合物中以多個單獨的單位如小丸或微片劑的形式存在，而且這兩部分可以混合。
本發(fā)明的組合物還可以是多單位劑型，如其中至少兩部分中的至少一部分包含至少兩種不同類型的小丸，第一類型小丸對應(yīng)于第一級分，而第二類型小丸對應(yīng)于第二級分。
而且，所述組合物的至少兩部分可以包含至少兩種不同類型的小丸，第一類型小丸對應(yīng)于第一部分，而第二類型小丸對應(yīng)于第二部分。
本發(fā)明的組合物還可以包含微片劑作為單獨的單位，即為多單位劑型的形式，包含至少兩種不同類型的微片劑，所述第一類型微片劑對應(yīng)于第一部分，而第二類型微片劑對應(yīng)于第二部分。在本文中，微片劑是一種大小在以下范圍內(nèi)的片劑對應(yīng)于直徑大約0.7mm至大約7mm，如直徑大約1至大約7mm，大約1.5至大約6mm，大約2mm至大約5mm，大約2mm至大約4mm如對應(yīng)于直徑大約2至大約3mm。
本發(fā)明的組合物還可以包含較大的活性藥物的晶體作為單獨的單位。在這些情況下，單位的大小為至多大約1mm，如對應(yīng)于大約0.1至大約1mm，大約0.2mm至大約0.8mm，大約0.2mm至大約0.7mm或大約0.3mm至大約0.7mm范圍內(nèi)。
本發(fā)明的組合物還可以是多單位劑型的形式，其中，第一或第二部分為微片劑形式，小丸形式或活性藥物的大晶體形式。
而且，片劑如多層片劑中可存在至少兩個級分，且所述至少第一和第二部分各自包含在片劑的一層中。
此外，本發(fā)明的組合物可以包含適于從組合物中較快地釋放米多君和脫甘氨酸米多君(如果存在)的第三部分和/或適于在口服之后6-10小時從組合物中釋放米多君和/或脫甘氨酸米多君的第四部分。
在一個實施方案中，第三部分和/或第四部分(如果存在)包含小丸或微片劑或者是片劑中的一層。
關(guān)于釋放動力學(xué)，本發(fā)明的組合物可以具有第一部分、第二部分、第三部分和/或第四部分，它們具有對應(yīng)于零級或一級釋放或零級和一級釋放的混合的釋放動力學(xué)。其它級的釋放可以是1.5、2、3或4。
藥學(xué)上可接受的賦形劑除了組合物中的活性藥物，本發(fā)明的藥物組合物還可包含藥學(xué)上可接受的賦形劑。
在本文中，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的賦形劑”意指任何惰性物質(zhì)，其含義是它本身基本上不具有任何治療和/或預(yù)防效果?？梢詫⑺帉W(xué)上可接受的賦形劑加入所述的活性藥物以得到具有可接受的技術(shù)性能的藥物組合物。
可以加入填充劑/稀釋劑/粘合劑，如蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、乳糖(如噴霧干燥的乳糖、α-乳糖、β-乳糖、Tabletose、各種等級的Pharmatose、Microtose或Fast-Floc)、微晶纖維素(如各種等級的Avicel如AvicelPH101、AvicelPH102或AvicelPH105、ElcemaP100、Emcocel、Vivacel、Ming Tai和Solka-Floc)、羥丙基纖維素、L-羥丙基纖維素(低取代的)(如L-HPC-CH31、L-HPC-LH11、LH22、LH21、LH20、LH32、LH31、LH30)、糊精、麥芽糖糊精(如Lodex5和Lodex10)、淀粉或改性淀粉(包括馬鈴薯淀粉、玉米淀粉和稻米淀粉)、氯化鈉、磷酸鈉、磷酸鈣(如堿性磷酸鈣、磷酸氫鈣)、硫酸鈣、碳酸鈣、明膠、聚乙烯吡咯烷酮(30、90、科利當(dāng)(Kollidon)VA64)和羧甲基纖維素鈉。
可以使用崩解劑如纖維素衍生物，包括微晶纖維素、低取代的羥丙基纖維素(如LH11、LH22、LH21、LH20、LH32、LH31、LH30)；淀粉，包括馬鈴薯淀粉；交聯(lián)羧甲纖維素鈉(即交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉鹽如Ac-Di-Sol)；藻酸或藻酸鹽；不溶性聚乙烯吡咯烷酮(如PolyvidonCL、PolyvidonCL-M、KollidonCL、PolyplasdoneXL、PolyplasdoneXL-10)；羧甲基淀粉鈉(如Primogel和Explotab)。
可以加入助流劑(glidant)和潤滑劑，如硬脂酸、金屬硬脂酸鹽、滑石、蠟和高熔化溫度的甘油酯、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酰延胡索酸鈉、聚乙二醇或烷基硫酸鹽。
可以使用表面活性劑，如非離子表面活性劑(如聚山梨酯20、聚山梨酯21、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯61、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯81、聚山梨酯85、聚山梨酯120、失水山梨糖醇單異硬脂酸酯、失水山梨糖醇單月桂酸酯、失水山梨糖醇單棕櫚酸酯，失水山梨糖醇單硬脂酸酯、失水山梨糖醇單油酸酯、失水山梨糖醇倍半油酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、甘油單油酸酯和聚乙烯醇)、陰離子表面活性劑(如多庫脂鈉(docusate sodium)和十二烷基硫酸鈉)和陽離子表面活性劑(如苯扎氯銨、苯索氯銨和西曲溴銨)或它們的混合物。兩性表面活性劑的實例為1，2-二?；?L-磷脂酰膽堿、N-月桂基-N，N-二甲基甘氨酸、烷基氨基丙酸、烷基亞氨基二丙酸和二甲基-(3-棕櫚酸酰胺丙基)-氨基乙酸酯(鹽)。
其它適宜的藥學(xué)上可接受的賦形劑可以包括著色劑、矯味劑、pH調(diào)節(jié)劑、增溶劑、潤濕劑和緩沖劑。
改進的釋放包衣可以用改進的釋放包衣包被本發(fā)明組合物中包含的單位。
所述的改進的釋放包衣是一種基本上不溶于水但可在水中擴散的包衣。
可以將來自優(yōu)選處在含水溶劑中的溶液和/或懸浮液的改進的釋放包衣應(yīng)用于多單位或單一單位，但也可以應(yīng)用有機包衣組合物。所述的改進的釋放包衣還可以作為包含聚合物和例如活性藥物的干混合物的壓片包衣被應(yīng)用。
基質(zhì)形成劑的實例為羥丙基甲基纖維素，如根據(jù)USP的1828、2208、2906或2910、羥丙基纖維素、微粉乙基纖維素、低取代的羥丙基纖維素(LH20、21、31)。
適用于本發(fā)明的成膜劑的實例選自以下纖維素衍生物如乙基纖維素、乙酸纖維素、丙酸纖維素、丁酸纖維素、戊酸纖維素、乙酸丙酸纖維素；丙烯酸類聚合物如聚甲基丙烯酸甲酯；乙烯聚合物如聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇縮甲醛、聚乙烯醇縮丁醛、氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、氯乙烯-丙烯-乙酸乙烯酯共聚物；硅聚合物如倍半苯基硅氧烷的梯形聚合物和膠態(tài)二氧化硅；聚碳酸酯；聚苯乙烯；聚酯；苯并呋喃-茚聚合物；聚丁二烯；和其它高分子合成聚合物。
在某些優(yōu)選的實施方案中，丙烯酸類聚合物包含一種或多種氨溶的丙烯酸甲酯共聚物(ammonio methacrylate copolymers)。氨溶的丙烯酸甲酯共聚物在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的，并在NF XVII中被描述為具有低含量季銨基的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的完全聚合共聚物。
在一個優(yōu)選的實施方案中，所述的丙烯酸包衣為以含水分散體的形式使用的丙烯酸類樹脂漆，如商品名為Eudragit(Rohm Pharma的市售產(chǎn)品)。在另一個優(yōu)選的實施方案中，丙烯酸包衣包含兩種從Rohm Pharma購得的商品名分別為EudragitRL 30 D和EudragitRS 30 D的丙烯酸類樹脂漆的混合物。EudragitRL 30 D和EudragitRS 30 D為具有低含量季銨基的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，在EudragitRL30 D中銨基與剩余中性(甲基)丙烯酸酯的摩爾比為1∶20，而在EudragiRS 30 D中為1∶40。EudragitRL/RS混合物不溶于水和消化液。但是，由該混合物形成的包衣在水溶液和消化液中是可溶脹和可滲透的。所述的EudragitRL/RS分散體可以任何所想要的比例混合以最終獲得一種具有目標(biāo)溶解曲線的改進釋放制劑。最理想的改進釋放制劑可以由基于EudragitNE 30D的延緩包衣得到，EudragitNE 30D是一種分子量為800,000的中性樹脂。
腸聚合物的實例為乙酸苯二甲酸纖維素、乙酸偏苯三酸纖維素、乙酸苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、聚乙酸乙烯酯苯二甲酸酯、乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物和聚(甲基丙烯酸、乙基丙烯酸酯)和EudragitS12.5、EudragitS100、EudragitFS30D(均購自Rohm)、Sureteric(購自Colorcom)、Aquateric(購自FMC)或HPMCP(購自Shin-Etsu)。
調(diào)整包衣的用量以得到組合物的預(yù)定溶解特征。
但是，還應(yīng)該調(diào)整包衣的用量以不出現(xiàn)破裂的問題。
所述包衣可以以本身已知的方式與各種賦形劑混合，如增塑劑、防粘劑如膠態(tài)二氧化硅、惰性填充劑、親脂劑如硬脂酸、癸酸或氫化蓖麻油、結(jié)腸靶向賦形劑如直鏈淀粉、乙基纖維素、EudragitS12.5等和顏料。
可以通過簡單地在所述包衣中引入防粘劑而克服水分散性成膜物質(zhì)的粘性。所述防粘劑優(yōu)選為一種在包衣中具有防粘性能的細(xì)碎的、基本上不溶的、藥學(xué)上可接受的不濕潤的粉末。防粘劑的實例為金屬硬脂酸鹽如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、微晶纖維素或礦物質(zhì)如方解石、基本上不溶于水的磷酸鈣或基本不溶于水的硫酸鈣、膠態(tài)二氧化硅、二氧化鈦、硫酸鋇、氫化硅酸鋁、含水硅酸鋁鉀和滑石。優(yōu)選的防粘劑為滑石。優(yōu)選在包衣中引入數(shù)量為大約0.1-70％，特別是大約1-60％，優(yōu)選大約8-50％的防粘劑或防粘劑的混合物，％均以薄膜層的重量計。通過選擇小顆粒尺寸的滑石獲得較大的表面積；所得的較高防粘效果使引入較少量的具體防粘劑成為可能。
