專利名稱：作為兒茶酚胺前體藥物的苯乙胺和稠環(huán)變體及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為生產(chǎn)兒茶酚胺尤其是兒茶酚乙胺的新前體藥物成分的新的化學(xué)化合物，涉及它們的制備方法、含有它們的藥物組合物及其治療用途。
帕金森病似乎是由大腦黑質(zhì)層致密區(qū)的含多巴胺的神經(jīng)元漸進(jìn)性退化所引起的。多巴胺是一種大腦細(xì)胞用來傳遞沖動(dòng)以控制或調(diào)節(jié)外周肌肉運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)遞質(zhì)。含多巴胺神經(jīng)元的喪失會(huì)導(dǎo)致從人體所得到的多巴胺的量下降。多巴胺的不足被認(rèn)為是擾亂了多巴胺和其他神經(jīng)遞質(zhì)如乙酰膽堿之間的平衡。當(dāng)多巴胺含量下降時(shí)，神經(jīng)細(xì)胞就不能適當(dāng)?shù)貍鬟f沖動(dòng)，造成肌肉控制和功能的喪失。
目前，帕金森病是無(wú)法治愈的。通常的療法目的是控制帕金森病的癥狀，主要通過用可代謝為多巴胺的L-DOPA替換多巴胺或者通過給予可促進(jìn)多巴胺受體的化學(xué)試劑的方法。目前減緩該疾病發(fā)展的療法包括化合物類如選擇性單胺氧化酶抑制劑deprenyl(司來吉蘭(Selegeline))和似乎可以增加多巴胺攝取到突觸前神經(jīng)元的化合物金剛胺。
已知一些羥基化(單-酚類或兒茶酚類)苯基乙胺(如形成半剛性/剛性環(huán)系統(tǒng)部分)具有有用的多巴胺能活性。但是，由于它們生物利用度低或沒有生物利用度(首次通過作用高)而限制了它們的臨床應(yīng)用。
已有報(bào)道(+)-5-酮基-2-N，N-雙-正丙基-氨基-四氫化萘((+)-5-酮基-DPATT(通式A))在大鼠體內(nèi)具有多巴胺能作用。但是，在體外這種化合物的結(jié)合卻沒有發(fā)生，即(+)-5-酮基-DPATT本身對(duì)DA受體沒有親和力。所以，它在顯示其作用前必須被激活。這一點(diǎn)已經(jīng)被Steven Johnson在1994年公開在美國(guó)MI州的Ann Arbor的當(dāng)?shù)厮幬锘瘜W(xué)會(huì)議的海報(bào)上。在該海報(bào)上沒有提到兒茶酚胺的形成。但是，這只是推測(cè)，沒有顯示活性藥物是(+)-5-OH-DPTA(參見以下通式B)。所以，本發(fā)明附帶了包括在總體要求的通式I結(jié)構(gòu)中的通式II的化合物。 近年來，大量藥理學(xué)、生物化學(xué)和電生理學(xué)證據(jù)已經(jīng)提供了有利于位于多巴胺能神經(jīng)元中和屬于DA受體亞組的D2受體的中心自動(dòng)調(diào)節(jié)多巴胺(DA受體)特殊群存在的相當(dāng)?shù)闹С帧＿@些受體是可調(diào)節(jié)神經(jīng)沖動(dòng)流和遞質(zhì)合成并且調(diào)節(jié)從神經(jīng)末梢所釋放的DA的量的部分體內(nèi)平衡機(jī)理。最近，Sokoloff等在Nature，347 146-51(1990)提出了稱作D3的新型多巴胺受體的存在。在一系列篩選分類和非標(biāo)準(zhǔn)的精神抑制藥中，優(yōu)選的多巴胺自身受體拮抗劑(+)-AJ76和(+)-UH232對(duì)D3部位具有最大的優(yōu)選。D3受體似乎都占有了突觸前和突觸后，并且其區(qū)域分布(高度優(yōu)選肢體大腦區(qū))不同于D1和D2受體的分布。
在臨床上，對(duì)中樞DA轉(zhuǎn)運(yùn)起激動(dòng)劑或拮抗劑作用的藥物可有效治療各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如帕金森病、神經(jīng)病、亨廷頓病和其他識(shí)別機(jī)能障礙。
例如，在帕金森病中，通過增加突觸后DA受體的刺激能夠恢復(fù)黑質(zhì)-新紋狀體的機(jī)能低下(參見上文)。在精神分裂癥中，通過實(shí)現(xiàn)突觸后DA受體刺激的降低而使病情正?；?。典型的抗精神病藥物能夠直接阻斷突觸后DA受體。也可以通過抑制對(duì)維持足夠的神經(jīng)傳遞、轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理和遞質(zhì)合成所必需的神經(jīng)元內(nèi)突觸前物質(zhì)來達(dá)到相同的作用。
直接DA受體激動(dòng)劑如阿樸嗎啡(混合的DA D1/D2激動(dòng)劑)能夠激活DA的自身受體以及突觸后的DA受體。當(dāng)阿樸嗎啡以低劑量給藥時(shí)，自身受體的刺激作用似乎是占主要地位，而在較高劑量時(shí)，通過提高突觸后受體刺激在重要性上超過了對(duì)DA傳遞的緩解。低劑量的阿樸嗎啡抗人的精神抑制和運(yùn)動(dòng)障礙的作用可能是由于這種DA受體激動(dòng)劑的自身受體-刺激劑特性的緣故。這些事實(shí)暗示了對(duì)中樞神經(jīng)DA自身受體具有高選擇性的DA受體刺激劑將會(huì)在治療精神疾病中具有價(jià)值。
目前已經(jīng)開發(fā)出在DA自身受體中具有優(yōu)先拮抗作用的化合物，Johansson等，J.Med.Chem.，28，1049(1985)。這類化合物的例子是(+)-順式-1S，2R-5-甲氧基-1-甲基-2-(N-正丙基氨基)四氫化萘((+)-1S，2R-AJ76)和(+)-順式-1S，2R-5-甲氧基-1-甲基-2-(N，N-二正丙基氨基)四氫化萘((+)-1S，2R-UH232)。這些化合物在生物化學(xué)方面發(fā)揮著典型DA拮抗劑例如氟哌啶醇的作用。所以，它們能夠在由NSD1015阻斷芳香氨基酸脫羧酶后提高正常動(dòng)物的多巴胺的累積并且它們還能夠提高DA代謝物DOPAC和HVA的水平(無(wú)NSD1015治療)。盡管如此，在功能方面，在有關(guān)行為的試驗(yàn)中(光細(xì)胞能動(dòng)性測(cè)量計(jì))，它們顯示出刺激特性，例如它們能夠增加運(yùn)動(dòng)活性。此外，總體的行為觀察顯示這些化合物在一定劑量能夠誘發(fā)嚼齒動(dòng)物弱的傳統(tǒng)的多巴胺能刻板的行為如鼻吸氣和后肢站立。
