專利名稱：新化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的化合物、其制備方法、含有它們的藥用組合物及其治療用途。
US 5789402描述了某些據(jù)稱可用于治療如下疾病的吲哚衍生物，這些疾病由神經(jīng)系統(tǒng)影響的5-羥色胺的紊亂引起或受此影響，特別是那些與5-羥色胺1A受體有關(guān)的疾病以及與5-羥色胺吸收有關(guān)的疾病。
在各種疾病和紊亂(包括哮喘和過敏性疾病)，以及自身免疫疾病(如類風濕性關(guān)節(jié)炎和動脈粥樣硬化)的免疫和炎癥反應中，趨化因子起著重要作用。這些小的分泌性分子是一種特征為保守的四個半胱氨酸基元的8-14kDa蛋白質(zhì)的生長超家族。可將這種趨化因子超家族分為呈現(xiàn)特征結(jié)構(gòu)基元的主要兩組，即Cys-X-Cys(C-X-C)和Cys-Cys(C-C)族。它們區(qū)別在于在半胱氨酸殘基和類似的序列的NH-近側(cè)對之間插入單個氨基酸。
C-X-C趨化因子包括幾種有效的化學引誘物和嗜中性白細胞激活劑，如白細胞介素-8(IL-8)和嗜中性白細胞活化肽2(NAP-2)。
C-C趨化因子包括有效的單核細胞和淋巴細胞(但不包括嗜中性白細胞)的化學引誘物，如人體單核細胞趨化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(調(diào)節(jié)激活、正常T細胞的表達和分泌)、eotaxin和巨噬細胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。
研究表明趨化因子的作用由G-蛋白偶聯(lián)受體的亞族介導，其中將這些受體表示為CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。由于調(diào)節(jié)這些受體的藥物可用于治療如前提到的那些紊亂和疾病，所以這些受體代表藥物研制的好的靶向。
因此本發(fā)明提供一種通式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物 其中R或者代表基團 或者代表基團 m為0、1、2或3；R1各自獨立代表鹵素、氰基、硝基、羧基、羥基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、-NR9R10、C3-C6環(huán)烷基氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、氨磺?；?-SO2NH2)、C1-C6烷基磺?；?、-C(O)NR11R12、-NR13C(O)-(NH)PR14、苯基或者任選被羧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；p是0或1；X代表氧或硫原子或者CH2、CH(CH3)、OCH2、CH2O、CH2NH、NH或者羰基，Y代表氮原子或者CH或C(OH)基團，條件是當X代表氧或硫原子或者CH2O、CH2NH或NH時，Y代表CH基團；Z1代表鍵或者基團(CH2)q，其中q是1或2；Z2代表鍵或者CH2，條件是Z1和Z2不同時代表鍵；Q代表氧或硫原子或者基團CH2或NH；R2代表以下基團 或 n是0、1或2；R3各自獨立代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、-CH2OH或羧基；R4、R5、R6和R7各自獨立代表氫原子或C1-C6烷基，或者R4、R5、R6和R7一起代表C1-C4亞烷基鏈，并連接與其相連的兩個碳原子形成4-至7-元飽和碳環(huán)，或者R5、R6和R7各自代表氫原子而R4和R8同與其相連的碳原子一起形成5-至6-元飽和碳環(huán)；R8代表氫原子、C1-C6烷基，或者按如上說明與R4相連；R9和R10各自獨立代表氫原子或者C1-C6烷基，或者R9和R10同與其相連的氮原子一起形成4-至7-元飽和雜環(huán)；R11和R12各自獨立代表氫原子或者任選被C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；
R13代表氫原子或者C1-C6烷基；R14代表氫原子或者任選被羧基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；R15代表羧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基或者基團-NR17R18、-NHSO2CH3、-NHC(O)CH3、-C(O)NR17R18、-NHC(O)NR17R18、-OC(O)NR17R18、-OCH2C(O)NR17R18、-NHC(O)OR17’或者-OR17”；t是0、1、2或3；R16各自獨立代表鹵素、氰基、硝基、羧基、羥基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、-NR19R20、C3-C6環(huán)烷基氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、氨磺酰基(-SO2NH2)、C1-C6烷基磺?；?、-C(O)NR21R22、-NR23C(O)(NH)VR24、苯基或者任選被羧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；R17和R18各自獨立代表(i)氫原子，(ii)可含有至少一個選自氮、氧和硫雜原子的5-至6-元飽和或不飽和環(huán)，該環(huán)可任選被至少一個選自鹵素、甲基和三氟甲基的取代基取代，或者(iii)可任選被至少一個選自鹵素、三氟甲基、羧基、C1-C6烷氧基羰基和5-至6-元飽和或不飽和環(huán)的取代基取代的C1-C6烷基，其中所述5-至6-元飽和或不飽和環(huán)可含有至少一個選自氮、氧和硫的雜原子，并可任選被至少一個選自鹵素、甲基和三氟甲基的取代基取代，或者R17和R18同與其相連的氮原子一起形成4-至7-元飽和雜環(huán)；R17’代表氫原子或者任選被羧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；R17”定義同R17，但R17”不代表氫原子；R19和R20各自獨立代表氫原子或C1-C6烷基，或者R19和R20同與其相連的氮原子一起形成4-至7-元飽和雜環(huán)；R21和R22各自獨立代表氫原子或者任選被C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；v是0或1；R23代表氫原子或者C1-C6烷基；和R24代表氫原子或者任選被羧基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；條件是當X代表氧原子或者CH2，Y是CH，Z1和Z2各自代表CH2，并且Q是氧原子時，R2不是未取代的吲哚基。
在本說明書的內(nèi)容中，烷基取代基或取代基中的烷基部分可以是直鏈或支鏈。
另一方面，本發(fā)明提供一種通式(I’)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物 其中R代表基團 m是0、1、2或3；R1各自獨立代表鹵素、氰基、硝基、羧基、羥基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、-NR9R10、C3-C6環(huán)烷基氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、氨磺?；1-C6烷基磺?；?C(O)NR11R12、-NR13C(O)-(NH)PR14、苯基或者任選被羧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；
p是0或1；X代表氧或硫原子或者CH2、CH(CH3)、OCH2、CH2O、CH2NH、NH或者羰基，Y代表氮原子或者CH或C(OH)基團，條件是當X代表氧或硫原子或者CH2O、CH2NH或NH時，Y代表CH基團；Z1代表鍵或者基團(CH2)q，其中q是1或2；Z2代表鍵或者CH2，條件是Z1和Z2不同時代表鍵；Q代表氧或硫原子或者CH2或NH；R2代表以下基團 n是0、1或2；R3各自獨立代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、-CH2OH或羧基；R4、R5、R6和R7各自獨立代表氫原子或者C1-C6烷基，或者R4、R5、R6和R7一起代表C1-C4亞烷基鏈，并連接與其相連的兩個碳原子形成4-至7-元飽和碳環(huán)，或者R5、R6和R7各自代表氫原子而R4和R8與其相連的碳原子一起形成5-至6-元飽和碳環(huán)；R8代表氫原子、C1-C6烷基，或者按如上說明與R4相連；R9和R10各自獨立代表氫原子或者C1-C6烷基，或者R9和R10同與其相連的氮原子一起形成4-至7-元飽和雜環(huán)；R11和R12各自獨立代表氫原子或者任選被C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；R13代表氫原子或者C1-C6烷基；R14代表氫原子或者任選被羧基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；R15代表羧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基或者-NR17R18、-NHSO2CH3、-NHC(O)CH3、-C(O)NR17R18、-NHC(O)NR17R18、-OC(O)NR17R18、-OCH2C(O)NR17R18、-NHC(O)OR17’或者-OR17”；t是0、1、2或3；R16各自獨立代表鹵素、氰基、硝基、羧基、羥基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、-NR19R20、C3-C6環(huán)烷基氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、氨磺?；?-SO2NH2)、C1-C6烷基磺?；?、-C(O)NR21R22、-NR23C(O)(NH)VR24、苯基或者任選被羧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；R17和R18各自獨立代表(i)氫原子，(ii)可含有至少一個選自氮、氧和硫雜原子的5-至6-元飽和或不飽和環(huán)，該環(huán)可任選被至少一個選自鹵素、甲基和三氟甲基的取代基取代，或者(iii)可任選被至少一個選自鹵素、三氟甲基、羧基、C1-C6烷氧基羰基和5-至6-元飽和或不飽和環(huán)的取代基取代的C1-C6烷基，其中所述5-至6-元飽和或不飽和環(huán)可含有至少一個選自氮、氧和硫的雜原子，并可任選被至少一個選自鹵素、甲基和三氟甲基的取代基取代，或者R17和R18同與其相連的氮原子一起形成4-至7-元飽和雜環(huán)；R17’代表氫原子或者任選被羧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；R17”定義同R17，但R17”不代表氫原子；R19和R20各自獨立代表氫原子或者C1-C6烷基，或者R19和R20同與其相連的氮原子一起形成4-至7-元飽和雜環(huán)；R21和R22各自獨立代表氫原子或者任選被C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；v是0或1；R23代表氫原子或者C1-C6烷基；和R24代表氫原子或者任選被羧基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基。