所述單位還可以包含外膜層。
一方面，外面的第二層包含防止高溫下單位之間粘附的水性成膜劑并賦予此單位流動性，所述水性成膜劑在大約40℃以上，特別是在大約50℃以上，如大約60℃至大約120℃之間具有防粘性，并選自擴散包衣材料如乙基纖維素或腸包衣材料如陰離子聚(甲基)丙烯酸酯、苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸苯二甲酸纖維素、聚乙酸乙烯酯苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯苯二甲酸酯-巴豆酸共聚物或它們的混合物，或水溶性包衣材料如水溶性纖維素衍生物如羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素、丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧乙基纖維素、羧甲基羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、甲基羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素。
用于本發(fā)明的增塑劑的實例包括三醋精、乙酰化單酸甘油酯、菜油、橄欖油、芝麻油、檸檬酸乙?；□?、檸檬酸乙?；阴?、甘油、山梨醇、草酸二乙酯、蘋果酸二乙酯、馬來酸二乙酯、富馬酸二乙酯、琥珀酸二乙酯、丙二酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、癸二酸二丁酯(dibutylsebacetate)、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、甘油三丁酸酯、聚乙二醇、丙二醇、1，2-丙二醇、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯和它們的混合物。增塑劑一般加入量小于20％重量，以包衣組合物的干物質(zhì)含量計算。
在附圖中進一步闡述了本發(fā)明，其中，圖1顯示估計的米多君血漿濃度，圖2顯示估計的脫甘氨酸米多君的血漿濃度，圖3顯示估計的米多君體內(nèi)溶解，圖4顯示估計的脫甘氨酸米多君體內(nèi)溶解，圖5顯示估計的米多君溶解體外目標(biāo)和估計的釋放速率，圖6-9說明了實施例1的結(jié)果，圖10-13說明了實施例3的結(jié)果，圖14-16說明了實施例4的結(jié)果，圖17-18說明了實施例2的結(jié)果，圖19和20實施例12的結(jié)果，圖21說明了實施例13的結(jié)果，圖22說明了實施例14的結(jié)果，而圖23-24說明了實施例15的結(jié)果。
以下實施例意在闡明本發(fā)明的具體實施方案，而不意在以任何方式對本發(fā)明進行限定。所包含的某些實施例意在說明可以通過改變多個配制參數(shù)而改變組合物的釋放速率和溶解特征。
方法用于MITAB(米多君鹽酸鹽三重壓片)的溶解法I裝置 Ph.Eur/USP溶解裝置+Perkin Elmer全自動溶解系統(tǒng)+Disslab PC-程序玻璃纖維濾器 0.7μm溶解介質(zhì) 600ml 0.1 N HCl旋轉(zhuǎn)速度 100rpm攪拌器 籃取樣時間 如表格所示檢測波長 290nm測量裝置 UV-分光光度計，10mm英比色杯溶解介質(zhì)溫度 37℃±0.5℃試劑通過用凈化水稀釋濃HCl(37％)而制備0.1 N HCl。
標(biāo)準(zhǔn)制備兩份溶液，其中米多君鹽酸鹽在0.1 N HCl中的濃度為10μg/ml。0.1 N HCl用作盲試。用分光光度計測量溶液的吸光度。
計算E1％/cm。
E1％/cm＝A×1000，其中，1000是因為溶液僅為0.001％。根據(jù)自動溶解系統(tǒng)的操作手冊，將兩次測量的平均值輸入軟件程序。
實施將600ml 0.1 N HCl注入溶解裝置中的各6個容器中。將介質(zhì)加熱至37℃±0.5℃的溫度。將一片稱重的片劑置于各六個籃中。一旦籃降入容器中馬上開始攪拌。用0.7μm過濾器過濾樣本。直接在290nm處測量濾過樣本的吸光度。
用于MITAB(米多君鹽酸鹽三重壓片)的溶解法II.HPLC檢測溶解參數(shù)如在方法I中所述。通過HPLC進行所述測量。柱Spherisorb ODS-1；5μm；25cm；ID4.6μm注入容積 20μl流速 1.0ml/min流動相磷酸鹽緩沖液pH3∶甲醇77∶23(v/v)檢測 290nm運行時間 30分鐘溶解試劑如方法I所述通過將23.6g磷酸二氫鉀溶于900ml凈化水中而制備緩沖溶液pH3。85％正磷酸用于調(diào)節(jié)pH。將燒瓶注滿至1L。
標(biāo)準(zhǔn)制備兩份在0.01 N HCl中濃度為120ug/ml的米多君鹽酸鹽儲備溶液。將上述溶液貯存于冰箱中。
由每一儲備溶液分別制備米多君鹽酸鹽濃度為大約1.5μg/ml和15μg/ml的兩種標(biāo)準(zhǔn)溶液，用0.01 N HCl稀釋。將脫甘氨酸米多君鹽酸鹽對照米多君鹽酸鹽的標(biāo)準(zhǔn)曲線進行定量。脫甘氨酸米多君鹽酸鹽對米多君鹽酸鹽的相對反應(yīng)系數(shù)為1.25。
實施如方法I所述進行溶解。用移液管取樣，并將其轉(zhuǎn)入注射器。用0.7μm過濾器過濾樣本。將第1ml返回到所述的容器中以減少目標(biāo)容積偏差。將大約1.5-2ml的樣本轉(zhuǎn)入小瓶，將剩余樣本返回到容器。如上所述測量濾過樣本的吸光度。
計算使用標(biāo)準(zhǔn)溶液，通過線性回歸計算標(biāo)準(zhǔn)曲線。樣本的峰面積為米多君鹽酸鹽的峰面積和脫甘氨酸米多君鹽酸鹽峰面積的總和，其中后者除以相對反應(yīng)系數(shù)1.25。
所述的結(jié)果計算為在任何時間的釋放％，并表示為六個樣本的平均值以及最小值和最大值。 其中，A 米多君鹽酸鹽和脫甘氨酸米多君鹽酸鹽的峰面積的總和(校正)Vol 對于片劑(MITAB)為600ml100 ％b 校正曲線的斜率(A/mg/ml)x 表明的數(shù)量(mg)用于MICAP(米多君鹽酸鹽多單位膠囊)的溶解法III裝置 Ph.Eur/USP溶解裝置+Perkin Elmer全自動溶解系統(tǒng)+Disslab PC程序玻璃纖維過濾器 0.7μm起始時的溶解介質(zhì)600ml 0.1 N HCl變化至pH 6.0時的溶解介質(zhì)加入130ml 0.23 M Na3PO4溶液變化至pH 7.5時的溶解介質(zhì)再加入70ml 0.23 M Na3PO4溶液變化至pH 6.0的時間 2小時(120分鐘)變化至pH 7.5的時間 7.5小時(450分鐘)旋轉(zhuǎn)速度100rpm攪拌器 籃取樣時間如表格所示檢測波長290nm測量裝置UV-分光光度計，10mm石英比色杯溶解介質(zhì)溫度37℃±0.5℃對照(容器7) 溶于600ml 0.1N HCl的空膠囊與6個樣本容器平行地往容器7中加入Na3PO4溶液試劑用凈化水稀釋濃HCl(37％)而制備0.1 N HCl。
0.23 M Na3PO4溶液將一定量的Na3PO4·12H2O溶于少量1 M HCl-R，并加入水至濃度為0.23M(強堿性)。
緩沖溶液pH6.0將130ml 0.23 M Na3PO4溶液加入600ml 0.1 NHCl。
緩沖溶液pH7.5緩沖溶液pH6.0中進一步加入70ml 0.23 M Na3PO4溶液。
標(biāo)準(zhǔn)制備兩份溶液，0.1 N HCl中米多君鹽酸鹽的濃度為10ug/ml。0.1N HCl用作盲試。用分光光度計測量溶液的吸光度。
計算E1％/cm。已預(yù)先確定三種介質(zhì)的E1％/cm相同，因此僅需在0.1 N HCl中進行試驗。
E1％/cm＝A×1000，其中1000是因為溶液僅為0.001％。根據(jù)自動溶解系統(tǒng)的操作手冊，將測量平均值輸入軟件程序。
實施將600ml 0.1 N HCl注入在溶解裝置中的各7個容器中。將介質(zhì)加熱至37℃±0.5℃的溫度。將一粒稱重的膠囊置于各六個籃中。在第7個籃中放入一個空膠囊，將此測定作為空白對照。一旦籃降入容器馬上開始攪拌。量取一定量的用于改變?nèi)萜髦衟H所需的緩沖溶液并在加入容器之前預(yù)熱至37℃。當(dāng)要加入緩沖劑時，先將籃從容器中升起，加入緩沖液，將容器中的溶液攪拌至使溶液均勻，并再次將籃降至容器中。用0.7μm過濾器過濾樣本。直接在290nm處測量濾過樣本的吸光度。
用于MICAP(米多君鹽酸鹽多單位膠囊)的溶解法IV.HPLC-檢測。
溶解參數(shù)如在方法III中所述。通過HPLC進行所述測量。柱 Spherisorb ODS-1；5μm；25cm；ID 4.6μm注入容積 20μl流速 1.0ml/min流動相 磷酸鹽緩沖液pH3∶甲醇77∶23(v/v)檢測 290nm運行時間 30分鐘用于溶解的試劑如方法III所述。
將23.6g磷酸二氫鉀溶于900ml凈化水來制備緩沖溶液pH3。用85％正磷酸調(diào)節(jié)pH。將燒瓶注滿至1L。
標(biāo)準(zhǔn)制備兩份在0.01 N HCl中米多君鹽酸鹽濃度為120ug/ml的儲備溶液。上述溶液應(yīng)貯存于電冰箱中。
由每一儲備溶液分別制備米多君鹽酸鹽濃度為大約1.5μg/ml和15μg/ml的兩種標(biāo)準(zhǔn)溶液，用0.01 N HCl稀釋。將脫甘氨酸米多君鹽酸鹽對照米多君鹽酸鹽的標(biāo)準(zhǔn)曲線定量。脫甘氨酸米多君鹽酸鹽對米多君鹽酸鹽的相對反應(yīng)系數(shù)為1.25。
實施如方法III所述進行溶解。用移液管取樣，并將其轉(zhuǎn)入注射器。用0.7μm過濾器過濾樣本。將第1ml返回所述的容器以減少目標(biāo)容積偏差。將大約1.5-2ml的樣本轉(zhuǎn)入小瓶，剩余樣本返回容器。如上所述測量濾過樣本的吸光度。
計算使用標(biāo)準(zhǔn)溶液，通過線性回歸計算標(biāo)準(zhǔn)曲線。樣本的峰面積為米多君鹽酸鹽的峰面積和脫甘氨酸米多君鹽酸鹽峰面積的總和，其中后者除以相對反應(yīng)系數(shù)1.25。