對(duì)多巴胺能轉(zhuǎn)換的增加有益的疾病可能是老年病，其用來預(yù)防身心反應(yīng)遲鈍和抑郁和改善意識(shí)功能(例如識(shí)別)。它對(duì)抑郁患者具有作用。它可以作為減食欲劑用于肥胖。它還能夠改善極輕度的大腦機(jī)能不良(MBD)、發(fā)作性睡眠癥和精神分裂癥的不良癥狀，此外，還有陽(yáng)痿、勃起機(jī)能障礙和多動(dòng)腿。因此，改善性功能是另外一種適應(yīng)癥(可用于男性和女性)。
按照本發(fā)明，現(xiàn)在提供具有通式(I)的新化合物 其中環(huán)B、C、D和E可以存在或不存在，如果存在的話，它們是以A+C、A+E、A+B+C、A+B+D、A+B+E、A+C+E、A+B+C+D或A+B+C+D+E的方式與A結(jié)合，環(huán)B、C和E是脂族環(huán)而環(huán)D可以是脂族環(huán)或芳香環(huán)/雜芳環(huán)，并且其中的X是形成環(huán)E的-(CH2)m-，其中m是1-3的整數(shù)，或者，當(dāng)沒有環(huán)E時(shí)，基團(tuán)R1與氮原子結(jié)合，其中R1選自于由氫原子、烷基或1到3個(gè)碳原子的鹵代烷基、3到5個(gè)碳原子的環(huán)烷基(烷基)(即，包括環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基和環(huán)丁基甲基)組成的組，并且Y是形成環(huán)C的-(CH2)n-，其中n是1-3的整數(shù)，或者，當(dāng)沒有環(huán)C時(shí)，基團(tuán)R2與氮原子結(jié)合，其中R2選自于由氫原子、烷基或1到7個(gè)碳原子的鹵代烷基、3到7個(gè)碳原子的環(huán)烷基(烷基)、3到6個(gè)碳原子的鏈烯基或鏈炔基、芳烷基、在烷基部分有1到3個(gè)碳原子的雜芳烷基，當(dāng)芳基/雜芳基核可以被取代，如果環(huán)B、C、D和E不存在時(shí)，NR1R2不是二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-甲基-N-丙炔基氨基、N-甲基-N-丙基氨基和N-羥基丙基-N-甲基氨基，及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的鹽。
這樣排除的化合物本身是已知的，但它們的治療用途以前沒有公開過。
這樣本發(fā)明提供了下列類別的基于環(huán)A到E不同結(jié)合的化合物 其中R1、R2、m和n如上所定義。
環(huán)A到E的優(yōu)選組合是A+B+C(通式Ie)、A+B+C+D(通式Ig)、A+B+E(通式If)、A+E(通式Ib)和A+C+E(通式Id)，最優(yōu)選的組合是A+B+C(通式Ie)。
R1和R2的優(yōu)選含義是正丙基。
對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說顯而易見的是本發(fā)明化合物含有一個(gè)或好幾個(gè)手性中心。通式I的化合物在脂肪環(huán)部分含有不對(duì)稱碳原子。本發(fā)明的范圍包括純化形式的通式I化合物的全部(理論上可能的)R/S-組合。通常，通式I分子越平坦它作為多巴胺能激動(dòng)劑越有效，只要它有適當(dāng)?shù)恼榛〈?。通式I的平坦分子是具有反式-稠合環(huán)系統(tǒng)的那些。
由于外消旋體的藥物活性或在本發(fā)明分子手性碳原子上的不同的R/S組合可以有差異，理想的是盡可能使用純“手性”形式(例如下文給出的實(shí)施例)。在這些情況中，最終產(chǎn)物或其他甚至是中間體都能夠通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的化學(xué)或物理方法拆分成對(duì)映體化合物或甚至其本身可用于合成。
通式Ia-h的化合物的優(yōu)選絕對(duì)構(gòu)型 其中R1、R2、m和n如上所定義。
本發(fā)明的前體藥物對(duì)下列疾病的治療顯示出有用的治療作用例如(在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(CNS))帕金森病、精神病(精神分裂癥)、亨廷頓病、陽(yáng)痿；(在外周)腎衰竭、心力衰竭和高血壓。治療活性的兒茶胺類的其他領(lǐng)域是腎上腺素能、抗腎上腺素能化合物。
本發(fā)明的一些化合物具有突觸前和突觸后拮抗作用。具有更多突觸后作用的化合物能夠用于緩解精神分裂癥的癥狀(陽(yáng)性和陰性兩種)并用于恢復(fù)藥物成癮性。在本文中所研究的其他疾病是“時(shí)差綜合癥”、睡眠失調(diào)和帕金森早期階段。本發(fā)明化合物的其他適應(yīng)癥是與紊亂的識(shí)別有關(guān)的疾病例如亨廷頓病和阿爾茨海默病。
用本發(fā)明化合物適當(dāng)制劑能夠治療的除了帕金森病外的其他疾病/病情是多動(dòng)腿綜合征(RLS)、勃起機(jī)能障礙(男性的陽(yáng)痿)和例如絕經(jīng)婦女的性刺激(陰道潤(rùn)滑和陰蒂勃起的刺激)。在自發(fā)受體劑量范圍內(nèi)，相應(yīng)的本發(fā)明化合物低的血漿和紋狀體組織濃度也能夠用于治療精神病(例如精神分裂癥；參見上文)。
本文這里所提到的疾病對(duì)本發(fā)明不形成限定，這樣，包括DA能系統(tǒng)的其他疾病狀態(tài)也可以適合用本發(fā)明化合物治療。
在體內(nèi)的CNS和/或外周，通式I的化合物可以轉(zhuǎn)化成它們相應(yīng)的“內(nèi)裝的”3，4-二-OH-苯基乙胺(通式II) 其中X、Y、R1、R2、m和n上述相關(guān)的通式I中所定義。
在口服和非腸道給予通式I化合物后，通式II的化合物可能出現(xiàn)在動(dòng)物大腦細(xì)胞中。所以，按照本發(fā)明，申請(qǐng)人驚奇地發(fā)現(xiàn)上述通式I結(jié)構(gòu)的環(huán)己酮-乙胺在體內(nèi)可被生物激活，可能相應(yīng)于3，4-二-OH-苯基乙胺(通式II)。
