專利名稱：藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于藥物傳遞的組合物。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及包含有滲透促進(jìn)劑(permeation enhancer)的藥用組合物，所述滲透促進(jìn)劑為一種能夠增加藥用化合物通過(guò)指甲和/或膜的通道的速率的物質(zhì)。
對(duì)本發(fā)明的描述開始于其對(duì)手指或腳趾指甲的真菌感染的治療的用途。然而應(yīng)該明確，本發(fā)明也可以用于如下所述的其它應(yīng)用中。
甲癬是一種指甲的真菌感染，這種感染影響著7-8％的北美人口，包括年齡在40到60歲的成人的15到20％和超過(guò)60歲的成人的25到40％。除了其它不良作用之外，甲癬可導(dǎo)致指甲增厚且變色，并可導(dǎo)致指甲缺少或損壞、疼痛、循環(huán)減弱以及行走困難。
過(guò)去，甲癬的治療包括諸如去除所述指甲的感染部位或去除整個(gè)指甲這些方法。然而，這種治療方法可能對(duì)指甲造成永久性損害，而且如果所述指甲重新長(zhǎng)起來(lái)時(shí)，可能會(huì)以畸形形狀生長(zhǎng)。另外，指甲的去除并不能保證完全根除甲癬。
指甲去除法的替代方法優(yōu)選通過(guò)各種抗真菌劑的使用治療甲癬。傳統(tǒng)上，這類抗真菌劑通過(guò)口服給予。給藥之后，所述藥物向全身移動(dòng)，其中有少量藥物到達(dá)靶區(qū)域并通過(guò)甲母質(zhì)穿透所述指甲。然而口服給藥的不利之處在于，這種給藥對(duì)腳癬約需12周而對(duì)手指甲的甲癬約需6-8周的延長(zhǎng)治療。這樣的延長(zhǎng)治療將增加治療成本并降低病人的依從性。另外，口服治療可引起中毒、胃腸刺激、惡心、不利的藥物對(duì)藥物間的相互作用、藥物引起的皮疹以及其它不良的副作用。而且，口服治療中?？捎鲆娢蘸痛x的速率變化。
治療甲癬的另一種方法包括局部給予含有抗真菌劑的組合物。這正是本發(fā)明所涉及的治療方法。開發(fā)報(bào)告已知通過(guò)給指甲應(yīng)用含有抗真菌劑如克霉唑的藥用組合物治療指甲的真菌感染。所述藥用組合物以典型的指甲油的形式存在，如美國(guó)專利第5,264,206號(hào)中所述。然而這種指甲油在甲癬的治療中僅取得有限的成功，因?yàn)榭拐婢鷦┎荒芴貏e有效地穿透所述指甲和指甲周圍的皮膚以及所述指甲的下層(“甲床”)。
已經(jīng)提出在所述藥用組合物中加入滲透促進(jìn)劑以改善抗真菌藥物向靶區(qū)域的傳遞。例如，美國(guó)專利第5,346,692號(hào)公開了含有抗真菌劑和作為滲透促進(jìn)劑的脲的指甲油組合物。然而脲通過(guò)分解和分裂所述指甲或皮膚以發(fā)揮使抗真菌劑滲透到指甲的深層和甲床的作用。因此，脲的應(yīng)用對(duì)指甲和膜造成了損害。
另一個(gè)通過(guò)將組合物應(yīng)用于指甲以治療甲癬的組合物公開于美國(guó)專利第5,814,305號(hào)中。這個(gè)組合物包括(A)至少部分可溶于水的抗真菌劑；(B)親水性滲透促進(jìn)劑；(C)水；及(D)乙醇。優(yōu)選將烯丙胺族的抗真菌劑如鹽酸特比萘芬和鹽酸萘替芬用于’305號(hào)專利的組合物中。所述專利公開了對(duì)下述親水性滲透促進(jìn)劑的應(yīng)用二醇類、乙二醇二醚(glycol diethers)、己內(nèi)酰胺、二甲基異山梨醇、異亞丙基甘油、二甲基咪唑烷酮、N-甲基-吡咯烷酮-2、吡咯烷酮-2、乳酸乙酯和聚氧乙烯化甘油酯。與’305號(hào)專利所述組合物的應(yīng)用有關(guān)的缺點(diǎn)是使用了親水性傳遞系統(tǒng)且大多數(shù)抗真菌劑，尤其是吡咯是親脂性的。親脂性的促進(jìn)劑在促進(jìn)藥用組合物在膜層和指甲中的吸收方面已經(jīng)顯示比親水性促進(jìn)劑更有效。而且，由于親脂性抗真菌劑具有更快向膜層滲透的傾向，因此優(yōu)選親脂性抗真菌劑。
本發(fā)明提供可以將其應(yīng)用于指甲以達(dá)到治療罹患真菌感染的指甲和甲床的目的改進(jìn)組合物，也可以將其用于其它應(yīng)用中。
發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明，提供了一種組合物，它包括(A)藥用化合物；(B)膜-相容性滲透促進(jìn)劑；及(C)高分子成膜劑。