所述的結(jié)果計算為在任何時間的釋放％，并表示為六個樣本的平均值以及最小值和最大值。 其中，A 米多君鹽酸鹽和脫甘氨酸米多君鹽酸鹽的峰面積的總和(校正)Vol 對于膠囊(MICAP)，多至2小時為600ml，多至7.5小時為730ml，多至12小時為800ml100 ％b 校正曲線的斜率(A/mg/ml)x 表明的數(shù)量(mg)實施例實施例1使用三重壓片制備的組合物由以下成分制備片劑片芯米多君鹽酸鹽 5.0mgKlucel MF2.0mgMethocel E 5093.0mg第1壓片層米多君鹽酸鹽 1.5mgKlucel MF6.6mgMethocel E 15156.9mg第二壓片層米多君鹽酸鹽 2.8mgMethocel E 50247.2mg
使用片芯組合物，用直徑為6mm的沖壓機對重100mg的片芯進行壓片。用165mg第一壓片層組合物和直徑為9mm的沖壓機將片芯壓片包衣。用250mg的第二壓片層組合物和直徑為11mm的沖壓機將經(jīng)如此壓片包衣的片芯再次壓片包衣。
通過噴霧包衣將包含1.2mg米多君鹽酸鹽、9.7mg Methocel E5和8.5mg滑石的組合物涂敷于上述片劑。
得到以下關(guān)于溶解和釋放速率的結(jié)果(整個實施例和權(quán)利要求中所用的溶解法根據(jù)在USP和Ph.Eur方法2(攪棒)中所述的方法，使用0.1 N鹽酸作為溶解介質(zhì)，500ml溶解介質(zhì)，100rpm，37℃，并用213.4波長UV測量米多君(和/或脫甘氨酸米多君)的釋放量。
基于受試組合物總重量的溶解％w/w時間(小時) 片芯 片芯 片芯 片芯+1層 +2層+2層并包衣0.514.86 4.0213.301 5.90 5.89 15.892 26.26 9.38 9.06 20.153 32.10 14.94 11.68 23.754 36.24 25.59 13.83 27.126 42.48 44.47 17.91 36.238 45.02 56.66 21.93 52.7010 63.07 33.67 70.5212 40.17 85.4015 56.02 95.6718 76.08 96.8120 82.46圖6-9說明受試組合物的溶解曲線和釋放速率(溶解％w/w/小時)。
實施例2
使用三重壓片而制備的組合物由以下成分制備片劑片芯米多君鹽酸鹽 1.66mg羥丙基甲基纖維素E5048.34mg交聯(lián)羧甲纖維素鈉 10.00mg60.00mg第一壓片層米多君鹽酸鹽 0.62mg羥丙基甲基纖維素E15126.38羥丙基甲基纖維素K100 8LV135.00mg第二壓片層米多君鹽酸鹽 1.99mg羥丙基甲基纖維素E 50 143.01mg145.00mg使用片芯組合物，用直徑為6mm的沖壓機對重60mg的片芯進行壓片。用135mg的第一壓片層組合物和直徑為9mm的沖壓機將所述的片芯壓片包衣。用145mg的第二壓片層組合物和直徑為11mm的沖壓機將經(jīng)如此壓片包衣的片芯再次壓片包衣。
通過噴霧包衣將包含0.73mg米多君鹽酸鹽、3.58mg羥丙基甲基纖維素E5、2.51mg滑石和0.71mg丙二醇的組合物應(yīng)用于上述片劑。
最后，通過噴霧包衣將包含1.79mg羥丙基甲基纖維素E5、1.25mg滑石和0.36mg丙二醇的表面包衣涂敷于上述片劑。
使用溶解法I得到以下關(guān)于溶解和釋放速率的結(jié)果。結(jié)果還顯示于圖17和18。
基于受試組合物總重量的溶解％w/w
*顯示了來自產(chǎn)物釋放的數(shù)據(jù)實施例3制備為包衣基質(zhì)的組合物制備以下的組合物組合物1片芯米多君鹽酸鹽10.0mgKlucel LF 340.0mg不溶性內(nèi)層包衣MethocelE5 0.2mg硬脂酸鎂0.1mg滑石Ponderax0.4mg
防沫劑 4.8μgEudragit NE 30 D4.5mg可溶的外層包衣Methocel E 51.8mg滑石Ponderax1.8mg組合物2片芯米多君鹽酸鹽10.0mgKlucel MF 340.0mg不溶的內(nèi)層包衣Methocel E 50.2mg硬脂酸鎂0.1mg滑石Ponderax0.4mg防沫劑 4.8μgEudragit NE 30 D4.5mg可溶的外層包衣Methocel E 51.8mg滑石ponderax1.8mg使用直徑為10mm的沖壓機對組合物1和組合物2的片芯進行壓片，片芯重350mg。
用不溶的內(nèi)層包衣和可溶的外層包衣包被這兩種類型的片芯。可以在應(yīng)用內(nèi)層包衣時通過改變片芯的重量增加量而上移或下移釋放曲線。
如果合適的話，可以用其它丙烯酸類樹脂如Eudragit RL 30 D、Eudragit RS 30 D或它們的組合進行包衣，或者使用其它類型的成膜劑如乙基纖維素或硅氧烷聚合物而改變釋放曲線。而且，可以通過使用其它類型的基質(zhì)形成劑如丙烯酸類樹脂、其它類型的纖維素醚如L-HPC(低取代的羥丙基纖維素)、HPC(羥丙基纖維素)、HPMC(羥丙基甲基纖維素)、HEC(羥乙基纖維素)、MC(甲基纖維素)、HEMC(羥乙基甲基纖維素)、EC(乙基纖維素)或其它粘度級的HPC(羥丙基纖維素)而改變釋放曲線。
得到以下關(guān)于溶解和釋放速率的結(jié)果(根據(jù)本文所述的一般方法完成)基于受試組合物總重量的溶解％w/w時間(小時) 組合物1 包衣的組合物1 組合物2 包衣的組合物21 16.727.67 15.776.412 27.2514.60 22.3610.853 36.8621.244 45.6627.59 32.1419.626 60.3738.18 36.26* 24.03*849.10 49.13* 38.74*10 80.7459.8212 87.0969.74 54.44* 44.83*15 91.3781.48 63.0654.8918 66.70* 59.27**時間為5、9、11和17小時結(jié)果還顯示在圖10-13中。
實施例4多層包衣組合物制備以下的組合物組合物1片芯(糖丸) 200mg1.包衣米多君 4.0mgMethocel E 5 M 0.3mg硬脂酸鎂 60.0μg滑石ponderax 0.5mg防沫劑 4.0μgEudragit NE 30 D 5.2mg2.包衣米多君 3.0mgMethocel E 5 M 0.3mg硬脂酸鎂 60.0μg滑石ponderax 0.5mg防沫劑 4.0μgEudragit NE 30 D 6.1mg3.包衣米多君 2.0mgMethocel E 5 M 0.3mg硬脂酸鎂 80.0μg滑石ponderax 0.6mg防沫劑 6.0μgEudragit NE 30 D 7.1mg4.包衣米多君 1.0mgMethocel E 5 M 0.4mg硬脂酸鎂 80.0μg滑石ponderax 0.7mg防沫劑 6.0μgEudragit NE 30 D 7.8mg
外層包衣Methocel E 51.0mg滑石ponderax1.0mg在流化床包衣機中用四種不同的薄膜分四步將糖丸珠包衣。
1.含1.包衣的薄膜2.含2.包衣的薄膜3.含3.包衣的薄膜4.含4.包衣的薄膜涂上包含外層包衣的最后一層包衣，并在70℃下固化薄膜。組合物2片芯(糖丸)200mg在流化床包衣機中分七步用四種不同的薄膜，并交替使用空白薄膜將糖丸珠包衣。
所述的四種不同薄膜配方與組合物1中的四種不同薄膜配方類似，交替使用的包衣如下交替使用的包衣Methocel E 5 M 0.2mg硬脂酸鎂 40.0μg滑石ponderax 0.3mg防沫劑 2.0μgEudragit NE 30 D 3.5mg1.含1.包衣的薄膜2.含交替包衣的薄膜3.含2.包衣的薄膜4.含交替包衣的薄膜5.含3.包衣的薄膜6.含交替包衣的薄膜
7.含4.包衣的薄膜涂上包含組合物1中的外層包衣的最后一層包衣，并在70℃下固化薄膜。組合物3片芯(糖丸) 200mg1.包衣米多君 4.0mg固體石蠟 0.3mg檸檬酸乙?；□? 0.1mg乙基纖維素 1.9mgAerosil(一種高度分散的硅膠)200 28.0μg2.包衣米多君 3.0mg固體石蠟 0.3mg檸檬酸乙?；□? 0.1mg乙基纖維素 2.2mgAerosil200 32.0μg3.包衣米多君 2.0mg固體石蠟 0.4mg檸檬酸乙酰基三丁酯 0.1mg乙基纖維素 2.5mgAerosil200 40.0μg4.包衣米多君 1.0mg固體石蠟 0.4mg檸檬酸乙?；□? 0.2mg
乙基纖維素2.8mgAerosil20040.0μg外層包衣固體石蠟 0.5mg檸檬酸乙酰基三丁酯0.2mg乙基纖維素3.3mgAerosil20050.0μg在流化床包衣機中用四種不同的薄膜分四步將糖丸珠包衣1.含1.包衣的薄膜2.含2.包衣的薄膜3.含3.包衣的薄膜4.含4.包衣的薄膜涂上包含外層包衣的最后一層包衣。
得到以下關(guān)于溶解和釋放速率的結(jié)果(根據(jù)本文所述的一般方法完成)。所述的結(jié)果還顯示在圖14-16中。
基于受試組合物總重量的溶解％w/w時間(小時)組合物1組合物2組合物30.526.02 19.84 5.411 55.24 33.082 78.38 64.39 22.923 85.01 77.64 35.524 87.91 83.41 43.616 90.43 88.39 55.168 91.61 90.63 61.751572.09如果合適的話，可以通過以下方法改變釋放曲線用其它丙烯酸類樹脂如Eudragit RL 30 D、Eudragit RS 30 D或它們的組合進行包衣，或者使用其它類型的成膜劑如乙基纖維素或硅氧烷聚合物，或者在薄膜中引入親脂化合物如硬脂酸、癸酸或氫化蓖麻油。
實施例5使用市售的成膜劑制備控釋組合物本實施例例舉了包衣小丸組合物的制備。其目的在于制備具有不同于零級釋放的釋放動力學(xué)的小丸。
由以下成分制備小丸I 米多君鹽酸鹽600.0gII 微晶纖維素(PH101型) 752.0gIII乳糖一水合物2608.0gIV 羧甲基纖維素鈉 40.0gV 凈化水 1120.0g在Fielder轉(zhuǎn)筒混合機中以適宜的時間和混合強度混合I+II+III+IV。
混合過程中將V加入混合物(I-IV)。當(dāng)加入V時，繼續(xù)以適宜的時間和適宜的混合強度進行混合。
通過孔徑為0.4-1.0mm的篩子擠出濕團。
將擠出物團成球形直至所得小丸的表面光滑。
涂上內(nèi)層和外層包衣內(nèi)層包衣小丸的重量增加8.5％w/w。I 羥丙基甲基纖維素 13.5gII 硬脂酸鎂 2.9gIII 滑石 25.2gIV Eudragit NE 30 D 895.1gV 凈化水1135.4g在流化床中以適宜的工藝參數(shù)將小丸包衣。
在涂上內(nèi)層包衣之后立即涂上外層包衣。
外層包衣小丸的重量增加1％w/w。I 羥丙基甲基纖維素 20.0gII 滑石 20.0gIII凈化水 460.0g在流化床中以適宜的工藝參數(shù)將小丸包衣。
包含30mg米多君鹽酸鹽的1單位劑量的重量為219mg。
可以在涂內(nèi)層包衣時通過改變小丸的重量增加量而上移或下移釋放曲線。