通式II的化合物也可以具有兒茶酚-O-甲基-轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制特性，這是一種可以協(xié)同增加所產(chǎn)生的兒茶酚類的多巴胺能作用。
本發(fā)明化合物可以單獨(dú)或作為藥物組合物的一部分給予患者。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“患者”是指包括人在內(nèi)的所有動(dòng)物?；颊叩睦影ㄈ?、嚼齒動(dòng)物和猴子。
這樣，按照本發(fā)明的其他方面，提供了一種含有上述所定義的但是當(dāng)環(huán)B、C、D和E不存在時(shí)沒有放棄NR1R2的含義的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦型劑的藥物組合物。
本發(fā)明藥物組合物可以對(duì)患者口服、直腸、非腸道(靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下)、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、膀胱內(nèi)、局部(粉劑、軟膏劑或滴劑)或作為頰或鼻噴霧劑給藥。
優(yōu)選的給藥途徑是口服，盡管也可以考慮非腸道和經(jīng)皮給藥。尤其是以皮膚貼劑等控制釋放的制劑特別適合治療老年患者。
適合腸道外注射的組合物可以含有生理上可接受的無(wú)菌含水或不含水溶液、分散液、懸浮液或乳濁液以及再配制成無(wú)菌注射溶液或分散液的無(wú)菌粉劑。適當(dāng)?shù)暮筒缓d體、稀釋溶劑或載體的例子包括水、乙醇、多元醇類(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、及其適當(dāng)?shù)幕旌衔?、植物?如橄欖油、芝麻油和硫化油(viscoleo))和可注射的有機(jī)酯類如油酸乙酯。通過使用包衣如卵磷脂、通過保持在分散液中所需的顆粒大小和通過表面活性劑能夠維持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。
這些化合物也含有輔劑如防腐劑、乳化劑和分散劑。加入各種抗菌劑和抗真菌劑例如對(duì)羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等可以預(yù)防微生物的作用。理想的是它也可以包括等滲劑，例如糖、氯化鈉等。通過使用延緩吸收的試劑例如單硬脂酸鋁和明膠可以帶來可注射的藥物形式的延遲吸收。
給予一般年齡患者人群并治療該病情時(shí)，本發(fā)明化合物的經(jīng)口運(yùn)送是優(yōu)選的?？诜腆w劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這類固體劑型中，將活性化合物與至少一種常用惰性賦型劑(或載體)混合，這些賦型劑如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣或(a)填充劑或膨脹劑，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合劑，如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，(c)濕潤(rùn)劑，例如甘油，(d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些絡(luò)合的硅酸鹽和碳酸鈉，(e)溶液阻滯劑，例如石蠟，(f)吸收加速劑，例如季銨化合物類，(g)潤(rùn)濕劑，例如十六醇和單硬脂酸甘油酯，(h)吸附劑，例如高嶺土和膨潤(rùn)土，和(i)潤(rùn)滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉或其混合物。在膠囊、片劑和丸劑中，劑型中也可以含有緩沖劑。
相似類型固體組合物也可以在軟和硬填充明膠膠囊中使用這類賦型劑如乳糖或奶糖和高分子量聚乙二醇等作填充劑。
固體劑型如片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑和顆粒劑可以用包衣和外殼如腸包衣和其他本領(lǐng)域熟知的制備。它們含有遮蓋劑并也能在腸道某一部分以延遲方式釋放活性化合物或化合物類。能夠使用的包埋組合物的例子是聚合物和蠟類。該活性化合物也能夠用于微型膠囊形式，如果需要的話，含有一種或多種上述賦型劑。緩控釋放制劑也是優(yōu)選的，它包括滲透泵和分層運(yùn)送系統(tǒng)。
口服的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳濁液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除了活性化合物外，該液體劑型還含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，如水或其他溶劑、增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺，油類如特別是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、硫化油(viscoleo)、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯類或這些物質(zhì)的混合物等。
除了惰性稀釋劑外，組合物也能夠包括輔料如潤(rùn)濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑和香料。
懸浮液中除了活性成分外還可以含有懸浮劑如乙氧化異十八烷醇類、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁(metahyroxide)、膨潤(rùn)土瓊脂-瓊脂和黃蓍膠或這些物質(zhì)的混合物等。
