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氨基醇衍生物的制作方法

文檔序號:757829閱讀:217來源:國知局
專利名稱:氨基醇衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及新的氨基醇衍生物及其鹽,它們?yōu)棣?腎上腺素能受體激動劑并可用作藥物。
發(fā)明公開本發(fā)明涉及作為β3腎上腺素能受體激動劑的新的氨基醇衍生物、其鹽及其晶體形式。
更詳細(xì)地講,本發(fā)明涉及具有腸道類交感神經(jīng)作用、抗?jié)?、抗胰腺炎、脂解作用、抗尿失禁、抗尿頻作用、抗糖尿病和抗肥胖癥作用的新的氨基醇衍生物、其鹽及其晶體形式、它們的制備方法、含有它們的藥用組合物以及在治療上應(yīng)用它們治療和/或預(yù)防人或動物由平滑肌收縮引起的胃腸道紊亂。
本發(fā)明的目的之一是提供具有腸道類交感神經(jīng)作用、抗?jié)儭⒅庾饔?、抗尿失禁、抗尿頻作用、抗糖尿病和抗肥胖癥作用的新的有效氨基醇衍生物、其鹽及其晶體形式。
本發(fā)明的另一目的是提供該氨基醇衍生物、其鹽及其晶體形式的制備方法。
本發(fā)明的再一目的是提供含有作為活性組分的所述氨基醇衍生物、其鹽及其晶體形式的藥用組合物。
本發(fā)明的又一目的是提供采用所述氨基醇衍生物、其鹽及其晶體形式,治療和/或預(yù)防人或動物的上述疾病的治療方法。
本發(fā)明的目標(biāo)化合物是下式[Is]化合物或其鹽 名稱為(2S)-1-苯氧基-3-[3,3-二[4-(甲氧基羰基氨基)-苯基]丙基氨基]-2-丙醇硫酸鹽(2∶1)[以下簡稱為化合物[Is]];或者下式[Ifm]化合物 名稱為(2S)-1-苯氧基-3-[3,3-二[3-(甲氧基羰基氨基)-苯基]丙基氨基]-2-丙醇[以下簡稱為化合物[Ifm]]或其鹽。
本發(fā)明的另一目標(biāo)化合物為以下通式[Ig]或其鹽 其中R1是氫或氨基保護(hù)基,R2是氫或羥基,
R3和R4獨(dú)立是N-甲基-N-甲氧基羰基氨基、N-乙基-N-甲氧基羰基氨基、N-丙基-N-甲氧基羰基氨基或3-乙基脲基,或者R3和R4都是在該苯環(huán)的間位上取代的甲氧基羰基氨基。
我們已經(jīng)制備了(2S)-1-苯氧基-3-[3,3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇鹽酸鹽(1∶1)[以下簡稱為化合物[Ih]],它是不同于化合物[Is]的鹽,在1999年8月23日申請的申請?zhí)枮镻CT/JP99/04538(參看實(shí)施例30)的國際專利申請中包括該化合物[Ih],該專利公開號為WO 00/12462。但是由于我們未得到晶體形式的化合物[Ih],并且由于晶體形式的藥物通常穩(wěn)定于無定型粉末形式的藥物,在該申請后,我們制備了它的幾種不同的鹽,得到了晶體形式的化合物[Is]。并且在研究中發(fā)現(xiàn)化合物[Is]存在兩種多晶型,即用甲醇溶劑結(jié)晶的晶型A(見下述實(shí)施例5)和用丙酮溶劑結(jié)晶的晶型B(見下述實(shí)施例6)。
另外,在進(jìn)一步的研究中發(fā)現(xiàn)化合物[Is]具有一種不是上述晶型A和B的多晶型,即用乙醇、甲醇和丙酮混合溶劑結(jié)晶的晶型D。
本發(fā)明的目標(biāo)化合物可通過以下流程中說明的方法制備。
方法1
方法2 方法3
方法4 方法5 其中R1、R2、R3和R4各自定義同上,R1a是氨基保護(hù)基,R5a是氨基保護(hù)基。
以下詳細(xì)解釋在本發(fā)明說明書的以上和以下說明中,本發(fā)明范圍內(nèi)包括的各種定義的適當(dāng)實(shí)例。
“氨基保護(hù)基”部分的適當(dāng)實(shí)例可以是一般的氨基保護(hù)基,如酰基,例如取代或未取代的低級烷?;鵞如甲酰基、乙酰基、丙酰基、三氟乙?;萞、鄰苯二甲酰基、低級烷氧基羰基[如叔丁氧基羰基、叔戊氧基羰基等]、取代或未取代的芳烷氧基羰基[如芐氧基羰基、對硝基芐氧基羰基等]、取代或未取代的芳磺?;鵞如苯磺酰基、甲苯磺?;萞、硝基苯基亞磺酰基、芳(低級)烷基[如三苯甲基、芐基等]等,其中優(yōu)選苯基(低級)烷基,如芐基。
所述目標(biāo)氨基醇衍生物[Ifm]和[Ig]的適當(dāng)鹽是藥學(xué)上可接受的鹽,包括常用的無毒性鹽,如無機(jī)酸加成鹽[如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等]、有機(jī)酸加成鹽[如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等]等。
以下詳細(xì)解釋制備本發(fā)明目標(biāo)化合物的方法1-5。方法1可通過使化合物[II]與化合物[III]或其鹽反應(yīng),制備目標(biāo)化合物[Ifa]或其鹽。
化合物[III]的適當(dāng)?shù)柠}可與化合物[Ig]中所列舉的那些實(shí)例相同。
該反應(yīng)優(yōu)選在堿存在下進(jìn)行,如堿金屬碳酸鹽[如碳酸鈉、碳酸鉀等]、堿土金屬碳酸鹽[如碳酸鎂、碳酸鈣等]、堿金屬碳酸氫鹽[如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等]、三(低級)烷基胺[如三甲胺、三乙胺等]、甲基吡啶等。
該反應(yīng)通常在常用溶劑如醇類[如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等]、乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)或者任何其它非負(fù)性影響該反應(yīng)的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
反應(yīng)溫度不嚴(yán)格,反應(yīng)可在冷卻至加熱下進(jìn)行。方法2可通過使化合物[Ifa]或其鹽進(jìn)行氨基保護(hù)基的消除反應(yīng),制備目標(biāo)化合物[If]或其鹽。
化合物[If]和[Ifa]的適當(dāng)?shù)柠}可與化合物[Ig]中所列舉的那些實(shí)例相同。
可根據(jù)常用的方法,如水解、還原等,進(jìn)行該反應(yīng)。
水解優(yōu)選在堿或酸(包括路易斯酸)存在下進(jìn)行。
適當(dāng)?shù)膲A可包括無機(jī)堿和有機(jī)堿,如堿金屬[如鈉、鉀等]、堿土金屬[如鎂、鈣等]的氫氧化物或碳酸鹽或碳酸氫鹽、肼、三烷基胺[如三甲胺、三乙胺等]、甲基吡啶、1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯等。
適當(dāng)?shù)乃岚ㄓ袡C(jī)酸[如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等]、無機(jī)酸[如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氯化氫、溴化氫、氟化氫等]和酸加成化合物[如吡啶鹽酸鹽等]。
優(yōu)選在陽離子捕集試劑(如苯甲醚、苯酚等)存在下,采用三鹵代乙酸[如三氯乙酸、三氟乙酸等]等,進(jìn)行消除反應(yīng)。
所述反應(yīng)通常在溶劑例如水、醇類[如甲醇、乙醇等]、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氫呋喃、其混合物或者任何其它非負(fù)面影響反應(yīng)的溶劑中進(jìn)行。還可用液體堿或酸作為溶劑。反應(yīng)溫度不嚴(yán)格,反應(yīng)通常在冷卻至加熱下進(jìn)行。