可以通過混合具有不同內(nèi)層包衣量的小丸級分來改變釋放曲線，或者可以通過使用其它丙烯酸類樹脂如Eudragit RL 30 D、Eudragit RS 30D或它們的組合進行包衣或者使用其它類型的成膜劑如乙基纖維素或硅氧烷聚合物來改變釋放曲線。
而且，可以通過加入部分未包衣的小丸或?qū)⒛c包衣應(yīng)用于部分小丸而改變釋放曲線。
實施例6使用含有石蠟的薄膜制備控釋制劑本實施例舉例說明了包衣小丸組合物的制備。其目的在于制備具有不同于零級釋放的釋放動力學(xué)的小丸。
由以下成分制備包衣的小丸所述小丸的組成和制造工藝類似于實施例5。
應(yīng)用包衣。含石蠟的薄膜；小丸的重量增加6％w/w。I 固體石蠟 29.89gII檸檬酸乙?；□? 10.53gIII 乙基纖維素 196.61gIV二氧化硅(Aerosil200) 2.95gV 異丙醇 3970.03g
在流化床中采用適宜的工藝參數(shù)將小丸包衣。
包含30mg米多君鹽酸鹽的1單位劑量的重量為212mg。
實施例7具有零級釋放的控釋組合物的制備本實施例舉例說明了包衣珠組合物的制備。其目的在于制備具有零級釋放動力學(xué)的珠。
由以下成分制備包衣珠用米多君鹽酸鹽懸浮液將相同大小的不可溶的糖丸珠包衣。在米多君鹽酸鹽層的表面包被擴散膜，從而控制米多君鹽酸鹽的釋放。
將顆粒大小均勻范圍在0.4mm-1.0mm的4000g糖丸珠轉(zhuǎn)入流化床包衣機。
用包衣懸浮液1(含米多君鹽酸鹽)將這些珠包衣I 羥丙基甲基纖維素8.8gII 硬脂酸鎂1.9gIII滑石16.5gIV Eudragit NE 30 D585.1gV 凈化水 742.1gVI 米多君鹽酸鹽200.0g珠的重量增加10％w/w。
用適宜的工藝參數(shù)將珠包衣。
在涂敷包衣懸浮液1后，立即涂敷第二包衣懸浮液。
用包衣懸浮液2將珠包衣I 羥丙基甲基纖維素 11.7gII 硬脂酸鎂 2.5gIII 滑 21.7gIV Eudragit NE 30 D 772.3gV 純化水 979.6g
包衣珠的重量增加6％w/w。
用適宜的工藝參數(shù)將小丸包衣。
在涂敷包衣懸浮液2之后立即涂敷第三包衣懸浮液。
用包衣溶液3將珠包衣I 羥丙基甲基纖維素23.3gII 滑石23.3gIII 凈化水 536.8g珠的重量增加1％w/w。
在流化床中使用適宜的工藝參數(shù)將珠包衣。
包含20mg米多君鹽酸鹽的1單位劑量的重量為471mg。
可以在涂敷第二包衣懸浮液時通過改變珠的重量增加將釋放曲線上移或下移。
可以通過混合涂有不同量的第二包衣懸浮液的珠級分而改變釋放曲線，或者可以通過使用其它丙烯酸類樹脂如Eudragit RL 30 D、EudragitRS 30 D或其組合進行包衣或使用其它類型的成膜劑如乙基纖維素或硅氧烷聚合物來改變釋放曲線。
上述的成膜劑還可以與成孔劑如纖維素醚、多元醇、PEG’s組合。
此外，可以通過將腸包衣應(yīng)用于部分包衣珠而改變所述的釋放曲線。
實施例8零級控釋組合物的制備本實施例舉例說明了一種包衣微片劑組合物的制備。其目的在于制備相同大小的包衣微片劑以獲得零級釋放動力學(xué)。
微片劑的配方I 米多君鹽酸鹽800.0gII磷酸二鈣2960.0gIII 滑石100.0gIV硬脂酸鎂40.0gV 聚乙烯吡咯烷酮90100.0gVI凈化水 800.0g將V溶于VI。
將I+II轉(zhuǎn)入Fielder轉(zhuǎn)筒混合機并以適當(dāng)?shù)臅r間和混合強度進行混合。
用溶液V+VI潤濕混合物。
以適宜的時間和混合強度進行造粒。
在Aeromatic流化床中進行濕顆粒的干燥。
使干燥的顆粒通過適宜的篩。將IV+V經(jīng)0.3mm篩過篩，并在立方形混合器中與過篩的顆?；旌衔锘旌?0分鐘。
將如此得到的顆?；旌衔飰撼芍?5mg的片劑。
30mg米多君的劑量對應(yīng)于10片微片劑。
微片劑的包衣與實施例7中所述一致，用內(nèi)層和外層包衣將微片劑包衣。
在應(yīng)用內(nèi)層包衣時通過改變微片劑的重量增加，可以將釋放曲線上移或下移。
可以通過混合涂有不同量內(nèi)層包衣的微片劑級分而改變釋放曲線，或者通過用其它丙烯酸類樹脂如Eudragit RL 30 D、Eudragit RS 30 D或它們的組合進行包衣，或使用其它類型的成膜劑如乙基纖維素或硅氧烷聚合物而改變釋放曲線。
上述的成膜劑還可以與成孔劑如纖維素醚、多元醇、PEG’s等組合。
而且，可以通過將腸包衣應(yīng)用于部分包衣微片劑而改變所述的釋放曲線。
實施例9具有不同于零級的釋放動力學(xué)的控釋組合物的制備基質(zhì)微片劑I 米多君鹽酸鹽 800.0gII基纖維素(10μm)2960.0gIII 滑石 200.0gIV硬脂酸鎂 40.0gV凈化水 800.0g在Fielder轉(zhuǎn)筒混合機中以適宜的時間和混合強度混合I+II。
在以適宜的混合強度混合時用V將混合物潤濕。
以適宜的時間和混合強度將潤濕的混合物造粒。
在Aeromatic流化床中干燥濕顆粒。
使干燥的顆粒通過適宜的篩。將III+IV經(jīng)0.3mm的篩過篩，并在立方形混合器中與經(jīng)過篩的顆粒混合物混合10分鐘。
將如此得到的顆?；旌衔飰撼芍?5mg的片劑。
10片微片劑中包含30mg米多君鹽酸鹽的劑量。
如果合適的話，可以使用其它纖維素醚如HPC、L-HPC、HPMC或它們的組合而改變釋放曲線。
基質(zhì)組合物原理還可以用于在一個單位中包含米多君鹽酸鹽總量的單一單位片劑。
為了進一步延遲米多君鹽酸鹽的溶解，可以根據(jù)實施例7將微片劑包衣。可以改變包衣的用量以使溶解曲線上移或下移。
實施例10具有不同于零級的釋放動力學(xué)的控釋組合物的制備基質(zhì)微片劑I 米多君鹽酸鹽 800.0gII乙基纖維素(10μm)2960.0gII I 滑石 200.0gIV硬脂酸鎂 40.0gV 異丙醇 800.0g在Fielder轉(zhuǎn)筒混合機中以適宜的時間和混合強度將I+II混合。
在以適宜的混合強度混合時用V將混合物潤濕。
以適宜的時間和混合強度將潤濕的混合物造粒。
在Aeromatic流化床中干燥濕顆粒。
使干燥的顆粒通過適宜的篩。使III+IV經(jīng)0.3mm的篩過篩，并在立方形混合器中與經(jīng)過篩的顆?；旌衔锘旌?0分鐘。
將如此得到的顆?；旌衔飰撼芍?5mg的片劑。
10片微片劑中包含30mg米多君鹽酸鹽的劑量。
為了進一步延遲米多君鹽酸鹽的溶解，可以根據(jù)實施例7將微片劑包衣?？梢愿淖儼碌挠昧恳允谷芙馇€上移或下移。
實施例11使用雙重壓片制備的組合物由以下成分制備片劑第一壓片層米多君鹽酸鹽 2.40g淀粉1500 89.46g乳糖一水合物 180.00gEudragite RS 30 D 75.0g檸檬酸乙酰基三丁酯5.64g第二壓片層米多君鹽酸鹽 0.5g羥丙基甲基纖維素E50 49.5g用以下方法制備用于第一壓片層的顆粒手工混合米多君鹽酸鹽和淀粉1500。在Moulinex食品加工機中將此混合物與乳糖一水合物混合30秒鐘。
將包含Eudragit RS 30 D和檸檬酸乙?；□サ脑炝Ａ黧w攪拌5分鐘進行混合。
在Moulinex食品加工機中混合時將造粒流體加入粉末混合物。造粒流體的加入時間為45秒。
用于濕粉末混合物的濕成團時間為30秒。
將濕顆粒進行盤式干燥，并使干燥的顆粒通過1000μm篩。
用以下方式制備用于第二壓片層的顆粒
手工混合米多君鹽酸鹽和羥丙基甲基纖維素E50，并最終通過500μm篩。
用以下方式制備雙重壓片片劑直徑11mm的淺凹面圓沖頭用于壓片。
稱取250mg用于第一壓片層的顆粒并加入沖模，輕壓成疏松壓制物。稱取200mg用于第二壓片層的顆粒至所述疏松壓制物表面。用大約17kN的力將疏松壓制物和用于第二壓片層的顆粒壓成密合片劑。
壓片后，將控釋膜、含米多君鹽酸鹽的薄膜和空白薄膜涂敷于片劑。
實施例12制成含有多單位-被45％w/w干物質(zhì)包衣的EC小丸的膠囊(MICAP)形式的組合物。
通過制造一種類型的小丸，然后用不同類型的薄膜包衣進行包衣而制備米多君控釋產(chǎn)物。用3種不同類型的小丸(一種無包衣的小丸、一種CR包衣小丸和一種EC小丸)制成膠囊。
小丸制備使用擠出/球化技術(shù)制備小丸。成分如在方案12-1中所列。
方案12-1
將這些成分在通過噴嘴噴水的Fielder高剪切混合器中混合并潤濕。
在篩網(wǎng)尺寸為600μm(用于無包衣小丸和CR包衣的小丸)或800μm(用于EC包衣的小丸)的Nica E 140擠出機中擠出濕團。在實驗室設(shè)備中將擠出物球化5分鐘。50℃下在實驗室規(guī)模流化床中將小丸干燥大約75分鐘。
將用作無包衣小丸的干燥小丸和用于CR包衣的干燥小丸經(jīng)700μm的篩過篩，并用550μm的下級篩和1000μm的上級篩將用于EC-包衣的干燥小丸分級。
步驟1小丸(無包衣小丸)一批這樣的小丸未被包衣，因為它用作即時釋放單位。
所述小丸為膠囊內(nèi)容物的一部分。
步驟2小丸(CR-包衣小丸)在具有0.8mm噴嘴和噴霧壓力為2.5bar的流化床(GPCG3)中，用一種內(nèi)層包衣和一種外層包衣將一批這樣的小丸包衣。用于包衣的組合物如方案12-2中所示。
方案12-2
在包衣工藝中，應(yīng)用以下量的內(nèi)層包衣和外層包衣。以片芯重量的百分比計算的所用干物質(zhì)的量亦如下所示。
內(nèi)層包衣每3000.0g小丸1788.1g(干物質(zhì)9％片芯重量)外層包衣每3000.0g小丸375.0g(干物質(zhì)1％片芯重量)在整個包衣工藝中，通過調(diào)節(jié)液體流速或入口溫度使床溫基本保持在20-25℃的范圍內(nèi)。入口空氣溫度保持在大約32℃。在涂敷包衣以后，在大約70℃的床溫下將包衣小丸固化30分鐘。
然后使小丸通過1.0mm的篩過篩。棄去過大的物質(zhì)。
步驟3小丸(EC小丸)在具有0.8mm噴嘴和噴霧壓力為2.5bar的流化床(Würster技術(shù))中用EC-包衣將一批這樣的小丸包衣。用于包衣的組合物如在方案12-3中所示。
方案12-3成分 每批量的數(shù)量(g)異丙醇3852.0滑石 100.0檸檬酸乙?；□?9.2甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯 3948.8共聚物(1∶2)(Eudragit S12.5)在包衣工藝中，應(yīng)用以下數(shù)量的包衣。以片芯重量的百分比計算的干物質(zhì)的用量亦如下所示。
每3000.0g小丸15,517.2g(干物質(zhì)片芯重量的45％)在整個包衣工藝中，通過調(diào)節(jié)液體流速或入口溫度使床溫基本保持在30-38℃的范圍內(nèi)。入口空氣溫度保持在大約49℃。在包衣應(yīng)用以后，使小丸經(jīng)1.3mm篩過篩。棄去過大的物質(zhì)。