另一方面，本發(fā)明提供一種通式(I”)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物 其中R代表基團 m是0、1、2或3；R1各自獨立代表鹵素、氰基、硝基、羧基、羥基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、-NR9R10、C3-C6環(huán)烷基氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、氨磺?；?、C1-C6烷基磺?；?、-C(O)NR11R12、-NR13C(O)-(NH)PR14、苯基或者任選被羧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；p是0或1；X代表氧或硫原子或者CH2、CH(CH3)、OCH2、CH2O、CH2NH、NH或者羰基，Y代表氮原子或者CH或C(OH)基團，條件是當X代表氧或硫原子或者CH2O、CH2NH或NH時，Y代表CH基團；Z1代表鍵或者基團(CH2)q，其中q是1或2；Z2代表鍵或者CH2，條件是Z1和Z2不同時代表鍵；Q代表氧或硫原子或者CH2或NH；R2代表以下基團 或 n是0、1或2；R3各自獨立代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、-CH2OH或羧基；R4、R5、R6和R7各自獨立代表氫原子或者C1-C6烷基，或者R4、R5、R6和R7一起代表C1-C4亞烷基鏈，并連接與其相連的兩個碳原子形成4-至7-元飽和碳環(huán)，或者R5、R6和R7各自代表氫原子而R4和R8同與其相連的碳原子一起形成5-至6-元飽和碳環(huán)；R8代表氫原子、C1-C6烷基，或者按如上說明與R4相連；R9和R10各自獨立代表氫原子或者C1-C6烷基，或者R9和R10同與其相連的氮原子一起形成4-至7-元飽和雜環(huán)；R11和R12各自獨立代表氫原子或者任選被C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；R13代表氫原子或者C1-C6烷基；和R14代表氫原子或者任選被羧基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；條件是當X是氧原子或者CH2，Y是CH，Z1和Z2各自代表CH2，并且Q是氧原子時，R2不是未取代的吲哚基。
另一方面，本發(fā)明提供一種通式(I_)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物 其中R代表基團 m是0、1、2或3；R1各自獨立代表鹵素、氰基、硝基、羧基、羥基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、-NR9R10、C3-C6環(huán)烷基氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、氨磺酰基、C1-C6烷基磺?；?、-C(O)NR11R12、-NR13C(O)-(NH)PR14、苯基或者任選被羧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；p是0或1；Q代表氧或硫原子或者CH2或NH；R2代表以下基團 或 R4、R5、R6和R7各自獨立代表氫原子或者C1-C6烷基，或者R4、R5、R6和R7一起代表C1-C4亞烷基鏈，并連接與其相連的兩個碳原子形成4-至7-元飽和碳環(huán)，或者R5、R6和R7各自代表氫原子而R4和R8同與其相連的碳原子一起形成5-至6-元飽和碳環(huán)；R8代表氫原子、C1-C6烷基，或者按如上說明與R4相連；R9和R10各自獨立代表氫原子或者C1-C6烷基，或者R9和R10同與其相連的氮原子一起形成4-至7-元飽和雜環(huán)；R11和R12各自獨立代表氫原子或者任選被C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；R13代表氫原子或者C1-C6烷基；R14代表氫原子或者任選被羧基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；R15代表羧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基或者-NR17R18、-NHSO2CH3、-NHC(O)CH3、-C(O)NR17R18、-NHC(O)NR17R18、-OC(O)NR17R18、-OCH2C(O)NR17R18、-NHC(O)OR17’或者-OR17”；
t是0、1、2或3；R16各自獨立代表鹵素、氰基、硝基、羧基、羥基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、-NR19R20、C3-C6環(huán)烷基氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、氨磺?；?-SO2NH2)、C1-C6烷基磺?；?、-C(O)NR21R22、-NR23C(O)(NH)VR24、苯基或者任選被羧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；R17和R18各自獨立代表(i)氫原子，(ii)可含有至少一個選自氮、氧和硫雜原子的5-至6-元飽和或不飽和環(huán)，該環(huán)可任選被至少一個選自鹵素、甲基和三氟甲基的取代基取代，或者(iii)可任選被至少一個選自鹵素、三氟甲基、羧基、C1-C6烷氧基羰基和5-至6-元飽和或不飽和環(huán)的取代基取代的C1-C6烷基，其中所述5-至6-元飽和或不飽和環(huán)可含有至少一個選自氮、氧和硫的雜原子，并可任選被至少一個選自鹵素、甲基和三氟甲基的取代基取代，或者R17和R18同與其相連的氮原子一起形成4-至7-元飽和雜環(huán)；R17’代表氫原子或者任選被羧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；R17”定義同R17，但R17”不代表氫原子；R19和R20各自獨立代表氫原子或者C1-C6烷基，或者R19和R20同與其相連的氮原子一起形成4-至7-元飽和雜環(huán)；R21和R22各自獨立代表氫原子或者任選被C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；v是0或1；R23代表氫原子或者C1-C6烷基；和R24代表氫原子或者任選被羧基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基。
整數(shù)m優(yōu)選是0、1或2。
R1各自獨立代表鹵素(如氯、氟、溴或碘)、氰基、硝基、羧基、羥基、C3-C6環(huán)烷基(環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)、C1-C6，優(yōu)選C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6，優(yōu)選C1-C4烷氧基羰基(如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、C1-C6，優(yōu)選C1-C4鹵代烷基(如三氟甲基)、C1-C6，優(yōu)選C1-C4鹵代烷氧基(如三氟甲氧基)、-NR9R10、C3-C6環(huán)烷基氨基(如環(huán)丙基氨基、環(huán)丁基氨基、環(huán)戊基氨基或環(huán)己基氨基)、C1-C6，優(yōu)選C1-C4烷硫基(如甲硫基或乙硫基)、C1-C6，優(yōu)選C1-C4烷基羰基(如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基或正己基羰基)、C1-C6，優(yōu)選C1-C4烷基羰基氨基(如甲基羰基氨基或乙基羰基氨基)、氨磺酰基、C1-C6，優(yōu)選C1-C4烷基磺?；?如甲磺酰基、乙磺酰基、正丙基磺酰基、異丙基磺?；?、正丁基磺?；⒄旎酋；蛘夯酋；?、-C(O)NR11R12、-NR13C(O)-(NH)PR14、苯基或者任選被羧基或C1-C6，優(yōu)選C1-C4烷氧基羰基(如甲氧基羰基或乙氧基羰基)取代的C1-C6，優(yōu)選C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
最優(yōu)選R1各自獨立代表鹵素(尤其是氯或氟)、氰基、硝基、C1- C6烷氧基(特別是甲氧基)、C1-C6烷基羰基(特別是甲基羰基)或者C1- C6烷基羰基氨基(尤其是甲基羰基氨基)。
X優(yōu)選代表氧原子或者CH2、OCH2、CH2O、NH或者羰基。
Y優(yōu)選代表氮原子或者CH。
優(yōu)選的X-Y組合包括O-CH、OCH2-CH、NH-CH、CH2O-CH、CH2-N、C(O)-N和CH2-CH。
Y、Z1和Z2的優(yōu)選組合包括
Q優(yōu)選代表氧原子。
R3各自獨立代表C1-C6，優(yōu)選C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6，優(yōu)選C1-C4烷氧基羰基(如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、-CH2OH或羧基。優(yōu)選R3代表甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、-CH2OH或羧基。
R4、R5、R6和R7各自獨立代表氫原子或者C1-C6，優(yōu)選C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，或者R4、R5、R6和R7一起代表C1-C4亞烷基鏈，并連接與其相連的兩個碳原子形成4-至7-元飽和碳環(huán)(如環(huán)己基或優(yōu)選環(huán)戊基)，或者R5、R6和R7各自代表氫原子而R4和R8同與其相連的碳原子一起形成5-至6-元飽和碳環(huán)(優(yōu)選環(huán)戊基)。
R8代表氫原子、C1-C6，優(yōu)選C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，或者按如上說明與R4相連。
R9和R10各自獨立代表氫原子或者C1-C6，優(yōu)選C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，或者R9和R10同與其相連的氮原子一起形成4-至7-元飽和雜環(huán)(優(yōu)選吡咯烷基或哌啶基)。
R11和R12各自獨立代表氫原子或者任選被C1-C6，優(yōu)選C1-C4烷氧基羰基取代基取代的C1-C6，優(yōu)選C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
R13代表氫原子或者C1-C6，優(yōu)選C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
R14代表氫原子或者任選被羧基、C1-C6，優(yōu)選C1-C4烷氧基或C1-C6，優(yōu)選C1-C4烷氧基羰基取代的C1-C6，優(yōu)選C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
R15代表羧基、C1-C6，優(yōu)選C1-C4烷基羰基(如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基或正己基羰基)、C1-C6，優(yōu)選C1-C4烷氧基羰基(如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基，優(yōu)選C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基(如甲氧基羰基甲基或甲氧基羰基乙基)或者-NR17R18、-NHSO2CH3、-NHC(O)CH3、-C(O)NR17R18、-NHC(O)NR17R18、-OC(O)NR17R18、-OCH2C(O)NR17R18、-NHC(O)OR17’或者-OR17”。
優(yōu)選R15代表C1-C4烷氧基(特別是甲氧基)、C1-C4烷基羰基(特別是甲基羰基或乙基羰基)、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基(特別是甲氧基羰基甲基或甲氧基羰基乙基)、-NHC(O)CH2、-C(O)NR17R18、-NHSO2CH3或-NHC(O)NR17R18。