適用于所述消除反應(yīng)的還原方法包括化學(xué)還原和催化還原。
化學(xué)還原中使用的適當(dāng)?shù)倪€原劑是金屬[如錫、鋅、鐵等]或金屬化合物[如氯化鉻、乙酸鉻等]與有機(jī)或無機(jī)酸[如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、鹽酸、氫溴酸等]的組合物。
催化還原中使用的適當(dāng)?shù)拇呋瘎┦浅S玫拇呋瘎玢K催化劑[如鉑片、鉑絨、鉑黑、膠態(tài)鉑、氧化鉑、鉑絲等]、鈀催化劑[如鈀絨、鈀黑、氧化鈀、鈀碳、膠態(tài)鈀、鈀-硫酸鋇、鈀-碳酸鋇等]、鎳催化劑[如還原鎳、氧化鎳、阮內(nèi)鎳等]、鈷催化劑[如還原鈷、阮內(nèi)鈷等]、鐵催化劑[如還原鐵、阮內(nèi)鐵等]、銅催化劑[如還原銅、阮內(nèi)銅、Ullman銅等]等。
當(dāng)氨基保護(hù)基是芐基時,所述還原反應(yīng)優(yōu)選在鈀催化劑[如鈀黑、鈀碳等]和甲酸或其鹽[如甲酸銨等]組合存在下進(jìn)行。
所述還原反應(yīng)通常在不負(fù)性影響該反應(yīng)的常用的溶劑如水、醇類[如甲醇、乙醇、丙醇等]、氯苯、N,N-二甲基甲酰胺或其混合物中進(jìn)行。另外,當(dāng)化學(xué)還原中所用的以上所提的酸是液體時,它們還可用作溶劑。另外,催化還原中所用的適當(dāng)溶劑可以是以上所提的溶劑以及其它常用溶劑,如乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃等及其混合物。
所述還原反應(yīng)的反應(yīng)溫度不嚴(yán)格,反應(yīng)通常在冷卻至加熱下進(jìn)行。方法3可通過使化合物[Ifp]或其鹽(不是硫酸鹽)與硫酸反應(yīng),制備目標(biāo)化合物[Is]。
該反應(yīng)通常在常用的溶劑如水、醇類[如甲醇、乙醇等]、丙酮、2-丁酮、二氧六環(huán)、乙腈、氯仿、二氯甲烷、氯化乙烯、四氫呋喃、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶或者任何其它不負(fù)面影響該反應(yīng)的有機(jī)溶劑或者其混合物中進(jìn)行,優(yōu)選乙醇和丙酮。
反應(yīng)溫度不嚴(yán)格,反應(yīng)通常在冷卻至加熱下進(jìn)行。
例如,可根據(jù)下述實(shí)施例5的方法,制備目標(biāo)化合物[Is]。
目標(biāo)化合物[Is]的晶體可通過以下結(jié)晶方法獲得(1)按上述方法3中的說明,在適當(dāng)?shù)娜軇┲?,使用硫酸將其游離堿(化合物[Ifp)轉(zhuǎn)化為半硫酸鹽,在其結(jié)晶過程中得到(例如可按下述實(shí)施例5說明,得到晶型A),(2)在常規(guī)溶劑中加熱溶液,然后冷卻該溶液進(jìn)行,在其結(jié)晶過程中得到(例如可采用乙醇、甲醇和丙酮混合溶劑或者甲醇和乙腈混合溶劑作為熱溶液的溶劑,得到晶型D,其特征衍射角2θ(°)約為6.41、9.70、16.85、17.93、20.82和22.25,見圖5的X-射線粉末衍射圖所示),(3)油狀、粉末狀或無定型的化合物[Is]在常規(guī)溶劑中的溶液開始,然后在攪拌下放置該溶液,在其結(jié)晶過程中得到(例如可按下述實(shí)施例6說明,得到晶型B),或者(4)在適當(dāng)?shù)娜芙庑院玫娜軇?如甲醇等)中的溶液開始,然后向該溶液中加入常用的溶解性差的溶劑(如丙酮、乙醇、異丙醇等)進(jìn)行,在其結(jié)晶過程中得到。方法4可通過使化合物[II]與化合物[IV]或其鹽反應(yīng),制備目標(biāo)化合物[Ig]或其鹽。
化合物[IV]的適當(dāng)?shù)柠}可與化合物[Ig]中所列舉的那些實(shí)例相同。
該反應(yīng)以類似于上述方法1的方法進(jìn)行,因此,所用試劑和反應(yīng)條件(如溶劑、反應(yīng)溫度等)可參考方法1。方法5可通過使化合物[Iga]或其鹽進(jìn)行氨基保護(hù)基的消除反應(yīng),制備目標(biāo)化合物[Igb]或其鹽。
化合物[Iga]和[Igb]的適當(dāng)?shù)柠}可與化合物[Ig]中所列舉的那些實(shí)例相同。
該消除反應(yīng)以類似于上述方法2的方法進(jìn)行,因此,所用試劑和反應(yīng)條件(如溶劑、反應(yīng)溫度等)可參考方法2。
可通過常用的方法,如研磨、重結(jié)晶、柱層析、再沉淀等,分離和純化以上方法所得到的化合物,如果必要,通過常用方法,可將其轉(zhuǎn)化為所要求的鹽。
應(yīng)注意的是,由于存在不對稱碳原子,化合物[Ig]及其它化合物可包含一或多個立體異構(gòu)體,所有這些異構(gòu)體及其混合物都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
還應(yīng)注意的是,由于光、酸、堿等的影響,可出現(xiàn)目標(biāo)化合物[Ig]的異構(gòu)化和重排,該異構(gòu)化和重排結(jié)果得到的化合物也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
還應(yīng)注意的是化合物[Is]、[Ifm]和[Ig]的溶劑化形式(如水合物、丙酮溶劑化物等)和化合物[Is]、[Ifm]和[Ig]的任何晶體型都包括在本目標(biāo)化合物[Is]、[Ifm]和[Ig]及其鹽具有腸道類交感神經(jīng)作用、抗?jié)?、抗胰腺炎、脂解作用、抗尿失禁和抗尿頻作用,可用于治療和/或預(yù)防人或動物平滑肌收縮引起的胃腸道紊亂,特別用于治療和/或預(yù)防刺激性腸綜合癥、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腸炎、膽囊病、膽管炎、尿結(jié)石等情況下的痙攣或蠕動亢進(jìn);用于治療和/或預(yù)防潰瘍,如胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化性潰瘍、非甾體抗炎藥物引起的潰瘍等;用于治療和/或預(yù)防神經(jīng)性尿頻、神經(jīng)性膀胱功能失調(diào)、夜尿癥、不穩(wěn)定性膀胱、膀胱痙攣、慢性膀胱炎、慢性前列腺炎、前列腺肥大等情況下的排尿困難,如尿頻、尿失禁等;用于治療和/或預(yù)防胰腺炎、肥胖癥、糖尿病、糖尿、血脂過高、高血壓、動脈粥樣硬化、青光眼、憂郁癥、抑郁癥等;用于治療和/或預(yù)防胰島素抗性引起的疾病(如高血壓、高胰島素癥等);用于治療和/或預(yù)防神經(jīng)性炎癥;降低消耗癥狀等。
另外,已知β3腎上腺素能受體激動劑能降低哺乳動物的甘油三酯和膽固醇水平,并且能增高其高密度脂蛋白水平(美國專利號5,451,677)。因此,目標(biāo)化合物[Is]、[Ifm]和[Ig]可用于治療和/或預(yù)防高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥等病癥,并能降低高密度脂蛋白水平,也可用于治療動脈粥樣硬化和心血管疾病以及相關(guān)病癥。