膠囊裝填將3種不同的小丸(步驟1、2和3)手工裝填至膠囊中。每個膠囊的小丸數(shù)量如方案12-4所示。
方案12-4
溶解數(shù)據(jù)使用溶解法III得到以下關(guān)于溶解和釋放速率的結(jié)果。
3種類型小丸的混合物具有如方案12-5所示的溶解數(shù)據(jù)。
方案12-5
結(jié)果還表示在圖19中。
在圖20中給出了具有不同米多君鹽酸鹽含量的4種不同組合物的溶解數(shù)據(jù)。從這些曲線可以看出，溶解取決于米多君的劑量。
實施例13含有多單位-用35％w/w干物質(zhì)包衣的EC小丸的膠囊(MICAP)形式的組合物以下的實施例說明了EC包衣中干物質(zhì)的量對于獲得具有符合上述要求的溶解特征的組合物是非常重要的。因此，含35％w/w干物質(zhì)的EC包衣顯然不如具有45％w/w干物質(zhì)(實施例12)的EC包衣合適。
如實施例12制備米多君控釋產(chǎn)物。僅有的差別是用于腸包衣小丸的干物質(zhì)量。
小丸制備如在實施例12中所述步驟1小丸(無包衣小丸)如在實施例12中所述步驟2小丸(CR-包衣小丸)如在實施例12中所述步驟3小丸(EC小丸)用于包衣的組合物和包衣方法與實施例12所用的相同(除了用于小丸的干物質(zhì)量)。
在包衣工藝中應(yīng)用以下量的包衣。以片芯重量的百分比計算的干物質(zhì)用量亦如下所示。
每3000.0g小丸12,069.0g(干物質(zhì)片芯重量的35％)膠囊填充
每次試驗的小丸的數(shù)量如在方案13-1中所示方案13-1
溶解數(shù)據(jù)使用溶解法III得到以下關(guān)于溶解和釋放速率的結(jié)果。
3種類型小丸的混合物具有方案13-2中所示的溶解數(shù)據(jù)方案13-2
所述結(jié)果還如圖21中所示。
實施例14通過混合基質(zhì)顆粒和緩釋顆粒而制備的組合物。
所述顆粒的組成與實施例11中的顆粒相同。
將250mg稱為第一壓片層的顆粒(緩釋顆粒)與200mg稱為第二壓片層的顆粒(基質(zhì)顆粒)混合。
將直徑為11mm的淺凹圓沖頭用于壓片。
將顆?；旌衔镏糜跊_模中，并用大約17kN的壓力將顆粒壓成密合片劑。
壓片后，將控釋膜、含米多君鹽酸鹽的膜和空白薄膜涂敷片劑。
薄膜組成及其用量與實施例11中的組成和用量相同。
使用溶解法I得到以下關(guān)于溶解和釋放速率的結(jié)果。
基于受試組合物總重量的溶解％w/w
所述的結(jié)果還表示在圖22中。
實施例15在健康志愿者中與標(biāo)準(zhǔn)制劑(片劑)相比兩種原型米多君控釋制劑的試驗性生物利用度試驗。
簡介正常個體在起立至直立位置時收縮壓瞬間并最低程度地降低。正常生理反饋機理通過神經(jīng)介導(dǎo)途徑起作用以維持直立位血壓，并因此維持充足的大腦灌注。患有直立性低血壓的患者缺乏這些在直立時調(diào)節(jié)血壓的代償機制，這種疾病可能導(dǎo)致大腦灌注不足并伴隨昏厥、頭暈和視力模糊等等癥狀。
米多君是一種被列為用于治療直立性低血壓的前藥。它在吸收以后易于代謝成為脫甘氨酸米多君，所述脫甘氨酸米多君作為動脈和靜脈平滑肌中外周α-1受體的拮抗劑起作用，但它不具有直接的中樞神經(jīng)或心臟作用。它的主要作用是增加血管張力，從而增加總外周阻力并升高血壓。米多君的增壓作用在口服單劑后20-90分鐘內(nèi)表現(xiàn)出來。該增壓作用通常持續(xù)3-6小時。臨床所用劑量(10mg，每天三次)顯著地增加直立位血壓，從而緩解直立性低血壓癥狀。
控釋制劑開發(fā)控釋制劑的基本原理是減少日間服藥次數(shù)，并避免脫甘氨酸米多君血漿濃度的較大變化。這將增加依從性并減少直立性低血壓嚴(yán)重程度的變化，從而可以提高生活質(zhì)量。
根據(jù)本發(fā)明已研制了兩種原型。一種原型″Micap″為多單位制劑(參見實施例12)，每一單位取決于環(huán)境的酸性而釋放其中的米多君。由于在腸的不同部分酸性不同，結(jié)果在通行過程中持續(xù)釋放。另一種原型″Mitab″由釋放米多君各不相同的三層組成，導(dǎo)致時間依賴性釋放(參見實施例2)。將控釋制劑的強度選擇為5mg以允許總?cè)談┝康膫€體滴定。所述研究為與標(biāo)準(zhǔn)片劑相比兩種原型的試驗性生物利用度試驗。
目標(biāo)為了測定米多君鹽酸鹽的兩種新原型控釋制劑與標(biāo)準(zhǔn)片劑相比的生物利用度。
試驗設(shè)計開放標(biāo)記隨機3向交叉試驗。在相隔3天的三個時間，給所有的受試者服用10mg標(biāo)準(zhǔn)片劑或兩種新控釋制劑之一的米多君鹽酸鹽。
試驗人群八名健康志愿者，兩種性別均有，18-55歲，正常體重，知情同意，未懷孕或哺乳，未嘗試懷孕，無可能影響藥物動力學(xué)或志愿者健康的肝、腎或胃腸道疾病，無酒精或藥物濫用病史，不吸煙者。
估計計算關(guān)于米多君及其生物活性代謝產(chǎn)物脫甘氨酸米多君的AUCt(到達時間t的血漿濃度曲線下的面積)、Cmax(峰值(或肩值或平臺值)血漿濃度)、tmax(到達峰值(或肩值或平臺值)血漿濃度的時間)、MRT(平均停留時間)、t＞75％Cmax(W75-血漿濃度高于75％Cmax的持續(xù)時間)、HVD(W50-半值持續(xù)時間)和到達可能的第二峰值(或肩值或平臺值)的時間。計算相關(guān)情況下的AUC無窮大(外推至無窮大的血漿濃度曲線下的面積)和t1/2(血漿濃度半衰期)。
無論何時濃度在檢測極限之下，將值設(shè)定為1/2×檢測極限，即對于米多君為1/2×1ng/ml，而對于脫甘氨酸米多君為1/2×0.5ng/ml。由于對AUC的這種影響，AUC24通常大于AUC無窮大。
試驗產(chǎn)品購自丹麥Nycomed的Gutron米多君片劑5mg、如實施例12所述制備的米多君控釋制劑(pH依賴性釋放)5mg和如實施例2所述制備的米多君控釋制劑(時間依賴性釋放)5mg。
食物和液體受試者從服藥前8小時開始禁食直至服藥后3小時。允許飲水直至服藥前1小時。從服藥前8小時開始不允許飲用酒精飲料或含咖啡因的飲料(咖啡、茶或可樂)直到取完最后的血樣(24小時)。
將研究藥物與150ml水一起給予患者。在服藥后1和2小時再給予患者150ml水。
在整個3次研究診視期間將膳食標(biāo)準(zhǔn)化，并根據(jù)以下的時間表供應(yīng)服藥后4小時午餐服藥后7小時點心服藥后10小時晚餐服藥后14小時點心研究藥物在上午7:30和8:30之間服用兩片或兩粒膠囊的研究藥物(米多君片劑、Mitab或Micap)(總劑量10mg)。服用研究藥物后是至少三天的清除。
血樣在服藥前即刻和服藥后15和30分鐘、1、1.5、2、3、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、20和24小時抽取7ml靜脈血。抽出后立即將血樣置于冰上并在20分鐘之內(nèi)離心和冷凍。用帶熒光檢測的HPLC分析米多君和脫甘氨酸米多君。用Quintiles AB，Uppsala，瑞典進行分析。
結(jié)果圖23和24分別顯示了米多君和脫甘氨酸米多君的平均血漿濃度曲線。以下給出各組合物的測量和計算參數(shù)(對于Micap和Mitab n＝7，對于標(biāo)準(zhǔn)片劑n＝8)。
采用梯形定則和AUMC法(Yamaoka K.，Nakagawa T.，Uno T.Statistical moments in pharmacokinetics(藥物動力學(xué)中的統(tǒng)計學(xué)要素)，J.Pharmacokin.Biopharm.19786547-58)計算出AUC和MRT。
對于外推至無窮大(峰尾)，使用下式Cp/ke(對于AUC)和nCp/(ke2)(對于AUMC)其中，Cp＝最后測量的血漿濃度ke＝清除速率常數(shù)N＝具有可檢測濃度的最后數(shù)據(jù)點的時間米多君ng/ml，平均值(標(biāo)準(zhǔn)差)MicapMitab 標(biāo)準(zhǔn)片劑AUC2432.8(6.7)32.7(12.1)51.7(13.5)Cmax10.0(2.6)12.8(6.5) 41.4(12.6)tmax0.7(0.4) 0.9(0.5) 0.5(0.2)MRT3.0(0.4) 2.3(0.3) 1.0(0.2)HVD2.6(1.1) 1.5(0.8) 0.9(0.3)t＞75％Cmax1.0(1.0) 0.8(0.6) 0.5(0.1)AUC無窮大24.1(6.7)21.8(13.1)41.3(14.0)脫甘氨酸米多君ng/ml，平均值(標(biāo)準(zhǔn)差)Micap Mitab 標(biāo)準(zhǔn)片劑AUC24106.0(29.1)92.7(36.4)114.4(31.9)Cmax11.4(3.2) 8.7(5.0) 21.7(5.1)tmax5.0(0.0) 2.9(1.1) 1.4(0.4)MRT 9.5(1.0) 11.8(4.1) 4.7(0.5)HVD 7.7(0.4) 9.9(4.1) 4.1(0.4)t＞75％Cmax3.4(0.3) 4.4(0.5) 2.1(0.4)AUC無窮大111.5(33.9)104.1(36.9) 112.9(32.5)米多君和脫甘氨酸米多君的總和nmol/l，平均值(標(biāo)準(zhǔn)差)Micap Mitab 標(biāo)準(zhǔn)片劑AUC24566.1(145.6) 509.1(195.2) 667.3(176.4)Cmax60.5(14.5) 66.0(29.7) 195.1(51.9)tmax3.0(1.7) 1.3(0.9) 0.6(0.2)MRT 9.7(1.0) 12.4(4.5)4.6(0.6)HVD 7.7(0.8) 5.0(2.5) 1.9(0.8)t＞75％Cmax4.4(1.2) 1.8(1.3) 0.9(0.4)AUC無窮大608.7(172.8) 588.2(190.1) 661.1(183.3)米多君nmol/l，平均值(標(biāo)準(zhǔn)差)Micap Mitab 標(biāo)準(zhǔn)片劑AUC24112.7(23.2)112.5(41.6)178.0(46.4)Cmax34.3(9.1) 43.9(22.4) 142.3(49.5)tmax0.7(0.4) 0.9(0.5) 0.5(0.2)MRT 3.0(0.4) 2.3(0.3) 1.0(0.2)HVD 2.6(1.1) 1.5(0.8) 0.9(0.3)t＞75％Cmax1.0(1.0) 0.8(0.6) 0.5(0.1)AUC無窮大83.0(23.1) 74.9(45.0) 142.1(48.2)脫甘氨酸米多君nmol/l，平均值(標(biāo)準(zhǔn)差)Micap Mitab 標(biāo)準(zhǔn)片劑AUC24453.4(124.7)396.6(156.0)489.4(136.5)Cmax48.6(13.5) 37.4(21.5) 92.9(22.0)tmax5.0(0.0)2.9(1.1)1.4(0.4)MRT 9.5(1.0)11.8(4.1) 4.7(0.5)HVD 7.7(0.4)9.9(4.1)4.1(0.4)t＞75％Cmax3.4(0.3)4.4(0.5)2.1(0.4)AUC無窮大477.2(144.9)445.4(157.7)483.3(138.9)此外檢測了米多君、脫甘氨酸米多君或米多君和脫甘氨酸米多君的總和的濃度在恒定值±40％的時間間隔。通過觀察所有可能長度的所有可能時間間隔(采用取血樣的時間點)來發(fā)現(xiàn)所述的時間間隔。計算每一個時間間隔的平均值，并檢查在該時間間隔內(nèi)的所有血漿濃度點是否落在平均值的±40％范圍內(nèi)。所述的時間間隔是間隔內(nèi)的所有濃度點落在時間間隔平均值±40％范圍內(nèi)的最長時間間隔。為了得到相關(guān)的間隔，恒定值減去40％必須高于檢測極限。計算每個患者的間隔，并給出時間間隔長度的平均值。