直腸給藥的組合物優(yōu)選是栓劑，栓劑的制備是將本發(fā)明化合物與適當(dāng)?shù)姆谴碳ば再x型劑或載體如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合而成，該栓劑在常溫下是固體但在體溫下是液體，所以，可以在直腸或陰道中熔化并釋放出活性成分。
本發(fā)明化合物局部給藥的劑型包括膏劑、粉劑、噴霧劑和吸入劑。在無(wú)菌條件下根據(jù)需要將該活性成分與生理上可接受的載體和防腐劑、緩沖液或拋射劑混合。眼科制劑、眼膏、粉劑和溶液也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明化合物的那些氨基酸加成鹽，它們屬于明顯的醫(yī)療判斷范圍內(nèi)，是適合用于與患者組織接觸而沒有過度的毒性、刺激性、過敏反應(yīng)等，相稱的合理效益/風(fēng)險(xiǎn)比，并且如果可能的話，對(duì)它們的目的用途以及本發(fā)明化合物的兩性離子形式有效。術(shù)語(yǔ)“鹽類”是指通式I化合物的相對(duì)無(wú)毒性的無(wú)機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽。這些鹽可以在本發(fā)明化合物的最后的分離和純化過程中就地制成，或者通過將純化的游離形式的化合物分別與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無(wú)機(jī)酸反應(yīng)并分離這樣得到的鹽來制得。典型的鹽包括氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、sstarate、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘基化物(naphthylate)、甲磺酸鹽(mesylate)、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽和月桂酰硫酸鹽等。這些鹽可包括基于堿金屬和堿土金屬的陽(yáng)離子如鈉、鉀、鈣、鎂等，以及非毒性銨、季銨和胺陽(yáng)離子包括但不限定為銨、四甲基銨、四乙基銨、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙胺、乙胺等(參見，例如，S.M.Berge等，“藥用鹽”，J.Pharm.Sci.，1977；661-19，在本文將其引用為參考)。此外，本發(fā)明化合物能夠以與藥學(xué)上可接受的溶劑如水、乙醇等的非溶劑化以及溶劑化形式存在。對(duì)本發(fā)明的目的來說，一般認(rèn)為溶劑化形式等同于非溶劑化形式。
按照本發(fā)明的另外一方面，給需要治療的患者提供了治療帕金森病的方法，該方法包括給予患者治療有效量的上述所定義的任何一個(gè)通式Ie、If和Ig的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
“治療有效量”是指當(dāng)對(duì)患者給藥后能夠緩解帕金森病癥狀的通式I化合物的用量。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員很容易會(huì)鑒別出患有帕金森病的患者。例如，患者的癥狀包括但不限定為震顫和/或搖晃并且行走、其他運(yùn)動(dòng)和協(xié)調(diào)困難。
按照本發(fā)明的另外一方面，給需要治療的患者提供了一種治療精神分裂癥的方法，它包括給予患者治療有效量的上述所定義的任何一個(gè)通式Ib和Id的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明化合物能夠以每天大約0.01到大約1,000mg范圍的劑量水平給患者給藥。對(duì)體重大約為70千克的成人來說，優(yōu)選每天每千克體重大約0.001到大約100mg范圍的劑量。但是所用的具體劑量是可以改變的。例如，劑量可以根據(jù)多種因素包括患者的要求、所治療病情的嚴(yán)重程度和所用化合物的藥理活性來決定。對(duì)特定患者適宜劑量的決定對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說都是熟知的。
此外，本發(fā)明包括了使用標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)合成技術(shù)包括組合化學(xué)或者通過生物方法如通過代謝制得的化合物。下面所列的實(shí)施例目的是為了詳細(xì)說明本發(fā)明的特定實(shí)施方案而不是用任何方式用來限定說明書包括權(quán)利要求書的范圍的。
本發(fā)明方法中所用的通式I化合物出于幾種原因而是理想適合的。首先，這些化合物是穩(wěn)定的，可以成為優(yōu)良的口服給藥候選者。其次，這些化合物作用時(shí)間長(zhǎng)，因此能夠用較少給藥間隔獲得有效治療，這對(duì)老年患者來說是非常重要的。第三，本發(fā)明的化合物有優(yōu)良的口服生物利用度。
按照本發(fā)明的又一方面，提供了如上所述通式I但在環(huán)B、C、D和E不存在時(shí)沒有放棄NR1R2的含義的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療用途。
按照本發(fā)明的另一方面，提供了如上所述的通式I但在環(huán)B、C、D和E不存在時(shí)沒有放棄NR1R2的含義的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽用于生產(chǎn)治療帕金森病、神經(jīng)病、亨廷頓病、陽(yáng)痿、腎衰竭、心力衰竭或高血壓的藥物組合物的用途。