為證明目標(biāo)化合物[Is]、[Ifm]和[Ig]能用于預(yù)防和治療人或動物的上述疾病,以下給出其典型化合物的藥理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。試驗(yàn)對卡巴膽堿誘發(fā)的麻醉狗膀胱內(nèi)壓增高的作用。試驗(yàn)化合物(1)(2S)-1-苯氧基-3-[3,3-二[4-(甲氧基羰基氨基)-苯基]丙基氨基]-2-丙醇硫酸鹽(2∶1)(晶型A)試驗(yàn)方法將體重為8.0-15.0kg的雌性Beagle狗禁食24小時,維持在氟烷麻醉下。將一支12F Foley導(dǎo)管用水溶性凝膠潤滑,插入尿道口,向前推進(jìn)大約10cm至球頂端剛好位于膀胱內(nèi)部。然后用5ml室內(nèi)空氣膨脹該球,然后將導(dǎo)管慢慢拉出至恰好位于感到膀胱頸處的第一個阻力處。通過導(dǎo)管抽凈尿液,然后灌注30ml生理鹽水。將該導(dǎo)管連接至壓力轉(zhuǎn)換器上,連續(xù)記錄膀胱內(nèi)壓力。靜脈注射試驗(yàn)化合物,5分鐘后,給予卡巴膽堿(1.8μg/kg)。試驗(yàn)結(jié)果處理 膀胱內(nèi)壓增高(mmHg)之前6.2+1.1試驗(yàn)化合物(1) 4.9±0.9*(0.01mg/kg)*與之前相比P<0.01(ANOVA)(N=5)(2S)-1-苯氧基-3-[3,3-二[4-(甲氧基羰基氨基)-苯基]丙基氨基]-2-丙醇硫酸鹽(2∶1)(化合物[Is])存在兩種多晶型,表示為晶型A(實(shí)施例5)和晶型B(實(shí)施例6)。這些晶型可通過X-射線粉末衍射(XPD)和差示掃描量熱法(DSC)表征。
下表中列出A型的X-射線衍射峰的2θ值。A型的特征衍射角約為6.51°、13.80°、16.97°、19.81°、21.95°和24.56°。

下表中列出B型的X-射線衍射峰的2θ值。B型的特征衍射角約為6.29°、13.71°、18.20°、20.81°和22.94°。


采用Philips MPD1880 X-射線粉末衍射系統(tǒng)(Holland),在2θ的2.5°~32.5°內(nèi),測定X-射線粉末衍射圖。在40mA和30kA下,用石墨單色Cu-Kα輻射(λ=1.5418)照射樣品。該晶體測角計(jì)裝置1°分散狹縫、0.2mm接收狹縫和1°散射狹縫。采用比例計(jì)數(shù)器測定。
在DSC測定中,晶型A由于在224℃處(開始溫度)熔融分解,呈現(xiàn)出一個吸熱峰。晶型B由于在118℃處(開始溫度)熔融,呈現(xiàn)出一個小的吸熱峰,接著由于在164℃處(峰頂溫度)晶型C的熱重結(jié)晶,呈現(xiàn)放熱峰,并且由于在219℃處(開始溫度)熔融分解,呈現(xiàn)出一個吸熱峰。
采用DSC6200(Seiko儀器,日本)測定這些DSC。樣本在鋁盤(開放系統(tǒng),采用鋁盤蓋)中稱重,用空的鋁盤作為對照。在氮?dú)鈿夥?30ml/min)中,在室溫至270℃下進(jìn)行測定,加熱速率為10℃/min。取樣時間為0.2秒。
目標(biāo)化合物[Ig]的優(yōu)選實(shí)施例如下R1是氫,R2是氫,R3和R4各自是N-甲基-N-甲氧基羰基氨基。
以下制備和實(shí)施例用于說明本發(fā)明。制備1在低于10℃下,向3,3-二苯基丙胺(120g)、吡啶(53ml)和二氯甲烷(300ml)混合液中,滴加三氟乙酸酐(84ml)。攪拌30分鐘后,將反應(yīng)混合液加入到濃鹽酸(20ml)和冰-水(200ml)混合液中。分離有機(jī)層,用水洗滌2次,接著用飽和氯化鈉溶液洗滌,經(jīng)無水硫酸鎂干燥,過濾,蒸發(fā)得到N-(3,3-二苯基丙基)三氟乙酰胺(179g)。制備2在低于20℃下,向冷卻的97%硫酸(8ml)的70%硝酸(7.8ml)混合液中,滴加乙酸酐(15.6ml)。向該反應(yīng)混合液中,加入N-(3,3-二苯基丙基)三氟乙酰胺(粉末,7.80g)。室溫?cái)嚢?小時后,將反應(yīng)混合液加入到冰-水中,然后加入乙酸乙酯(200ml)。將有機(jī)相順次用水(3次)和飽和氯化鈉溶液(1次)洗滌,經(jīng)無水硫酸鎂干燥,過濾,蒸發(fā)。該粗殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠,甲苯∶乙酸乙酯=20∶1至4∶1),得到N-[3,3-二(4-硝基苯基)丙基]三氟乙酰胺(6.46g)。
NMR(CDCl3,δ)2.45(2H,四重峰,J=7.3Hz),3.35和3.39(2H,各自t,J=7.8Hz),4.21(1H,t,J=7.8Hz),6.41(1H,brs),7.42(4H,d,J=8.7Hz),8.20(4H,d,J=8.7Hz)制備3將N-[3,3-二(4-硝基苯基)丙基]三氟乙酰胺(890mg)、鐵粉(0.90g)、氯化銨(0.10g)、乙醇(9ml)和水(2ml)混合物回流加熱0.5小時,冷卻至室溫,過濾,蒸發(fā)。將殘留物溶于乙酸乙酯中,用水和飽和氯化鈉溶液順次洗滌,經(jīng)無水硫酸鎂干燥,過濾,蒸發(fā)得到N-[3,3-二(4-氨基苯基)丙基]三氟乙酰胺(774mg)。
NMR(CDCl3,δ)2.22(2H,四重峰,J=7.3Hz),3.32和3.36(2H,各自t,J=6.6Hz),3.58(4H,brs),3.74(1H,t,J=7.9Hz),6.12(1H,brs),6.61(4H,d,J=8.4Hz),6.98(4H,d,J=8.4Hz)MS m/z360(M++Na)制備4在低于10℃下,向N-[3,3-二(4-氨基苯基)丙基]三氟乙酰胺(729mg)、吡啶(0.52ml)和二氯甲烷(5ml)混合液中,加入氯甲酸甲酯(0.37ml)。室溫下攪拌過夜后,將反應(yīng)混合液順次用水和飽和氯化鈉溶液洗滌,經(jīng)無水硫酸鎂干燥,過濾,蒸發(fā)得到N-[3,3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基]-三氟乙酰胺(995mg)。
NMR(CDCl3,δ)2.29(2H,四重峰,J=7.8Hz),3.30和3.33(2H,各自t,J=6.5Hz),3.37(6H,s),3.87(1H,t,J=7.9Hz),6.31(1H,brs),6.62(2H,s),7.13(4H,d,J=8.6Hz),7.30(4H,d,J=8.6Hz)MS m/z454(M++1)制備5在40℃下,將N-[3,3-二[4-(甲氧基羰基氨基)-苯基]丙基]三氟乙酰胺(500mg)、甲醇(5ml)、1,4-二氧六環(huán)(5ml)、碳酸鉀(0.23g)和水(3ml)混合液攪拌。2小時后,向該反應(yīng)混合液中,加入碳酸鉀(0.23g)和水(5ml),在50℃下攪拌3小時。將反應(yīng)混合液用乙酸乙酯提取。提取的乙酸乙酯溶液經(jīng)無水碳酸鉀干燥,過濾,蒸發(fā),得到3,3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙胺(458mg)粗粉末。
NMR(CDCl3,δ)1.51(2H,brs),2.13(2H,四重峰,J=7.6Hz),2.64(2H,t,J=6.9Hz),3.75(6H,s),3.95(1H,t,J=7.8Hz),6.56(2H,s),7.14(4H,d,J=8.6Hz),7.28(4H,d,J=7.1Hz)MS m/z358(M++1)制備6將3,3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙胺(69.3g)、苯甲醛(24ml)和1,4-二氧六環(huán)(200ml)混合液回流加熱1小時。在低于10℃下,向該反應(yīng)混合液中,分次加入硼氫化鈉(8.8g),接著滴加甲醇(40ml)。室溫下,將反應(yīng)混合液攪拌1小時,向得到的混合液中加入水(0.5L)和乙酸乙酯(0.5L)。分離有機(jī)層,順次用水(0.5L×3次)和飽和氯化鈉溶液(0.5L)溶液洗滌,經(jīng)無水硫酸鎂干燥,過濾,蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物溶于乙酸乙酯(200ml)中,然后在低于10℃下,向其中滴加4N氯化氫的乙酸乙酯溶液(58ml)。在低于10℃下,放置20分鐘,加入己烷(200ml),將混合液放置30分鐘。傾析分離沉淀的粘合產(chǎn)物,與二異丙基醚(300ml)研磨,得到目標(biāo)化合物的鹽酸鹽粉末。通過常用方法游離堿化該粉末,得到N-芐基-[3,3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基]胺(75.7g)。