例如，對于患者1，MICAP膠囊在2小時-9小時的時間間隔內(nèi)(即7小時間隔)得到8.5ng/ml的脫甘氨酸米多君平均血漿濃度。在此期間，脫甘氨酸米多君的最大血漿濃度測量為11.8ng/ml，而最小血漿濃度為5.5ng/ml。由于8.5ng/ml+40％為11.9ng/ml而8.5ng/ml-40％為5.1ng/ml，在該特定間隔內(nèi)的所有測量的血漿濃度點均落在平均值±40％范圍內(nèi)。由于這是所有濃度點均落在平均值±40％范圍內(nèi)的最長時間間隔，因此對于患者1所得的MICAP膠囊的時間間隔為7小時。
得到以下結(jié)果米多君的濃度落在恒定值±40％范圍內(nèi)的時間間隔(小時)Micap(n＝7) 1.7Mitab(n＝7) 1.4標(biāo)準(zhǔn)片劑(n＝8)0.63脫甘氨酸米多君的濃度落在恒定值±40％范圍內(nèi)的時間間隔(小時)Micap(n＝7) 6.3Mitab(n＝7) 11.5標(biāo)準(zhǔn)片劑(n＝8)3.7米多君和脫甘氨酸米多君的濃度總和落在恒定值±40％范圍內(nèi)的時間間隔(小時)Micap(n＝7) 7.5Mitab(n＝7) 11.9標(biāo)準(zhǔn)片劑(n＝8)3.5所述試驗性研究的目的在于測試兩種新組合物和標(biāo)準(zhǔn)Gutron片劑的生物利用度，以估計所述組合物是否具有生物等效性。
而且，可以根據(jù)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)描述與標(biāo)準(zhǔn)組合物(Gutron片劑)相比所述新組合物的控釋性能。
就米多君、脫甘氨酸米多君及二者總和的血漿值而論，標(biāo)準(zhǔn)片劑的Cmax和AUC0-24/AUC無窮大的值大于兩種原型的每一種的相同值。預(yù)期控釋組合物中Cmax低于普通釋放組合物，因為這反映血漿值的較小波動。這是控釋組合物的目標(biāo)之一。通過米多君、脫甘氨酸米多君的血漿值和兩者濃度的總和在恒定值的時間間隔的延長進一步支持了這一點。
米多君及其活性代謝產(chǎn)物脫甘氨酸米多君的血漿濃度總和反映吸收入血流的藥物的總量。對于所述總和濃度的tmax、W50和t＞75％Cmax(W75％)和MRT的值，新控釋組合物比標(biāo)準(zhǔn)片劑的相應(yīng)值大2倍以上。上述值的延長表明活性藥物在血漿中停留更長的時間，從而減少了所需的日服藥次數(shù)。因此，實現(xiàn)了控釋組合物的另一目的。
結(jié)論根據(jù)AUC值，所述新控釋組合物的生物利用度小于標(biāo)準(zhǔn)片劑的生物利用度，這表明應(yīng)增大控釋組合物中活性藥物的含量以建立生物等效性。
由于以上原因，所述的新組合物與標(biāo)準(zhǔn)片劑相比具有控釋性能。
權(quán)利要求
1.一種包含米多君(ST1085)或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或米多君的活性代謝產(chǎn)物脫甘氨酸米多君(ST1059)或其藥學(xué)上可接受的鹽的口服控釋藥物組合物，所述組合物適于以如下方式釋放米多君和/或脫甘氨酸米多君獲得較快的脫甘氨酸米多君的峰值血漿濃度，并且脫甘氨酸米多君的治療有效血漿濃度持續(xù)至少大約9小時，如至少大約10小時、至少大約11小時、至少大約12小時、至少大約13小時或至少大約14小時。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的控釋藥物組合物，其中，在口服之后大約15分鐘-6小時，如大約0.5-6小時、大約1-6，大約2-5.5或大約2.5-5.2小時獲得上述較快的脫甘氨酸米多君的峰值血漿濃度。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，脫甘氨酸米多君的血漿濃度持續(xù)在治療活性水平大約4.5-14小時，如大約5-14小時、大約6-14小時、大約7-14小時、大約8-13小時、大約9-13小時、大約10-14小時、大約10-13小時，或者持續(xù)至少大約4.5小時、至少大約5小時、至少大約6小時、至少大約7小時、至少大約8小時、至少大約9小時、至少大約10小時、至少大約11小時、至少大約12小時、至少大約13小時或至少大約14小時。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述的脫甘氨酸米多君的血漿濃度持續(xù)在相對恒定的水平大約4.5-16小時，如4.5-14小時，或者持續(xù)至少大約5小時、至少大約6小時、至少大約7小時、至少大約8小時、至少大約9小時、至少大約10小時或至少大約11小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中，相對恒定的水平為n±60％，例如n±50％，n±40％；且其中，n為以ng/ml為單位的在健康人身上監(jiān)測的血漿濃度。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，所述組合物含有米多君或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中，在口服后15-90分鐘獲得米多君的峰值血漿濃度。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中，口服后米多君的血漿濃度持續(xù)在相對恒定的水平大約0.7-4小時，如至少大約0.7小時、至少大約1小時、至少大約1.2小時、至少大約1.3小時、至少大約1.4小時、至少大約1.5小時、至少大約1.6小時、至少大約1.7小時、至少大約1.8小時、至少大約2小時、至少大約3小時或至少大約4小時。
9.權(quán)利要求8所述的組合物，其中，所述相對恒定的水平為m±60％，如m±50％或m±40％，且其中，m是以ng/ml為單位的在健康人身上監(jiān)測的血漿濃度。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中，米多君從組合物中釋放的模式-當(dāng)使用本文所述的溶解法I或II，并采用根據(jù)USP和Ph.Eur的籃，100rpm，600ml 1 N鹽酸作為溶解介質(zhì)和37℃的溫度進行體外試驗時-為在試驗開始后最初的30分鐘內(nèi)從所述組合物釋放1-15％w/w，在試驗開始后大約30分鐘釋放10-35％(25％)w/w，在試驗開始后大約1小時釋放15-40％(35％)w/w，在試驗開始后大約2小時釋放20-50％(39％)w/w，在試驗開始后大約3小時釋放20-55％(47％)w/w，在試驗開始后大約4小時釋放25-75％如25-65％(53％)w/w，在試驗開始后大約6小時釋放30-74％(66％)w/w，在試驗開始后大約8小時釋放40-85％(80％)w/w，在試驗開始后大約10小時釋放65-100％(93％)w/w，在試驗開始后大約12小時釋放90-110％(100％)w/w。
11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中，米多君從組合物中釋放的模式-當(dāng)使用本文所述的溶解法III或IV，并采用根據(jù)USP和Ph.Eur的籃，100rpm，用于試驗最初2小時的pH為大約1.0的第一溶解介質(zhì)，用于其后5.5小時的pH為約6.0的第二溶解介質(zhì)和最后直至試驗結(jié)束的pH為約7.5的第三溶解介質(zhì)，和37℃的溫度進行體外試驗時-為在試驗開始后最初的30分鐘內(nèi)從所述組合物釋放1-15％w/w，在試驗開始后大約30分鐘釋放10-35％(25％)w/w，在試驗開始后大約1小時釋放15-40％(35％)w/w，在試驗開始后大約2小時釋放20-50％(39％)w/w，在試驗開始后大約3小時釋放20-55％(47％)w/w，在試驗開始后大約4小時釋放25-75％如25-65％(53％)，在試驗開始后大約6小時釋放30-74％(66％)w/w，在試驗開始后大約8小時釋放40-95％如45-85％(80％)w/w，在試驗開始后大約10小時釋放65-100％(93％)w/w，在試驗開始后大約12小時釋放75-110％(100％)w/w。
12.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中，米多君從所述組合物中釋放的模式-當(dāng)使用本文所述的溶解法I、II、III或IV之任一方法進行體外試驗時-如下(下述值的±30％w/w，如±25％、±20％、±15％或±10％)在試驗開始后大約30分鐘釋放大約25％w/w，在試驗開始后大約1小時釋放大約35％w/w，在試驗開始后大約2小時釋放大約39％w/w，在試驗開始后大約3小時釋放大約47％w/w，在試驗開始后大約4小時釋放大約53-56％如大約53％w/w，在試驗開始后大約6小時釋放大約66-72％如大約66％w/w，在試驗開始后大約8小時釋放大約80-85％w/w，在試驗開始后大約10小時釋放大約93％w/w，在試驗開始后大約12小時釋放大約100％w/w。
