專利名稱：吡咯烷與哌啶衍生物和它們用于治療神經(jīng)變性疾病的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下列通式化合物 其中Ar1是吡啶基或苯基，其上帶有羥基、低級(jí)烷基、鹵素、氨基、硝基、芐氧基或低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷氧基取代基，或者是基團(tuán) 其中Z1是五元雜環(huán)，它含有一個(gè)或兩個(gè)選自N或O的雜原子；R1是氫、羥基或氧代基；Ar2是吡啶基或苯基，其上可帶有羥基、低級(jí)烷基、鹵素、氨基、硝基、芐氧基或低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷氧基取代基，或者是基團(tuán) 其中Z2是五或六元環(huán)，可含有一個(gè)或兩個(gè)選自N或O的雜原子；而Q是-S-、-S(O)-或-S(O)2-；X是一條鍵、-CH(OH)-或-(CH2)n-；A是一條鍵或-(CHR)m-；
R是氫、鹵素或羥基，如果m是2或3，那么R彼此獨(dú)立；Y是-(CR2)m-、-O-、-C＝C-、-C≡C-、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基或C4-C6-環(huán)烷基，并可帶有羥基；B是一條鍵、-O-或-(CHR)m-；n是1或2；且m是1、2或3；及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
從式I范圍排除這樣的化合物，其中A和B同時(shí)是一條鍵，且Y是-CHR-。這些化合物已經(jīng)描述在EP 160436中，可用作抗心律失常劑。
本發(fā)明涵蓋外消旋混合物和所有它們對(duì)應(yīng)的對(duì)映體。
式I化合物及其鹽因?qū)氋F的治療性質(zhì)而非常出色。本發(fā)明化合物是NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸鹽)受體亞型選擇性阻滯劑，它們?cè)谡{(diào)制神經(jīng)元活性與可塑性中具有關(guān)鍵功能，這使它們?cè)诮閷?dǎo)CNS發(fā)育以及學(xué)習(xí)與記憶形成的過程中扮演關(guān)鍵角色。
在急性與慢性神經(jīng)變性的病理學(xué)條件下，NMDA受體的過度活化是觸發(fā)神經(jīng)元細(xì)胞死亡的關(guān)鍵事件。NMDA受體由來自兩個(gè)亞單位家族的成員組成，也就是起源于不同基因的NR-1(8種不同的接合變體)和NR-2(A至D)。來自這兩個(gè)亞單位家族的成員在不同的大腦區(qū)域顯示不同的分布。NR-1成員與不同NR-2亞單位的異側(cè)組合導(dǎo)致NMDA受體顯示不同的藥學(xué)性質(zhì)。NMDA受體亞型特異性阻滯劑的可能的治療適應(yīng)癥包括急性的神經(jīng)變性，例如由中風(fēng)和腦創(chuàng)傷所致，和慢性的神經(jīng)變性，例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、ALS(肌萎縮性側(cè)索硬化)和與細(xì)菌或病毒感染有關(guān)的神經(jīng)變性，以及其它慢性與急性疼痛。
本發(fā)明的客體是式I化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽、式I化合物及其鹽的制備、含有式I化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的藥物、這類藥物的制造和式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在控制或預(yù)防疾病，尤其是前述種類的疾病和障礙方面的用途，以及相應(yīng)藥物的制備。
下列用在本說明書中的通用術(shù)語定義無論有關(guān)術(shù)語是單獨(dú)出現(xiàn)還是組合出現(xiàn)都適用。
本文所用的術(shù)語“低級(jí)烷基”表示含有1至7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等。優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的基團(tuán)。
術(shù)語“鹵素”表示氯、碘、氟和溴。
術(shù)語“低級(jí)烷氧基”表示其中烷基部分定義同上的基團(tuán)。
“含有一個(gè)或兩個(gè)選自N或O的雜原子的五元雜環(huán)”例如表示噁唑基、異噁唑基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑烷基或吡唑啉基。
“可含有一個(gè)或兩個(gè)選自N或O的雜原子的五或六元環(huán)”為例如環(huán)戊基、環(huán)己基、噁唑基、異噁唑基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的酸加成鹽”涵蓋無機(jī)和有機(jī)酸的鹽，酸例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)-甲苯磺酸等。
在本發(fā)明范圍內(nèi)優(yōu)選的式I化合物中，Ar1是帶有羥基取代基的苯基，Q是-S-，Ar2是苯基，X是-CH2-。它們是下列化合物(S)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚，(RS)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚，(R)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚，(2R，3S)或(2S，3S)-4-[1-(2-羥基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚，(2S，3S)或(2R，3S)-4-[1-(2-羥基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚，(RS)-4-[1-(3-苯基-丙基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚，(3RS，3RS)與(3RS，3SR)-4-[1-(3-羥基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚，(2S，3R)或(2R，3R)-4-[1-(2-羥基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚，(2RS，3S)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚，或(2RS，3R)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚。
進(jìn)一步優(yōu)選的本發(fā)明化合物中，Ar1是帶有羥基取代基的苯基，Q是-S(O)-，Ar2是苯基，X是-CH2-，例如下列化合物(3RS，S-氧化物RS)與(3RS，S-氧化物SR)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亞磺?；鵠-苯酚，(2R，3R，S-氧化物R)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亞磺?；鵠-苯酚，(2S，3S，S-氧化物R)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亞磺?；鵠-苯酚，(2R，3S，S-氧化物R)-4-[ 1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亞磺?；鵠-苯酚，或(3S，S-氧化物S)或(3S，S-氧化物R)-4-[1-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亞磺酰基]-苯酚。
進(jìn)一步優(yōu)選的化合物中，Ar1是帶有羥基取代基的苯基，Q是-S(O)2-，Ar2是可帶有甲基取代基的二氫茚基或苯基，X是-CH2-或-CH(OH)-，例如下列化合物(S)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚，(RS)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺?；鵠-苯酚，(2R，3S)與(2S，3S)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺?；鵠-苯酚，(3RS，順式)與(3RS，反式)-4-[1-(3-芐基-環(huán)丁基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚，(3RS，順式)-4-[1-(4-苯基-環(huán)己基)-吡咯烷-3-磺?；鵠-苯酚，(3RS，4RS)-4-(4-羥基-苯磺?；?-1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-醇，(RS)-4-[1-(4-間-甲苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺?；鵠-苯酚，(RS)-4-[1-(3-苯基-丙基)-吡咯烷-3-磺?；鵠-苯酚，(R)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺?；鵠-苯酚，(RS)-4-[1-(1-苯基-哌啶-4-基)-吡咯烷-3-磺?；鵠-苯酚，或(2R，3S)或(2S，3S)-4-[1-(2-羥基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚。
上述式I化合物可以按照本發(fā)明制造，通過a)使下式仲胺 與下式醛或酮反應(yīng)， 得到下式化合物， 其中Ar1、Ar2、Q、X、Y、R和B具有上文給出的含義，或者b)氧化下式化合物 得到下式化合物， 和/或得到下式化合物， 其中Ar1、Ar2、X、A、Y和B具有上文給出的含義，或者c)使下式仲胺 與下式化合物反應(yīng)， 得到下式化合物， 其中L是離去基團(tuán)，例如Cl、Br或?qū)?甲苯磺酸酯，Ar1、Ar2、Q、X、A、Y和B具有上文給出的含義，或者d)使下式仲胺 與下式化合物反應(yīng)， 得到下式化合物， 其中Ar1、Ar2、Q、X、Y和B具有上文給出的含義，或者e)使下式仲胺 與下式醛 和下式炔反應(yīng)， 得到下式化合物， 其中Ar1、Ar2、Q、X、R和B具有上文給出的含義，或者f)使下式化合物 與下式化合物反應(yīng)，Ar2hal得到下式化合物， 或 其中Ar1、Ar2、Q、X和A具有上文給出的含義，或者g)裂去下式化合物的O-保護(hù)基團(tuán)， 或 得到下式化合物， 或 其中Ar1、Ar2、Q、X、A、Y和B具有上文給出的含義，P是O-保護(hù)基團(tuán)，例如芐基或甲氧基甲基，或者h(yuǎn))還原下式化合物， 得到下式化合物， 其中Ar1、Ar2、Q、X和B具有上文給出的含義，或者i)使下式化合物 或 與下式化合物反應(yīng)， 得到下式化合物， 其中Ar1、Ar2、Q、X、A和B具有上文給出的含義，并且如果需要的話，在上文給出的定義內(nèi)修飾一個(gè)或多個(gè)取代基，或者如果需要的話，將所得式I化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽。