MS m/z448(M++1)制備7向冰冷卻的N-芐基-[3,3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基]胺(45.7g)的甲醇(120ml)溶液中,滴加4N氯化氫的1,4-二氧六環(huán)溶液(21ml)。蒸發(fā)混合液得到油狀殘留物。將該殘留物用乙酸乙酯(300ml)研磨,得到粉末,過濾收集,用乙酸乙酯洗滌,干燥得到N-芐基-[3,3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基]胺鹽酸鹽(39.7g)。
NMR(CDCl3,δ)2.34-2.47(2H,m),2.92-3.00(2H,m),3.71(6H,s),3.94(1H,t,J=7.9Hz),4.15(2H,s),7.18(4H,d,J=8.6Hz),7.36(4H,d,J=8.6Hz)制備8向N-芐基-[3,3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基]胺鹽酸鹽(35.6g)的甲醇(100ml)混懸液中,加入水(100ml)。向該混合液中滴加碳酸氫鈉(8.4g)。攪拌10分鐘后,沉淀溶解。將混合液在乙酸乙酯和水之間分配。將水層用乙酸乙酯提取。室溫下,將合并的有機(jī)層與飽和碳酸氫鈉水溶液攪拌30分鐘。將有機(jī)層用鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鎂干燥,真空蒸發(fā)得到N-芐基-[3,3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基]胺(34.4g),為棕色油狀物,不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步反應(yīng)。制備9室溫下,向粉末狀的碳酸鉀(3.48g)的N,N-二甲基甲酰胺(39ml)混懸液中,順次加入N-芐基-3,3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙胺鹽酸鹽(4.84g)和芐基溴(1.44ml)。反應(yīng)稍稍放熱停止后,室溫下,將混合物再攪拌1.5小時,在己烷/乙酸乙酯(1/1)和水之間分配。分離有機(jī)層,順次用水和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鎂干燥,過濾。濃縮濾液,殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠,己烷/乙酸乙酯)得到N,N-二芐基-3,3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙胺(5.30g),為淺黃色無定型粉末。
NMR(CDCl3,δ)2.05-2.48(4H,m),3.52(4H,s),3.75(6H,s),3.86(1H,t,J=7Hz),6.52(2H,brs),7.00(4H,d,J=8Hz),7.10-7.38(14H,m)MS m/z538(M++1)制備10室溫下,用10分鐘,向氫化鋁鋰(739mg)的四氫呋喃(21ml)混懸液中,滴加N,N-二芐基-3,3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙胺(5.24g)的四氫呋喃(58ml)溶液,在60℃下,將混合液加熱5小時。冷卻至室溫后,將混合液用冰冷卻。劇烈攪拌下,向冷卻的混合液中,順次加入水(0.75ml)、15%氫氧化鈉溶液(0.75ml)和水(2.2ml),過濾除去形成的沉淀。濃縮濾液,殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠,己烷/乙酸乙酯)得到N,N-二芐基-3,3-二[4-(甲氨基)苯基]丙胺(2.43g),為淺黃色油狀物。
NMR(CDCl3,δ)2.06-2.26(2H,m),2.34-2.50(2H,m),2.78(6H,s),3.53(4H,s),3.53(2H,brs),3.71(1H,t,J=8Hz),6.47(4H,d,
J=8Hz),6.93(4H,d,J=8Hz),7.12-7.42(10H,m)MS m/z450(M++1)制備11向冰冷卻的3,3-二(3-氨基苯基)-N,N-二芐基-2-丙烯-1-胺(483mg)的二氯甲烷(2.4ml)溶液中,加入吡啶(0.28ml)和氯甲酸甲酯(0.21ml)。在相同溫度下,將混合液攪拌1.5小時,在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。分離有機(jī)層,用鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鎂干燥,過濾。濃縮濾液,殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠,己烷/乙酸乙酯)得到N,N-二芐基-3,3-二[3-(甲氧基羰基氨基)苯基]-2-丙烯-1-胺(561mg),為白色無定型粉末。
NMR(CDCl3,δ)3.15(2H,d,J=7Hz),3.57(4H,s),3.74(3H,s),3.76(3H,s),6.22(1H,t,J=7Hz),6.51(2H,brs),6.68-6.95(4H,m),7.10-7.53(14H,m)MS m/z536(M++1)制備12根據(jù)制備11類似的方法得到下列化合物。(1)N,N-二芐基-3,3-二[4-[N-(甲氧基羰基)-N-甲氨基]苯基]丙胺NMR(CDCl3,δ)2.12-2.29(2H,m),2.32-2.50(2H,m),3.24(6H,s),3.54(4H,s),3.69(6H,s),3.93(1H,t,J=7Hz),7.06(8H,s),7.14-7.40(10H,m)MS m/z566(M++1)(2)3-二芐基氨基-1,1-二[3-(甲氧基羰基氨基)苯基]-1-丙醇NMR(CDCl3,δ)2.40-2.57(2H,m),2.57-2.75(2H,m),3.52(4H,s),3.75(6H,s),6.44(2H,brs),6.93(2H,d,J=8Hz),7.04(2H,s),7.12(2H,t,J=8Hz),7.18-7.42(12H,m),7.75(12H,brs)
MS m/z554(M++1)制備13向N,N-二芐基-3,3-二[3-(甲氧基羰基氨基)苯基]-2-丙烯-1-胺(157mg)的甲醇(1.6ml)溶液中,加入4N氯化氫/1,4-二氧六環(huán)溶液(0.16ml),室溫下,將混合液用20%氫氧化鈀-碳(17mg)氫化(1atm)4.5小時。濾除催化劑,蒸發(fā)濾液,將殘留物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。分離有機(jī)層,用鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鎂干燥,過濾。蒸發(fā)濾液得到N-芐基-3,3-二[3-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙胺(146mg),為白色無定型粉末。