13.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中，米多君從所述組合物中釋放的模式-當(dāng)使用本文所述的溶解法I、II、III或IV之任一方法進行體外試驗時-為在試驗開始后最初30分鐘內(nèi)從所述組合物釋放1-15％w/w，在試驗開始后大約30分鐘釋放10-35％(25％)w/w，在試驗開始后大約1小時釋放15-40％(35％)w/w，在試驗開始后大約2小時釋放20-50％(39％)w/w，在試驗開始后大約3小時釋放20-55％(47％)w/w，在試驗開始后大約4小時釋放25-75％如25-65％(53％)w/w，在試驗開始后大約6小時釋放30-74％(66％)w/w，在試驗開始后大約7小時釋放35-85％(75％)w/w，在試驗開始后大約8小時釋放45-95％(90％)w/w，在試驗開始后大約10小時釋放65-100％(97％)w/w，在試驗開始后大約12小時釋放90-110％(100％)w/w。
14.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中，米多君從所述組合物中釋放的模式-當(dāng)使用本文所述的溶解法I、II、III或IV之任一方法進行體外試驗時-為在試驗開始后最初30分鐘內(nèi)從所述組合物釋放1-15％w/w，在試驗開始后大約30分鐘釋放15-35％(25％)w/w，在試驗開始后大約1小時釋放20-40％(35％)w/w，在試驗開始后大約2小時釋放25-50％(39％)w/w，在試驗開始后大約3小時釋放30-55％(47％)w/w，在試驗開始后大約4小時釋放40-75％如40-65％(53％)w/w，在試驗開始后大約6小時釋放50-74％(66％)w/w，在試驗開始后大約7小時釋放60-85％(75％)w/w，在試驗開始后大約8小時釋放70-95％(90％)w/w，在試驗開始后大約10小時釋放80-100％(97％)w/w，在試驗開始后大約12小時釋放90-110％(100％)w/w。
15.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中，米多君從所述組合物中釋放的模式-當(dāng)使用本文所述的溶解法I、II、III或IV之任一方法進行體外試驗時-如下(下述值的±30％w/w、±20％w/w、±10％w/w、±7.5％w/w或±5％w/w)在試驗開始后大約30分鐘釋放大約25％w/w，在試驗開始后大約1小時釋放大約35％w/w，在試驗開始后大約2小時釋放大約39％w/w，在試驗開始后大約3小時釋放大約47％w/w，在試驗開始后大約4小時釋放大約53％w/w，在試驗開始后大約6小時釋放大約66w/w，在試驗開始后大約7小時釋放大約75％w/w，在試驗開始后大約8小時釋放大約80％w/w，在試驗開始后大約10小時釋放大約90％w/w，在試驗開始后大約12小時釋放大約100％w/w。
16.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中，米多君從所述組合物中釋放的模式-當(dāng)使用本文所述的溶解法I、II、III或IV之任一方法進行體外試驗時-如下(下述值的±30％w/w、±20％w/w、±10％w/w、±7.5％w/w或±5％w/w)在試驗開始后大約30分鐘釋放大約28％w/w，在試驗開始后大約1小時釋放大約35％w/w，在試驗開始后大約2小時釋放大約41％w/w，在試驗開始后大約3小時釋放大約45％w/w，在試驗開始后大約4小時釋放大約55％w/w，在試驗開始后大約6小時釋放大約70w/w，在試驗開始后大約7小時釋放大約78％w/w，在試驗開始后大約8小時釋放大約90％w/w，在試驗開始后大約10小時釋放大約95％w/w，在試驗開始后大約12小時釋放大約100％w/w。
17.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中，米多君從所述組合物中釋放的模式-當(dāng)使用本文所述的溶解法I、II、III或IV之任一方法進行體外試驗時-如下(下述值的±30％w/w、±20％w/w、±10％w/w、±7.5％w/w或±5％w/w)在試驗開始后大約30分鐘釋放大約20％w/w，在試驗開始后大約1小時釋放大約20％w/w，在試驗開始后大約2小時釋放大約20％w/w，在試驗開始后大約3小時釋放大約20％w/w，在試驗開始后大約4小時釋放大約25％w/w，在試驗開始后大約6小時釋放大約45w/w，在試驗開始后大約7小時釋放大約75％w/w，在試驗開始后大約8小時釋放大約90％w/w，在試驗開始后大約10小時釋放大約95％w/w，在試驗開始后大約12小時釋放大約100％w/w。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，所述組合物含有脫甘氨酸米多君或其藥學(xué)上可接受的鹽，且其中脫甘氨酸米多君的釋放模式遵循權(quán)利要求10-17之任一項中所述的米多君的模式。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，所述組合物含有米多君或其藥學(xué)上可接受的鹽和脫甘氨酸米多君或其藥學(xué)上可接受的鹽，且其中基于摩爾計算的米多君和脫甘氨酸米多君的總和的釋放模式遵循權(quán)利要求10-17之任一項中所述的米多君的模式。
20.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中，米多君的釋放速率-當(dāng)使用溶解法I、II、III或IV之任一方法進行體外試驗時-遵循具有對應(yīng)于以下過程的形狀的曲線i)較快的最初釋放，然后ii)穩(wěn)定的釋放或較以上步驟i)緩慢的釋放，然后iii)釋放速率的第二次升高，最后iv)釋放速率下降。
21.根據(jù)權(quán)利20所述的組合物，釋放速率的第二次升高發(fā)生在溶解試驗開始后5-10小時，如大約5-9小時、大約6-8小時。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的組合物，其中，釋放速率的第二次升高發(fā)生在溶解試驗開始后6.5-9小時，模擬口服后到達結(jié)腸所需的時間。
23.根據(jù)權(quán)利要求20所述的組合物，其中，穩(wěn)定釋放期在溶解試驗開始后大約1-3小時開始。
24.根據(jù)權(quán)利要求20所述的組合物，其中，所述穩(wěn)定釋放持續(xù)至少2小時，如至少3小時、至少4小時、至少5小時、至少6小時、至少7小時、至少8小時如大約6-8小時。
25.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中，米多君的釋放速率-當(dāng)使用根據(jù)USP和Ph.Eur的溶解裝置2(攪棒)，100rpm，0.1N鹽酸作為溶解介質(zhì)或者本文所述溶解法I、II、III或IV之任一方法和37℃的溫度進行體外試驗時-以％/小時為單位表示如下(下述值的±10-40％，如±10-30％或±10％、±15％或20％)在試驗開始后大約30分鐘為大約35％/小時(范圍如15-40％/小時)，在試驗開始后大約1小時為大約12％/小時(范圍如4-15％/小時)，在試驗開始后大約2小時為大約6％/小時(范圍如2-10％/小時)，在試驗開始后大約3小時為大約7％/小時(范圍如2-10％/小時)，在試驗開始后大約4小時為大約6.5％/小時(范圍如2-15％/小時)，在試驗開始后大約6小時為大約7.5％/小時(范圍如2-30％/小時，例如2-10％/小時)，在試驗開始后大約8小時為大約10％/小時(范圍如2-15％/小時)，在試驗開始后大約10小時為大約2％/小時(范圍如0-10％/小時)，在試驗開始后大約12小時為大約1％/小時(范圍如0-10％/小時)。
26.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，所述組合物含有脫甘氨酸米多君或其藥學(xué)上可接受的鹽，且其中脫甘氨酸米多君的釋放速率遵循權(quán)利要求20-25之任一項中所述的米多君的模式。
27.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，所述組合物含有米多君或其藥學(xué)上可接受的鹽和脫甘氨酸米多君或其藥學(xué)上可接受的鹽，且其中基于摩爾計算的米多君和脫甘氨酸米多君的總和的釋放速率遵循權(quán)利要求20-25之任一項中所述的米多君的模式。
28.根據(jù)上述任一項權(quán)利要求所述的組合物，所述組合物每天給藥一次或兩次。
29.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中，米多君的W50(定義為對應(yīng)于血漿濃度曲線處于或高于50％Cmax值的時間)為大約1至大約9小時，如大約1.3至大約8小時，如至少大約1.4小時、至少大約1.5小時或至少大約1.7小時。
30.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項所述的組合物，其中，脫甘氨酸米多君的W50(定義為對應(yīng)于血漿濃度曲線處于或高于50％Cmax值的時間)為大約5至大約12小時，例如大約6至大約11小時，如至少大約7小時。
31.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項所述的組合物，其中，當(dāng)與相同劑量給藥的普通Gutron片劑相比時tmax的增加系數(shù)為至少2，其中的tmax是根據(jù)血漿濃度對時間曲線確定的，而血漿濃度反映以nmol/l為單位的米多君和脫甘氨酸米多君的總和濃度。
32.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項所述的組合物，其中，當(dāng)與相同劑量給藥的普通Gutron片劑相比時MRT(平均停留時間)的增加系數(shù)為至少2，其中的MRT是根據(jù)血漿濃度對時間曲線確定的，而血漿濃度反映以nmol/l為單位的米多君和脫甘氨酸米多君的總和濃度。
33.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項所述的組合物，其中，當(dāng)與相同劑量給藥的普通Gutron片劑相比時W50的增加系數(shù)為至少2，如至少2.5，其中的W50是根據(jù)血漿濃度對時間曲線確定的，而血漿濃度反映以nmol/l為單位的米多君和脫甘氨酸米多君的總和濃度。