下列詳細(xì)的實(shí)施例詳細(xì)說明了制備化合物的通用合成技術(shù)以及一些確定本發(fā)明化合物功效所用的生物測(cè)定法。實(shí)施例(烷基化)多巴胺前體藥物方案1)(烷基化)多巴胺的前體藥物 試劑(a)CH-2＝CHMgBr；(b)R1R2NH，Cs2CO3(c)CH≡CMgBr；(d)NaBH3CN 下面的步驟表示Birch還原。實(shí)施例1.3-(2-二丙基氨基-乙基)-環(huán)己-2-烯酮(GMC6598)將3-乙烯基-環(huán)己-2-烯酮(0.75g，6.1mmol)(按照Nasarow的方法制得的)溶于乙腈(1mL)并且在Cs2CO3(50mg)后加入二丙胺(1.5g，16mmol)。在室溫下將該混合物攪拌3小時(shí)后，將其再用二乙胺(100mL)稀釋、過濾并蒸發(fā)至干。真空(175℃，0.01mm Hg)蒸餾殘余物得到淡黃色油，再將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。從異丙基醚/異丙基醇重結(jié)晶得到1.2g，4.6mmol(75％)，mp 95-97℃.IR(KBr)2962，2613，1667；1H-NMR(CDCl3)δ5.84(d，1H)，2.65(m，2H)，2.27-2.60(m，9H)，1.99(m，2H)，1.39-1.51(m，5H)，0.86(t，6H)ppm；13C-NMR(CDCl3)δ198.2，163.5，124.9，54.2，50.1，35.7，33.7，28.4，21.2，18.5，10.4ppm；MS(EI) m/z 223(M+).實(shí)施例2.3-(2-二乙胺基-乙基)-環(huán)己-2-烯酮(GMC6608)使用與實(shí)施例1相同的步驟但使用二乙胺。在120℃/0.01mm Hg下蒸餾得到無(wú)色油狀物，再將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。從異丙基醚/異丙基醇中重結(jié)晶得到1.3g，5.6mmol(91％)，mp148-149℃.IR(KBr)2948，2851，1661；1H-NMR(CDCl3)δ5.86(d，1H)，2.48-2.67(m，6H)，2.27-2.39(m，6H)，1.96(m，2H)，1.02(t，6H)ppm；13C-NMR(CDCl3)δ198.3，163.5，124.8，48.9，45.2，35.7，33.7，28.4，21.2，10.1ppm；MS(EI) m/z 195(M+).實(shí)施例3.3-(2-二丁基氨基-乙基)-環(huán)己-2-烯酮(GMC6623)使用與實(shí)施例1相同的步驟但使用二丁基胺。通過柱色譜層析(硅膠，乙酸乙酯)純化得到無(wú)色油，再將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。從異丙基醚/異丙基醇中重結(jié)晶得到1.3g、5.6mmol(91％)，mp115-117℃。IR(KBr)2959，2494，1661；1H-NMR(CDCl3)δ5.84(d，1H)，2.60(q，2H)，2.26-2.44(m，8H)，1.96(m，3H)，1.21-1.46(m，8H)，0.87(t，6H)ppm；13C-NMR(CDCl3)δ198.2，163.6，124.9，52.0，50.2，35.7，33.8，28.4，27.5，21.2，19.1，12.5ppm；MS(CI) m/z 252(M+1).實(shí)施例4.3-(2-((2-苯基)乙基-丙基氨基)-乙基)-環(huán)己-2-烯酮(GMC6624)使用與實(shí)施例1相同的步驟但使用N-丙基-2-苯乙胺。通過柱色譜層析(硅膠，乙酸乙酯)純化得到無(wú)色油，再將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。從乙醚/乙醇中重結(jié)晶得到1.8g、5.6mmol(91％)，mp110-112℃。
IR(KBr)2937，2538，2442，1667；1H-NMR(CDCl3)δ7.15-7.83(m，5H)，5.95(s，1H)，3.07(t，2H)，2.83，(q，2H)，2.27-2.50(m，6H)，2.04(p，4H)，1.47-1.64(m，4H)，0.86(t，3H)ppm；13C-NMR(CDCl3)δ198.2，163.5，136.4，127.2，127.0，126.7，119.2，48.1，42.7，42.4，36.2，34.0，32.2，22.8，20.7，20.3，9.4ppm；MS(CI) m/z 286(M+1).N-正丙基-3-(3，4-二-羥基苯基)吡啶前體藥物方案2)3-APC(烷基吡啶兒茶酚)的前體藥物 試劑(a)氯丙基-烷基胺；(b)NaBH3CN對(duì)于多巴胺前體藥物，Birch還原的同樣的可能性是存在的
IR(KBr)3396，2941，2469，1667，1455cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ5.83(s，1H)，3.85(d，2H)，2.29-2.56(m，7H)，1.23-2.17(m，10H)，0.88(t，3H)ppm；13C-NMR(CDCl3)δ198.4，165.1，123.4，59.0，55.6，51.9，41.6，36.0，27.3，26.9，22.8，21.2，17.6，10.2ppm；MS(EI) m/z 221(M+).苯并[g]喹啉前體藥物方案3)苯[g]喹啉前體藥物 試劑(a)H2，Pd/C；(b)SOCl2，RNH2；(c)LiAlH4；(d)Li，NH3；(e)EtO2C(CH2)3P(Ph)3Br，KtOBu；(f)PPA?；蛘卟煌姆椒?實(shí)施例6a)3-(4-甲氧基苯基)-丙酸正丙酰胺(GMC6632)將3-(4-甲氧基苯基)-丙酸(8.8g，49mmol)在含有亞硫酰氯(6.6mL，90mmol)的二氯甲烷(200mL)回流1小時(shí)。蒸發(fā)揮發(fā)物，生成的油狀物溶于二氯甲烷(100ml)。將其加入劇烈攪拌的5％NaOH水溶液(200ml)、二氯甲烷(100ml)和正丙胺(3.0ml，71mmol)的混合物中。攪拌1小時(shí)后，分層，水層用二氯甲烷(3×50ml)提取。合并的有機(jī)層用水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，定量得到酰胺(10.7g，49mmol，100％)。IR(neat)cm-13300，2961；1734，1642；MS(EI) m/z 221(M+).