R16各自獨立代表鹵素(如氯、氟、溴或碘)、氰基、硝基、羧基、羥基、C3-C6環(huán)烷基(環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)、C1-C6，優(yōu)選C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6，優(yōu)選C1-C4烷氧基羰基(如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、C1-C6，優(yōu)選C1-C4鹵代烷基(如三氟甲基)、C1-C6，優(yōu)選C1-C4鹵代烷氧基(如三氟甲氧基)、-NR19R20、C3-C6環(huán)烷基氨基(如環(huán)丙基氨基、環(huán)丁基氨基、環(huán)戊基氨基或環(huán)己基氨基)、C1-C6，優(yōu)選C1-C4烷硫基(如甲硫基或乙硫基)、C1-C6，優(yōu)選C1-C4烷基羰基(如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基或正己基羰基)、C1-C6，優(yōu)選C1-C4烷基羰基氨基(如甲基羰基氨基或乙基羰基氨基)、氨磺?；?、C1-C6，優(yōu)選C1-C4烷基磺?；?如甲磺酰基、乙磺?；⒄酋；惐酋；?、正丁基磺?；⒄旎酋；蛘夯酋；?、-C(O)NR21R22、-NR23C(O)-(NH)vR24、苯基或者任選被羧基或C1-C6，優(yōu)選C1-C4烷氧基羰基(如甲氧基羰基或乙氧基羰基)取代的C1-C6，優(yōu)選C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
優(yōu)選R16各自獨立代表鹵素(尤其是氯或氟)、羥基、氰基、C1-C4烷氧基(特別是甲氧基)、C1-C4烷氧基羰基(特別是甲氧基羰基)、C1-C4鹵代烷基(特別是三氟甲基)、C1-C4烷基羰基(尤其是甲基羰基)、苯基或C1-C4烷基(如甲基或叔丁基)。
R17和R18各自獨立代表(i)氫原子，(ii)可含有至少一個(如獨立為1、2或3個)選自氮、氧和硫雜原子的5-至6-元飽和或不飽和環(huán)(如環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基)，該環(huán)可任選被至少一個(如獨立為1、2或3個)選自鹵素(如氯、氟、溴或碘)、甲基和三氟甲基的取代基取代，或者(iii)C1-C6，優(yōu)選C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，該烷基可任選被至少一個(如獨立為1、2或3個)選自鹵素(如氯、氟、溴或碘)、三氟甲基、羧基、C1-C6，優(yōu)選C1-C4烷氧基羰基(尤其是甲氧基羰基)和5-至6-元飽和或不飽和環(huán)(如環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基)的取代基取代，所述5-至6-元飽和或不飽和環(huán)可含有至少一個(如獨立為1、2或3個)選自氮、氧和硫的雜原子，并可任選被至少一個(如獨立為1、2或3個)選自鹵素(如氯、氟、溴或碘)、甲基和三氟甲基的取代基取代，或者R17和R18同與其相連的氮原子一起形成4-至7-元飽和雜環(huán)(如吡咯烷基或哌啶基)。
R17’代表氫原子或者任選被羧基或更優(yōu)選C1-C6，優(yōu)選C1-C4烷氧基羰基(特別是甲氧基羰基)取代的C1-C6，優(yōu)選C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
R19和R20各自獨立代表氫原子或者C1-C6，優(yōu)選C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，或者R19和R20同與其相連的氮原子一起形成4-至7-元飽和雜環(huán)(如吡咯烷基或哌啶基)。
R21和R22各自獨立代表氫原子或者任選被C1-C6，優(yōu)選C1-C4烷氧基羰基取代的C1-C6，優(yōu)選C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
R23代表氫原子或者C1-C6，優(yōu)選C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
R24代表氫原子或者任選被羧基、C1-C6，優(yōu)選C1-C4烷氧基或C1-C6，優(yōu)選C1-C4烷氧基羰基取代的C1-C6，優(yōu)選C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括N-(2-{3-[3R，S-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2R，S-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽，N-(5-氯-2-{3-[3R，S-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2R，S-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-羥基丙氧基}苯基)-乙酰胺，1-(2-氨基苯氧基)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-丙醇二鹽酸鹽，N-(2-{3-[3-(3，4-二氯苯氧基)-1-吡咯烷基]-2-羥基丙氧基}苯基)-乙酰胺鹽酸鹽，2-{3-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯甲酸甲酯，2-(2-{3-[4-(3，4-二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯甲酰氨基)-2-甲基-丙酸甲酯，N-[2-({(1R，2S，3R)*-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-羥基環(huán)戊基}氧基)苯基]乙酰胺，N-[2-({(1S，2S，3R)*-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-羥基環(huán)戊基}氧基)苯基]乙酰胺，N-[2-({(2，3-反式)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-羥基環(huán)己基}氧基)苯基]乙酰胺，N-(5-氯-2-{3-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺，N-(3-乙酰基-2-{3-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-5-甲基-苯基)-乙酰胺，N-(2-{3-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-乙酰胺，N-(2-{3-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-5-氟-苯基)-乙酰胺，1-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3-(1H-吲哚-7-基氧基)-丙-2-醇，1-(7-{3-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酮，N-(4-{3-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯-3-基)-乙酰胺，N-(2-{3-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-氟-苯基)-乙酰胺，N-(2-{3-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-5-甲基-苯基)-乙酰胺，N-(2-{3-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺，N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺，N-(3-乙?；?2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-5-甲基-苯基)-乙酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-乙酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-5-氟-苯基)-乙酰胺，1-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3-(1H-吲哚-7-基氧基)-丙-2-醇，1-(7-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酮，N-(4-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯-3-基)-乙酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-氟-苯基)-乙酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-5-甲基-苯基)-乙酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺，N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺，N-(3-乙?；?2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-5-甲基-苯基)-乙酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-乙酰胺，N-(5-氟-2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺，1-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3-(1H-吲哚-7-基氧基)-丙-2-醇，1-(7-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酮，N-(4-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯-3-基)-乙酰胺，N-(4-氟-2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-5-甲基-苯基)-乙酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺，N-(5-氯-2-{3-[3-(3，4-二氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺，N-(3-乙?；?2-{3-[3-(3，4-二氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-5-甲基-苯基)-乙酰胺，N-(2-{3-[3-(3，4-二氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-乙酰胺，N-(2-{3-[3-(3，4-二氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-5-氟-苯基)-乙酰胺，1-[3-(3，4-二氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3-(1H-吲哚-7-基氧基)-丙-2-醇，1-(7-{3-[3-(3，4-二氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酮，N-(4-{3-[3-(3，4-二氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯-3-基)-乙酰胺，N-(2-{3-[3-(3，4-二氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}4-氟-苯基)-乙酰胺，N-(2-{3-[3-(3，4-二氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-5-甲基-苯基)-乙酰胺，N-(2-{3-[3-(3，4-二氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺，N-(5-氯-2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺，N-(3-乙?