NMR(CDCl3,δ)2.10-2.30(2H,m),2.50-2.68(2H,m),3.71(2H,s),3.74(6H,s),3.94(1H,t,J=8Hz),6.79(2H,brs),6.85-6.98(2H,m),7.08-7.38(11H,m)MS m/z448(M++1)制備14根據(jù)制備13類似的方法得到下列化合物。(1)N-芐基-3,3-二[4-[N-(甲氧基羰基)-N-甲氨基]苯基]丙胺NMR(CDCl3,δ)2.12-2.33(2H,m),2.52-2.70(2H,m),3.26(6H,s),3.69(6H,s),3.73(2H,s),4.02(1H,t,J=8Hz),7.02-7.40(13H,m)MS m/z476(M++1)(2)3-芐基氨基-1,1-二[3-(甲氧基羰基氨基)苯基]-1-丙醇NMR(CDCl3,δ)2.30-2.48(2H,m),2.73-2.89(2H,m),3.70(2H,s),3.75(6H,s),6.60(2H,brs),7.02-7.48(13H,m),MS m/z464(M++1)(3)N-芐基-3,3-二[4-(3-乙基脲基)苯基]丙胺NMR(CDCl3,δ)1.14(6H,t,J=7Hz),2.05-2.70(4H,m),3.25(4H,q,J=7Hz),3.71(2H,s),3.90-4.00(1H,m),4.60-4.80(2H,m),7.00-7.20(13H,m)MS m/z474(M++1)制備15向冰冷卻的N-芐基-3,3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙胺鹽酸鹽(4.84g)的1,4-二氧六環(huán)(14.5ml)和1N氫氧化鈉溶液(11.5m1)混合液的溶液中,用5分鐘滴加二叔丁基二碳酸酯(2.32g)的1,4-二氧六環(huán)溶液。室溫下,將混合液攪拌1.5小時,然后在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層,順次用水和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鎂干燥,過濾。濃縮濾液,殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠,己烷/乙酸乙酯)得到N-芐基-N-(叔丁氧基羰基)-3,3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙胺(5.66g),為淺黃色無定型粉末。
NMR(CDCl3,δ)1.44(9H,s),2.05-2.29(2H,m),2.94-3.22(2H,m),3.70(1H,m),3.75(6H,s),4.37(2H,brs),6.62(2H,brs),6.98-7.37(13H,m)MS m/z570(M++Na)制備16向冰冷卻的氫化鈉(60%礦油液,175mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1ml)混懸液中,用5分鐘滴加N-芐基-N-(叔丁氧基羰基)-3,3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙胺(1.09g)的N,N-二甲基甲酰胺(4.4ml)溶液,室溫下,將混合液攪拌30分鐘,然后用冰冷卻。向該冷卻的混合液中,加入碘乙烷(0.40ml),室溫下,將得到的混懸液攪拌1.5小時,然后在己烷/乙酸乙酯(1/1)和水之間分配。分離有機(jī)層,順次用水和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鎂干燥,過濾。濃縮濾液,得到N-芐基-N-(叔丁氧基羰基)-3,3-二[4-[N-乙基-N-(甲氧基羰基)氨基]苯基]丙胺(1.29g),為油狀物。
NMR(CDCl3,δ)1.13(6H,t,J=7Hz),1.44(9H,s),2.10-2.38(2H,m),2.96-3.26(2H,m),3.67(6H,s),3.67(4H,q,J=7Hz),3.70-3.93(1H,m),4.22-4.48(2H,m),7.02-7.22(8H,m),7.22-7.36(5H,m)MS m/z626(M++Na)制備17根據(jù)制備16類似的方法得到下列化合物。
N-芐基-N-(叔丁氧基羰基)-3,3-二[4-[N-(甲氧基羰基)-N-丙基氨基]苯基]丙胺NMR(CDCl3,δ)0.87(6H,t,J=7Hz),1.39-1.67(4H,m),1.44(9H,s),2.10-2.38(2H,m),2.96-3.24(2H,m),3.48-3.66(4H,m),3.66(6H,s),3.66-3.94(1H,m),4.22-4.49(2H,brs),6.98-7.39(13H,m)MS m/z654(M++Na)制備18向冰冷卻的N-芐基-N-(叔丁氧基羰基)-3,3-二[4-[N-乙基-N-(甲氧基羰基)氨基]苯基]丙胺(1.18g)的二氯甲烷(1.2ml)溶液中,加入4N氯化氫/1,4-二氧六環(huán)溶液(2.5ml),室溫下,將混合液攪拌1.5小時。濃縮混合液,將殘留物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。分離有機(jī)層,順次用水和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鎂干燥,過濾。濃縮濾液得到N-芐基-3,3-二[4-[N-乙基-N-(甲氧基羰基)氨基]苯基]丙胺(1.13g),為油狀物。
NMR(CD3OD,δ)1.13(6H,t,J=7Hz),2.14-2.36(2H,m),2.52-2.70(2H,m),3.67(6H,s),3.67(4H,q,J=7Hz),3.74(2H,s),4.04(1H,t,J=8Hz),6.98-7.40(13H,m)
MS m/z504(M++1)制備19根據(jù)制備18類似的方法得到下列化合物。
N-芐基-3,3-二[4-[N-(甲氧基羰基)-N-丙氨基]苯基]丙胺NMR(CDCl3,δ)0.87(6H,t,J=7Hz),1.39-1.67(4H,m),2.12-2.36(2H,m),2.50-2.92(2H,m),3.46-3.68(4H,m),3.66(6H,s),3.74(2H,s),4.03(1H,t,J=8Hz),6.96-7.40(13H,m)MS m/z532(M++1)制備20在-70℃下,用45分鐘,向1,3-二溴苯(10.38g)的四氫呋喃(88ml)溶液中,滴加1.54M丁基鋰/己烷溶液(27ml)。將得到的混懸液溫?zé)嶂?20℃,然后再冷卻至-70℃。在大約-65℃下,用10分鐘,向該混懸液中滴加3-(二芐基氨基)丙酸乙酯(5.95g)的四氫呋喃(12ml)溶液。在-70℃下,將混合液攪拌1.5小時,然后溫?zé)嶂潦覝?.5小時。將混合液在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)相,順次用水和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鎂干燥,過濾。濃縮濾液,殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠,己烷/乙酸乙酯),得到3-二芐基氨基-1,1-二(3-溴苯基)-1-丙醇(9.38g),為油狀物。
NMR(CDCl3,δ)2.28-2.48(2H,m),2.58-2.76(2H,m),3.52(4H,s),6.90-7.52(18H,m)MS m/z564,566,568(M++1)制備21將3-二芐基氨基-1,1-二(3-溴苯基)-1-丙醇(2.88g)和對甲苯磺酸單水合物(2.89g)的甲苯(23ml)混合液加熱回流2.5小時。冷卻至室溫后,將混合液用飽和碳酸氫鈉中和,用乙酸乙酯提取2次。將合并的提取液順次用水和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鎂干燥,過濾。濃縮濾液,殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠,己烷/乙酸乙酯),得到N,N-二芐基-3,3-二(3-溴苯基)-2-丙烯-1-胺(2.38g),為油狀物。