分析數(shù)據(jù)同文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。b)N-(3-(4-甲氧基苯基)-丙基)-N-丙酰胺(GMC6633)向攪拌好的LiAlH4(8.0g，200mmol)四氫呋喃(100mL)混合液中滴加3-(4-甲氧基苯基)-丙酸正丁基酰胺(10.7g，49mmol)(來自上述步驟a))的四氫呋喃(100mL)溶液。回流12小時(shí)后，將混合液冷卻到50℃并在保持回流條件下通過小心加入水(10mL)、5％NaOH水溶液(40mL)和水(20mL)來破壞過量的氫化物。過濾熱漿液并用乙醇充分洗滌白色沉淀物。蒸發(fā)揮發(fā)物并將所得到的油溶于乙酸乙酯(50mL)，用0.5N HCl水溶液(4×50mL)萃取。向酸相中加30％的NaOH水溶液使其變成堿性(pH＝9)并用乙酸乙酯萃取(4×50mL)。將有機(jī)層合并、用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)并蒸發(fā)至干得到油狀物，在乙醚中分步結(jié)晶成鹽酸鹽。從丙酮/乙醚中重結(jié)晶得到白色片狀(flacky)晶體物質(zhì)?？偸章?以游離堿計(jì))9.9g，48mmol，98％，mp 176-177℃。IR(neat)cm-12960，2772，1611，1514；1H-NMR(CDCl3)δ9.46(br s，1H)，7.16(d，2H)，6.90(d，2H)，3.72(s，3H)，2.82(br s，4H)，2.59(t，2H)，2.15(p，2H)，1.83(h，2H)，0.89(t，3H)ppm；13C-NMR(CDCl3)δ156.6，130.3，127.7，112.4，53.7，47.9，45.66，30.3，25.9，17.8，9.7ppm；MS(EI)m/z207(M+).c)反式-N-丙基-7-酮基-1，2，3，4，4a，5，8，8a-八氫-[6H]-喹啉(GMC6638)將N-(3-(4-甲氧基苯基)-丙基)-N-丙胺(6.15g，31.45mmol)(來自步驟b))溶于THF(60mL)和t-BuOH(4.65g，5.93mL，62.89mmol)中?；旌衔锢鋮s到-60℃并導(dǎo)入液氮(60mL)。然后分小份逐漸加入Li金屬(1.70g，0.24mol)并在-60℃將藍(lán)色混合物攪拌4小時(shí)。加入MeOH/NH4Cl(飽和)水溶液(1∶1，20mL)后顏色消退并撤去冷卻浴。蒸發(fā)NH3后，加入濃鹽酸將溶漿pH調(diào)節(jié)到1并攪拌24小時(shí)。然后將混合物堿化到pH10(30％NaOH，T＜15℃)并加入固體NaCl直到有機(jī)層分離。用二氯甲烷(8×50mL)萃取該水溶液并將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，在MgSO4上干燥。蒸發(fā)得到紅色油，將其用柱色譜層析法(硅膠，二氯甲烷/乙醇，20∶1)純化得到無(wú)色油(4.69g，24.05mmol，76％)。將樣品轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽用于分析，mp148-150℃。
IR(KBr)2950，2384，1711，1464 cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ3.10(dt，1H，J＝3.91Hz，9.52Hz)，1.23-1.80(m，7H)，1.93-2.72(m，10H)，0.84(t，3H)ppm；13C-NMR(CDCl3)δ210.4，59.5，54.3，46.3，36.6，36.0，33.7，26.8，23.6，22.7，18.0，10.3ppm；MS(EI) m/z 195(M+).d)1-丙基-反式-2，3，4，4a，5，7，8，9，10，10a-十氫苯并[g]喹啉-6-酮(GMC6650)和1-丙基-順式-2，3，4，4a，5，7，8，9，10，10a-十氫苯并[g]喹啉-6-酮(GMC6651)向冷卻的(0℃)KOtBu(2.5g，25.6mmol)的干燥的用N2沖洗的二甲基甲酰胺(4mL)懸浮液中滴加(3-乙氧基羰基丙基)三苯基膦溴化物(12.9g，28.2mmol)的干燥的用N2沖洗過的二甲基甲酰胺(25mL)溶液。加完后，在0℃攪拌混合物30分鐘。然后在0℃滴加反式-N-丙基-7-酮基-1，2，3，4，4a，5，8，8a-八氫-[6H]-喹啉(2.5g，12.8mmol)(來自上述步驟c))的干燥的N2沖洗過的二甲基甲酰胺(4mL)。在0℃攪拌4小時(shí)后，使溫度升到室溫并繼續(xù)攪拌過夜。加水(50mL)并通過硅藻土(2g)過濾混合液。濾液用己烷(5×25mL)萃取。將合并有機(jī)層干燥(MgSO4)、過濾并蒸發(fā)得到米色固體(9.1g)。將該固體溶于二氯甲烷(10mL)中并在100℃攪拌下加入PPA(40g)。在該溫度下攪拌4小時(shí)后，加入碎冰(50g)使反應(yīng)混合物冷卻到大約80℃。在該溫度下繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后使溶液冷卻到室溫。加濃氨水直到pH＝8，然后用二氯甲烷(6×100mL)萃取該溶液。合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)、過濾并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜層析法(硅膠，二氯甲烷/甲醇，梯度)純化并隨后將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，從乙醚/乙醇中重結(jié)晶。順式異構(gòu)體產(chǎn)量0.07g，0.3mmol(6％)。IR(KBr)2928，2592，1668，1457，1394cm-1；1H-NMR 500MHz(CDCl3)δ3.20(t，1H，J＝11Hz)，2.75(d，1H)，2.00-2.58(m，12H)1.82-2.00(m，2H)，1.52-1.79(m，4H)，1.38(d，1H)，1.22-1.29(dq，1H)，0.90(t，3H)ppm；13C-NMR(CDCl3)δ197.3，151.1，128.7，54.8，53.5，45.1，36.3，31.0，29.7，26.3，24.0，23.3，22.6，20.9，18.0，10.3ppm；MS(EI) m/z 249(M+).反式異構(gòu)體產(chǎn)量0.61 g，2.2mmol(67％)，mp 235℃.IR(KBr)2928，2592，1668，1457，1394 cm-1；1H-NMR 500MHz(CDCl3)δ3.06(d，1H，J＝11.2Hz)，2.72-2.78(dt，1H)，2.15-2.55(m，10H)，1.51-1.99(m，9H)，1.01-1.10(dq，1H)，0.89(t，3H)ppm；13C-NMR 200MHz(CDCl3)δ197.0，152.6，129.8，59.6，53.6，51.2，36.1，35.2，34.9，29.3，29.4，28.1，23.2，20.8，15.8，10.4ppm；MS(EI) m/z 249(M+).