；?2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-5-甲基-苯基)-乙酰胺，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-乙酰胺，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-5-氟-苯基)-乙酰胺，1-(7-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酮，N-(4-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯-3-基)-乙酰胺，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-氟-苯基)-乙酰胺，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-5-甲基-苯基)-乙酰胺，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺，N-(5-氯-2-{3-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺，N-(3-乙?；?2-{3-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-5-甲基-苯基)-乙酰胺，N-(2-{3-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-乙酰胺，N-(2-{3-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-5-氟-苯基)-乙酰胺，1-(7-{3-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酮，N-(4-{3-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯-3-基)-乙酰胺，N-(2-{3-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-氟-苯基)-乙酰胺，N-(2-{3-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-5-甲基-苯基)-乙酰胺，N-(2-{3-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺，N-{5-氯-2-[3-(8-氯-1，3，4，5-四氫-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-2-羥基-丙氧基]-苯基}-乙酰胺，N-{3-乙?；?2-[3-(8-氯-1，3，4，5-四氫-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-2-羥基-丙氧基]-5-甲基-苯基}-乙酰胺，N-{2-[3-(8-氯-1，3，4，5-四氫-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-2-羥基-丙氧基]-4-甲基-苯基}-乙酰胺，N-{2-[3-(8-氯-1，3，4，5-四氫-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-2-羥基-丙氧基]-5-氟-苯基}-乙酰胺，1-(8-氯-1，3，4，5-四氫-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-3-(1H-吲哚-7-基氧基)-丙-2-醇，1-{7-[3-(8-氯-1，3，4，5-四氫-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-2-羥基-丙氧基]-吲哚-1-基}-乙酮，N-{4-[3-(8-氯-1，3，4，5-四氫-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-2-羥基-丙氧基]-聯(lián)苯-3-基}-乙酰胺，N-{2-[3-(8-氯-1，3，4，5-四氫-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-2-羥基-丙氧基]-4-氟-苯基}-乙酰胺，N-{2-[3-(8-氯-1，3，4，5-四氫-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-2-羥基-丙氧基]-5-甲基-苯基}-乙酰胺，N-{2-[3-(8-氯-1，3，4，5-四氫-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-2-羥基-丙氧基]-苯基}-乙酰胺，N-{5-氯-2-[3-(8-氟-1，3，4，5-四氫-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-2-羥基-丙氧基]-苯基}-乙酰胺，N-{3-乙?；?2-[3-(8-氟-1，3，4，5-四氫-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-2-羥基-丙氧基]-5-甲基-苯基}-乙酰胺，N-{2-[3-(8-氟-1，3，4，5-四氫-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-2-羥基-丙氧基]-4-甲基-苯基}-乙酰胺，N-{5-氟-2-[3-(8-氟-1，3，4，5-四氫-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-2-羥基-丙氧基]-苯基}-乙酰胺，1-(8-氟-1，3，4，5-四氫-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-3-(1H-吲哚-7-基氧基)-丙-2-醇，1-{7-[3-(8-氟-1，3，4，5-四氫-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-2-羥基-丙氧基]-吲哚-1-基}-乙酮，N-{4-[3-(8-氟-1，3，4，5-四氫-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-2-羥基-丙氧基]-聯(lián)苯-3-基}-乙酰胺，N-{4-氟-2-[3-(8-氟-1，3，4，5-四氫-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-2-羥基-丙氧基]-苯基}-乙酰胺，N-{2-[3-(8-氟-1，3，4，5-四氫-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-2-羥基-丙氧基]-5-甲基-苯基}-乙酰胺，N-{2-[3-(8-氟-1，3，4，5-四氫-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-2-羥基-丙氧基]-苯基}-乙酰胺，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺，3-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-丙酸甲酯，1-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-3-(2，6-二甲氧基-苯氧基)-丙-2-醇，1-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙-2-醇，2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺，1-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-丙-1-酮，1-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酮，3-(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-丙酸甲酯，1-(2，6-二甲氧基-苯氧基)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-丙-2-醇，1-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙-2-醇，(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯甲酰氨基)-乙酸甲酯，(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基甲基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯甲酰氨基)-乙酸甲酯，2-(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯甲酰氨基)-2-甲基-丙酸甲酯，2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺，1-(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-6-甲氧基-苯基)-乙酮，1-(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-丙-1-酮，1-(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酮，N-[2-(3-{[1-(3，4-二氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)-4-甲基苯基]乙酰胺，3-(2-{3-[3-(3，4-二氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-丙酸甲酯，1-[3-(3，4-二氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙-2-醇，(2-{3-[3-(3，4-二氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯甲酰氨基)-乙酸甲酯，2-{3-[3-(3，4-二氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺，1-(2-{3-[3-(3，4-二氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-6-甲氧基-苯基)-乙酮，1-(2-{3-[3-(3，4-二氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-丙-1-酮，1-(2-{3-[3-(3，4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酮，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯苯胺基)-1-哌啶基]-2-羥基丙氧基}苯基)乙酰胺，3-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-丙酸甲酯，1-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3-(2，6-二甲氧基-苯氧基)-丙-2-醇，1-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙-2-醇，(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯甲酰氨基)-乙酸甲酯，2-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯甲酰氨基)-2-甲基-丙酸甲酯，2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺，1-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-6-甲氧基-苯基)-乙酮，1-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-丙-1-酮，1-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酮，N-(2-{3-[3-(4-氰基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺，3-(2-{3-[3-(4-氰基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-丙酸甲酯，(2-{3-[3-(4-氰基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯甲酰氨基)-乙酸甲酯，2-{3-[3-(4-氰基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺，4-{1-[2-羥基-3-(2-丙?