下面更詳細(xì)地描述式I化合物的制備流程1 其中Ar1、Ar2、Q、Y、R和B具有上文給出的含義。
式I(A是-CHR-)化合物可以這樣制備，按照常規(guī)方式，在還原劑的存在下，例如NaHB(OAc)3，使式II仲胺與式III醛或酮反應(yīng)。
流程2 其中Ar1、Ar2、X、A、Y、R和B具有上文給出的含義。
式I-4(Q是-SO2-)化合物可以通過氧化式I-3(Q是-SO-)化合物來制備，后者本身可以通過氧化式I-2(Q是-S-)化合物來制備，都使用oxone作為氧化劑。
流程3 式I化合物可以這樣制備使式II胺與式IV親電化合物反應(yīng)，其中L是離去基團(tuán)，例如Cl、Br或?qū)?甲苯磺酸酯，其余取代基如上所述。
流程4 其中Ar1、Ar2、Q、X、Y和B具有上文給出的含義。
其中A是-CH2-CH(OH)-的式I-5化合物可以這樣制備，按照常規(guī)方式，使式II胺與式V環(huán)氧化物反應(yīng)。
流程5 其中Ar1、Ar2、Q、X、R和B具有上文給出的含義。
其中A是-CHR-且Y是-C≡C-的式I-6化合物可以這樣制備，在曼尼希條件下，使式II胺化合物與式VI醛和式VII炔反應(yīng)。
流程6 其中Ar1、Ar2、Q、X和A具有上文給出的含義。
其中Y是-CH2-且B是-CH2-的式I-7化合物可以這樣制備，在鈴木條件下，使式VIII烯與Ar2hal反應(yīng)，其中hal是鹵素，例如Br或I。
流程7 其中Ar1、Ar2、Q、X和A具有上文給出的含義。
作為替代選擇，其中Y是-CH2-且B是-CH2-的式I-7化合物可以在Heck條件下分兩步制備。式VIII烯化合物可以與Ar2hal反應(yīng)，其中hal是鹵素，例如Br或I，得到式I-8烯衍生物，隨后可以氫化得到式I-7化合物。
流程8 其中Ar1、Ar2、Q、X、A、Y和B具有上文給出的含義，P是O-保護(hù)基團(tuán)，例如可以是芐基或甲氧基甲基。
式I-9化合物或式I-10化合物可以這樣制備裂去式X或XI化合物的O-保護(hù)基團(tuán)。H2-Pd/C用于裂去芐基醚，酸性條件用于裂去甲氧基甲基醚。
流程9 其中Ar1、Ar2、Q、X和B具有上文給出的含義。
其中A是-CH2-且Y是-CH2CH(OH)-的式I-11化合物可以這樣制備，還原式XII酮，后者本身可以通過使式II胺與式XIII邁克爾接受體反應(yīng)來制備。
流程10 其中Ar1、Ar2、Q、X、A和B具有上文給出的含義。
式I-12和I-13化合物可以這樣制備，使式XIV-1或XIV-2胺化合物與式XV硼酸反應(yīng)。
流程11 式XIV-1或XIV-2化合物可以這樣制備，將式XVI-1或XVI-2的丁氧羰基(boc)保護(hù)的胺化合物用一種酸處理，例如用三氟乙酸處理。
流程12 式II化合物可以這樣制備，氫解式XVII的芐基化胺，或者酸水解式XVIII的丁氧羰基保護(hù)的胺化合物或式XIX的甲苯磺?；Ｗo(hù)的胺化合物。
流程13 XXP′benzyl(芐基)XXIP′boc(丁氧羰基)XXIIP′tosyl(甲苯磺?；?L′-O-tosyl，-O-mesyl(-O-甲苯磺?；?，-O-甲磺?；? XVIIP′benzyl XVIIP′benzyl XVIIP′benzylXVIII P′bocXVIIIP′boc XVIIIP′bocXIXP′tosyl XIXP′tosyl XIXP′tosylQ-S-Q-SO- Q-SO2-其中Q是-SO2-的式XVII、XVIII和XIX化合物可以通過分別氧化其中Q是-SO-的式XVII、XVIII和XIX化合物來制備，后者本身可以通過分別氧化其中Q是-S-的式XVII、XVIII和XIX化合物來制備，都使用oxone或m-CPBA作為氧化劑。
其中Q是-S-的式XVII、XVIII和XIX化合物可以這樣制備使式XXIII硫醇分別與式XX、XXI和XXII親電試劑反應(yīng)，其中L’是離去基團(tuán)，例如對(duì)-甲苯磺酸酯或甲磺酸酯。
流程14 作為替代選擇，其中Q是-S-的式XVIII化合物可以通過在催化量Pd2(dba)3和DPPF的存在下，使式XXIV硫醇與Ar1-hal反應(yīng)來制備。Pd2(dba)3是三(二亞芐基丙酮)二鈀，dppf是1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵。
流程15一氟亞砜的合成 一氟亞砜是用oxone氧化對(duì)應(yīng)的硫化物得到的。硫化物是用硼烷二甲基硫配合物還原酰胺制備的。酰胺可以通過在活化劑的存在下(例如羰基二咪唑)，偶聯(lián)外消旋的一氟代酸與R或S構(gòu)型的吡咯烷來制備。外消旋的酸是通過皂化對(duì)應(yīng)的外消旋的甲基酯制備的。該甲基酯以及R或S構(gòu)型-吡咯烷已經(jīng)詳細(xì)描述在工作例中。
流程16二氟亞砜的合成 二氟亞砜是用oxone氧化對(duì)應(yīng)的硫化物得到的。硫化物是在R或S構(gòu)型的吡咯烷和還原劑三乙酰氧基硼氫化鈉的存在下，從非手性的二氟代醇開始，經(jīng)過Swern氧化和還原性胺化制備的。該醇是這樣得到的，從商業(yè)上可得到的2-氧代-4-苯基丁酸乙酯開始，用DAST(三氟化(二乙氨基)硫)處理，再用硼氫化鈉還原。
式III、IV、V、VI、VII、XIII、XV、XX、XXI、XXII、XXIII、XXVI和XXIX原料是商業(yè)產(chǎn)品或者可以按照本身已知的方法制備。
藥學(xué)上可接受的鹽可以按照本身已知且為本領(lǐng)域任意技術(shù)人員熟悉的方法加以制造。式I化合物的酸加成鹽尤其適合于藥用。
流程1-10、15和16描述了式I化合物的制備方法，從已知化合物、商業(yè)產(chǎn)品或可以按常規(guī)方式制備的化合物開始。流程11-14描述了中間體的制備方法。
式I化合物的制備更詳細(xì)地描述在實(shí)施例1-69中。
如前文所述，式I化合物及其藥學(xué)上可用的酸加成鹽具有寶貴的藥效學(xué)性質(zhì)。它們是NMDA受體亞型選擇性阻滯劑，它們?cè)谡{(diào)制神經(jīng)元活性與可塑性中具有關(guān)鍵功能，這使它們?cè)诮閷?dǎo)CNS發(fā)育以及學(xué)習(xí)與記憶形成的過程中扮演關(guān)鍵角色。
按照下文給出的試驗(yàn)檢查化合物。
試驗(yàn)方法3H-Ro 25-6981結(jié)合(Ro 25-6981是[R-(R*，S*)]-a-(4-羥基-苯基)-b-甲基-4-(苯基-甲基)-1-哌啶丙醇)使用體重在150-200g之間的雄性Fullinsdorf albino大鼠。膜是這樣制備的，在25體積冷Tris-HCl 50mM、EDTA 10mM，pH7.1緩沖液中，用Polytron勻化除去小腦和延髓的全腦(10,000rpm，30秒)。在4℃下，將勻化產(chǎn)物在48.000g下離心10分鐘。將粒狀沉淀用Polytron再次懸浮在等體積緩沖液中，并將勻化產(chǎn)物在37℃下溫育10分鐘。離心后，將粒狀沉淀在相同緩沖液中勻化，在-80℃下冷凍至少16小時(shí)，但是不超過10天。在進(jìn)行結(jié)合測(cè)定時(shí)，將勻化產(chǎn)物在37℃下融化，離心，將粒狀沉淀如上用Tris-HCl 5mM，pH7.4冷緩沖液洗滌三次。將最終的粒狀沉淀再次懸浮在相同緩沖液中，所用的最終濃度為200mg蛋白質(zhì)/ml。
使用Tris-HCl 50mM，pH7.4緩沖液進(jìn)行3H-Ro 25-6981結(jié)合實(shí)驗(yàn)。在進(jìn)行替代實(shí)驗(yàn)時(shí)，使用5nM 3H-Ro 25-6981，利用10mM四氫異喹啉測(cè)量非特異性結(jié)合，通常占到總量的10％。在4℃下溫育2小時(shí)，終止于在Whatmann GF/B玻璃纖維濾器上過濾(Unifilter-96，Packard，Zurich，Switzerland)。將濾器用冷緩沖液洗滌5次。加入40ml microscint40(Canberra Packard S.A.，Zurich，Switzerland)后，在Packard Top-count微量平板閃爍計(jì)數(shù)器上計(jì)數(shù)濾器上的放射性。
利用最少8種濃度測(cè)量化合物的效果，并重復(fù)至少一次。利用非線性回歸計(jì)算程序分析所匯集的正常化值，得到IC50，相對(duì)置信限度為上下95％(RS1，BBN，USA)。
按照上述方法試驗(yàn)的優(yōu)選化合物的IC50(μM)在約0.009-0.100的范圍內(nèi)。
下表給出一些優(yōu)選化合物的IC50值實(shí)例
本文所述式I化合物及其鹽可以制成標(biāo)準(zhǔn)的藥物劑型，例如用于口服或腸胃外用藥，配以常用的藥物輔助性材料例如有機(jī)或無機(jī)惰性載體材料，例如水、明膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、樹膠、聚亞烷基二醇等。藥物制劑可以采用固體劑型，例如片劑、栓劑、膠囊劑，或液體劑型，例如溶液、懸液或乳液。可以加入藥物輔助性材料，包括防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤或乳化劑、改變滲透壓或充當(dāng)緩沖劑的鹽。藥物制劑還可以含有其他治療活性物質(zhì)。
劑量可以在寬泛的限度內(nèi)變化，當(dāng)然在每種特定情況下應(yīng)適合個(gè)體的需要。在口服給藥的情況下，劑量為每次約0.1mg至每天約1000mg的通式I化合物，不過也可以酌情超過該上限。
下列實(shí)施例更詳細(xì)地闡述本發(fā)明。不過，它們無意以任何方式限制其范圍。所有溫度均為攝氏度。
實(shí)施例1(RS)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺?；鵠-苯酚鹽酸鹽將(RS)-4-(吡咯烷-3-磺?；?-苯酚三氟乙酸鹽(0.22g，0.65mmol)、4-苯基-丁醛(0.096g，0.65mmol)、三乙胺(0.090ml，0.65mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.2g，0.97mmol)懸浮在1，2-二氯乙烷(4ml)中。在室溫下攪拌3小時(shí)后，反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3(10ml)驟停反應(yīng)。含水相用CH2Cl2萃取(3次)。合并有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(CH2Cl2-甲醇，19∶1)，得到白色固體，將其懸浮在甲醇中。加入HCl-乙醚，得到(RS)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺?；鵠-苯酚鹽酸鹽(0.180g，70％)，為白色固體，m.p.121-124℃，MSm/e＝360.3(M+H+)4-苯基-丁醛是已知的化合物，是按下列參考文獻(xiàn)所述制備S.M.Moosavi；R.S.Beddoes；C.I.F.Watt；J.Chem.Soc.Perkin Trans.2(英國化學(xué)會(huì)志柏爾金匯刊2)，8，1997，1585-1596.