NMR(CDCl3,δ)3.12(2H,d,J=7Hz),3.57(4H,s),6.21(1H,t,J=7Hz),6.90-7.48(18H,m)MS m/z546,548,550(M++1)制備22在80℃下,將N,N-二芐基-3,3-二(3-溴苯基)-2-丙烯-1-胺(2.36g)、二苯酮亞胺(1.89g)、三(二芐亞基丙酮)二鈀(O)(200mg)、外消旋2,2’-二(二苯膦基)-1,1’-聯(lián)萘(318mg)和叔丁醇鈉(906mg)的甲苯(11ml)混合液加熱1小時。將混合液在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)相,用鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鎂干燥,過濾。濃縮濾液,將殘留的紅棕色油狀物溶于四氫呋喃(12ml)中。向該溶液中加入6N鹽酸(4.3ml),室溫下,將混合物攪拌2.5小時。將混合物用飽和碳酸氫鈉溶液中和,用氯仿提取2次。將合并的提取液用鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鎂干燥,過濾。濃縮濾液,殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠,氯仿/乙酸乙酯),得到3,3-二(3-氨基苯基)-N,N-二芐基-2-丙烯-1-胺(964mg),為淺黃色固體。
NMR(CDCl3,δ)3.15(2H,d,J=7Hz),3.56(4H,s),3.56(4H,brs),6.17(1H,t,J=7Hz),6.30-6.72(6H,m),6.93-7.48(12H,m)MS m/z420(M++1)制備23根據(jù)制備22類似的方法得到下列化合物。
1,1-二(3-氨基苯基)-3-二芐基氨基-1-丙醇NMR(CDCl3,δ)2.32-2.50(2H,m),2.56-2.78(2H,m),3.48(4H,brs),3.54(4H,s),6.44(2H,dd,J=8Hz和2Hz),6.59-6.75(4H,m),6.96(2H,t,J=8Hz),7.12-7.44(10H,m)
MS m/z438(M++1)制備24冰水冷卻下,向1,1-二(4-氨基苯基)-3-(二芐基氨基)-1-丙醇(500mg)的四氫呋喃(5.0ml)溶液中,滴加異氰酸乙酯(0.23ml)。相同溫度下,將混合液攪拌1小時,室溫下攪拌2日。真空蒸發(fā)反應(yīng)混合液。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(氯仿-乙酸乙酯),得到1,1-二[4-(3-乙基脲基)苯基]-3-二芐基氨基-1-丙醇(566mg),為棕色無定型粉末。
NMR(CDCl3,δ)1.16(6H,t,J=6Hz),2.36-2.70(4H,m),3.14-3.36(4H,m),3.54(4H,s),4.70(2H,s),6.20(2H,s),6.96-7.36(18H,m)制備25在90℃下,將N-芐基-[3,3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基]胺(33g)、(S)-2-(苯氧基甲基)環(huán)氧乙烷(11.1g)和2-丙醇(222ml)混合物加熱13小時,蒸發(fā)。殘留物經(jīng)快速柱層析純化(硅膠,己烷∶乙酸乙酯=3∶1至1∶1),得到(2S)-1-苯氧基-3-[N-芐基-[3,3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基]氨基]-2-丙醇(43.1g)。
NMR(CDCl3,δ)2.1-2.3(2H,m),2.4-2.7(4H,m),3.51(1H,d,J=13.4Hz),3.75(6H,s),3.76(1H,d,J=13.4Hz),3.8(1H,m),3.9(1H,m),3.93(2H,s),6.53(12H,s),6.86(2H,d,J=8.0Hz),6.96(1H,d,J=8.0Hz),7.06(4H,m),7.2-7.4(11H,m)MS m/z598(M++1)制備26將(R)-2-(苯氧基甲基)環(huán)氧乙烷(47mg)、N-芐基-3,3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙胺(140mg)和乙醇(2.0ml)混合液回流加熱18小時。向該反應(yīng)混合液中加入10%鈀-碳(50mg)。室溫、氫氣氣氛下,將混合液攪拌6小時。將混合液通過Celite過濾,用乙醇洗滌。合并濾液和洗液,真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(氯仿/甲醇)得到(2R)-1-苯氧基-3-[3,3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇(77mg),為白色無定型粉末。
NMR(CDCl3,δ)2.12-2.30(2H,m),2.50-2.82(4H,m),3.72(6H,s),3.84-4.10(4H,m),6.84-6.96(3H,m),7.14-7.38(10H,m)制備27將(2S)-1-苯氧基-3-[3,3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇(50.7mg)溶于硫酸(9.81mg)的乙醇(0.86ml)溶液中,將得到的溶液真空蒸發(fā)。將油狀殘留物在己烷和二異丙基醚混合液中粉末化,得到(2S)-1-苯氧基-3-[3,3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇硫酸鹽(1∶1)(45mg),為無色粉末。
NMR(CD3OD,δ)2.35-2.55(2H,m),2.95-3.05(2H,m),3.1-3.25(2H,m),3.71(6H,s),3.91-4.1(3H,m),4.16-4.23(1H,m),6.90-6.98(3H,m),7.18-7.31(6H,m),7.37(4H,d,J=8.5Hz)制備28將(2S)-1-苯氧基-3-[3,3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇(50.7mg)和(S)-(+)-扁桃酸(15.2mg)溶于乙酸乙酯中,將得到的溶液真空蒸發(fā)。將油狀殘留物在二異丙基醚中粉末化,得到粉末(2S)-1-苯氧基-3-[3,3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇(S)-扁桃酸酯(1∶1)(61mg)。
NMR(CD3OD,δ)2.25-2.5(2H,m),2.9-3.0(2H,m),3.05-3.3(2H,m),3.71(6H,s),3.90-4.04(3H,m),4.07-4.20(1H,m),4.59(1H,brs),6.86-6.98(3H,m),7.16-7.48(15H,m)制備29采用制備28類似的方法,用(2S)-1-苯氧基-3-[3,3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇(50.7mg)和(R)-(-)-扁桃酸(15.2mg),制備(2S)-1-苯氧基-3-[3,3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇(R)-扁桃酸酯(1∶1)(60mg,粉末)。