；?苯氧基)-丙基]-吡咯烷-3-基氧基}-芐腈，N-(2-{2-羥基-3-[3-(4-甲氧基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-丙氧基}-苯基)-乙酰胺，N-(4-氯-2-{3-[4-(3，4-二氯苯胺基)-1-哌啶基]-2-羥基丙氧基}苯基)乙酰胺，3-(2-{3-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-丙酸甲酯，1-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙-2-醇，(2-{3-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯甲酰氨基)-乙酸甲酯，2-(2-{3-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯甲酰氨基)-2-甲基-丙酸甲酯，2-{3-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺，1-(2-{3-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-6-甲氧基-苯基)-乙酮，1-(2-{3-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-丙-1-酮，1-(2-{3-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酮，N-(2-{3-[4-(3，4-二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺，3-(2-{3-[4-(3，4-二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-丙酸甲酯，2-{3-[4-(3，4-二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺，1-(2-{3-[4-(3，4-二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-丙-1-酮，(2-{3-[4-(3，4-二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯甲酰氨基)-乙酸甲酯，N-(2-{3-[3-(3，4-二氟-苯氧基甲基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺，N-(2-{3-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺，3-(2-{3-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-丙酸甲酯，1-(2，6-二甲氧基-苯氧基)-3-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙-2-醇，1-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙-2-醇，1-(2-{3-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酮，2-{3-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺，1-(2-{3-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-丙-1-酮，(2-{3-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯甲酰氨基)-乙酸甲酯，N-(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基甲基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺，3-(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基甲基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-丙酸甲酯，1-[3-(4-氟-苯氧基甲基)-哌啶-1-基]-3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙-2-醇，1-(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基甲基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酮，2-(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基甲基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯甲酰氨基)-2-甲基-丙酸甲酯，2-{3-[3-(4-氟-苯氧基甲基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺，1-(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基甲基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-6-甲氧基-苯基)-乙酮，N-(2-{3-[4-(4-乙酰氨基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺，N-(4-{1-[3-(2-乙?；?苯氧基)-2-羥基-丙基]-哌啶-4-基氧基}-苯基)-乙酰胺，N-(4-氰基-2-{3-[4-(3，4-二氯苯胺基)-1-哌啶基]-2-羥基丙氧基}苯基)乙酰胺，3-(2-{3-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-丙酸甲酯，1-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙-2-醇，1-(2-{3-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酮，2-(2-{3-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯甲酰氨基)-2-甲基-丙酸甲酯，2-{3-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺，1-(2-{3-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-6-甲氧基-苯基)-乙酮，1-(2-{3-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-丙-1-酮，(2-{3-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯甲酰氨基)-乙酸甲酯，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基甲基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)乙酰胺，3-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基甲基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-丙酸甲酯，1-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基甲基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酮，2-{3-[3-(4-氯-苯氧基甲基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺，1-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基甲基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-丙-1-酮，N-[2-({(1R，2R)-2-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-1-羥基環(huán)戊基}甲氧基)苯基]乙酰胺，(2S，4R)-1-{3-[2-(乙酰氨基)苯氧基]-2-羥基丙基}-4-[(4-氯芐基)氧基]-2-吡咯烷甲酸甲酯鹽酸鹽，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯苯胺基)-1-哌啶基]-2-羥基丙氧基}-4-甲基苯基)乙酰胺，N-(2-{3-[4-(4-氯苯胺基)-1-哌啶基]-2-羥基丙氧基}苯基)乙酰胺，N-(4-氯-2-{3-[4-(4-氯苯胺基)-1-哌啶基]-2-羥基丙氧基}苯基)-乙酰胺，N-(2-{3-[4-(4-氯苯胺基)-1-哌啶基]-2-羥基丙氧基}-4-氰基苯基)乙酰胺，N-(2-{3-[4-(4-氯苯胺基)-1-哌啶基]-2-羥基丙氧基}-4-甲基苯基)乙酰胺，N-(5-氯-2-{3-[4-(4-氟苯胺基)-1-哌啶基]-2-羥基丙氧基}苯基)乙酰胺，N-(5-氯-2-{3-[4-(3，4-二氟苯胺基)-1-哌啶基]-2-羥基丙氧基}苯基)乙酰胺，N-(5-氰基-2-{3-[4-(4-氟苯胺基)-1-哌啶基]-2-羥基丙氧基}苯基)乙酰胺，N-(5-氰基-2-{3-[4-(3，4-二氟苯胺基)-1-哌啶基]-2-羥基丙氧基}苯基)乙酰胺，N-(2-{3-[4-(4-氟苯胺基)-1-哌啶基]-2-羥基丙氧基}-4-甲基苯基)乙酰胺，N-(2-{3-[4-(3，4-二氟苯胺基)-1-哌啶基]-2-羥基丙氧基}-4-甲基苯基)乙酰胺，N-(2-{3-[3(S)-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-(R)-羥基-丙氧基-苯基)乙酰胺，N-(2-{3-[3S-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2S-羥基-丙氧基}苯基)乙酰胺鹽酸鹽，N-(2-{3-[3(R)-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-(S)-羥基-丙氧基-苯基)乙酰胺，N-[5-氯-2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷基]-2-羥基丙基}氧基)苯基]乙酰胺，N-[5-氯-2-({(2R)-3-[(3R)-3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷基]-2-羥基丙基}氧基)苯基]乙酰胺，N-[5-氯-2-({(2S)-3-[(3R)-3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷基]-2-羥基丙基}氧基)苯基]乙酰胺，N-[5-氯-2-({(2R)-3-[(3S)-3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷基]-2-羥基丙基}氧基)苯基]乙酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4，5-二氟-苯基)乙酰胺，N-{5-氯-2-[2-羥基-3-(3-苯氧基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-乙酰胺，N-(5-氯-2-{2-羥基-3-[3-(4-硝基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-丙氧基}-苯基}-乙酰胺，N-(5-乙?