此外，本發(fā)明還提供特別適于治療指甲疾病的組合物，該組合物含有以碳?xì)浠衔餅榛|(zhì)的液體指甲油，這種溶液含有(A)藥學(xué)有效量的抗真菌劑；(B)可增強(qiáng)抗真菌劑滲透膜或指甲的有效量的膜-相容性滲透促進(jìn)劑；(C)在膜或指甲上可形成粘附的高分子薄膜的有效量的高分子成膜劑和(D)可形成所述溶液的溶劑。
本發(fā)明的另一方面是提供通過(guò)機(jī)體的指甲或膜向機(jī)體給藥的方法，包括(A)向所述指甲或膜應(yīng)用含有藥用化合物、膜-相容性滲透促進(jìn)劑和高分子成膜劑的液體組合物；(B)使所述液體組合物形成粘附于指甲或膜的固體薄膜(film)；以及(C)將所述薄膜維持在指甲或膜上一段時(shí)間，使其足以通過(guò)該指甲或膜向機(jī)體傳遞藥用化合物。
本發(fā)明的再一方面是提供形成含有藥用化合物及促進(jìn)劑的固體粘附性薄膜的方法，因此該方法包括(a)提供溶解了藥用化合物、促進(jìn)劑和高分子成膜劑的溶液，所述溶液含有共溶劑，該共溶劑包括(i)用于所述促進(jìn)劑的高揮發(fā)性溶劑，促進(jìn)劑在其中是高度可溶的；以及(ii)低揮發(fā)性溶劑，所述促進(jìn)劑在其中幾乎不溶解；和(b)將所述可溶性溶液應(yīng)用于指甲或膜上；(c)通過(guò)使高揮發(fā)性溶劑以比具有低揮發(fā)性的溶劑快的速率蒸發(fā)，將所述溶液形成含有所述藥用化合物和促進(jìn)劑的固體薄膜；以及(d)干燥形成的薄膜。
從下面的討論中應(yīng)該理解，本發(fā)明提供的重要的優(yōu)點(diǎn)在于可將它有效用于治療機(jī)體疾病，如甲癬或其它真菌感染、細(xì)菌感染和炎癥。發(fā)明詳述本發(fā)明的組合物含有藥學(xué)有效量的藥用化合物。本質(zhì)上，任何能夠經(jīng)皮傳遞的藥用化合物都可應(yīng)用本發(fā)明的實(shí)踐。所述化合物可以是治療性的或預(yù)防性的?？杀挥糜诒景l(fā)明實(shí)踐中的藥用化合物的實(shí)例包括局部有效的藥物，如抗炎癥的皮質(zhì)類固醇；抗細(xì)菌劑；抗病毒劑；以及局部抗腫瘤劑，如5-氟尿嘧啶或其它的氟化嘌呤、胞嘧啶和嘧啶類似物。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中應(yīng)用了抗真菌劑。所述組合物含有能夠治療位于指甲和/或甲床的感染的藥學(xué)有效量的抗真菌劑。本質(zhì)上，可使用任何合適的抗真菌劑。所述抗真菌劑也可以與抗炎藥和/或其它抗微生物劑，例如抗細(xì)菌劑或抗病毒劑聯(lián)合存在。
已知抗真菌劑可在多個(gè)方面發(fā)揮作用。例如，一類抗真菌劑通過(guò)破壞真菌細(xì)胞膜的膜-結(jié)合酶系統(tǒng)的功能而發(fā)揮作用。這類抗真菌劑的實(shí)例有吡咯類，例如噻康唑、益康唑、咪康唑、特康唑；克霉唑、聯(lián)苯芐唑、butaconazole、氯登妥因、氯米達(dá)唑、氯康唑、恩康唑、芬替康唑、異康唑、酮康唑、奧莫康唑、硝酸奧昔康唑和硫康唑。
還已知另外一類抗真菌劑通過(guò)抑制氧化角鯊烯環(huán)化酶(oxidosqualene cyclase)，由此制止或阻止必需的麥角固醇的形成而發(fā)揮作用。這類抗真菌劑的實(shí)例有烯丙胺類，例如特比萘芬和萘替芬。
還有一類抗真菌劑通過(guò)損害真菌細(xì)胞膜的完整性而發(fā)揮作用；這類抗真菌劑的實(shí)例有環(huán)吡司。
也可應(yīng)用通過(guò)多種作用模式發(fā)揮殺真菌或制真菌作用的藥物的抗真菌劑，例如，阿莫羅芬、灰黃菌素、制真菌素、兩性霉素B。
克霉唑和氟康唑是用于本發(fā)明實(shí)踐中的優(yōu)選抗真菌劑。
所述藥用化合物在該組合物中以藥學(xué)上的有效濃度存在，該濃度可以由本領(lǐng)域的那些普通的技術(shù)人員決定。優(yōu)選所述濃度不超過(guò)在所述組合物中保持可溶性的最大量，而且可迅速地確定參數(shù)。至于指導(dǎo)路線的方針，相信大多數(shù)申請(qǐng)將涉及所述藥用化合物以占該組合物的約0.1％到15％重量的量使用。優(yōu)選所述化合物的量約為所述組合物的1％到10％重量，更優(yōu)選為該組合物的約1％到8％重量，而最優(yōu)選為該組合物的約2％到5％重量。