實(shí)施例7. 1-丙基-反式-2，3，4，4a，5，7，8，9，10，10a-十氫苯并[g]喹啉-6-酮(GMC6650)和1-丙基-順式-2，3，4，4a，5，7，8，9，10，10a-十氫苯并[g]喹啉-6-酮(GMC6651)將3-乙炔基-2-環(huán)己烯-1-酮(GMC6573)(實(shí)施例5a)(1.80g，15.0mmol)的1，2-二氯苯溶液(50mL)加到1-丙基胺-4-戊烯的1，2-二氯苯(50mL)溶液中。在室溫下攪拌溶液30分鐘，然后在190℃攪拌72小時(shí)。冷卻后，將混合物倒入4N HCl(400mL)并在室溫下將其攪拌2小時(shí)。分離酸性層并用乙醚萃取(2×50mL)。然后用濃氨水將含水層調(diào)成堿性(pH＝8)并用二氯甲烷(5×50mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(50mL)洗滌并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)得到深色油，用柱色譜層析法(硅膠，二氯甲烷/甲醇，梯度)純化并隨后將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，分離，收率為2％。分析數(shù)據(jù)如實(shí)施例6中。
重復(fù)上述步驟，但不用1，2-二氯苯溶液，在300℃將反應(yīng)物純反應(yīng)。當(dāng)用這樣方法進(jìn)行時(shí)，收率顯著提高。實(shí)施例8. 1-丙基-反式-2，3，4，4a，5，7，8，9，10，10a-十氫苯并[g]喹啉-6-酮(GMC6650)的拆分將5mg mL-1實(shí)施例6中所制備的外消旋體GMC6650的己烷/異丙醇(4/1(v/v))的溶液注入配備有500μL池的Water 510 HPLC泵和Chiralpack AD半制備柱(250×10mm)的HPLC系統(tǒng)中。流動(dòng)相是由ISCOModel 2360 Gradient Programmer生產(chǎn)的混合物并由98％己烷(含有0.1％(w/w)三乙胺)和2％異丙醇/己烷(1/1(w/w))組成。流動(dòng)相的流速為4.0mL/分鐘。用Water 486 Millipore Tunable吸收測(cè)定儀(λ＝254nm，AUFS＝2.0)測(cè)定分離的對(duì)映異構(gòu)體并用Kipp & Zonen平面記錄器(記錄紙的速度為5mm/分鐘，α＝1.33；k1’＝2.16；k2’＝2.88)記錄在紙上。手工收集餾分。蒸發(fā)流動(dòng)相后，用Perkin Elmer 241 Ploarimeter測(cè)定兩種餾分的旋光性。第一個(gè)洗脫餾分[α]d20-＝+185°(c＝0.08，甲醇)。第二種洗脫餾分[α]d20＝-214°(c＝0.07，甲醇)。用相同的HPLC系統(tǒng)但現(xiàn)在用裝配有Chiralpack AD分析柱(250×4.6mm)和20μl池(對(duì)兩種對(duì)映異構(gòu)體來說e.e.＝＞99.9％)來分析兩種對(duì)映異構(gòu)體的純度。將兩種對(duì)映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的馬來酸鹽并從乙醇/乙醚中重結(jié)晶。熔點(diǎn)(+)-GMC6650·馬來酸鹽mp186℃，(-)-GMC6650·馬來酸鹽mp192℃。方案4)苯并[f]喹啉的前體藥物 試劑(a)氯丙基-烷基胺；(b)NaBH3CN實(shí)施例9.N-丙基-苯并[f]喹啉前體藥物N-丙基-8，9-二氫-10H-阿樸啡-11-酮a)方法1向攪拌好的3，4，7，8-四氫-2H，5H-萘-1，6-二酮(0.5g，3.0mmol)干燥乙腈(15mL)溶液中加入3-氯丙基-丙胺(0.38g，3.0mmol)。在氬氣下將混合物加熱到80℃維持36小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并用乙醚(25mL)稀釋。過濾和蒸發(fā)溶劑得到油狀物，將其溶于四氫呋喃(15mL)并冷卻到0℃。在酸性條件下用NaBH3CH還原粗產(chǎn)物。用通常的方法進(jìn)行操作并用柱色譜層析法純化，隨后將分離好的順式和反式產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的鹽并重結(jié)晶，獲得所需產(chǎn)物。b)方法2在甲苯中混合1，3-環(huán)己二酮(0.2mol)、低聚甲醛(0.2mol)、(3-氯丙基)-丙胺(0.2mol)和粉狀的4分子篩。將混合物加熱并加入丙酮(0.2mol)，繼續(xù)加熱。真空濃縮反應(yīng)混合物，然后用硅膠柱洗滌。合并含有產(chǎn)物的餾分并濃縮。該物質(zhì)用柱色譜層析法進(jìn)一步純化。在酸性條件下用NaBH3CN還原純化過的二烯胺酮(dienaminone)。用常規(guī)方法操作并用柱色譜層析法純化產(chǎn)物，隨后將分離出的順式和反式產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的鹽并重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物。方案5)阿樸嗎啡前體藥物的合成主結(jié)構(gòu)單元的合成 酮基-轉(zhuǎn)位及與第4環(huán)的連接 試劑(a)NaBH4；(b)6N HCl；(c)i)BrCH2CONH2，HCO2H；ii)NaOH；(d)維悌希反應(yīng)；(e)PPA。苯炔方案 N-丙基阿樸啡前體藥物不依賴于大鼠接受的給藥類型，兩個(gè)個(gè)體都顯示了相同形式的生物活性大鼠逐漸鎮(zhèn)靜10分鐘后，合上或部分合上它們的眼睛。15分鐘后可以看到明顯的多巴胺能作用，即咀嚼、鼻嗅、舔、梳理陰莖、梳理，30分鐘后，兩只大鼠顯示出明顯的刻板癥跡象。