遵照實(shí)施例1的通用方法，制備實(shí)施例2至實(shí)施例17的化合物。
實(shí)施例2(S)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚從(S)-4-(吡咯烷-3-基-硫基)-苯酚氫溴酸鹽和4-苯基-丁醛制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝328.3(M+H+)，[α]20D＝-6.26°(c＝0.61，氯仿)實(shí)施例3(R)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚從(R)-4-(吡咯烷-3-基-硫基)-苯酚三氟乙酸鹽和4-苯基-丁醛制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝328.3(M+H+)，[α]20D＝+10.15°(c＝0.56，氯仿)實(shí)施例4(3RS，順式)與(3RS，反式)-4-[1-(3-芐基-環(huán)丁基)-吡咯烷-3-磺?；鵠-苯酚從(RS)-4-(吡咯烷-3-磺酰基)-苯酚三氟乙酸鹽和3-芐基-環(huán)丁酮制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝372.3(M+H+)實(shí)施例5(RS)-4-[1-(3-苯基-丙基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚鹽酸鹽從(RS)-4-(吡咯烷-3-基-硫基)-苯酚氫溴酸鹽和3-苯基丙醛制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝314.3(M+H+)實(shí)施例6(3RS，順式)-4-[1-(4-苯基-環(huán)己基)-吡咯烷-3-磺?；鵠-苯酚從(RS)-4-(吡咯烷-3-磺?；?-苯酚三氟乙酸鹽和4-苯基環(huán)己酮制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝386.3(M+H+)實(shí)施例7(3RS，反式)-4-[1-(4-苯基-環(huán)己基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚從(RS)-4-(吡咯烷-3-磺?；?-苯酚三氟乙酸鹽和4-苯基環(huán)己酮制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝386.3(M+H+)實(shí)施例8(RS)-4-[1-(3-苯基-丙基)-哌啶-3-基-硫基]-苯酚從(RS)-4-(哌啶-3-基-硫基)-苯酚氫溴酸鹽和3-苯基丙醛制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝328.3(M+H+)實(shí)施例9(RS)-5-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺?；鵠-1H-吲唑從(RS)-5-(吡咯烷-3-磺?；?-1H-吲唑三氟乙酸鹽和4-苯基-丁醛制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝384.2(M+H+)實(shí)施例10(RS)-4-[1-(2-芐氧基-乙基)-吡咯烷-3-磺?；鵠-苯酚從(RS)-4-(吡咯烷-3-磺酰基)-苯酚三氟乙酸鹽和芐氧基乙醛制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝362.2(M+H+)實(shí)施例114-[1-(4-苯基-丁基)-氮雜環(huán)丁烷-3-磺酰基]-苯酚鹽酸鹽從4-(氮雜環(huán)丁烷-3-磺?；?-苯酚和4-苯基-丁醛制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝346.3(M+H+)實(shí)施例12(RS)-3-[1-(3-苯基-丙基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚從(RS)-3-(吡咯烷-3-基-硫基)-苯酚鹽酸鹽和3-苯基丙醛制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝314.3(M+H+)實(shí)施例13(RS)-6-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺?；鵠-3H-苯并噁唑-2-酮從(RS)-6-(吡咯烷-3-磺?；?-3H-苯并噁唑-2-酮三氟乙酸鹽和4-苯基-丁醛制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝401.4(M+H+)實(shí)施例14(RS)-5-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺酰基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮從(RS)-5-(吡咯烷-3-磺?；?-1，3-二氫-吲哚-2-酮三氟乙酸鹽和4-苯基-丁醛制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝399.4(M+H+)實(shí)施例15(RS)-4-[1-(4-苯基-丁基)-哌啶-3-基-硫基]-苯酚從(RS)-4-(哌啶-3-基-硫基)-苯酚氫溴酸鹽和4-苯基-丁醛制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝342.3(M+H+)實(shí)施例16(3RS，4RS)-4-(4-羥基-苯磺?；?-1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-醇從(3RS，4RS)-4-(4-羥基-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇和4-苯基-丁醛制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝376.3(M+H+)實(shí)施例17(RS)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚鹽酸鹽從(RS)-4-(吡咯烷-3-基-硫基)-苯酚氫溴酸鹽和4-苯基-丁醛制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝328.3(M+H+)實(shí)施例18(3RS，S-氧化物RS)與(3RS，S-氧化物SR)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亞磺?；鵠-苯酚鹽酸鹽將(RS)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚(0.15g，0.46mmol)溶于甲醇(4ml)，冷卻至0℃，用oxone(0.28g，0.46mmol)處理。在0℃下攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3(15ml)驟停反應(yīng)。含水相用CH2Cl2萃取(3次)。合并有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(乙酸乙酯，然后是乙酸乙酯-甲醇，95∶5，然后是9∶1)，得到一種油，將其懸浮在甲醇中。加入HCl-乙醚，得到(3RS，S-氧化物RS)與(3RS，S-氧化物SR)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亞磺酰基]-苯酚鹽酸鹽(0.04g，23％)，為泡沫，MSm/e＝344.2(M+H+)遵照實(shí)施例18的通用方法，制備實(shí)施例19至實(shí)施例30的化合物。
實(shí)施例19(S)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺?；鵠-苯酚從(S)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝360.3(M+H+)，[α]20D＝+2.62°(c＝0.534，氯仿)實(shí)施例20(R)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺?；鵠-苯酚鹽酸鹽從(R)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝360.3(M+H+)實(shí)施例21(RS)-4-[1-(3-苯基-丙基)-吡咯烷-3-磺?；鵠-苯酚鹽酸鹽從(RS)-4-[1-(3-苯基-丙基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝346.4(M+H+)實(shí)施例22(2R，3S)或(2S，3S)-4-[1-(2-羥基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺?；鵠-苯酚從(2R，3S)或(2S，3S)-4-[1-(2-羥基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝376.4(M+H+)實(shí)施例23(2S，3S)或(2R，3S)-4-[1-(2-羥基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺?；鵠-苯酚從(2S，3S)或(2R，3S)-4-[1-(2-羥基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝376.4(M+H+)實(shí)施例24(2R，3R)或(2S，3R)-4-[1-(2-羥基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺?；鵠-苯酚從(2R，3R)或(2S，3R)-4-[1-(2-羥基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝376.3(M+H+)實(shí)施例25(2S，3R)或(2R，3R)-4-[1-(2-羥基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺?；鵠-苯酚從(2S，3R)或(2R，3R)-4-[1-(2-羥基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝376.4(M+H+)實(shí)施例26
(3RS，S-氧化物RS)與(3RS，S-氧化物SR)-4-[1-(3-苯基-丙基)-哌啶-3-亞磺?；鵠-苯酚鹽酸鹽從(RS)-4-[1-(3-苯基-丙基)-哌啶-3-基-硫基]-苯酚制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝344.4(M+H+)實(shí)施例27(RS)-4-[1-(3-苯基-丙基)-哌啶-3-磺?；鵠-苯酚鹽酸鹽從(RS)-4-[1-(3-苯基-丙基)-哌啶-3-基-硫基]-苯酚制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝360.3(M+H+)實(shí)施例28(RS)-4-[1-(4-苯基-丁基)-哌啶-3-磺?；鵠-苯酚鹽酸鹽從(RS)-4-[1-(4-苯基-丁基)-哌啶-3-基-硫基]-苯酚制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝374.4(M+H+)實(shí)施例29(3RS，S-氧化物RS)與(3RS，S-氧化物SR)-4-[1-(3-苯基-丙基)-吡咯烷-3-亞磺?；鵠-苯酚鹽酸鹽從(RS)-4-[1-(3-苯基-丙基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝330.4(M+H+)實(shí)施例30(3RS，3RS)與(3RS，3SR)-4-[1-(3-羥基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺?；鵠-苯酚從(3RS，3RS)與(3RS，3SR)-4-[1-(3-羥基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝376.4(M+H+)實(shí)施例31(RS)-4-[1-(3-苯氧基-丙基)-吡咯烷-3-磺?；鵠-苯酚將(RS)-4-(吡咯烷-3-磺?；?-苯酚三氟乙酸鹽(0.2g，0.585mmol)、3-苯氧基丙基溴(0.137g，0.64mmol)和NaHCO3(0.1g，1.23mmol)懸浮在乙腈(1.5ml)中。在55℃下攪拌24小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO3驟停反應(yīng)。含水相用CH2Cl2萃取(3次)。合并有機(jī)相，用H2O洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(CH2Cl2-甲醇，19∶1)，得到(RS)-4-[1-(3-苯氧基-丙基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚(0.16g，75％)，為白色泡沫，MSm/e＝362.2(M+H+)遵照實(shí)施例31的通用方法，制備實(shí)施例32至實(shí)施例38的化合物。
實(shí)施例32(RS)-4-[1-(2-二氫茚-2-基-乙基)-吡咯烷-3-磺?；鵠-苯酚從(RS)-4-(吡咯烷-3-磺?；?-苯酚三氟乙酸鹽和甲苯-4-磺酸2-二氫茚-2-基-乙基酯制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝372.3(M+H+)甲苯-4-磺酸2-二氫茚-2-基-乙基酯是已知的化合物，按如US 3,984,407所述制備。
實(shí)施例33(RS)-2-{2-[3-(4-羥基-苯磺?；?-吡咯烷-1-基]-乙基}-二氫茚-2-酚鹽酸鹽從(RS)-4-(吡咯烷-3-磺?；?-苯酚三氟乙酸鹽和甲苯-4-磺酸2-(2-羥基-二氫茚-2-基)-乙基酯制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝388.2(M+H+)實(shí)施例34(RS)-4-[1-(5-苯基-戊基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚從(RS)-4-(吡咯烷-3-磺?；?-苯酚三氟乙酸鹽和(5-溴-戊基)-苯制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝374.4(M+H+)(5-溴-戊基)-苯是已知的化合物，按如下列參考文獻(xiàn)所述制備J.Thomas；W.Marlow；J.Med.Chem.(醫(yī)藥化學(xué)雜志)；6；1963；107-111。
實(shí)施例35(2R，3S)與(2S，3S)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺?；鵠-苯酚從(S)-4-(吡咯烷-3-磺酰基)-苯酚三氟乙酸鹽和(RS)-甲苯-4-磺酸2-氟-4-苯基-丁基酯制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝378.3(M+H+)實(shí)施例36(2RS，3RS)與(2RS，3SR)-2-{2-[3-(4-羥基-苯磺?；?-吡咯烷-1-基]-乙基}-1，2，3，4-四氫-萘-2-酚從(RS)-4-(吡咯烷-3-磺?；?-苯酚三氟乙酸鹽和(RS)-2-(2-溴-乙基)-1，2，3，4-四氫-萘-2-酚制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝402.4(M+H+)
實(shí)施例37(RS)-4-[1-(4-苯基-丁-3-炔基)-吡咯烷-3-磺?；鵠-苯酚從(RS)-4-(吡咯烷-3-磺?；?-苯酚三氟乙酸鹽和甲苯-4-磺酸4-苯基-丁-3-炔基酯制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝355.1(M+)實(shí)施例38(RS)-4-{1-[2-(1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙基]-吡咯烷-3-磺?；鶀-苯酚鹽酸鹽從(RS)-4-(吡咯烷-3-磺?；?-苯酚三氟乙酸鹽和2-(2-氯-乙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝373.3(M+H+)2-(2-氯-乙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚是已知的化合物，按下列參考文獻(xiàn)所述制備G.Shoeb；J.Pharm.Sci.(藥物科學(xué)雜志)；51；1962；469-471。