所述組合物還含有能夠增加藥用化合物通過(guò)指甲和/或膜(即機(jī)體組織層，例如皮膚)的傳遞速率的膜-相容性滲透促進(jìn)劑。所述術(shù)語(yǔ)“膜-相容性滲透促進(jìn)劑”表示可增加藥用化合物通過(guò)指甲/膜的傳遞速率但不伴隨損害的化合物。
已知其它促進(jìn)劑通過(guò)包括水解、角質(zhì)層分離、變性的機(jī)理或其它有損指甲或膜的傾向的機(jī)理來(lái)發(fā)揮功能。這類促進(jìn)劑的實(shí)例包括脲、含巰基的氨基酸、烷基亞砜、以及有關(guān)化合物，它們通過(guò)分解、提取或破壞指甲或膜而發(fā)揮功能，以使所述藥用化合物滲透到所述膜的深層。
可將本發(fā)明的膜-相容性滲透促進(jìn)劑安全地應(yīng)用于所述膜或指甲而不會(huì)引起膜或指甲的損害。
本質(zhì)上，任何膜-相容性滲透促進(jìn)劑或促進(jìn)劑的混合物均可在本發(fā)明的實(shí)踐中應(yīng)用。優(yōu)選的膜-相容性促進(jìn)劑為親脂性促進(jìn)劑，它可通過(guò)插入膜而使細(xì)胞膜更具滲透性。這類親脂性促進(jìn)劑的實(shí)例包括烷基酯類，例如，十四烷酸異丙酯和十四烷酸十四烷基酯。
特別優(yōu)選的一類膜-相容性滲透促進(jìn)劑的的實(shí)例是在Hsieh(轉(zhuǎn)讓給本發(fā)明的同一受讓人)的美國(guó)專利第5,023,252號(hào)到中描述的那些化合物，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式I。 式I其中X和Y是氧、硫或下面結(jié)構(gòu)中的亞氨基基團(tuán) 或者＝N-R，條件是當(dāng)Y是亞氨基，X是亞氨基，以及當(dāng)Y是硫，X是硫或亞氨基時(shí)，A是具有下面結(jié)構(gòu)的基團(tuán) 其中X和Y如上所定義，m和n是1到20的整數(shù)而且m+n的總和不大于25，p是0或1的整數(shù)，q是0或1的整數(shù)，r是0或1的整數(shù)，而R、R1、R2、R3、R4、R5以及R6各自獨(dú)立為氫或具有1到6個(gè)碳原子的烷基，這些烷基可以是直鏈或分支的，條件是R1到R6中只能一個(gè)為烷基，且條件是當(dāng)p、q和r是0以及Y是氧時(shí)，那么m+n至少是11，并且進(jìn)一步的條件是X是亞氨基，q等于l，Y是氧以及p和r是0時(shí)，那么m+n至少是11。為了方便起見，本文將上述式I的促進(jìn)劑稱為“大環(huán)促進(jìn)劑”。
大環(huán)促進(jìn)劑除了它們的“促進(jìn)”特性外還具有幾種所需的特性。例如，它們具有與本發(fā)明的組合物中的其它成份一起形成穩(wěn)定的勻相溶液的能力以及在由所述組合物形成的薄膜中發(fā)揮塑化劑和流化劑的作用。這樣通過(guò)使薄膜變?nèi)犴樃纳屏吮∧さ男阅芴匦?。這是令人驚訝的，因?yàn)閮?yōu)選的促進(jìn)劑化合物，例如氧雜環(huán)十六烷-2-酮在室溫下是固體的。然而，本發(fā)明的液體組合物(所述促進(jìn)劑溶解于其中)可以形成澄清而有彈性的固體高分子薄膜。此外，通過(guò)連續(xù)應(yīng)用所述薄膜可使該薄膜再增溶(resolubilized)，以提供連續(xù)的、重新補(bǔ)充的傳遞系統(tǒng)而不致使藥用化合物不連續(xù)或中斷。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，優(yōu)選將滲透促進(jìn)劑與包含在組合物中的具體的藥用化合物一起應(yīng)用。特別優(yōu)選的用于本發(fā)明實(shí)踐中的膜-相容性滲透促進(jìn)劑是氧雜環(huán)十六烷-2-酮、muscove、香貓酮和環(huán)十五酮。
在所述組合物中的膜-相容性滲透促進(jìn)劑以有效增強(qiáng)待傳遞的藥用化合物通過(guò)指甲和/或膜的滲透作用的濃度存在。熟練的技術(shù)人員可以容易地確定“有效量”。為指導(dǎo)性的目的，相信大多數(shù)應(yīng)用將包括使用約占組合物的約1％到25％重量，優(yōu)選組合物的5％到20％重量的量的膜-相容性滲透促進(jìn)劑。