刻板是嚴(yán)重的并且用視覺檢查顯示出若干小時(shí)。10小時(shí)后，兩只大鼠仍然顯示出刻板癥的跡象。第二天早晨，皮下注射的大鼠仍然活潑而經(jīng)口給藥的大鼠卻安靜了。因此，對(duì)皮下注射和經(jīng)口給藥1μmol/kg來說，作用時(shí)間都≥10小時(shí)。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的酸或堿的鹽 其中環(huán)B、C、D和E可以存在或不存在，如果存在的話，它們是以A+C、A+E、A+B+C、A+B+D、A+B+E、A+C+E、A+B+C+D或A+B+C+D+E的方式與A結(jié)合，環(huán)B、C和E是脂族環(huán)而環(huán)D可以是脂族環(huán)或芳香環(huán)/雜芳環(huán)，并且其中的X是形成環(huán)E的-(CH2)m-，其中m是1-3的整數(shù)，或者，當(dāng)沒有環(huán)E時(shí)，基團(tuán)R1與氮原子結(jié)合，其中R1選自于由氫原子、烷基或1到3個(gè)碳原子的鹵代烷基、3到5個(gè)碳原子的環(huán)烷基(烷基)(即，包括環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基和環(huán)丁基甲基)組成的，中并且Y是形成環(huán)C的-(CH2)n-，其中n是1-3的整數(shù)，或者，當(dāng)沒有環(huán)C時(shí)，基團(tuán)R2與氮原子結(jié)合，其中R2選自于由氫原子、烷基或1到7個(gè)碳原子的鹵代烷基、3到7個(gè)碳原子的環(huán)烷基(烷基)、3到6個(gè)碳原子的鏈烯基或鏈炔基、芳烷基、在烷基部分有1到3個(gè)碳原子的雜芳烷基，當(dāng)芳基/雜芳基核可以被取代，如果環(huán)B、C、D和E不存在時(shí)，NR1R2不是二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-甲基-N-丙炔基氨基、N-甲基-N-丙基氨基和N-羥基丙基-N-甲基氨基。
2.按照權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，它有通式Ia 其中R1和R2如權(quán)利要求1中所限定。
3.按照權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，它有通式Ib 其中R2和m如權(quán)利要求1中所限定。
4.按照權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，它有通式Ic 其中R1和n如權(quán)利要求1中所限定。
5.按照權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，它有通式Id 其中m和n如權(quán)利要求1中所限定。
6.按照權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，它有通式Ie 其中R1和n如權(quán)利要求1中所限定。
7.按照權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，它有通式If 其中R2和m如權(quán)利要求1中所限定。
8.按照權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，它有通式Ig 其中R1和m如權(quán)利要求1中所限定。
9.按照權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，它有通式Ih 其中R1和m如權(quán)利要求1中所限定。
10.按照權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，它有通Ii 其中R1和R2如權(quán)利要求1中所限定。
11.按照權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，它有通式Ik 其中m和n如權(quán)利要求1中所限定。
12.按照權(quán)利要求1-11中任何一個(gè)化合物，其中R1和/或R2是正丙基。
13.按照權(quán)利要求1的化合物，它是3-(2-二丙基氨基-乙基)-環(huán)己-2-烯酮；3-(2-二乙基氨基-乙基)-環(huán)己-2-烯酮；3-(2-二丁基氨基-乙基)-環(huán)己-2-烯酮；3-(2-((2-苯基)乙基-丙基氨基)-乙基)-環(huán)己-2-烯酮；3-(1-丙基-哌啶-3-基)-環(huán)己-2-烯酮；1-丙基-反式-2，3，4，4a，5，7，8，9，10，10a-十氫苯并[g]喹啉-6-酮；1-丙基-順式-2，3，4，4a，5，7，8，9，10，10a-十氫苯并[g]喹啉-6-酮；1-丙基-反式-2，3，4，4a，5，6，7，9，10，10a-十氫苯并[f]喹啉-8-酮；或1-丙基-順式-2，3，4，4a，5，6，7，9，10，10a-十氫苯并[f]喹啉-8-酮；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.藥物組合物，它含有權(quán)利要求1所定義的通式(I)但是環(huán)B、C、D和E不存在時(shí)沒有放棄NR1R2的含義的化合物作為活性成分以及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦型劑。
15.給需要治療的患者治療帕金森病的方法，它包括給予患者治療有效量的權(quán)利要求6、7和8中分別定義的通式Ie、If和Ig的任何一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.給需要治療的患者治療精神分裂癥的方法，它包括給予患者治療有效量的權(quán)利要求3和5中分別定義的通式Ib和Id的任何一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
17.如權(quán)利要求1中所定義的通式I但在環(huán)B、C、D和E不存在時(shí)沒有放棄NR1R2的含義的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
18.如權(quán)利要求1中所定義的通式I但在環(huán)B、C、D和E不存在時(shí)沒有放棄NR1R2的含義的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療帕金森病、精神病、亨廷頓疾病、陽(yáng)痿、腎衰竭、心力衰竭或高血壓的藥物組合物方面的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種通式為(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的酸或堿的鹽，在通式(I)中環(huán)B、C、D和E可以存在或不存在，如果存在的話，它們是以A+C、A+E、A+B+C、A+B+D、A+B+E、A+C+E、A+B+C+D或A+B+C+D+E的方式與A結(jié)合，環(huán)B、C和E是脂族環(huán)而環(huán)D可以是脂族環(huán)或芳香環(huán)/雜芳環(huán)，并且其中的X是形成環(huán)E的－(CH
文檔編號(hào)A61P9/04GK1450894SQ0180828
公開日2003年10月22日 申請(qǐng)日期2001年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月18日
發(fā)明者H·威克斯卓姆, D·迪克斯特拉, B·J·文輝斯 申請(qǐng)人:阿克松生物化學(xué)有限公司