實(shí)施例39(2R，3S)或(2S，3S)-4-[1-(2-羥基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚參見實(shí)施例40。
實(shí)施例40(2S，3S)或(2R，3S)-4-[1-(2-羥基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚將(S)-4-(吡咯烷-3-基-硫基)-苯酚氫溴酸鹽(1g，3.6mmol)、(RS)-2-苯乙基-環(huán)氧乙烷(0.8g，5.4mmol)和三乙胺(0.76m1，5.4mmol)懸浮在甲醇(20ml)中?；亓?小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(己烷-乙酸乙酯1∶1之后是1∶4)，得到(2R，3S)或(2S，3S)-4-[1-(2-羥基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚(0.1g，第一部分，8％)，為無色的油(實(shí)施例39)MSm/e＝344.4(M+H+)和(2S，3S)或(2R，3S)-4-[1-(2-羥基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚(0.13g，第二部分，10％)，為無色的油(實(shí)施例40)MSm/e＝344.3(M+H+)。
(RS)-2-苯乙基-環(huán)氧乙烷是已知的化合物，按下列參考文獻(xiàn)所述制備S.Levy；Bull.Soc.Chim.Fr.(法國化學(xué)會(huì)通報(bào))；49；1931；1823-1826。
遵照實(shí)施例39和40的通用方法，制備實(shí)施例41至實(shí)施例46的化合物。
實(shí)施例41
(2S，3R)或(2R，3R)-4-[1-(2-羥基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚從(R)-4-(吡咯烷-3-基-硫基)-苯酚三氟乙酸鹽和(RS)-2-苯乙基-環(huán)氧乙烷制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝344.4(M+H+)實(shí)施例42(2R，3R)或(2S，3R)-4-[1-(2-羥基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚從(R)-4-(吡咯烷-3-基-硫基)-苯酚三氟乙酸鹽和(RS)-2-苯乙基-環(huán)氧乙烷制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝344.4(M+H+)實(shí)施例43(2R，3S)與(2S，3S)-4-[1-(2-羥基-2-二氫茚-2-基-乙基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚從(S)-4-(吡咯烷-3-磺?；?-苯酚三氟乙酸鹽和(RS)-2-二氫茚-2-基-環(huán)氧乙烷制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝388.3(M+H+)實(shí)施例44(2RS，3RS)與(2RS，3SR)-4-[1-(2-羥基-4-苯基-丁基)-哌啶-3-基-硫基]-苯酚從(RS)-4-(哌啶-3-基-硫基)-苯酚氫溴酸鹽和(RS)-2-苯乙基-環(huán)氧乙烷制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝358.2(M+H+)實(shí)施例45(3S，順式)或(3S，反式)-4-[1-(1-羥基-3-苯基-環(huán)丁基甲基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚從(S)-4-(吡咯烷-3-磺?；?-苯酚三氟乙酸鹽和順式或反式-5-苯基-1-氧雜-螺[2.3]己烷制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝388.3(M+H+)實(shí)施例46(3S，反式)或(3S，順式)-4-[1-(1-羥基-3-苯基-環(huán)丁基甲基)-吡咯烷-3-磺?；鵠-苯酚從(S)-4-(吡咯烷-3-磺?；?-苯酚三氟乙酸鹽和反式或順式-5-苯基-1-氧雜-螺[2.3]己烷制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝388.2(M+H+)實(shí)施例47(RS)-4-[1-(4-苯基-丁-2-炔基)-吡咯烷-3-磺?；鵠-苯酚將(RS)-4-(吡咯烷-3-磺酰基)-苯酚三氟乙酸鹽(0.2g，0.59mmol)和NaHCO3(74mg，0.88mmol)懸浮在甲醇(2ml)中。10分鐘后，濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物溶于CHCl3。過濾所得固體，濃縮濾液。將所得泡沫溶于二噁烷(2ml)，連續(xù)用低聚甲醛(17.6mg，0.586mmol)、3-苯基-1-丙炔(68mg，0.586mmol)和CuCl(6.2mg，0.062mmol)處理。將反應(yīng)混合物在100℃下攪拌0.75小時(shí)，然后冷卻至室溫，濃縮。殘余物用飽和NaHCO3處理。含水相用CH2Cl2萃取(3次)。合并有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(CH2Cl2-甲醇，19∶1)，得到(RS)-4-[1-(4-苯基-丁-2-炔基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚(0.14g，69％)，為橙色泡沫，MSm/e＝356.3(M+H+)實(shí)施例48(RS)-4-[1-(4-間-甲苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺?；鵠-苯酚向0℃的(RS)-4-(1-丁-3-烯基-吡咯烷-3-磺酰基)-苯酚(0.106g，0.378mmol)的THF(0.5ml)溶液中滴加9-BBN(1.66ml，0.74mmol，0.5MTHF溶液)。使反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝?。攪?小時(shí)后，反應(yīng)混合物連續(xù)用DMF(1.5ml)、3-溴甲苯(0.046ml，0.377mmol)、PdCl2(dppf)2-二氯甲烷配合物(9.3mg，0.01mmol)和K2CO3(95mg，0.69mmol)處理。在60℃下攪拌5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯和H2O驟停反應(yīng)。含水相用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，用H2O洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(CH2Cl2-甲醇，98∶2)，得到(RS)-4-[1-(4-間-甲苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺?；鵠-苯酚(66mg，47％)，為淺黃色泡沫，MSm/e＝374.4(M+H+)遵照實(shí)施例48的通用方法，制備實(shí)施例49至實(shí)施例50的化合物。
實(shí)施例49(RS)-4-{1-[4-(2-甲氧基甲氧基-苯基)-丁基]-吡咯烷-3-磺?；鶀-苯酚從(RS)-4-(1-丁-3-烯基-吡咯烷-3-磺?；?-苯酚和1-碘-2-甲氧基甲氧基-苯制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝420.3(M+H+)1-碘-2-甲氧基甲氧基-苯是已知的化合物，按下列參考文獻(xiàn)所述制備J.R.Labrosse；C.Poncet；P.Lhoste；D.Sinou；TetrahedronAsymmetry(四面體不對(duì)稱)；10；6；1999；1069-1078實(shí)施例50(RS)-4-{1-[4-(3-芐氧基-苯基)-丁基]-吡咯烷-3-磺?；鶀-苯酚從(RS)-4-(1-丁-3-烯基-吡咯烷-3-磺?；?-苯酚和芐基-(3-碘-苯基)-醚制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝464.3(M+H+)芐基-(3-碘-苯基)-醚是已知的化合物，按下列參考文獻(xiàn)所述制備W.Kipping；J.Chem.Soc.(英國化學(xué)會(huì)志)；1957；3246-3250實(shí)施例51(RS)-4-{1-[4-(3-羥基-苯基)-丁基]-吡咯烷-3-磺?；鶀-苯酚在氫的大氣壓下，將(RS)-4-{1-[4-(3-芐氧基-苯基)-丁基]-吡咯烷-3-磺?；鶀-苯酚(88.4mg，0.2mmol)和Pd/C(40mg，10％披鈀碳)在甲醇(5ml)中回流2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾催化劑，濃縮濾液。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(CH2Cl2-甲醇，19∶1)，得到(RS)-4-{1-[4-(3-羥基-苯基)-丁基]-吡咯烷-3-磺?；鶀-苯酚(53mg，69％)，為淺米色固體，MSm/e＝376.3(M+H+)遵照實(shí)施例51的通用方法，制備實(shí)施例52至實(shí)施例54的化合物。
實(shí)施例52(RS)-4-{1-[4-(4-羥基-苯基)-丁基]-吡咯烷-3-磺?；鶀-苯酚從(RS)-4-{1-[4-(4-芐氧基-苯基)-丁基]-吡咯烷-3-磺?；鶀-苯酚制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝376.4(M+H+)實(shí)施例53(RS)-(4-吡啶-3-基-丁基)-吡咯烷-3-磺?；鵠-苯酚從(RS)-4-[1-(4-吡啶-3-基-丁-3-烯基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝361.2(M+H+)實(shí)施例54(3RS，4SR)-4-(4-羥基-苯磺酰基)-1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-醇從(3RS，4SR)-4-(4-芐氧基-苯磺酰基)-1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-醇制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝376.4(M+H+)實(shí)施例55
(RS)-4-{1-[4-(2-羥基-苯基)-丁基]-吡咯烷-3-磺酰基}-苯酚將(RS)-4-{1-[4-(2-甲氧基甲氧基-苯基)-丁基]-吡咯烷-3-磺?；鶀-苯酚(34mg，0.08mmol)在iPrOH(異丙醇)(1ml)中用HCl/乙醚(1ml)處理。在室溫下攪拌45小時(shí)后，反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3驟停反應(yīng)。含水相用CH2Cl2萃取。合并有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(CH2Cl2-甲醇，19∶1)，得到(RS)-4-{1-[4-(2-羥基-苯基)-丁基]-吡咯烷-3-磺酰基}-苯酚(17mg，56％)，為米色泡沫，MSm/e＝376.4(M+H+)實(shí)施例56(3RS，3RS)與(3RS，3SR)-4-[1-(3-羥基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚將(RS)-4-[3-(4-羥基-苯硫基)-吡咯烷-1-基]-1-苯基-丁-2-酮(200mg，0.6mmol)在甲醇(3ml)中用NaBH4(33.2mg，0.9mmol)處理。在室溫下攪拌15分鐘后，將反應(yīng)混合物用1N HCl酸化至pH3，然后用飽和NaHCO3堿化至pH8。含水相用CH2Cl2萃取。合并有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(乙酸乙酯)，得到(3RS，3RS)與(3RS，3SR)-4-[1-(3-羥基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚(187mg，93％)，為白色泡沫，MSm/e＝344.3(M+H+)實(shí)施例57(RS)-4-[1-(1-苯基-哌啶-4-基)-吡咯烷-3-磺?；鵠-苯酚將(RS)-4-(1-哌啶-4-基-吡咯烷-3-磺?；?-苯酚三氟乙酸鹽(53.8mg，0.1mmol)、Et3N(三乙胺)(50.5mg，0.5mmol)、苯基代硼酸(36.6mg，0.3mmol)和乙酸銅(II)(36mg，0.2mmol)懸浮在CH2Cl2(2ml)中。在室溫下攪拌3.5小時(shí)后，反應(yīng)混合物直接經(jīng)過硅膠色譜純化(CH2Cl2-甲醇，98∶2之后是95∶5)，得到(RS)-4-[1-(1-苯基-哌啶-4-基)-吡咯烷-3-磺?；鵠-苯酚(10mg，26％)，為白色泡沫，MSm/e＝387.3(M+H+)實(shí)施例58(2R，3R，S-氧化物R)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亞磺?；鵠-苯酚將(2RS，3R)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚(0.56g，1.62mmol)溶于甲醇(50ml)，冷卻至0℃，用oxone(0.5g，0.81mmol)處理。在0℃下攪拌4小時(shí)后，反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3(65ml)驟停反應(yīng)。含水相用CH2Cl2萃取(6次)。合并有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠MPLC純化(CH2Cl2-甲醇，99∶1之后是98∶2)，然后經(jīng)過制備型HPLC純化(乙醇-庚烷，8∶92，在254nm下檢測(cè))，得到(2R，3R，S-氧化物R)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亞磺?；鵠-苯酚(30mg，第一部分，5％)，MSm/e＝362.2(M+H+)實(shí)施例59(2S，3R，S-氧化物R)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亞磺酰基]-苯酚按照實(shí)施例58制備標(biāo)題化合物，得到(2S，3R，S-氧化物R)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亞磺?；鵠-苯酚(27mg，第二部分，4.7％)，MSm/e＝362.2(M+H+)實(shí)施例60(2RS，3R，S-氧化物S)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亞磺?；鵠-苯酚鹽酸鹽按照實(shí)施例58制備標(biāo)題化合物，得到(2RS，3R，S-氧化物S)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亞磺?；鵠-苯酚鹽酸鹽(100mg，第三部分，17％)，MSm/e＝362.2(M+H+)遵照實(shí)施例58-60的通用方法，制備實(shí)施例61至63的化合物。
實(shí)施例61(2RS，3S，S-氧化物S)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亞磺?；鵠-苯酚鹽酸鹽從(2RS，3S)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝362.2(M+H+)實(shí)施例62(2S，3S，S-氧化物R)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亞磺?；鵠-苯酚從(2RS，3S)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝362.2(M+H+)實(shí)施例63