所述組合物還含有高分子成膜劑或成膜劑的混合物?；旧?，可以使用能形成薄膜的任何聚合物，藥用化合物從所述薄膜可以傳遞到指甲或膜(如甲床)中。例如，可應(yīng)用已知在經(jīng)皮的藥物傳遞中使用的包藏和半包藏聚合物(semi-occlusive polymers)。因?yàn)樽钪饕哪康氖撬幬飩鬟f，甚至于那些因?yàn)椴粔蚶硐氲幕瘖y性能而為化妝的最終使用排斥的聚合物也可應(yīng)用于本發(fā)明的實(shí)踐中。
合適的高分子成膜劑的實(shí)例包括丙烯酸、丙烯酸酯的聚合物及其共聚物；異丁烯酸、異丁烯酸酯的聚合物及其共聚物；醋酸乙烯酯的聚合物及其與丙烯酸和丙烯酸酯的共聚物；甲基乙烯基乙醚與馬來(lái)酸、馬來(lái)酸烷基酯的共聚物，及其組合；乙烯基吡咯烷酮與苯乙烯的共聚物；聚(丁酸乙烯酯)；聚合的纖維素衍生物如鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸丙酸纖維素、硝酸纖維素、硫酸纖維素、乙基纖維素和醋酸纖維素；醋酸乙烯酯與馬來(lái)酸丁酯和醋酸異龍腦酯的三元聚合物；乙烯基己內(nèi)酰胺與乙烯基吡咯烷酮和異丁烯酸二甲基氨基乙酯的三元共聚物。可應(yīng)用固體的成膜劑，例如，配制本發(fā)明的組合物的粉狀物形式。此外，組合物也可以配制為乳液使用的形式。
優(yōu)選的高分子成膜劑的實(shí)例包括含有季銨的丙烯酸酯；已知為異丁烯酸銨(ammonio methacrylate)共聚物的異丁烯酸酯的共聚物，例如丙烯酸乙酯-氯化[2-(異丁烯酰氧基)乙基]三甲銨-異丁烯酸甲酯共聚物；以及烷基化的聚(乙烯基吡咯烷酮)的取代的共聚物。由于這些高分子成膜劑顯示出優(yōu)越的粘附性、耐水性和堅(jiān)硬性，因此，優(yōu)選這些高分子成膜劑。特別優(yōu)選那些已在管理機(jī)構(gòu)注冊(cè)的藥用的高分子成膜劑，包括但不限于歐洲或美國(guó)藥典，以及日本藥用賦形劑大綱。
所述高分子成膜劑以可在膜或指甲上形成粘附性聚合薄膜的有效量存在。對(duì)于任何具體的應(yīng)用都可容易地確定用量。為了指導(dǎo)性的目的，相信大多數(shù)應(yīng)用將包括使用占組合物的約0.1％到35％重量，優(yōu)選約5％到35％重量，而更典型和最優(yōu)選占組合物的約10％到25％重量的量的高分子成膜劑。
所述組合物還含有將這些成份液化的溶劑。基本上可以使用適合用于本發(fā)明的組合物的溶媒的任何溶劑或溶劑的組合。這些溶劑的實(shí)例包括醇、酯、醚、芳烴、醛、酮、一-甘油酯、二-甘油酯和三-甘油酯等。
相信將在本發(fā)明的實(shí)踐中使用最廣的溶劑是乙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、異丙醇、丙酮、甲乙酮、甘油三乙酸酯、三丙酸甘油酯、二甘醇一乙醚和乙酸異丙酯，及前述的兩種或更多種的混合物。由于乙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、異丙醇、甲乙酮和丙酮在應(yīng)用時(shí)容易蒸發(fā)和干燥，因此它們?yōu)閮?yōu)選的溶劑。
所述溶劑以足以溶解將被液化的成份(例如，固體高分子成膜劑以及其它成份)，而不產(chǎn)生不滿意的干燥時(shí)間或薄膜性質(zhì)的量存在于組合物中。為了指導(dǎo)的目的，相信大多數(shù)應(yīng)用將包括使用占組合物的約30％到80％重量，而更典型和更優(yōu)選占組合物的約40％到70％重量的量的所述溶劑。
在形成本發(fā)明范圍內(nèi)的優(yōu)選組合物中，在組合物包含的具體藥用化合物、促進(jìn)劑、成膜劑和溶劑的篩選中，有幾個(gè)因素應(yīng)該考慮。優(yōu)選的組合物是能夠以這樣一種方式形成固體薄膜的組合物，以便使藥用化合物和促進(jìn)劑在固體薄膜部分中的濃度相對(duì)較高，而該固體薄膜與表面，例如指甲表面接觸，在其上形成固體薄膜。
作為背景資料，注意到將術(shù)語(yǔ)“逸度”用于表示溶液中溶質(zhì)的脫逸傾向的量度標(biāo)準(zhǔn)并且所述溶質(zhì)的逸度遵循理想狀態(tài)的Henry’s定律。可應(yīng)用多種方法以增加藥用化合物和促進(jìn)劑的逸度，即，增加其在所需部位的濃度。
例如，就藥用化合物而論其本質(zhì)是堿性的，與其聯(lián)合應(yīng)用的高分子成膜劑本質(zhì)上最好也是堿性的。這類堿性的化合物由于與其有關(guān)的正電荷間而傾向于相互排斥，因而增加了藥用化合物的逸度。具有堿性部分或官能度的高分子成膜劑的實(shí)例有丙烯酸鹽共聚物，例如，那些具有交替分布(intermittently distributed)的二甲氨基官能度的丙烯酸鹽共聚物?？捎脕?lái)增加藥用化合物和成膜劑的逸度的另一種方法是加入堿性化合物，例如，Tris氨基或三乙醇胺的溶液。