34.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項所述的組合物，其中，當(dāng)與相同劑量給藥的普通Gutron片劑相比時W75(T＞75％Cmax)的增加系數(shù)為至少1.5，如至少2，其中的W75(T＞75％Cmax)是根據(jù)血漿濃度對時間曲線確定的，而血漿濃度反映以nmol/l為單位的米多君和脫甘氨酸米多君的總和濃度。
35.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項所述的組合物，其中，米多君的MRT為至少大約1.5小時，如至少大約2小時、至少大約2.5小時或至少大約3小時。
36.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項所述的組合物，其中，脫甘氨酸米多君的MRT為至少大約6小時，如至少大約7小時、至少大約7.5小時、至少大約8小時、至少大約8.5小時、至少大約9小時或至少大約9.5小時。
37.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項所述的組合物，其中，米多君以以下形式存在(±)-2-氨基-N-(β-羥基-2，5-二甲氧基苯乙基)乙酰胺、(+)-2-氨基-N-(β-羥基-2，5-二甲氧基苯乙基)乙酰胺、(-)-2-氨基-N-((β-羥基-2，5二甲氧基苯乙基)乙酰胺或它們的混合物。
38.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項所述的組合物，其中，米多君以以下形式存在外消旋形式(RS)、(R)對映體形式、(S)對映體形式或它們的混合物。
39.根據(jù)權(quán)利要求37或38所述的組合物，其中，至少90％w/w，如至少95％w/w、至少97％w/w、至少98％w/w、至少99％w/w的米多君以治療活性對映體形式存在。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的組合物，其中，米多君的治療活性對映體形式為(-)-2-氨基-N-(β-羥基-2，5-二甲氧基苯乙基)乙酰胺或米多君的(R)形式。
41.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，所述組合物含有活性代謝產(chǎn)物脫甘氨酸米多君(ST1059)，其中，脫甘氨酸米多君以以下形式存在(±)-α-(氨甲基)-2，5二甲氧基-苯甲醇(±ST1059)、(+)-α-(氨甲基)-2，5-二甲氧基-苯甲醇(+ST 1059)、(-)-α-(氨甲基)-2，5-二甲氧基-苯甲醇(-ST1059)或它們的混合物。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的組合物，其中，脫甘氨酸米多君以以下形式存在外消旋形式(RS)、(R)對映體形式、(S)對映體形式或它們的混合物。
43.根據(jù)權(quán)利要求41或42所述的組合物，其中，至少90％w/w，如至少95％w/w、至少97％w/w、至少98％w/w、至少99％w/w的脫甘氨酸米多君以治療活性對映體形式存在。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的組合物，其中，脫甘氨酸米多君的治療活性對映體形式為(-)-α-(氨甲基)-2，5-二甲氧基-苯甲醇(-ST1059)或脫甘氨酸米多君的(R)形式((R)ST1059)。
45.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項所述的組合物，其中，米多君和/或脫甘氨酸米多君以藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在，例如米多君和/或脫甘氨酸米多君與無機酸之間形成的鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、H3PO3鹽、H3PO4鹽、H2SO3鹽、硫酸鹽、H2SO5鹽，或者米多君和/或脫甘氨酸米多君與諸如以下的有機酸之間形成的鹽H2CO3、乙酸、C2H5COOH、C3H7COOH、C4H9COOH、(COOH)2、CH2(COOH)2、C2H5(COOH)2、C3H6(COOH)2、C4H8(COOH)2、C5H10(COOH)2、富馬酸、馬來酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、抗壞血酸、苯甲酸、水楊酸和苯二甲酸。
46.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項所述的組合物，所述組合物為液體形式。
47.根據(jù)權(quán)利要求1-45之任一項所述的組合物，所述組合物為固體劑型形式。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的組合物，所述組合物為片劑、膠囊、扁囊劑、固體分散體、晶體等形式。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的組合物，所述組合物包含至少兩部分，如至少第一和第二部分，每一部分含有米多君和/或如果存在的脫甘氨酸米多君，且第一部分適于在口服后最初的0-14如0-11小時或0-8小時以控釋方式釋放米多君和/或如果存在的脫甘氨酸米多君，第二部分適于在口服后至少6小時開始釋放米多君和/或如果存在的脫甘氨酸米多君。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的組合物，其中，所述至少兩部分中的至少一部分在所述組合物中以多個單獨單位如小丸或微片劑的形式存在。
51.根據(jù)權(quán)利要求49所述的組合物，其中，所述至少兩部分中的兩部分在所述組合物中以多個單獨單位如小丸或微片劑的形式存在，且所述兩部分被混合在一起。
52.根據(jù)權(quán)利要求49所述的組合物，所述組合物為多單位劑型。
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的組合物，所述組合物為多單位劑型的形式，其中，所述至少兩部分中的至少一部分包含至少兩種不同類型的小丸，第一類型的小丸對應(yīng)于第一級分，而第二類型的小丸對應(yīng)于第二級分。
54.根據(jù)權(quán)利要求52所述的組合物，其中，所述組合物的至少兩部分包含至少兩種不同類型的小丸，第一類型小丸對應(yīng)于第一部分，而第二類型小丸對應(yīng)于第二部分。
55.根據(jù)權(quán)利要求52所述的組合物，所述組合物為包含至少兩種不同類型的微片劑的多單位劑型的形式，第一類型的微片劑對應(yīng)于第一部分，而第二類型微片劑對應(yīng)于第二部分。
56.根據(jù)權(quán)利要求52所述的組合物，所述組合物為多單位劑型的形式，其中，第一或第二部分為微片劑形式。
57.根據(jù)權(quán)利要求52所述的組合物，其中，第一或第二部分為小丸形式。
58.根據(jù)權(quán)利要求49所述的組合物，其中，所述至少兩部分存在于片劑中。
59.根據(jù)權(quán)利要求58所述的組合物，其中，所述片劑為多層片劑，且所述至少第一和第二部分各自包含在片劑的一層中。
60.根據(jù)權(quán)利要求49所述的組合物，所述組合物還包含適于從所述組合物中較快釋放米多君和如果存在的脫甘氨酸米多君的第三部分。
61.根據(jù)權(quán)利要求49所述的組合物，所述組合物還包含適于在口服后6-10小時從所述組合物中釋放米多君和/或脫甘氨酸米多君的第四部分。
62.根據(jù)權(quán)利要求49所述的組合物，所述組合物還包含適于在口服后在結(jié)腸中從所述組合物釋放米多君和/或脫甘氨酸米多君的第四部分。
63.根據(jù)權(quán)利要求61或62所述的組合物，其中，所述第三和/或如果存在的第四部分包含小丸或微片劑或者是片劑內(nèi)部或表面的一層。
64.根據(jù)權(quán)利要求49所述的組合物，其中，所述的第一部分的釋放動力學(xué)對應(yīng)于零級或一級釋放，零級和一級釋放的混合，或任何其它級釋放如11/2、二、三或四級釋放。
65.根據(jù)權(quán)利要求49所述的組合物，其中，所述的第二部分的釋放動力學(xué)對應(yīng)于零級或一級釋放，零級和一級釋放的混合，或任何其它級釋放如11/2、二、三或四級釋放。
66.根據(jù)權(quán)利要求60的組合物，其中，所述第三部分具有與普通釋放片劑相當(dāng)?shù)尼尫艅恿W(xué)。
67.根據(jù)權(quán)利要求1-66之任一項所述的組合物，其中，所述組合物包含一種或多種另外的活性藥物。
68.一種治療患有直立性低血壓和/或尿失禁如壓迫性尿失禁的患者的方法，所述方法包括給需要治療的患者施用有效量的權(quán)利要求1-67之任一項所述的控釋組合物形式的米多君和/或脫甘氨酸米多君。
69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法，其中，給藥是在醒來時進行的。
70.根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法，其中，給藥是在早晨進行的。
71.根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法，其中，給藥是在一天的中間并以1-2片的形式進行的。
72.根據(jù)權(quán)利要求68-71之任一項所述的方法，其中，所述的給藥每天進行1-3次。
73.根據(jù)權(quán)利要求68-71之任一項所述的方法，其中，所述的給藥每天進行1或2次。
74.根據(jù)權(quán)利要求68-71之任一項所述的方法，其中，所述的給藥每天進行一次。
全文摘要
含有米多君和/或其活性代謝產(chǎn)物脫甘氨酸米多君的新口服控釋藥物組合物。所述的新組合物設(shè)計為在口服之后以以下方式釋放米多君和/或脫甘氨酸米多君使吸收在胃腸道中發(fā)生，從而在較快地獲得活性代謝產(chǎn)物脫甘氨酸米多君的峰值血漿濃度之后保持延長的和相對恒定的脫甘氨酸米多君血漿濃度。還公開了一種用于治療直立性低血壓和/或尿失禁的方法，所述方法包括給需要治療的患者施用有效量的在本發(fā)明組合物中的米多君和/或脫甘氨酸米多君。
文檔編號A61K9/26GK1422150SQ01807541
公開日2003年6月4日 申請日期2001年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月31日
發(fā)明者A·斯金霍耶, P·M·奧爾森, P·伯泰爾森 申請人:尼科米德奧地利有限公司