(2R，3S，S-氧化物R)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亞磺酰基]-苯酚從(2RS，3S)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝362.2(M+H+)實(shí)施例64(3S，S-氧化物R)或(3S，S-氧化物S)-4-[1-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亞磺酰基]-苯酚將(3S)-4-[1-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚(0.25g，0.688mmol)溶于甲醇(20ml)，冷卻至0℃，用oxone(0.21g，0.34mmol)處理。在0℃下攪拌4小時(shí)后，反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3(65ml)驟停反應(yīng)。含水相用CH2Cl2萃取(3次)。合并有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠MPLC純化(己烷-乙酸乙酯，98∶2至50∶50)，得到(3S，S-氧化物R)或(3S，S-氧化物S)-4-[1-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亞磺?；鵠-苯酚(140mg，第一部分，54％)，MSm/e＝380.4(M+H+)實(shí)施例65(3S，S-氧化物S)或(3S，S-氧化物R)-4-[1-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亞磺?；鵠-苯酚按照實(shí)施例64制備標(biāo)題化合物，得到(3S，S-氧化物S)或(3S，S-氧化物R)-4-[1-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亞磺?；鵠-苯酚(72mg，第二部分，28％)，MSm/e＝380.4(M+H+)遵照實(shí)施例64和65的通用方法，制備實(shí)施例66和67的化合物。
實(shí)施例66(3R，S-氧化物R)或(3R，S-氧化物S)-4-[1-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亞磺?；鵠-苯酚從(3R)-4-[1-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝380.3(M+H+)實(shí)施例67(3R，S-氧化物S)或(3R，S-氧化物R)-4-[1-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亞磺酰基]-苯酚從(3R)-4-[1-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝380.3(M+H+)實(shí)施例68(2RS，3S)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚將(2RS，3S)-2-氟-1-[3-(4-羥基-苯硫基)-吡咯烷-1-基]-4-苯基-丁-1-酮(200mg，0.56mmol)溶于THF(4ml)。加入硼烷-二甲基硫配合物(170μl，1.67mmol)。將混合物回流7小時(shí)，然后冷卻至0℃。滴加甲醇(0.7ml)，在真空中除去溶劑。將殘余物溶于THF(3.5ml)和5N HCl(1.1ml)，在60℃下攪拌12小時(shí)。在真空中除去溶劑，將殘余物溶于飽和NaHCO3(3ml)。含水層用CH2Cl2萃取(3次)。合并有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(CH2Cl2-甲醇，99∶1)，得到(2RS，3S)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚(134mg，70％)，為無色的油，MSm/e＝346.3(M+H+)遵照實(shí)施例68的通用方法，制備實(shí)施例69的化合物。
實(shí)施例69(2RS，3R)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚從(2RS，3R)-2-氟-1-[3-(4-羥基-苯硫基)-吡咯烷-1-基]-4-苯基-丁-1-酮制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝346.3(M+H+)中間體的合成實(shí)施例70(RS)-4-[3-(4-羥基-苯硫基)-吡咯烷-1-基]-1-苯基-丁-2-酮將(RS)-4-(吡咯烷-3-基-硫基)-苯酚氫溴酸鹽(470mg，1.7mmol)、Et3N(0.35ml，2.5mmol)和1-苯基-3-丁烯-2-酮(0.25g，1.7mmol)懸浮在CH2Cl2(10ml)中。在室溫下攪拌過夜后，濃縮反應(yīng)混合物，經(jīng)過硅膠色譜純化(己烷-乙酸乙酯1∶1之后是乙酸乙酯)，得到(RS)-4-[3-(4-羥基-苯硫基)-吡咯烷-1-基]-1-苯基-丁-2-酮(90mg，16％)，為褐色的油，MSm/e＝342.2(M+H+)1-苯基-3-丁烯-2-酮是已知的化合物，按下列參考文獻(xiàn)所述制備E.Negishi；V.Bagheri；S.Chatterjee；M.Fen-Tair；J.A.Miller；T.A.Stoll；Tetrahedron Lett.(四面體快報(bào))；24；47；1983；5181-5184。
實(shí)施例71
(RS)-4-(1-丁-3-烯基-吡咯烷-3-磺?；?-苯酚按照實(shí)施例31所述程序，從(RS)-4-(吡咯烷-3-磺?；?-苯酚三氟乙酸鹽和4-溴-丁烯制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝282.1(M+H+)實(shí)施例72(3RS，4SR)-4-(4-芐氧基-苯磺?；?-1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-醇按照實(shí)施例1所述程序，從(3RS，4SR)-4-(4-芐氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇三氟乙酸鹽和4-苯基-丁醛制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝466.3(M+H+)實(shí)施例73(RS)-4-[1-(4-吡啶-3-基-丁-3-烯基)-吡咯烷-3-磺?；鵠-苯酚將(RS)-4-(1-丁-3-烯基-吡咯烷-3-磺?；?-苯酚(100mg，0.355mmol)、3-溴吡啶(62mg，0.39mmol)、PdCl2(dppf)2--二氯甲烷配合物(9.3mg，0.01mmol)和K2CO3(95mg，0.69mmol)懸浮在DMF(1.5ml)中。在80℃下攪拌5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(CH2Cl2/甲醇，97∶3之后是19/1)，得到(RS)-4-[1-(4-吡啶-3-基-丁-3-烯基)-吡咯烷-3-磺?；鵠-苯酚(100mg，78％)，為淺橙色泡沫，MSm/e＝359.2(M+H+)實(shí)施例74(RS)-4-(吡咯烷-3-基-硫基)-苯酚氫溴酸鹽將(RS)-4-[1-(甲苯-4-磺?；?-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚(1.9g，5.44mmol)在苯酚(5.1g，54.4mmol)中用HBr(25ml，48％)處理。在100℃下攪拌4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用H2O和CH2Cl2驟停反應(yīng)。含水相用CH2Cl2洗滌，濃縮，得到(RS)-4-(吡咯烷-3-基-硫基)-苯酚氫溴酸鹽(1.13g，75％)，為褐色的油，MSm/e＝196.2(M+H+)遵循實(shí)施例74的通用方法，制備實(shí)施例75至實(shí)施例77的化合物。
實(shí)施例75(S)-4-(吡咯烷-3-基-硫基)-苯酚氫溴酸鹽從(S)-4-[1-(甲苯-4-磺?；?-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝196.2(M+H+)，[α]20D＝-20.41°(c＝1.02，甲醇)實(shí)施例76(RS)-4-(哌啶-3-基-硫基)-苯酚氫溴酸鹽從(RS)-4-[1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基-硫基]-苯酚制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝210.3(M+H+)實(shí)施例77(RS)-3-(吡咯烷-3-基-硫基)-苯酚鹽酸鹽從(RS)-3-(3-甲氧基-苯硫基)-1-(甲苯-4-磺?；?-吡咯烷制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝196.2(M+H+)實(shí)施例78(R)-4-(吡咯烷-3-基硫基)-苯酚三氟乙酸鹽將(R)-3-(4-羥基-苯硫基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.0g，10.2mmol)在CH2Cl2(36ml)中用三氟乙酸(7.8ml，0.1mol)處理。在室溫下攪拌1小時(shí)后，濃縮反應(yīng)混合物，得到(R)-4-(吡咯烷-3-基硫基)-苯酚三氟乙酸鹽(3.46g)，為橙色的油，MSm/e＝196.2(M+H+)，[α]20D＝+25.06°(c＝1.2，甲醇)遵照實(shí)施例78的通用方法，制備實(shí)施例79至實(shí)施例86的化合物。
實(shí)施例79(RS)-4-(吡咯烷-3-磺?；?-苯酚三氟乙酸鹽從(RS)-3-(4-羥基-苯磺?；?-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝228.1(M+H+)實(shí)施例80(S)-4-(吡咯烷-3-磺酰基)-苯酚三氟乙酸鹽從(S)-3-(4-羥基-苯磺?；?-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝228.1(M+H+)，[α]20D＝-3.45℃(c＝0.99，甲醇)實(shí)施例81(3RS，4RS)-4-(4-羥基-苯磺?；?-吡咯烷-3-醇從3-羥基-4-(4-羥基-苯磺?；?-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝244.2(M+H+)實(shí)施例82(3RS，4SR)-4-(4-芐氧基-苯磺?；?-吡咯烷-3-醇三氟乙酸鹽從(3RS，4SR)-3-(4-芐氧基-苯磺酰基)-4-羥基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝334.2(M+H+)
實(shí)施例83(RS)-5-(吡咯烷-3-磺?；?-1H-吲唑三氟乙酸鹽從(RS)-5-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-3-磺酰基)-吲唑-1-羧酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝252.2(M+H+)實(shí)施例84(RS)-5-(吡咯烷-3-磺酰基)-1，3--二氫-吲哚-2-酮三氟乙酸鹽從(RS)-3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-磺?；?-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝267.0(M+H+)實(shí)施例85(RS)-6-(吡咯烷-3-磺?；?-3H-苯并噁唑-2-酮三氟乙酸鹽從(RS)-3-(2-氧代-3-三苯甲基-2，3-二氫-苯并噁唑-6-磺?；?-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝269.2(M+H+)實(shí)施例86(RS)-4-(1-哌啶-4-基-吡咯烷-3-磺?；?-苯酚三氟乙酸鹽從(RS)-4-[3-(4-羥基-苯磺?；?-吡咯烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝311.3(M+H+)實(shí)施例874-(氮雜環(huán)丁烷-3-磺?；?-苯酚遵照實(shí)施例51所述程序，從4-(1-二苯甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-磺?；?-苯酚制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝214.2(M+H+)實(shí)施例88(RS)-3-(4-羥基-苯磺?；?-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯將(RS)-3-(4-羥基-苯硫基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.95g，6.6mmol)溶于甲醇(30ml)，用oxone(6.10g，9.9mmol)處理。在室溫下攪拌3.5小時(shí)后，過濾反應(yīng)混合物，用飽和NaHCO3中和濾液。含水相用CH2Cl2萃取(3次)。合并有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(己烷-乙酸乙酯4∶1之后是1∶1)，得到(RS)-3-(4-羥基-苯磺?；?-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.27g，58.8％)，為白色泡沫，MSm/e＝328.2(M+H+)遵照實(shí)施例88的通用方法，制備實(shí)施例89至實(shí)施例91的化合物。
實(shí)施例89(S)-3-(4-羥基-苯磺?；?-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯從(S)-3-(4-羥基-苯硫基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝326.3(M-H+)，[α]20D＝-25.72°(c＝1.07，氯仿)實(shí)施例90(3RS，4RS)-3-羥基-4-(4-羥基-苯磺?；?-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯從(3RS，4RS)-3-羥基-4-(4-羥基-苯硫基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝344.4(M-H+)實(shí)施例914-(1-二苯甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-磺?；?-苯酚從4-(1-二苯甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基硫基)-苯酚制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝380.3(M+H+)實(shí)施例92(RS)-5-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-3-磺?；?-吲唑-1-羧酸叔丁酯將(RS)-5-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-3-基硫基)-吲唑-1-羧酸叔丁酯(0.175g，0.41mmol)溶于CH2Cl2(10ml)，冷卻至0℃，用m-CPBA(0.26g，1.04mmol，70％過酸)處理。在0℃下攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3驟停反應(yīng)。將有機(jī)相用飽和NaHCO3洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(己烷-乙酸乙酯，9∶1之后是4∶1之后是2∶1)，得到(RS)-5-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-3-磺?；?-吲唑-1-羧酸叔丁酯(0.127g，67.4％)，為白色泡沫，MSm/e＝452.3(M+H+)遵照實(shí)施例92的通用方法，制備實(shí)施例93至實(shí)施例94的化合物。