至于酸性類型的藥用化合物的應(yīng)用，例如，酸性抗真菌劑如環(huán)吡司，在這里可用作其本質(zhì)上是酸性的高分子成膜劑。具有酸性官能度的成膜劑的實(shí)例有丙烯酸或異丁烯酸的聚合物或共聚物，例如，這些酸與其酯的共聚物。
下面是增加滲透促進(jìn)劑的逸度的方法的描述。所述方法包括配制含有溶于揮發(fā)性溶劑(例如，具有足夠的蒸氣壓使其在應(yīng)用后5分鐘內(nèi)即蒸發(fā)的溶劑)的滲透促進(jìn)劑以及較低揮發(fā)性的溶劑(滲透促進(jìn)劑在其中只有有限的溶解度，例如，最大為5％重量的溶解度)的組合物。這類組合物含有滲透促進(jìn)劑的共溶劑。在從該組合物形成薄膜時(shí)，相對(duì)于保留(但只是暫時(shí)的)于組合物中的較低揮發(fā)性的溶劑，所述揮發(fā)性溶劑優(yōu)先蒸發(fā)。當(dāng)這種情況發(fā)生時(shí)，即增加了所述滲透促進(jìn)劑的逸度。在蒸發(fā)更高揮發(fā)性溶劑(滲透促進(jìn)劑在其中為高度可溶性的)時(shí)增加滲透促進(jìn)劑的逸度的共溶劑包括，例如，丙二醇。
用于增加藥用化合物(例如抗真菌劑，它在水中只有有限的溶解度)和具有相當(dāng)高的疏水性的滲透促進(jìn)劑(比藥用化合物更有限的水溶性)兩者的逸度的示例性方法是在所述組合物中包括，例如總計(jì)最多可占組合物的約20％重量，優(yōu)選約1％到10％，且最優(yōu)選占組合物的約3％到7％重量的水。
前面的描述提供了示例性的方法，可應(yīng)用這些方法最大限度地釋放所述藥用化合物和促進(jìn)劑或提供組合或獨(dú)立的各組分間的逸度的更合適的增加和減少。因此，本發(fā)明提供一個(gè)方法，通過(guò)該方法，上述組分中的任一種或二者的釋放速率可設(shè)計(jì)為用于藥物的緩釋、控釋或直接釋放。
所述組合物中可包括一或多種增塑劑以便賦予由該組合物形成的薄膜所需的性質(zhì)。在選擇增塑劑及其用量時(shí)，無(wú)論所述滲透促進(jìn)劑是否存在于組合物中都應(yīng)該考慮到其具有的塑化性質(zhì)?；旧峡墒褂萌魏卧鏊軇?。增塑劑的實(shí)例有丙二醇、二甘醇一乙醚、丙二醇一丙醚、聚乙烯和聚(丙二醇)、甘油三乙酸酯、三丙酸甘油酯、海貍油、樟腦、鄰苯二甲酸酯、特別是鄰苯二甲酸二丁酯和鄰苯二甲酸二乙酯、苯甲醇、苯乙醇和N-甲基-2-吡咯烷酮，以及前述的兩種或更多種的混合物。如本領(lǐng)域已知的，所述增塑劑應(yīng)該與用于本組合物中的高分子成膜劑相匹配。
相信最廣泛用于本發(fā)明的實(shí)踐中的增塑劑將是丙二醇、二甘醇一乙醚、聚乙烯和聚(丙二醇)、甘油三乙酸酯和三丙酸甘油酯，以及前述的兩種或更多種的混合物。其中丙二醇是優(yōu)選的增塑劑。
所述增塑劑以足夠向由所述組合物形成的聚合薄膜提供所需塑化性質(zhì)的量存在。為了指導(dǎo)的目的，相信大多數(shù)應(yīng)用將包括使用占組合物的約1％到25％重量，更典型地占組合物的約1％到10％重量的量的增塑劑。
所述組合物還可包含其它行業(yè)內(nèi)認(rèn)可的(art-recognized)量的行業(yè)內(nèi)認(rèn)可的成分?？蓱?yīng)用著色劑，例如，顏料、色素、色淀、珠光顏料(pearl gloss dye)或色素，如二氧化鈦等。其它成分包括膠體穩(wěn)定劑、紫外線穩(wěn)定劑、抗菌或抑菌的物質(zhì)如季胺類抗微生物劑(例如，西波林和苯扎氯銨)、抗氧化劑，如丁基羥基茴香醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)、對(duì)羥基苯甲酸酯、維生素E及其衍生物、抗微生物螯合劑，例如乙二胺四乙酸(EDTA)和檸檬酸，以及中和劑，例如TRIS氨基、三乙胺、三乙醇胺、2-甲基-2-氨基-1-丙醇、檸檬酸和山梨酸。
將本發(fā)明的組合物象任何能夠形成固體薄膜的常規(guī)組合物一樣施用于所述膜或指甲上。從組合物的多層涂層可形成薄膜。當(dāng)所述溶劑蒸發(fā)以及潮濕的薄膜干燥并形成下層薄膜后可典型地施用一或多層連續(xù)的涂層?？赡苄枰芷谛缘奶鎿Q所述薄膜以維持所需的藥物劑量方式。