NMR(CD3OD,δ)2.25-2.5(2H,m),2.9-3.0(2H,m),3.05-3.3(2H,m),3.71(6H,s),3.91-4.04(3H,m),4.07-4.19(1H,m),4.60(1H,brs),6.90-6.98(3H,m),7.17-7.48(15H,m)制備30室溫下,向(2S)-1-苯氧基-3-[3,3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇(504mg)的乙醇(5ml)溶液中,加入檸檬酸(69mg)。將該溶液真空蒸發(fā)得到無色油狀物。將殘留物溶于熱乙醇(3.0ml)中。向沸水浴中的該乙醇溶液中,加入水(6.0ml),得到稍帶絮狀的熱混合液。冰水冷卻下,將該混合液攪拌3小時。真空過濾收集沉淀,順次用冷乙醇-水(2∶1)和冷水洗滌,得到吸濕性粉末。室溫下,將該濕物質(zhì)真空干燥1周,得到(2S)-1-苯氧基-3-[3,3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇檸檬酸酯(3∶1),為白色粉末(298mg)。
NMR(CD3OD,δ)2.16-2.50(2H,m),2.68(2/3H,d,J=15Hz),2.78(2/3H,d,J=15Hz),2.86-3.24(4H,m),3.70(6H,s),3.86-4.30(4H,m),6.86-7.00(3H,m),7.14-7.40(10H,m)制備31向(2S)-1-苯氧基-3-[3,3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇的乙醇溶液中,加入1當(dāng)量的磷酸(85%的水溶液),室溫下,將混合液攪拌1小時。蒸發(fā)除去溶劑,將殘留的粘性油狀物溶于乙酸乙酯(1體積/g)中。向該溶液中加入己烷(2體積/g),得到糊狀的粗鹽。傾去溶劑收集糊狀物,用己烷研磨數(shù)次,減壓干燥,得到(2S)-1-苯氧基-3-[3,3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇磷酸酯(1∶1),為白色粉末。
NMR(CD3OD,δ)2.41-2.49(2H,m),2.91-3.26(4H,m),3.71(6H,
s),3.91-3.99(3H,m),4.17-4.23(1H,m),6.88-6.97(3H,m),7.18-7.47(10H,m)實(shí)施例1將N-芐基-3,3-二[3-(甲氧基羰基氨基)-苯基]丙胺(118mg)和(S)-2-(苯氧基甲基)環(huán)氧乙烷(56mg)的乙醇(1.2ml)混合液回流加熱2小時。冷卻至室溫后,將混合液濃縮,殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠,己烷/乙酸乙酯)得到(2S)-1-苯氧基-3-[N-芐基-3,3-二[3-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇(119mg),為白色無定型粉末。
NMR(CDCl3,δ)2.06-2.36(2H,m),2.36-2.73(4H,m),3.52(1H,d,J=13Hz),3.75(6H,s),3.76(1H,d,J=13Hz),3.78-4.02(4H,m),6.57(2H,s),6.73-7.38(18H,m)MS m/z598(M++1)實(shí)施例2根據(jù)實(shí)施例1類似的方法制備下列化合物。(1)(2S)-1-苯氧基-3-[N-芐基-3,3-二[4-[N-(甲氧基羰基)-N-甲基氨基]苯基]丙基氨基]-2-丙醇NMR(CDCl3,δ)2.10-2.72(6H,m),3.25(6H,s),3.53(1H,d,J=13Hz),3.69(6H,s),3.76(1H,d,J=13Hz),3.82-4.00(4H,m),6.78-7.38(18H,m)MS m/z626(M++1)(2)(2S)-1-苯氧基-3-[N-芐基-3,3-二[4-[N-乙基-N-(甲氧基羰基)氨基]苯基]丙基氨基]-2-丙醇NMR(CDCl3,δ)1.12(6H,t,J=7Hz),2.09-2.38(2H,m),2.38-2.75(4H,m),3.53(1H,d,J=13Hz),3.66(6H,s),3.66(4H,q,J=7Hz),3.76(1H,d,J=13Hz),3.79-4.00(4H,m),6.80-7.38(18H,m)
MS m/z676(M++1)(3)(2S)-1-苯氧基-3-[N-芐基-3,3-二[4-[N-(甲氧基羰基)-N-丙基氨基]苯基]丙基氨基]-2-丙醇NMR(CDCl3,δ)0.87(6H,t,J=7Hz),1.40-1.66(4H,m),2.08-2.78(6H,m),3.42-4.02(10H,m),3.66(6H,s),6.79-7.40(18H,m)MS m/z682(M++1)(4)(2S)-1-苯氧基-3-[N-芐基-3-羥基-3,3-二[3-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇NMR(CDCl3,δ)2.40-2.63(4H,m),2.67-2.86(2H,m),3.48-3.90(5H,m),3.76(6H,s),6.57(2H,brs),6.68-7.40(18H,m),7.52(1H,brs)MS m/z614(M++1)(5)(2S)-1-苯氧基-3-[N-芐基-3,3-二[4-(3-乙基脲基)]苯基]丙基氨基]-2-丙醇NMR(CDCl3,δ)1.08(6H,t,J=7Hz),1.98-2.66(6H,m),3.10-3.33(4H,m),3.47(1H,d,J=13Hz),3.68-3.98(4H,m),3.72(1H,d,J=13Hz),5.29(2H,brs),6.73-7.34(18H,m)MS m/z624(M++1)實(shí)施例3室溫下,將(2S)-1-苯氧基-3-[N-芐基-3,3-二[3-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇(105mg)的甲醇(2.1ml)溶液用10%鈀-碳(15mg)氫化(1atm)24小時。濾除催化劑,然后濃縮濾液,殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠,氯仿/甲醇),得到(2S)-1-苯氧基-3-[3,3-二[3-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇(77mg),為白色無定型粉末。