實(shí)施例93(RS)-3-(2-氧代-3-三苯甲基-2，3-二氫-苯并噁唑-6-磺?；?-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯從(RS)-3-(2-氧代-3-三苯甲基-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基-硫基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝628.1(M+NH4+)實(shí)施例94(RS)-3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-磺酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯從(RS)-3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基-硫基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝384.2(M+NH4+)實(shí)施例95(3RS，4SR)-3-(4-芐氧基-苯磺酰基)-4-羥基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯將(RS)-3-(4-芐氧基-苯磺?；?-4-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(13.4mg，0.031mmol)溶于甲醇(0.5ml)，冷卻至0℃，用NaBH4(1.64mg，0.043mmol)處理。在0℃下攪拌0.5小時(shí)后，反應(yīng)混合物用1N HCl酸化至pH1。含水相用CH2Cl2萃取。合并有機(jī)相，用H2O洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑，得到(3RS，4SR)-3-(4-芐氧基-苯磺?；?-4-羥基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(12.3mg，92％)，為白色固體，MSm/e＝434.4(M+H+)實(shí)施例96(RS)-3-(4-芐氧基-苯磺酰基)-4-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯將(3RS，4RS)-3-(4-芐氧基-苯磺?；?-4-羥基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.1mmol)溶于CH2Cl2(2ml)，連續(xù)用4分子篩(56mg，粉末)和吡啶鎓重鉻酸鹽(56.4mg，0.15mmol)處理。在室溫下攪拌3小時(shí)后，反應(yīng)混合物直接經(jīng)過硅膠色譜純化(己烷-乙酸乙酯，4∶1之后是1∶1)，得到(RS)-3-(4-芐氧基-苯磺?；?-4-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(27mg，48％)，為一種油，MSm/e＝374.2(M-叔丁基)實(shí)施例97(3RS，4RS)-3-(4-芐氧基-苯磺?；?-4-羥基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯遵照實(shí)施例88所述程序，從(3RS，4RS)-3-(4-芐氧基-苯硫基)-4-羥基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝434.3(M+H+)實(shí)施例98(3RS，4RS)-3-(4-芐氧基-苯硫基)-4-羥基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯將(3RS，4RS)-3-羥基-4-(4-羥基-苯硫基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.2g，0.6mmol)溶于丙酮(5ml)，用K2CO3(0.1g，0.7mmol)處理?；亓?小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入芐基溴(0.084ml，0.7mmol)。將反應(yīng)混合物回流另外3小時(shí)，然后冷卻至室溫，用H2O驟停反應(yīng)。含水相用CH2Cl2萃取，合并有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(己烷-乙酸乙酯，2∶1)，得到(3RS，4RS)-3-(4-芐氧基-苯硫基)-4-羥基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.208g，81％)，為黃色的油，MSm/e＝402.4(M+H+)實(shí)施例99(RS)-4-[3-(4-羥基-苯磺?；?-吡咯烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯遵照實(shí)施例1所述程序，從(RS)-4-(吡咯烷-3-磺?；?-苯酚三氟乙酸鹽和4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝411.3(M+H+)實(shí)施例100(RS)-3-(4-羥基-苯硫基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯將(RS)-3-(甲苯-4-磺酰氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.8g，2.34mmol)、4-巰基苯酚(0.49g，3.88mmol，90％)和Na2CO3(0.37g，3.51mmol)懸浮在乙腈(10ml)中?；亓?0小時(shí)后，濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物溶于H2O(15ml)，用CH2Cl2萃取(3次)。合并有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(己烷-乙酸乙酯，4∶1之后是2∶1)，得到(RS)-3-(4-羥基-苯硫基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.56g，81％)，為淺黃色固體，MSm/e＝296.4(M+H+)(RS)-3-(甲苯-4-磺酰氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯是已知的化合物，按WO 97/34895所述方法制備。
遵照實(shí)施例100的通用方法，制備實(shí)施例101至實(shí)施例108的化合物。
實(shí)施例101(R)-3-(4-羥基-苯硫基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯從(S)-3-(甲苯-4-磺酰氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝295.1(M+)，[α]20D＝+20.09°(c＝0.61，氯仿)實(shí)施例102(S)-3-(4-羥基-苯硫基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯從(R)-3-(甲苯-4-磺酰氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝294.3(M-H+)，[α]20D＝-18.43°(c＝0.52，氯仿)(R)-3-(甲苯-4-磺酰氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯是已知的化合物，按下列參考文獻(xiàn)所述制備U.Nagel；H.G.Nedden；Chem.Ber.，Recl.；130；3；1997；385-398。
實(shí)施例103(3RS，4RS)-3-羥基-4-(4-羥基-苯硫基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯從6-氧雜-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝312.2(M+H+)6-氧雜-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯是已知的化合物，按下列參考文獻(xiàn)所述制備C.Y.Hong；Y.K.Kim；Y.H.Lee；J.H.Kwak；Bioorg.Med.Chem.Lett.(生物有機(jī)與醫(yī)藥化學(xué)快報(bào))；8；3；1998；221-226。
實(shí)施例1044-(1-二苯甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基硫基)-苯酚使用DMF作為溶劑代替乙腈，從甲磺酸1-二苯甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基酯制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝348.4(M+H+)甲磺酸1-二苯甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基酯是已知的化合物，按下列參考文獻(xiàn)所述制備N.I.Carruthers；S.Wong；T.Chan；J.Chem.Res.Synop.；9；1996；430-431。
實(shí)施例105(S)-4-[1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚使用DMF作為溶劑代替乙腈，從(R)-甲苯-4-磺酸1-(甲苯-4-磺?；?-吡咯烷-3-基酯制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝349.1(M+)，[α]20D＝-41.41°(c＝1.10，氯仿)(R)-甲苯-4-磺酸1-(甲苯-4-磺?；?-吡咯烷-3-基酯是已知的化合物，按下列參考文獻(xiàn)所述制備A.Corruble；J.Y.Valnot；J.Maddaluno；P.Duhamel；J.Org.Chem.(有機(jī)化學(xué)雜志)；Vol.63；23；8274。
實(shí)施例106(RS)-4-[1-(甲苯-4-磺?；?-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚使用DMF作為溶劑代替乙腈，從(RS)-甲苯-4-磺酸1-(甲苯-4-磺?；?-吡咯烷-3-基酯制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝349.1(M+)(RS)-甲苯-4-磺酸1-(甲苯-4-磺?；?-吡咯烷-3-基酯是已知的化合物，按下列參考文獻(xiàn)所述制備J.R.Shanklin；C.P.Johnson；A.G.Proakis；R.J.Barrett；J.Med.Chem.(醫(yī)藥化學(xué)雜志)；1991；34；10；3011-3022。
實(shí)施例107(RS)-4-[1-(甲苯-4-磺?；?-哌啶-3-基-硫基]-苯酚使用DMF作為溶劑代替乙腈，從(RS)-甲苯-4-磺酸1-(甲苯-4-磺?；?-哌啶-3-基酯制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝363.0(M+)(RS)-甲苯-4-磺酸1-(甲苯-4-磺?；?-哌啶-3-基酯是已知的化合物，按下列參考文獻(xiàn)所述制備J.R.Shanklin；C.P.Johnson；A.G.Proakis；R.J.Barrett；J.Med.Chem.(醫(yī)藥化學(xué)雜志)；1991；34；10；3011-3022。
實(shí)施例108(RS)-3-(3-甲氧基-苯硫基)-1-(甲苯-4-磺?；?-吡咯烷使用DMF作為溶劑代替乙腈，從(RS)-甲苯-4-磺酸1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-3-基酯和3-甲氧基苯硫酚制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝363.1(M+)實(shí)施例109(S)-3-(甲苯-4-磺酰氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯向0℃的(S)-3-羥基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(8.5g，45.4mmol)、三乙胺(9.47ml，68.1mmol)與二甲氨基吡啶(0.55g，4.5mmol)的CH2Cl2(150ml)溶液中分批加入對(duì)-甲苯磺酰氯(9.52g，49.9mmol)。在室溫下攪拌48小時(shí)后，反應(yīng)混合物用1N HCl酸化至pH1，含水相用CH2Cl2萃取。合并有機(jī)相，用1N HCl和H2O洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(己烷-乙酸乙酯，9∶1之后是8∶2之后是1∶1)，得到(S)-3-(甲苯-4-磺酰氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(13.1g，87％)，為淺黃色油，MSm/e＝268.1(M-OtBu)，[α]20D＝+17.55°(c＝3.33，二乙醚)(S)-3-羥基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯是已知的化合物，按下列參考文獻(xiàn)所述制備U.Nagel；H.G.Nedden；Chem.Ber.，Recl.；130；3；1997；385-398。
遵照實(shí)施例109的通用方法，制備實(shí)施例110至實(shí)施例111的化合物。
實(shí)施例110(RS)-甲苯-4-磺酸2-氟-4-苯基-丁基酯從(RS)-2-氟-4-苯基丁-1-醇制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝322.1(M+)實(shí)施例111甲苯-4-磺酸2-(2-羥基-二氫茚-2-基)-乙基酯從2-(2-羥基-乙基)-二氫茚-2-醇制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝355.2(M+Na+)實(shí)施例112(RS)-2-(2-溴-乙基)-1，2，3，4-四氫-萘-2-酚向0℃的三苯膦(1.03g，3.93mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液中緩慢加入溴(0.192ml，3.74mmol)的CH2Cl2溶液。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，緩慢用(RS)-2-(2-羥基-乙基)-1，2，3，4-四氫-萘-2-酚(0.72g，3.74mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液處理。在室溫下攪拌1.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物再次冷卻至0℃，緩慢用三乙胺(0.52ml，3.74mmol)處理，連續(xù)用H2O和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(己烷-乙酸乙酯，9∶1)，得到(RS)-2-(2-溴-乙基)-1，2，3，4-四氫-奈2-酚(0.58g，61％)，為無色的油，MSm/e＝255.1(M+)實(shí)施例113(RS)-2-氟-4-苯基-丁-1-醇向0℃的LiAlH4(0.4g，10.6mmol)的無水THF(5ml)懸液中滴加(RS)-2-氟-4-苯基-丁酸甲酯(1g，5.3mmol)的無水THF(10ml)溶液。在0℃下攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)混合物連續(xù)用H2O(0.4ml)、5N NaOH(0.4ml)和H2O(1.2ml)驟停反應(yīng)。過濾所得固體，濃縮濾液，得到(RS)-2-氟-4-苯基-丁-1-醇(0.89g，99％)，為無色的油，MSm/e＝168.1(M+)遵照實(shí)施例113的通用方法，制備實(shí)施例114至實(shí)施例115的化合物。
實(shí)施例1142-(2-羥基-乙基)-二氫茚-2-醇從(2-羥基-二氫茚-2-基)-乙酸甲酯制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝178.1(M+)(2-羥基-二氫茚-2-基)-乙酸甲酯是已知的化合物，按下列參考文獻(xiàn)所述制備H.R.Veen；H.Cerfontain；Can.J.Chem.(加拿大化學(xué)雜志)；62；1984；2202-2205。
實(shí)施例115(RS)-2-(2-羥基-乙基)-1，2，3，4-四氫-萘-2-酚從(RS)-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-乙酸甲酯制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝192.3(M+)(RS)-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-乙酸甲酯是已知的化合物，按下列參考文獻(xiàn)所述制備H.R.Veen；H.Cerfontain；Can.J.Chem.(加拿大化學(xué)雜志)；62；1984；2202-2205。