優(yōu)選液態(tài)組合物的各組分之間是彼此相容的，以使其在應(yīng)用結(jié)果的前后形成澄清、不模糊的薄膜。所述薄膜優(yōu)選在每次連續(xù)應(yīng)用時(shí)都保持澄清和無(wú)渾濁。所述薄膜的澄清度為抗真菌劑和滲透促進(jìn)劑所需分子處于玻璃態(tài)，并且沒(méi)有結(jié)晶的指征；否則所述分子可能會(huì)停止移動(dòng)而不能到達(dá)預(yù)定的靶子，即感染的指甲和膜。這種“冷流”狀態(tài)對(duì)以有效的方式重新調(diào)節(jié)感染(remediation)是重要的。
從上述討論可以認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明提供了重要的優(yōu)點(diǎn)，即它可有效用于治療身體疾病如甲癬或其它真菌感染、細(xì)菌感染和炎癥。
實(shí)施例以下實(shí)施例是本發(fā)明的組合物的示例性說(shuō)明。組合物中含有的各成分的濃度以相對(duì)于組合物總重量的重量百分比給出。
實(shí)施例1至5是本發(fā)明的抗真菌指甲油的實(shí)施例。在下面的實(shí)施例中，將高分子成膜劑(粉末或顆粒的形式)溶于溶劑中，同時(shí)在室溫下用機(jī)械攪拌。在成膜劑溶于溶劑后，攪拌下加入每種均為固體形式的藥用化合物和滲透促進(jìn)劑。在所述藥用化合物和滲透促進(jìn)劑溶解后，加入增塑劑和水。然后攪拌整個(gè)混合物直至均一。實(shí)施例1Wt.％克霉唑，USP(Sifavitor) 4％Eudragit RL 100粉末(Rhm)成膜劑(丙烯酸15％乙酯、異丁烯酸甲酯、三甲銨乙基異丁烯酸酯共聚物)氧雜環(huán)十六烷-2-酮(Firmenich)-滲透促進(jìn)劑15％丙二醇，USP-增塑劑 5％乙醇，USP-溶劑(200proof) 58％水 3％對(duì)六(6)個(gè)大足趾患有甲癬、指甲表面至少有33％感染的病人，每晚用約20-30mg含有實(shí)施例1的組方的指甲油治療一次。每天應(yīng)用該治療，連續(xù)七天。在每周一個(gè)周期的第七天將所述指甲油通過(guò)用70％異丙醇溶解而除去。此后，重復(fù)所述周期120天。60天之后，在所有病例中觀察到有本質(zhì)的改善。所有病例的指甲變得澄清、堅(jiān)硬，并且變色逐漸消失。治愈從表皮開始到末梢指甲。在治療開始的120天內(nèi)，所有病例都達(dá)到完全治愈，即指出現(xiàn)完全正常的指甲。令人吃驚地，兩名經(jīng)歷了指甲疼痛和觸痛的病人在開始治療的一個(gè)月內(nèi)，所述疼痛和觸痛消失了。實(shí)施例2Wt.％氟康唑(Quimica Sontética，SA)2％PVP/VA S-630(ISP)粉末成膜劑(乙烯基 18％吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物)氧雜環(huán)十六烷-2-酮(Firmenich)-滲透促進(jìn)劑 14％丙二醇-增塑劑4％乙醇，USP-溶劑(200proof) 57％三丙酸甘油酯-增塑劑 1％甲基-2-氨基-I-丙醇-中和劑1％水 3％實(shí)施例3Wt.％克霉唑(Sifavitor)4％Eudragit PO(Rhm)顆粒-成膜劑(丙烯酸乙 15％酯、異丁烯酸甲酯、三甲銨乙基異丁烯酸酯共聚物)氧雜環(huán)十六烷-2-酮(Firmenich)-滲透促進(jìn)劑 15％丙二醇，USP-增塑劑 5％乙醇，USP-溶劑(200proof) 58％水 3％實(shí)施例4Wt.％特康唑(Quimica Sintética，SA) 4％GantrezMS-955(ISP)粉末-成膜劑(2-丁烯二15％酸一丁酯、乙烯基甲醚共聚物)環(huán)十五酮(Firmenich)-滲透促進(jìn)劑 5％聚乙二醇(MW 400)-增塑劑 5％乙醇，USP-溶劑(200proof)58％水 3％實(shí)施例5Wt.％氟康唑(Quimica Sintética，SA) 5％PovidermTMSK3(ISP)粉末-成膜劑(2-吡15％咯烷酮、1-乙烯基-、均聚物)氧雜環(huán)十六烷-2-酮(Firmenich)-滲透促進(jìn)劑 15％聚乙二醇(USP)-增塑劑10％乙醇，USP(190proof)-溶劑55％水 3％下一個(gè)實(shí)施例是對(duì)凝膠形式的本發(fā)明組合物的示例性說(shuō)明。