；?2-{3-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺，4-乙酰氨基-3-{3-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯甲酸甲酯，N-(3-{3-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-萘-2-基)-乙酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-5-氰基-苯基)-乙酰胺，4-乙酰氨基-3-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯甲酸甲酯，N-(3-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-萘-2-基)-乙酰胺，N-(5-氰基-2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-5-三氟甲基-苯基)-乙酰胺，N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺三氟乙酸鹽，N-(5-乙?；?2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺三氟乙酸鹽，N-(2-{3-[3-(4-氯苯氧基)-1-吡咯烷基]-2-羥基丙氧基}苯基)-甲磺酰胺，N-(5-氯-2-[3-[3，4-二氯苯氧基)-1-吡咯烷基(pyrrodinyl)]-2-羥基丙氧基]-苯基)脲，1-(3-{2-[(氨基羰基)氨基]苯氧基}-2-羥基丙基)-3-(4-氯苯氧基)吡咯烷鎓2，2，2-三氟乙酸鹽，1-(3-{2-[(氨基羰基)氨基]苯氧基}-2-羥基丙基)-3-(3，4-二氯苯氧基)吡咯烷鎓2，2，2-三氟乙酸鹽，1-(3-{2-[(氨基羰基)氨基]-4-氯苯氧基}-2-羥基丙基)-3-(4-氯苯氧基)吡咯烷鎓2，2，2-三氟乙酸鹽，N-(2-{3-[3-(4-氯苯氧基)-1-吡咯烷基]-2-羥基丙氧基}苯基)-N’-乙基脲鹽酸鹽，N-(2-{3-[3-(4-氯苯氧基)-1-吡咯烷基]-2-羥基丙氧基}苯基)-N’-甲基脲鹽酸鹽，(2S，4S)-1-{3-[2-(乙酰氨基)苯氧基]-2-羥基丙基}-4-(4-氯苯氧基)-2-吡咯烷甲酸；與三氟乙酸的化合物，(2S，4S)-1-{3-[2-(乙酰氨基)苯氧基]-2-羥基丙基}-4-(3，4-二氯苯氧基)-2-吡咯烷甲酸乙酯；三氟乙酸鹽，N-[2-({(2S)-3-[(2S，4S)-4-(4-氯苯氧基)-2-(羥甲基)吡咯烷基]-2-羥基丙基}氧基)苯基]乙酰胺；三氟乙酸鹽，N-[2-({(2R)-3-[(2S，4S)-4-(4-氯苯氧基)-2-(羥甲基)吡咯烷基]-2-羥基丙基}氧基)苯基]乙酰胺；三氟乙酸鹽，N-(2-{3-[3-(4-氯苯氧基)-1-吡咯烷基]-2-羥基-2-甲基丙氧基}苯基)乙酰胺鹽酸鹽，N-(2-{(1S*，2R*，3S*)-3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-環(huán)戊基氧基}-苯基)-乙酰胺，N-(2-{(1R*，2R*，3S*)-3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-環(huán)戊基氧基}-苯基)-乙酰胺，N-(2-{(2R*，3R*)-3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丁氧基}-苯基)-乙酰胺，N-(2-{(1S*，2R*，3S*)-3-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-環(huán)戊基氧基}-苯基)-乙酰胺，N-(2-{(2R*，3S*)-3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丁氧基}-苯基)-乙酰胺，N-(2-{(2R*，3R*)-3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丁氧基}-苯基)-乙酰胺，N-(2-{(2R*，3S*)-3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丁氧基}-苯基)-乙酰胺，N-(2-{(1S*，2R*，3S*)-3-[4-(3-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-環(huán)戊基氧基}-苯基)-乙酰胺，N-[5-氯-2-({(1S，2R，3S)*-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-羥基環(huán)戊基}氧基)苯基]乙酰胺，N-[4-氟-2-({(1S，2R，3S)*-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-羥基環(huán)戊基}氧基)苯基]乙酰胺，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯芐基)-1-哌嗪基]-2-羥基丙氧基}-苯基)乙酰胺二鹽酸鹽，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯芐基)-1-哌嗪基]-2-羥基丙氧基}-4-氟苯基)乙酰胺，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯芐基)-2，5-二甲基-1-哌嗪基]-2-羥基丙氧基}苯基)乙酰胺，N-(5-氯-2-{3-[4-(3，4-二氯芐基)-1-哌嗪基]-2-羥基丙氧基}苯基)乙酰胺，N-(5-氯-2-{3-[4-(3，4-二氯芐基)-2，5-二甲基-1-哌嗪基]-2-羥基丙氧基}苯基)乙酰胺，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯芐基)-2，5-二甲基-1-哌嗪基]-2-羥基丙氧基}-4-甲基苯基)乙酰胺，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯芐基)-2，5-甲基-1-哌嗪基]-2-羥基丙氧基}-4-氟苯基)乙酰胺，N-(2-{3-[(S*R*)-4-(3，4-二氯芐基)-2，5-二甲基-1-哌嗪基]-2-羥基丙氧基}苯基)乙酰胺，N-(2-{3-[(S*R*)-4-(4-氯芐基)-2，5-二甲基-1-哌嗪基]-2-羥基丙氧基}苯基)乙酰胺，N-(5-氯-2-{3-[(S*R*)-4-(3，4-二氯芐基)-2，5-二甲基哌嗪基]-2-羥基丙氧基}苯基)乙酰胺，N-(5-氯-2-{3-[(S*R*)-4-(4-氯芐基)-2，5-二甲基哌嗪基]-2-羥基丙氧基}苯基)乙酰胺，1-(5-氯-2-{3-[4-(4-氯苯甲酰基)-1-哌嗪基]-2-羥基丙氧基}苯基)-1-乙酮，N-(5-氰基-2-{3-[(S*R*)-4-(3，4-二氯芐基)-2，5-二甲基哌嗪基]-2-羥基丙氧基}苯基)乙酰胺，N-(2-{3-[(S*R*)-4-(4-氯芐基)-2，5-二甲基哌嗪基]-2-羥基丙氧基}-5-氰基苯基)乙酰胺，N-(5-氯-2-{3-[4-(4-氯芐基)-1-哌嗪基]-2-羥基丙氧基}-苯基)乙酰胺，N-(4-氯-2-{3-[4-(4-氯芐基)-2，5-二甲基-1-哌嗪基]-2-羥基丙氧基}苯基)乙酰胺，N-(2-{3-[4-(4-氯苯甲?；?-1-哌嗪基]-2-羥基丙氧基}-5-氰基苯基)乙酰胺，N-(2-{3-[4-(4-氯苯甲?；?-1-哌嗪基]-2-羥基丙氧基}-4-甲基苯基)乙酰胺，N-[5-氯-2-({(1R，2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氯苯氧基)吡咯烷基]-2-羥基環(huán)戊基}氧基)苯基]乙酰胺，N-{2-[(2S)-(3-{(3S)-3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羥基丙基)氧基]-4-氟苯基}乙酰胺，N-[2-({(2S)-3-[(3 S)-3-(4-氯芐基)吡咯烷基]-2-羥基丙基}氧基)苯基]乙酰胺鹽酸鹽，N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氯芐基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)乙酰胺三氟乙酸鹽，N-(2-{3-[3-(4-氯苯氧基)-1-吡咯烷基]-2-羥基丙氧基}-4-甲基苯基)-1-吡咯烷甲酰胺三氟乙酸鹽，N-(2-{3-[3-(4-氯苯氧基)-1-吡咯烷基]-2-羥基丙氧基}-4-羥基苯基)乙酰胺三氟乙酸鹽，N-[2-({(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-羥基丙基}氧基)-4-氟苯基]乙酰胺三氟乙酸鹽，N-(2-(3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基)-2-羥基-丙氧基)-4，6-二氟苯基)乙酰胺鹽酸鹽，N-[2-({(2S)-3-[(2S，4S)-4-(4-氯苯氧基)-2-甲基吡咯烷基]-2-羥基丙基}氧基)-4-氟苯基]乙酰胺三氟乙酸鹽，N-[2-({(2S)-3-[(3R)-3-(4-氯芐基)吡咯烷基]-2-羥基丙基}氧基)苯基]乙酰胺鹽酸鹽，N-{2-[(2R)-(3-{(3S)-3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羥基丙基)氧基]-4-氟苯基}乙酰胺，N-[2-({(2S)-3-[(2R，4S)-4-(4-氯苯氧基)-2-甲基吡咯烷基]-2-羥基丙基}氧基)苯基]乙酰胺三氟乙酸鹽，N-{2-[(2S)-(3-{(3R)-3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羥基丙基)氧基]-4-氟苯基}乙酰胺，N’-(2-{3-[3-(4-氯苯氧基)-1-吡咯烷基]-2-羥基丙氧基}-4-甲基苯基)-N，N-二甲基脲三氟乙酸鹽，N-(2-{3-[3-(4-氯苯胺基)-1-吡咯烷基]-2-羥基丙氧基}苯基)乙酰胺，N-{2-[(3-{3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羥基-1-甲基丙基)氧基]苯基}乙酰胺鹽酸鹽，N-(2-{3-[3-(4-氯苯氧基)-1-吡咯烷基]-2-羥基丙氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺鹽酸鹽，N-(2-[3-(4-氯-芐氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺三氟乙酸鹽，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-2-甲基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺，N-(2-{(1S，2R，3S)