實(shí)施例116(RS)-5-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-3-基-硫基)-吲唑-1-羧酸叔丁酯向室溫的(RS)-3-(1H-吲唑-5-基-硫基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.2g，0.61mmol)與二甲氨基吡啶(7.4mg，0.06mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液中緩慢加入二叔丁基重碳酸酯(0.13g，0.61mmol)的CH2Cl2溶液。在室溫下攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物用H2O洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(己烷-乙酸乙酯，9∶1之后是8∶2)，得到(RS)-5-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-3-基-硫基)-吲唑-1-羧酸叔丁酯(0.19g，74％)，為黃色的油，MSm/e＝420.4(M+H+)實(shí)施例117(RS)-3-(2-氧代-3-三苯甲基-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基-硫基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在室溫下，將三(二亞芐基丙酮)二鈀-氯仿配合物(14mg，13.5μmol)和1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵(30mg，54.1μmol)在脫氣與無水甲苯(2ml)中攪拌，直至溶液變?yōu)槌壬?15分鐘)。連續(xù)加入6-溴-3-三苯甲基-3H-苯并噁唑-2-酮(0.2g，0.44mmol)、Cs2CO3(0.22g，0.68mmol)和(RS)-3-巰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.1g，0.49mmol)的甲苯(0.5ml)溶液。在100℃下攪拌4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(己烷-乙酸乙酯，9∶1之后是1∶1)，得到(RS)-3-(2-氧代-3-三苯甲基-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基-硫基)-吡咯烷-1羧酸叔丁酯(0.19g，77％)，為白色泡沫，MSm/e＝596.1(M+NH4+)遵照實(shí)施例117的通用方法，制備實(shí)施例118至實(shí)施例119的化合物。
實(shí)施例118(RS)-3-(1H-吲唑-5-基-硫基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯從5-碘-1H-吲唑制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝319.1(M+)5-碘-1H-吲唑是已知的化合物，按下列參考文獻(xiàn)所述制備L.Auwers；Chem.Ber.(化學(xué)報(bào)告)；55；1922；1172。
實(shí)施例119(RS)-3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基-硫基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯從5-碘-1，3-二氫-吲哚-2-酮制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝334.4(M+)實(shí)施例1205-碘-1，3-二氫-吲哚-2-酮在N-碘琥珀酰亞胺(5.4g，24mmol)的存在下，將2-二氫吲哚酮(2.66g，20mmol)的乙酸(20ml)溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。然后加入H2O(150ml)。過濾沉淀，用H2O洗滌，干燥。將所得固體在乙酸乙酯(50ml)中回流，冷卻至0℃，過濾，用乙酸乙酯和乙醚洗滌，干燥，得到5-碘-1，3-二氫-吲哚-2-酮(3.62g，70％)，為米色固體，m.p.190-192℃，MSm/e＝259(M+)實(shí)施例1216-溴-3-三苯甲基-3H-苯并噁唑-2-酮將6-溴-3H-苯并噁唑-2-酮(0.165g，0.77mmol)分批加入到0℃的NaH(44.8mg，1mmol，55％)的無水DMF(4ml)懸液中。在室溫下攪拌1小時(shí)后，加入三苯甲基氯(0.24g，0.85mmol)的DMF(0.5ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后用H2O(15ml)驟停反應(yīng)。含水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，用H2O和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮，得到6-溴-3-三苯甲基-3H-苯并噁唑-2-酮(0.27g，77％)，為米色固體，MSm/e＝457.1(M+H+)6-溴-3H-苯并噁唑-2-酮是已知的化合物，按下列參考文獻(xiàn)所述制備H.Gershon；D.D.Clarke；M.Gershon；Monatsh.Chem.；1993；124；4；367-379。
實(shí)施例122(RS)-2-氟-4-苯基-丁酸甲酯將nBuLi(正丁基鋰)(13.8ml，22mmol，1.6M己烷溶液)滴加到0℃的二異丙胺(3.39ml，24mmol)的THF(34ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌15分鐘，然后冷卻至-75℃，緩慢用4-苯基丁酸甲酯(3.56g，20mmol)的THF(10ml)溶液處理。在-75℃下攪拌30分鐘后，滴加三甲基氯代硅烷(5.06ml，40mmol)，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍?0分鐘后，濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物溶于CH2Cl2(100ml)，過濾所得沉淀，將濾液冷卻至13℃，隨后緩慢用N-氟二苯磺酰亞胺(6.3g，20mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液處理。在室溫下攪拌3小時(shí)后，反應(yīng)混合物用H2O洗滌(2次)。含水相用CH2Cl2萃取，合并有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(己烷-乙酸乙酯，99∶1之后是98∶2)，得到(RS)-2-氟-4-苯基-丁酸甲酯(2.47g，63％)，為無色的油，MSm/e＝196.1(M+)4-苯基丁酸甲酯是已知的化合物，按下列參考文獻(xiàn)所述制備M.V.Bhatt；M.Ravindranathan；V.Somayaji；G.V.Rao；J.Org.Chem.(有機(jī)化學(xué)雜志)；49；17；1984；3170-3173。
實(shí)施例123(RS)-3-巰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯向0℃的(RS)-3-乙酰硫基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.4g，5.07mmol)的甲醇(15ml)溶液中滴加甲醇鈉(0.61g，11.3mmol)的甲醇懸液。在室溫下攪拌6小時(shí)后，反應(yīng)混合物用1N HCl中和，部分蒸發(fā)甲醇。加入H2O和乙酸乙酯。含水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到(RS)-3-巰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.2g，100％)，為無色的油，MSm/e＝130.1(M-OtBu)實(shí)施例124(RS)-3-乙酰硫基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯向0℃的三苯膦(2.1g，8mmol)的THF(14ml)溶液中滴加(15分鐘)偶氮二羧酸二異丙酯(1.55ml，8mmol)。在0℃下攪拌30分鐘后，滴加含有(RS)-3-羥基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1g，5.34mmol)與硫代乙酸(0.57ml，8mmol)的THF(7ml)溶液。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌45分鐘，濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(己烷-乙酸乙酯，9∶1之后是8∶2之后是1∶1)，得到(RS)-3-乙酰硫基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.4g，100％)，為淺黃色油，MSm/e＝246.3(M+H+)
(RS)-3-羥基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯是已知的化合物，按下列參考文獻(xiàn)所述制備M.Bouygues；M.Medou；G.Quelever；J.C.Chermann；M.Camplo；J.L.Kraus；Bioorg.Med.Chem.Lett.(生物有機(jī)與醫(yī)藥化學(xué)快報(bào))；8；3；1998；277-280。
實(shí)施例125(RS)-2-二氫茚-2-基-環(huán)氧乙烷向含有NaH(9.8mg，0.2mmol)與碘化三甲基氧化锍(57.8mg，0.26mmol)的混合物中緩慢加入DMSO(二甲亞砜)(0.44ml)。在室溫下攪拌30分鐘后，加入二氫茚-2-甲醛(32mg，0.22mmol)的DMSO(0.1ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，然后用H2O驟停反應(yīng)。含水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(己烷-乙酸乙酯，98∶2)，得到(RS)-2-二氫茚-2-基-環(huán)氧乙烷(9mg，26％)，為無色的油，MSm/e＝160.0(M+)二氫茚-2-甲醛是已知的化合物，按下列參考文獻(xiàn)所述制備Kenner；J.Chem.Soc.(英國化學(xué)會(huì)志)；105；1914；2694。
實(shí)施例126反式或順式-5-苯基-1-氧雜-螺[2.3]己烷參見實(shí)施例127。
實(shí)施例127順式或反式-5-苯基-1-氧雜-螺[2.3]己烷向(3-亞甲基-環(huán)丁基)-苯(0.236g，1.64mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液中連續(xù)加入甲基三氧代錸(4mg，0.016mmol)、吡啶(15μl，0.2mmol)和H2O2(0.22ml，35％H2O溶液)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌7小時(shí)，用CH2Cl2稀釋，用H2O洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(己烷-乙酸乙酯，98∶2)，得到實(shí)施例126化合物反式或順式-5-苯基-1-氧雜-螺[2.3]己烷(90mg，第一級(jí)分，35％)，為無色的油，MSm/e＝159.2(M-H+)和實(shí)施例127化合物順式或反式-5-苯基-1-氧雜-螺[2.3]己烷(56mg，第二級(jí)分，21％)，為無色的油，MSm/e＝159.1(M-H+)實(shí)施例128
(3-亞甲基-環(huán)丁基)-苯向2-3℃的溴化甲基三苯基鏻(0.36g，1mmol)的THF(2.5ml)懸液中滴加n-BuLi(0.69ml，1.1mmol，1.6M己烷溶液)。在0℃下攪拌1小時(shí)后，滴加3-苯基-環(huán)丁酮(0.146g，1mmol)的THF(1.5ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，然后用己烷稀釋。過濾所得沉淀，濃縮濾液。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(己烷-乙酸乙酯，9∶1)，得到(3-亞甲基-環(huán)丁基)-苯(57mg，40％)，為淺黃色油，MSm/e＝144.1(M+)3-苯基-環(huán)丁酮是已知的化合物，按下列參考文獻(xiàn)所述制備A.A.Frimer；J.Weiss；H.E.Gottlieb；J.L.Wolk；J.Org.Chem.(有機(jī)化學(xué)雜志)；59；4；1994；780-792。
實(shí)施例1293-芐基-環(huán)丁酮在鋅(0.86g，13.1mmol，粉末)的存在下，將(RS)-3-芐基-2，2-二氯環(huán)丁酮(0.3g，1.3mmol)的乙酸(3ml)溶液回流1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，經(jīng)過decalite過濾。濾液用飽和NaHCO3中和。將有機(jī)相連續(xù)用H2O和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(己烷-乙酸乙酯，4∶1)，得到3-芐基-環(huán)丁酮(0.16g，76％)，為無色的油，MSm/e＝160.2(M+)實(shí)施例130(RS)-3-芐基-2，2-二氯環(huán)丁酮向室溫的含有烯丙基苯(1.84g，15.6mmol)、鋅-銅對(duì)(5.1g，78mmol)與二乙醚(60ml)的混合物中滴加三氯乙酰氯(2.96ml，26.5mmol)與磷酰氯(2.46ml，26.5mmol)的二乙醚(20ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，過濾，部分濃縮濾液。殘余物用飽和NaHCO3中和。含水相用二乙醚萃取。合并有機(jī)相，連續(xù)用H2O和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(己烷)，得到(RS)-3-芐基-2，2-二氯環(huán)丁酮(0.71g，20％)，為黃色的油，MSm/e＝228.1(M-H+)實(shí)施例131甲苯-4-磺酸4-苯基-丁-3-炔基酯將3-丁炔-1-醇4-甲基苯磺酸酯(0.45g，2mmol)、碘苯(0.45g，2.2mmol)、CuI(0.038g，0.2mmol)、三乙胺(1.01g，10mmol)與四(三苯膦)鈀(0.12g，0.1mmol)在甲苯(10ml)中的混合物在室溫下攪拌30分鐘，在65℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(10ml)稀釋，用H2O(10ml)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(己烷-乙酸乙酯，9∶1之后是4∶1)，得到甲苯-4-磺酸4-苯基-丁-3-炔基酯(0.35g，58％)，為褐色的油，MSm/e＝300(M+)3-丁炔-1-醇4-甲基苯磺酸酯是已知的化合物，按下列參考文獻(xiàn)所述制備E.Bonfand；W.B.Motherwell；A.M.K.Pennell；M.K.Uddin；F.Ujjainwalla；Heterocycles(雜環(huán))；46；1997；523-534。
實(shí)施例132(2RS，3R)-2-氟-1-[3-(4-羥基-苯硫基)-吡咯烷-1-基]-4-苯基-丁-1-酮將(RS)-2-氟-4-苯基-丁酸(0.66g，3.63mmol)溶于DMF(5ml)，分批加入羰基二咪唑(0.64g，3.8mmol)。CO2放出停止后，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?5℃達(dá)20分鐘，然后冷卻至室溫。加入三乙胺(0.46ml，3.3mmol)與(3R)-4-(吡咯烷-3-基-硫基)-苯酚三氟乙酸鹽(1.02g，3.3mmol)在DMF(5ml)中的混合物。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在真空中除去溶劑，將殘余物溶于H2O(30ml)?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?3×20ml)。合并有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(CH2Cl2-甲醇，99∶1)，得到(2RS，3R)-2-氟-1-[3-(4-羥基-苯硫基)-吡咯烷-1-基]-4-苯基-丁-1-酮(1.12g，95％)，為淺黃色油，MSm/e＝359.1(M+)(3R)-4-(吡咯烷-3-基-硫基)-苯酚三氟乙酸鹽的制備如實(shí)施例90所述。