實(shí)施例6Wt.％克霉唑 1％Carbopol 980 NF(BF Goodrich)粉末-成膜劑 3％和增稠劑氧雜環(huán)十六烷-2-酮(Firmenich)-滲透促進(jìn)劑 4％丙二醇-增塑劑5％甘油-增塑劑和濕潤(rùn)劑 3％乙醇，USP-溶劑(200proof) 66％三乙醇胺，NF-中和劑 適量至pH5.5水，試劑級(jí) 17％將實(shí)施例6的凝膠應(yīng)用到在標(biāo)準(zhǔn)的Franz細(xì)胞裝置(體外)中的已切除的豚鼠皮膚或作為在預(yù)先通過(guò)刮屑制備的10cm2面積的活體豚鼠皮膚(活體)上的薄膜(應(yīng)用30mg配方)。體外的滲透時(shí)間在24、48和72小時(shí)之間各有不同并對(duì)整個(gè)皮膚的切面進(jìn)行分析。體內(nèi)的滲透時(shí)間是7小時(shí)，此后將動(dòng)物處以安樂(lè)死，洗滌其皮膚，并將皮膚分成表皮和真皮。通過(guò)高效液相色譜(HPLC)測(cè)定所有病例的克霉唑水平。Lotrimin乳膏(1％克霉唑)用作對(duì)照。測(cè)試結(jié)果清楚地顯示，無(wú)論體外還是體內(nèi)，所述抗真菌劑(克霉唑)通過(guò)本發(fā)明的促進(jìn)劑中的一種，即氧雜環(huán)十六烷-2-酮，通過(guò)皮膚的滲透作用有很大的增加。相信本發(fā)明提供了通過(guò)機(jī)體的指甲或膜傳遞藥用化合物以高效率地和有效地向機(jī)體傳遞藥用化合物的改進(jìn)方法。
權(quán)利要求
1.一種組合物，它包括(A)藥用化合物；(B)膜-相容性滲透促進(jìn)劑；及(C)高分子成膜劑。
2.一種根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥用化合物選自抗真菌劑、雌激素、孕酮、煙堿、降血壓劑、降膽固醇劑、抗抑郁劑、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑和抗皮炎劑組成。
3.一種根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥用化合物是抗真菌劑。
4.一種根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中所述抗真菌劑是吡咯。
5.一種根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中所述抗真菌劑是克霉唑。
6.一種根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述膜-相容性滲透促進(jìn)劑是親脂性的。
7.一種根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述膜-相容性滲透促進(jìn)劑是大環(huán)促進(jìn)劑。
8.一種根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中所述大環(huán)促進(jìn)劑是氧雜環(huán)十六烷-2-酮。
9.一種根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述高分子成膜劑選自異丁烯酸銨(ammonio methacrylate)共聚物和烷化聚(乙烯基吡咯烷酮)取代的共聚物。
10.一種根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，它還包括抗炎化合物。
11.一種根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，它還包括溶劑。
12.一種根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述溶劑選自乙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、異丙醇、丙酮、甲乙酮、甘油三乙酸酯、三丙酸甘油酯、二甘醇一乙醚和乙酸異丙酯，以及所述溶劑兩種或更多種的混合物。
13.一種根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，它還包括增塑劑。
14.一種根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，它包括約0.1到約15％重量的所述藥用化合物，約1到25％重量的所述膜-相容性滲透促進(jìn)劑，及約5到35％重量的所述高分子成膜劑。