*-3-[(3S)-3-(3，4-二氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-環(huán)戊基氧基}-5-氯-苯基)乙酰胺(非對映體混合物)，N-[2-({(2R，3S)*-3-[(3S)-3-(4-氯苯氧基)吡咯烷基]-2-羥基丁基}氧基)-4-甲基苯基]乙酰胺(非對映體混合物)，N-{2-[(3-{4-[(3，4-二氯苯基)氧基]-1-哌啶基}-2-羥基-2-甲基丙基)氧基]-4-氟苯基}乙酰胺鹽酸鹽，N-(2-{(1S，2R，3S)*-3-[(3S)-3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-環(huán)戊基氧基}-4-氟-苯基)-乙酰胺(非對映體混合物)，N-(5-氯-2-{3-[3-(3，4-二氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}苯基)-乙酰胺，N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}苯基)-乙酰胺，N-(4-氰基-2-{3-[4-(3，4-二氯苯胺基)-1-哌啶基]-2-羥基丙氧基}苯基)乙酰胺，N-(4-羥基-2-{(1S，2R，3S)*-3-[(3S)-3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-環(huán)戊基氧基}-苯基)-乙酰胺(非對映體混合物)，N-(4-羥基-2-{(1S，2R，3S)-3-[(3S)-3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-環(huán)戊基氧基}-苯基)-乙酰胺，N-(4-羥基-2-{(1R，2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-環(huán)戊基氧基}-苯基)-乙酰胺，N-[2-({(1S，2R，3S)-3-[(3S)-3-(4-氯苯氧基)-吡咯烷基]-2-羥基環(huán)戊基}氧基)苯基]乙酰胺，N-[2-({(1R，2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氯苯氧基)吡咯烷基]-2-羥基環(huán)戊基}氧基)苯基]乙酰胺，N-[5-氯-2-({(1S，2R，3S)-3-[(3S)-3-(4-氯苯氧基)吡咯烷基]-2-羥基環(huán)戊基}氧基)苯基]乙酰胺，N-{5-氯-2-[((1S，2R，3S)*-3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基環(huán)戊基)氧基]苯基}乙酰胺(外消旋體混合物)，以及N-[2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-氯苯氧基)吡咯烷基]-2-羥基丙基}氧基)-4-羥基苯基]乙酰胺。
本發(fā)明還提供一種制備如上定義的式(I)化合物的方法，它包括(a)使下述通式(II)化合物與下述通式(III)化合物反應，R-H(II)其中R同式(I)中的定義， 其中Q、R2、R4、R5、R6、R7和R8同式(I)中的定義；或者(b)使下述通式(IV)化合物與下述通式(V)化合物反應， 其中R、R4、R5、R6、R7和R8同式(I)中的定義，L1-Q-R2(V)其中L1代表氫原子或活性基團(例如當Q為CH2時為Li)，Q和R2同式(I)中的定義；然后任選將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一個式(I)化合物；并且如果需要，可形成式(I)化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
一方面中，本發(fā)明還提供一種制備如上定義的式(I’)化合物的方法，它包括(a)使下述通式(II’)化合物與下述通式(III’)化合物反應，R-H(II’)其中R同式(I’)化合物中的定義， 其中Q、R2、R4、R5、R6、R7和R8同式(I’)中的定義；或者(b)使以下通式(IV’)化合物與以下通式(V’)化合物反應， 其中R、R4、R5、R6、R7和R8同式(I’)中的定義，L1-Q-R2其中L1代表氫原子或活性基團(例如當Q為CH2時為Li)，Q和R2同式(I’)中的定義；然后任選將式(I’)化合物轉(zhuǎn)化為另一個式(I’)化合物；并且如果需要，可形成式(I’)化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
另一方面，本發(fā)明還提供一種制備如上定義的式(I”)化合物的方法，它包括(a)使以下通式(II”)化合物與以下通式(III”)化合物反應，R-H (II”)其中R同式(I”)中的定義， 其中Q、R2、R4、R5、R6、R7和R8同式(I”)中的定義；或者(b)使以下通式(IV”)化合物與以下通式(V”)化合物反應， 其中R、R4、R5、R6、R7和R8同式(I”)中的定義，L1-Q-R2(V”)其中L1代表氫原子或活性基團(例如當Q為CH2時為Li)，Q和R2同式(I”)中的定義；然后任選將式(I”)化合物轉(zhuǎn)化為另一個式(I”)化合物；并且如果需要，可形成式(I”)化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
另一方面，本發(fā)明還提供一種制備如上定義的式(I_)化合物的方法，它包括(a)使以下通式(II_)化合物與以下通式(III_)化合物反應，R-H (II_)其中R同式(I_)中的定義， 其中Q、R2、R4、R5、R6、R7和R8同式(I_)中的定義；或者(b)使以下(IV_)通式化合物與以下通式(V_)化合物反應， 其中R、R4、R5、R6、R7和R8同式(I_)中的定義，L1-Q-R2(V_)其中L1代表氫原子或活性基團(例如當Q為CH2時為Li)，Q和R2同式(I_)中的定義；然后任選將式(I_)化合物轉(zhuǎn)化為另一個式(I_)化合物；并且如果需要，可形成式(I_)化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的方法可方便地在溶劑例如有機溶劑如醇類(如甲醇或乙醇)、烴類(如甲苯)或乙腈中，在例如15℃或15℃以上(如在20-120℃范圍內(nèi)的溫度)的溫度下進行。
式(II)、(II’)、(II”)、(II_)、(III)、(III’)、(III”)、(III_)、(IV)、(IV’)、(IV”)、(IV_)、(V)、(V’)、(V”)和(V_)化合物或者可由市售提供、或者是文獻中熟知的化合物或者可采用已知的技術(shù)很容易制備出來。
采用標準方法，可將式(I)、(I’)、(I”)或(I_)化合物轉(zhuǎn)化為式(I)、(I’)、(I”)或(I_)的其它化合物。例如在鹽酸存在下，通過水解反應，可將其中R15代表-NHC(O)CH3的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其中R15代表-NH2的另一個式(I)化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員將清楚在本發(fā)明的方法中，原料或中間體化合物的某些官能團(如羥基或氨基)需要通過保護基保護。因此，在適當?shù)碾A段，式(I)、(I’)、(I”)或(I_)化合物的制備可包括除去一或多個保護基。
官能團的保護和脫保護可見Plenum Press(1973)出版，J.W.F.McOmie編輯的“Protective Groups in Organic Chemistry”以及T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)的第二版“Protective Groups in Organic Synthesis”。
可將以上式(I)、(I’)、(I”)或(I_)化合物轉(zhuǎn)化為其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，優(yōu)選為酸加成鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。
式(I)、(I’)、(I”)或(I_)化合物可存在立體異構(gòu)體形式。需清楚本發(fā)明包括應用式(I)、(I’)、(I”)或(I_)化合物的所有幾何和光學異構(gòu)體及其混合物，包括外消旋混合物。其互變異構(gòu)體及混合物的應用也形成本發(fā)明的一部分。對映體純的形式特別符合要求。
式(I)、(I’)、(I”)或(I_)化合物具有藥用活性，尤其可作為趨化因子受體(特別是MIP-1α趨化因子受體)活性的調(diào)節(jié)劑，并可用于治療自身免疫、炎性、增生性和增生過高性(hyper prolifevative)疾病以及免疫調(diào)節(jié)的疾病，包括移植器官或組織的排斥和獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)。
這些癥狀的實例是(1)(呼吸道)氣道疾病包括肺慢性阻塞性病疾(COPD)，如不可逆性COPD；氣喘，如支氣管性氣喘、變應性哮喘、內(nèi)因性所喘、外因性氣喘和塵埃性哮喘，尤其是慢性或頑痼疾性哮喘(如晚期哮喘和氣道高反應性(hyperresponsiveness))；支氣管炎；急性鼻炎、變應性鼻炎、萎縮性鼻炎和慢性鼻炎，包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、膿炎鼻炎、干性鼻炎和藥物性鼻炎；膜性鼻炎，包括格魯布性、纖維蛋白性、假膜性鼻炎和腺病性鼻炎；季節(jié)性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(枯草熱)和血管舒縮性鼻炎；結(jié)節(jié)病、農(nóng)民肺和相關(guān)疾病、纖維化肺和自發(fā)的間質(zhì)性肺??；(2)(骨和關(guān)節(jié))類風濕性關(guān)節(jié)炎、血清反應陰性的脊椎關(guān)節(jié)炎(包括關(guān)節(jié)強硬性脊椎炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎和Reiter病)、Behcet病、Sjogren綜合征和全身性硬皮??；(3)(皮膚)牛皮癬、特應性皮炎、接觸性皮炎和其它濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、angiodermas、脈管炎、紅斑、皮膚嗜酸紅細胞增多、色素層炎、斑禿和春季結(jié)膜炎；(4)(胃腸道)腹腔疾病、直腸炎、嗜酸性胃腸炎、肥大細胞增多癥、Crohn病、潰瘍性結(jié)腸炎、作用于遠離腸處的食物變態(tài)反應，如偏頭痛、鼻炎和濕疹；(5)(其它組織和全身性疾病)多發(fā)性硬化癥、動脈粥樣硬化、獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)、紅斑狼瘡、系統(tǒng)性狼瘡、紅斑、橋本氏甲狀腺炎甲狀腺炎、重癥肌無力、I型糖尿病、腎變病綜合征、嗜酸性筋膜炎(eosinophilia fascitis)、高免疫球蛋白E血癥綜合征、瘤型麻風、sezary綜合征和自發(fā)性血小板減少紫癜；(6)(同種異體移植排斥)如腎、心臟、肝、肺、骨髓、皮膚和角膜移植后的急性和慢性疾?。灰约皩顾拗鞯穆砸浦布膊。?7)癌癥，特別是非小細胞肺癌(NSCLC)和鱗狀肉瘤；(8)與CXCR2趨化因子水平升高有關(guān)的血管生成疾病(如NSCLC)；(9)胰囊性纖維變性、休克、心臟、腦、外周末端的再灌注損傷、膿毒癥；因此，本發(fā)明提供用于治療作用的式(I)、(I’)、(I”)或(I_)的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
另一方面，本發(fā)明提供以上定義的式(I)、(I’)、(I”)或(I_)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物在制備用于治療作用的藥物中的應用。
在本說明書的內(nèi)容中，除有特別說明外，術(shù)語“治療”還包括“預防”。術(shù)語“治療的”和“治療上”也應當作相應解釋。