遵照實(shí)施例132的通用方法，制備實(shí)施例133的化合物。
實(shí)施例133(2RS，3S)-2-氟-1-[3-(4-羥基-苯硫基)-吡咯烷-1-基]-4-苯基-丁-1-酮從(RS)-2-氟-4-苯基-丁酸和(3S)-4-(吡咯烷-3-基-硫基)-苯酚氫溴酸鹽制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝360.2(M+H+)實(shí)施例134(3S)-4-[1-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚向-60℃的草酰氯(0.21ml，2.42mmol)的無水CH2Cl2(4ml)溶液中加入DMSO(0.34ml，4.84mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液。攪拌5分鐘后，在-60℃下滴加2，2-二氟-4-苯基-丁-1-醇(0.41g，2.2mmol)的CH2Cl2溶液。攪拌15分鐘后，滴加三乙胺(1.54ml，11mmol)，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀尤際2O(10ml)。含水相用CH2Cl2萃取(3×20ml)。合并有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中除去溶劑。將殘余物溶于1，2-二氯乙烷(15ml)，加入到(3S)-4-(吡咯烷-3-基-硫基)-苯酚氫溴酸鹽(0.68g，2.2mmol)、三乙胺(0.31ml，2.2mmol)與三乙酰氧基硼氫化鈉(0.74g，3.30mmol)的1，2-二氯乙烷(45ml)溶液中。將混合物在65℃下攪拌2小時(shí)，在室溫下攪拌過夜。加入H2O(30ml)。含水相用CH2Cl2萃取(3×20ml)。合并有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(己烷-乙酸乙酯，99∶1至90∶10)，得到(3S)-4-[1-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚(0.55g，70％)，為淺黃色油，MSm/e＝364.2(M+H+)遵照實(shí)施例134的通用方法，制備實(shí)施例135的化合物。
實(shí)施例135(3R)-4-[1-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚從2，2-二氟-4-苯基-丁-1-醇和(3R)-4-(吡咯烷-3-基-硫基)-苯酚三氟乙酸鹽制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝364.2(M+H+)實(shí)施例136(RS)-2-氟-4-苯基-丁酸將(RS)-2-氟-4-苯基-丁酸甲酯(0.39g，2mmol)加入到KOH(0.56g，10mmol)的乙醇(5ml)溶液中。在室溫下攪拌1小時(shí)后，濃縮反應(yīng)混合物，用H2O(5ml)稀釋，用2N HCl酸化至pH1，用CH2Cl2萃取(3次)。合并有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到(RS)-2-氟-4-苯基-丁酸(0.343g，92％)，為無色的油，MSm/e＝182.1(M+)(RS)-2-氟-4-苯基-丁酸甲酯的制備如實(shí)施例122所述。
實(shí)施例1372，2-二氟-4-苯基-丁-1-醇將2，2-二氟-4-苯基-丁酸乙酯(0.23g，1mmol)溶于乙醇(4ml)，用NaBH4(39.4mg，1mmol)處理。在室溫下攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用1N HCl(2ml)酸化至pH1，用H2O(10ml)稀釋。含水相用乙醚萃取(3次)。合并有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(己烷-乙酸乙酯，99∶1)，得到2，2-二氟-4-苯基-丁-1-醇(0.11g，58％)，為淺黃色油，MSm/e＝186.1(M+)實(shí)施例1382，2-二氟-4-苯基-丁酸乙酯將2-氧代-4-苯基丁酸乙酯(1g，4.7mmol)用三氟化(二乙氨基)硫(1.3ml，9.4mmol)處理。在室溫下攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒在H2O-冰上。含水相用CH2Cl2萃取(2次)。合并有機(jī)相，用H2O洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在真空中除去溶劑。蒸餾殘余物，得到2，2-二氟-4-苯基-丁酸乙酯(1.0g，94％)，為黃色的油，MSm/e＝228.1(M+)，b.p.90℃，0.2mbar2-氧代-4-苯基丁酸乙酯是商業(yè)上可得到的化合物。
實(shí)施例A片劑(濕法造粒)項(xiàng)目 成分mg/片1 式I化合物 5 25 1005002 無水乳糖DTG 12510530 1503 Sta-Rx 1500 6 6 6 304 微晶纖維素30 30 30 1505 硬脂酸鎂 1 1 1 1總計(jì) 167167167831制造程序1、混合第1、2、3和4項(xiàng)，用純凈水造粒。
2、在50℃下干燥顆粒。
3、使顆粒通過適合的磨制設(shè)備。
4、加入第5項(xiàng)，混合三分鐘；在適合的壓片機(jī)上壓制。
實(shí)施例B膠囊劑項(xiàng)目 成分 mg/片1 式I化合物 5 25 100 5002 含水乳糖159123 148 ---3 玉米淀粉25 35 40704 滑石10 15 10255 硬脂酸鎂1 22 5總計(jì)200200 300 600制造程序1、在適合的混合機(jī)內(nèi)混合第1、2和3項(xiàng)共30分鐘。
2、加入第4和5項(xiàng)，混合3分鐘。
3、填充在適合的膠囊中。
4、加入第5項(xiàng)，混合三分鐘；在適合的壓片機(jī)上壓制。
權(quán)利要求
1.下式化合物 其中Ar1是吡啶基或苯基，其上帶有羥基、低級(jí)烷基、鹵素、氨基、硝基、芐氧基或低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷氧基取代基，或者是基團(tuán) 其中Z1是五元雜環(huán)，它含有一個(gè)或兩個(gè)選自N或O的雜原子；R1是氫、羥基或氧代基；Ar2是吡啶基或苯基，其上可帶有羥基、低級(jí)烷基、鹵素、氨基、硝基、芐氧基或低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷氧基取代基，或者是基團(tuán) 其中Z2是五或六元環(huán)，它可含有一個(gè)或兩個(gè)選自N或O的雜原子；而Q是-S-、-S(O)-或-S(O)2-；X是一條鍵、-CH(OH)-或-(CH2)n-；A是一條鍵或-(CHR)m-；R是氫、鹵素或羥基，如果m是2或3，那么R彼此獨(dú)立；Y是-(CR2)m-、-O-、-C＝C-、-C≡C-、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基或C4-C6-環(huán)烷基，且這些環(huán)可帶有羥基取代基；B是一條鍵、-O-或-(CHR)m-；n是1或2；m是1、2或3；及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，其中A和B同時(shí)是一條鍵且Y是-CHR-的化合物除外。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Ar1是帶有羥基取代基的苯基，Q是-S-，Ar2是苯基，X是-CH2。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，該化合物是(S)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚，(RS)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚，(R)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚，(2R，3S)或(2S，3S)-4-[1-(2-羥基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚，(2S，3S)或(2R，3S)-4-[1-(2-羥基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚，(RS)-4-[1-(3-苯基-丙基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚，(3RS，3RS)與(3RS，3SR)-4-[1-(3-羥基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚，(2S，3R)或(2R，3R)-4-[1-(2-羥基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚，(2RS，3S)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚，或(2RS，3R)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-基-硫基]-苯酚。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Ar1是帶有羥基取代基的苯基，Q是-S(O)-，Ar2是苯基，X是-CH2-。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，該化合物是(3RS，S-氧化物RS)與(3RS，S-氧化物SR)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亞磺?；鵠-苯酚，(2R，3R，S-氧化物R)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亞磺?；鵠-苯酚，(2S，3S，S-氧化物R)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亞磺酰基]-苯酚，(2R，3S，S-氧化物R)-4-[1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亞磺酰基]-苯酚，或(3S，S-氧化物S)或(3S，S-氧化物R)-4-[1-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-亞磺?；鵠-苯酚。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Ar1是帶有羥基取代基的苯基，Q是-S(O)2-，Ar2是可帶有甲基的二氫茚基或苯基，X是-CH2-或-CH(OH)-。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，該化合物是(S)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺?；鵠-苯酚，(RS)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺?；鵠-苯酚，(2R，3S)與(2S，3S)-4-[ 1-(2-氟-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺?；鵠-苯酚，(3RS，順式)與(3RS，反式)-4-[1-(3-芐基-環(huán)丁基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚，(3RS，順式)-4-[1-(4-苯基-環(huán)己基)-吡咯烷-3-磺?；鵠-苯酚，(3RS，4RS)-4-(4-羥基-苯磺酰基)-1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-醇，(RS)-4-[1-(4-間-甲苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺酰基]-苯酚，(RS)-4-[1-(3-苯基-丙基)-吡咯烷-3-磺?；鵠-苯酚，(R)-4-[1-(4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺?；鵠-苯酚，(RS)-4-[1-(1-苯基-哌啶-4-基)-吡咯烷-3-磺?；鵠-苯酚，或(2R，3S)或(2S，3S)-4-[1-(2-羥基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-3-磺?；鵠-苯酚。
8.用于治療疾病的藥物，含有一種或多種權(quán)利要求1至7任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和惰性載體。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物，用于治療基于NMDA受體亞型特異性阻滯劑的治療適應(yīng)癥的疾病，包括急性的神經(jīng)變性，例如由中風(fēng)和腦創(chuàng)傷所致，和慢性的神經(jīng)變性，例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、杭廷頓氏病、ALS(肌萎縮性側(cè)索硬化)和與細(xì)菌或病毒感染有關(guān)的神經(jīng)變性。
10.用于制備如權(quán)利要求1所定義的式I化合物的方法，該方法包含a)使下式仲胺 與下式醛或酮反應(yīng)， 得到下式化合物， 其中Ar1、Ar2、Q、X、Y、R和B具有上文給出的含義，或者b)氧化下式化合物 得到下式化合物， 和/或得到下式化合物， 其中Ar1、Ar2、X、A、Y和B具有上文給出的含義，或者c)使下式仲胺 與下式化合物反應(yīng)， 得到下式化合物， 其中L是離去基團(tuán)，例如Cl、Br或?qū)?甲苯磺酸酯，Ar1、Ar2、Q、X、A、Y和B具有上文給出的含義，或者d)使下式仲胺 與下式化合物反應(yīng)， 得到下式化合物， 其中Ar1、Ar2、Q、X、Y和B具有上文給出的含義，或者e)使下式仲胺 與下式醛 和下式炔反應(yīng)， 得到下式化合物， 其中Ar1、Ar2、Q、X、R和B具有上文給出的含義，或者f)使下式化合物 與下式化合物反應(yīng)，Ar2hal得到下式化合物， 或 其中Ar1、Ar2、Q、X和A具有上文給出的含義，或者g)裂去下式化合物的O-保護(hù)基團(tuán)， 或 得到下式化合物， 或 其中Ar1、Ar2、Q、X、A、Y和B具有上文給出的含義，P是O-保護(hù)基團(tuán)，例如芐基或甲氧基甲基，或者h(yuǎn))還原下式化合物， 得到下式化合物， 其中Ar1、Ar2、Q、X和B具有上文給出的含義，或者i)使下式化合物 或 與下式化合物反應(yīng)， 得到下式化合物， 其中Ar1、Ar2、Q、X、A和B具有上文給出的含義，并且如果需要的話，在上文給出的定義內(nèi)修飾一個(gè)或多個(gè)取代基，或者如果需要的話，轉(zhuǎn)化所得式I化合物為藥學(xué)上可接受的鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)的化合物，是如權(quán)利要求10所要求保護(hù)的方法或等價(jià)方法制備的。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)的化合物在疾病治療中的用途。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-7的化合物在藥物制造中的用途，該藥物用于治療基于NMDA受體亞型特異性阻滯劑的治療適應(yīng)癥的疾病，包括急性的神經(jīng)變性，例如由中風(fēng)和腦創(chuàng)傷所致，和慢性的神經(jīng)變性，例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、杭廷頓氏病、ALS(肌萎縮性側(cè)索硬化)和與細(xì)菌或病毒感染有關(guān)的神經(jīng)變性，和慢性或急性疼痛。
14.如上所述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中Ar
文檔編號(hào)A61K31/4035GK1425002SQ01808309
公開日2003年6月18日 申請(qǐng)日期2001年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月20日
發(fā)明者A·阿蘭尼娜, B·比特爾曼, M-P·海茨內(nèi)德哈特, G·耶施克, E·皮納爾, R·維勒 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司