15.一種以碳?xì)浠衔餅榛|(zhì)的液體指甲油，該方法包括(A)藥學(xué)有效量的抗真菌劑；(B)可促進(jìn)所述抗真菌劑滲透通過(guò)膜或指甲的有效量的膜-相容性滲透促進(jìn)劑；(C)在膜或指甲上形成粘附性聚合薄膜的有效量的高分子成膜劑；和(D)形成所述溶液的溶劑。
16.一種根據(jù)權(quán)利要求15的指甲油，它包括約0.1％到15％重量的所述抗真菌劑；約1％到25％重量的所述促進(jìn)劑；約0.1％到35％重量的所述成膜劑；約30％到80％重量的所述溶劑；以及約1％到25％重量的量的增塑劑。
17.一種通過(guò)所述機(jī)體的指甲或膜給予機(jī)體藥用化合物的方法，包括(A)向所述指甲或膜施用含有藥用化合物、膜-相容性滲透促進(jìn)劑和高分子成膜劑的液體組合物；(B)由所述液體組合物形成粘附于所述指甲或膜的固體薄膜；以及(C)將所述薄膜在所述指甲或膜上維持一段時(shí)間，使其足以通過(guò)所述指甲或膜向機(jī)體傳遞藥用化合物。
18.一種根據(jù)權(quán)利要求17的膜，其中所述藥用化合物是抗真菌劑。
19.一種在膜或指甲上形成含有藥用化合物及促進(jìn)劑的固體粘附性薄膜的方法，該方法包括(A)提供將所述藥用化合物、促進(jìn)劑和高分子成膜劑溶于其中的溶液，所述溶液含有共溶劑，它包括(i)對(duì)于所述促進(jìn)劑是高揮發(fā)性的溶劑，促進(jìn)劑在其中是高度可溶的；及(ii)低揮發(fā)性溶劑，所述促進(jìn)劑在其中是幾乎不溶的；和(B)將所述可溶性溶液施用于指甲或膜上；(C)通過(guò)使高揮發(fā)性溶劑以比具有較低揮發(fā)性的溶劑更快的速率蒸發(fā)，由所述溶液形成含有藥用化合物和促進(jìn)劑的固體薄膜；以及(D)干燥所得到的薄膜。
20.一種根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述藥用化合物是抗真菌劑，而所述溶液施用于指甲上。
21.一種根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥用化合物、所述促進(jìn)劑和所述高分子成膜劑溶于溶液中。
22.一種根據(jù)權(quán)利要求21的組合物，其中所述溶液包括(i)對(duì)于所述促進(jìn)劑是高揮發(fā)性的溶劑，所述促進(jìn)劑在其中是高度可溶的；及(ii)低揮發(fā)性溶劑，所述促進(jìn)劑在其中是幾乎不溶的。
23.一種根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥用化合物和所述高分子成膜劑實(shí)質(zhì)上是堿性的。
24.一種根據(jù)權(quán)利要求23的組合物，其中所述組合物還包含堿性化合物。
25.一種根據(jù)權(quán)利要求24的組合物，其中所述堿性化合物選自TRIS氨基和三乙醇胺。
26.一種根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥用化合物和所述高分子成膜劑實(shí)質(zhì)上是酸性的。
27.一種根據(jù)權(quán)利要求21的組合物，它還包括水。
28.一種根據(jù)權(quán)利要求27的組合物，其中水以最高約占所述組合物的約20％重量的量存在。
全文摘要
一種含有藥用化合物、膜滲透促進(jìn)劑和高分子成膜劑的組合物，包括，如以碳?xì)浠衔餅榛A(chǔ)的、含有藥學(xué)有效量的抗真菌劑的溶液的液體指甲油，使所述抗真菌劑通過(guò)膜或指甲的滲透增強(qiáng)的有效量的膜－相容性滲透促進(jìn)劑，可在膜或指甲上形成粘附性聚合膜的有效量的高分子成膜劑，以及形成所述溶液的溶劑；以及在機(jī)體的膜或指甲上形成含有藥用化合物和各組分的溶液中的滲透促進(jìn)劑的粘附性薄膜的方法，在所述溶液中使用了混合的溶劑，包括高揮發(fā)性溶劑和低揮發(fā)性溶劑。
文檔編號(hào)A61K9/70GK1422142SQ01807713
公開日2003年6月4日 申請(qǐng)日期2001年2月16日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月16日
發(fā)明者R·J·久里克 申請(qǐng)人:本特利藥品公司