IR(純品)1710,1600,1548,1492,1446,1242cm-1NMR(CDCl3,δ)2.06-2.40(2H,m),2.47-2.94(4H,m),3.76(6H,s),3.78-4.21(4H,m),6.66-7.48(15H,m)MS m/z508(M++1)實(shí)施例4根據(jù)實(shí)施例3類似的方法制備下列化合物。(1)(2S)-1-苯氧基-3-[3,3-二[4-[N-(甲氧基羰基)-N-甲基氨基]苯基]丙基氨基]-2-丙醇NMR(CDCl3,δ)2.12-2.42(4H,m),3.55-2.89(3H,m),3.26(6H,s),3.69(6H,s),3.85-4.12(3H,m),6.83-7.02(2H,m),7.06-7.36(11H,m)MS m/z536(M++1)(2)(2S)-1-苯氧基-3-[3,3-二[4-[N-乙基-N-(甲氧基羰基)氨基]苯基]丙基氨基]-2-丙醇NMR(CDCl3,δ)1.13(6H,t,J=7Hz),2.16-2.37(2H,m),2.57-2.93(4H,m),3.67(6H,s),3.67(4H,q,J=7Hz),3.84-4.12(4H,m),6.81-7.39(13H,m)MS m/z564(M++1)(3)(2S)-1-苯氧基-3-[3,3-二[4-[N-(甲氧基羰基)-N-丙基氨基]苯基]丙基氨基]-2-丙醇NMR(CDCl3,δ)0.87(6H,t,J=7Hz),1.41-1.67(4H,m),2.15-2.37(2H,m),2.56-2.92(4H,m),3.48-3.66(4H,m),3.67(6H,s),3.88-4.10(4H,m),6.81-7.38(13H,m)MS m/z592(M++1)(4)(2S)-1-苯氧基-3-[3-羥基-3,3-二[3-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇IR(KBr)1710,1602,1548,1492,1442,1238cm-1NMR(CDCl3,δ)2.24-2.60(2H,m),2.60-2.95(4H,m),3.70(6H,s),3.75-4.18(3H,m),6.76-7.50(15H,m)MS m/z524(M++1)(5)(2S)-1-苯氧基-3-[3,3-二[4-(3-乙基脲基)]苯基]丙基氨基]-2-丙醇IR(KBr)1658cm-1NMR(CD3OD,δ)1.13(6H,t,J=7Hz),2.10-2.50(2H,m),2.71-3.11(4H,m),3.20(4H,q,J=7Hz),3.80-4.22(4H,m),6.82-7.40(13H,m)MS m/z534(M++1)實(shí)施例5制備A晶型的(2S)-1-苯氧基-3-[3,3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇硫酸鹽(2∶1)室溫、氫氣(1atm)下,將(2S)-1-苯氧基-3-[N-芐基-3,3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基]氨基]-2-丙醇(94.71g)、甲醇(1L)和濕10%鈀-碳(10g)混合液攪拌2小時,過濾,蒸發(fā)得到(2S)-1-苯氧基-3-[3,3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇粗產(chǎn)物。在低于10℃下,向該粗產(chǎn)物的乙醇(200ml)溶液中,滴加96%硫酸(8.1g)的乙醇(64ml)溶液。室溫下,將反應(yīng)混合液攪拌過夜,沉淀出白色晶體,過濾收集(該濾液用于實(shí)施例6中),用乙醇洗滌,干燥得到A晶型的(2S)-1-苯氧基-3-[3,3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇硫酸鹽(2∶1)(54.9g)。
NMR(CD3OD,δ)2.4-2.6(2H,m),2.9-3.0(2H,m),3.0-3.2(2H,m),3.70(6H,s),3.9-4.0(3H,m),4.2-4.4(1H,m),6.88-6.95(3H,m),7.16-7.37(10H,m)實(shí)施例6制備B晶型的(2S)-1-苯氧基-3-[3,3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇硫酸鹽(2∶1)將實(shí)施例5的濾液蒸發(fā)得到油狀殘留物,將其溶解于丙酮(80ml)中。室溫下,將得到的溶液攪拌1.5小時,沉淀出無色晶體,過濾收集,用丙酮洗滌,干燥得到B晶型的(2S)-1-苯氧基-3-[3,3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇硫酸鹽(2∶1)(3.0g)。
在晶型B制備過程中,得到(2S)-1-苯氧基-3-[3,3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇硫酸鹽(2∶1)的丙酮溶劑化物。
圖2為化合物[Is]晶型B的XPD圖。
圖3為化合物[Is]晶型A的DSC曲線。
圖4為化合物[Is]晶型B的DSC曲線。
圖5為化合物[Is]晶型D的XPD圖。
權(quán)利要求
1.一種下式[Is]化合物 它為(2S)-1-苯氧基-3-[3,3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇硫酸鹽(2∶1)。
2.晶體(2S)-1-苯氧基-3-[3,3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇硫酸鹽(2∶1)。
3.(2S)-1-苯氧基-3-[3,3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇硫酸鹽(2∶1)的A晶型,它在其X-射線粉末衍射圖中,在下列衍射角處呈現(xiàn)出峰特征衍射角2θ(°)約為6.51、13.80、16.97、19.81、21.95和24.56。
4.(2S)-1-苯氧基-3-[3,3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇硫酸鹽(2∶1)的B晶型,它在其X-射線粉末衍射圖中,在下列衍射角處呈現(xiàn)出峰特征衍射角2θ(°)約為6.29、13.71、18.20、20.81和22.94。
5.(2S)-1-苯氧基-3-[3,3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇硫酸鹽(2∶1)的D晶型,它在其X-射線粉末衍射圖中,在下列衍射角處呈現(xiàn)出峰特征衍射角2θ(°)約為6.41、9.70、16.85、17.93、20.82和22.25。
6.一種制備權(quán)利要求1化合物的方法,它包括使(2S)-1-苯氧基-3-[3,3-二[4-(甲氧基羰基氨基)苯基]丙基氨基]-2-丙醇或其非硫酸鹽與硫酸反應(yīng)。
7.一種下式[Ig]化合物或其鹽 其中R1是氫或氨基保護(hù)基,R2是氫或羥基,R3和R4獨(dú)立是N-甲基-甲氧基羰基氨基、N-乙基-甲氧基羰基氨基、N-丙基-甲氧基羰基氨基或3-乙基脲基,或者R3和R4都是在所述苯環(huán)的間位上取代的甲氧基羰基氨基。
8.一種藥用組合物,它包含作為活性組分的權(quán)利要求1-5和7的中一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
9.應(yīng)用權(quán)利要求1-5和7的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽制備藥物用途。
10.用作藥物的權(quán)利要求1-5和7的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.一種預(yù)防和/或治療尿頻、尿失禁、肥胖癥或糖尿病的方法,該方法包括給予人或動物權(quán)利要求1-5和7的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
式[Ig]化合物或其鹽,其中R
文檔編號A61P27/06GK1424999SQ01808191
公開日2003年6月18日 申請日期2001年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月21日
發(fā)明者茅切浩, 濱島仁, 櫻井實(shí), 鷲塚健一, 富島康代, 谷口清, 宇波奈緒子, 河野裕, 石川弘文, 山本修弘, 三村尚志, 藤井直明 申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社
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