本發(fā)明還提供一種治療患有炎癥或有患上該病危險的患者的方法，該方法包括給予該患者治療有效量的以上定義的式(I)、(I’)、(I”)或(I_)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明還提供一種治療患有呼吸道疾病或有患上該病危險的患者的方法，該方法包括給予該患者治療有效量的以上定義的式(I)、(I’)、(I”)或(I_)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
對于以上提到的治療用途，給藥劑量一般隨所用的化合物、給藥方式、所要求的治療效果以及治療的病癥而變化。式(I)、(I’)、(I”)或(I_)化合物的日劑量可在0.001mg/kg-30mg/kg范圍內(nèi)。
可將式(I)、(I’)、(I”)或(I_)化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物獨立使用，但一般常以藥用組合物的形式給藥，在該組合物中式(I)、(I’)、(I”)或(I_)化合物/鹽/溶劑化物(活性組分)與藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載體相結(jié)合。根據(jù)給藥方式的不同，藥用組合物中優(yōu)選含有0.05-99％w(重量百分數(shù))，更優(yōu)選0.05-80％w，再更優(yōu)選0.10-70％w，更加優(yōu)選0.10-50％w的活性組分，所有重量百分數(shù)均以總組合物為基礎。
本發(fā)明還提供一種藥用組合物，它包含以上定義的式(I)、(I’)、(I”)或(I_)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物并結(jié)合藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載體。
本發(fā)明還提供一種制備本發(fā)明藥用組合物的方法，它包括將以上定義的式(I)、(I’)、(I”)或(I_)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物與藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載體混合。
本發(fā)明藥用組合物可以以溶液、懸浮液、七氟烷氣霧劑和干粉制劑的形式局部給予(如給予肺部和/或呼吸道或者皮膚)；或者全身給予，如以片劑、膠囊劑、糖漿劑、粉末劑或顆粒劑形式口服給予，或者以溶液劑或混懸劑形式非腸道給予，或者以栓劑或透皮吸收形式皮下給予或直腸給予。
現(xiàn)在參考下列說明性的實施例，進一步解釋本發(fā)明，其中1H NMR光譜采用Varian Unity Inova 400記錄。采用氘代氯仿的中心溶劑峰(δH7.27ppm)作為內(nèi)標。低分辨質(zhì)譜和準確質(zhì)量的測定采用裝備有APCI/ESI離子化室的Hewlett-Packard 1100 LC-MS系統(tǒng)記錄。所有溶劑和市售試劑都是試驗室級別并是標準使用試劑?；衔锼玫拿ú捎肁CD/IUPAC命名原則。實施例1N-(2-{3-[3R，S-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2R，S-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽(i)3-羥基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯在通氮氣下，將吡咯烷-3-醇(16.25g，186.5mmol)和二碳酸二叔丁基酯(40.7g，186.5mmol)的無水THF(50ml)溶液攪拌過夜。減壓濃縮，經(jīng)硅膠快速層析純化(EtOAc∶庚烷，7∶3)得到31.9g(91％)該副標題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.87(d，1H，J＝3.4Hz)，4.21(bs，1H)，3.31-3.22(m，3H)，3.10(d，1H，J＝11.5Hz)，1.83(m，1H)，1.72(m，1H)，1.39(s，9H)。APCI-MSm/z 132[MH+-56](ii)3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷在通氮氣下，將3-羥基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(2.1g，9.9mmol)和三苯膦(2.59g，9.9mmol)溶于無水THF(35ml)中。將該溶液冷卻至0℃，加入溶于無水THF(10ml)中的4-氯苯酚(1.28g，9.9mmol)，接著加入偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(1.55ml，9.9mmol)。15分鐘后，移去冰浴，將反應物攪拌過夜。減壓濃縮反應混合液，將殘留物與乙醚攪拌。濾除固體的氧化三苯膦。將該溶液用氫氧化鈉(1M)洗滌3次，濃縮。用EtOAc/庚烷為洗脫劑將該BOC-保護的產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化。將其溶于二氯甲烷(35ml)和三氟乙酸(17ml)中。室溫下，將反應混合液攪拌過夜，濃縮，經(jīng)硅膠快速層析純化(MeOH∶CHCl3∶NH3，100∶100∶1)得到副標題化合物(1.72g，88％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.30(d，2H，J＝8.9Hz)，6.91(d，2H，J＝8.9Hz)，4.82(m，1H)，3.03(dd，1H，J＝12.3，5.4Hz)，2.82(m，3H)，1.99(m，1H)，1.72(m，1H)。APCI-MSm/z 198[MH+](iii)N-(2-{3-[3R，S-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2R，S-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽在75℃下，在密閉的小瓶中，將3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷(0.059g，0.298mmol)和N-乙酰基-2-(2，3-環(huán)氧基丙氧基)苯胺(0.062g，0.299mmol)的EtOH(1.5ml，99.5％)溶液攪拌3小時。反應完畢后，蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠純化(CH2Cl2∶MeOH，98∶2～97∶3)得到88mg標題化合物的游離胺。將該胺溶于MeOH∶水1∶1(30ml)中，將該溶液用2M鹽酸酸化。蒸發(fā)甲醇，將殘留的水溶液冷凍干燥得到92mg(70％)的標題化合物，為白色固體。APCI-MSm/z 405.2，407.2[MH+，同位素方式]實施例2N-(5-氯-2-{3-[3R，S-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2R，S-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽(i)N-(5-氯-2-羥基-苯基)-乙酰胺將4-氨基-2-氯苯酚(2.0g，13.9mmol)和乙酸酐(1.77g，17.3mmol)的水(40ml)溶液劇烈攪拌5分鐘。然后在攪拌下，將反應混合液加熱至60℃下30分鐘，然后冷卻。形成粉色固體，過濾收集沉淀，用水洗滌2次，干燥得到1.8g(70％)的該副標題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.09(1H，s)；9.25(1H，bs)；7.93(1H，s)；6.93(1H，dd，J 8.8，2.7Hz)；6.84(1H，d，J 8.6Hz)；2.09(3H，s)。APCI-MSm/z 186.0[MH+](ii)N-(5-氯-2-環(huán)氧乙烷基甲氧基-苯基)-乙酰胺在50℃、攪拌下，將N-(5-氯-2-羥基-苯基)-乙酰胺(0.499g，2.68mmol)、K2CO3(0.60g，4.35mmol)和表溴醇(0.405g，2.95mmol)的DMF(5ml)溶液加熱2小時。然后將混合液在EtOAc和水40+40ml之間分配。將有機相用水洗滌2次，用鹽水洗滌1次。最后真空濃縮得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠純化(庚烷∶EtOAc，1∶1)得到0.43g(66％)白色固體。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.46(1H，d，J2.3Hz)；7.90(1H，bs)；6.98(1H，dd，J8.7，2.4Hz)；6.83(1H，d，J8.8Hz)；4.36(1H，dd，J11.5，2.4Hz)；3.94(1H，dd，J11.6，6.0Hz)；3.41-3.36(1H，m)；2.97(1H，dd，J4.7，4.2Hz)；2.80(1H，dd，J4.6，2.6Hz)；2.23(3H，s)。(iii)N-(5-氯-2-{3-[3R，S-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2R，S-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽根據(jù)實施例1步驟(iii)中說明的類似方法制備。實施例3N-(2-{3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-羥基丙氧基}苯基)-乙酰胺根據(jù)實施例1中所述方法制備。通過C18-柱層析純化和分離出收率為73％的游離胺(H2O∶CH3CN，0.1M NH4OAc緩沖液，梯度30％～95％CH3CN)。APCI-MS m/z453，455[MH+]1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(d，1H)，7.01(d，1H)，6.85-8.80(m，2H)，6.78-6.69(m，3H)，4.31(m，1H)，4.15-4.09(m，1H)，4.18-3.18(bs，3H)，2.91(m，1H)，2.71(m，1H)，2.62-2.52(m，3H)，2.35(m，1H)，2.05-1.93(m，2H)，1.89-1.77(m，2H)。實施例41-(2-氨基苯氧基)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-丙醇二鹽酸鹽將N-(2-{3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-羥基丙氧基}苯基)乙酰胺(1.418g，3.13mmol)溶于50ml HCl(35％水溶液，puriss)中，回流過夜。過濾沉淀產(chǎn)物，干燥得到0.835g(65％)的標題化合物。APCI-MSm/z 411，413[MH+]1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.39-3.31(m，2H)，7.31(d，1H)，7.01-6.98(m，3H)，6.94-6.91(m，1H)，6.75(dd，1H)，4.31(m，1H)，4.12-4.02(m，2H)，3.92(dd，1H)，2.90(m，1H)，2.69(m，1H)，2.62-2.51(m，2H)，2.46(dd，1H)，2.34(m，1H)，2.18(s，3H)，2.04-1.93(m，2H)，1.89-1.77(m，2H)。實施例5N-(2-{3-[3-(3，4-二氯苯氧基)-1-吡咯烷基卜2-羥基丙氧基}苯基)-乙酰胺鹽酸鹽根據(jù)實施例1中所述方法制備，得到68mg(68％)的標題化合物，為白色固體。APCI-MSm/z 439，441[MH+]實施例62-{3-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯甲酸甲酯(i)2-環(huán)氧乙烷基甲氧基-苯甲酸甲酯根據(jù)實施例2步驟(ii)中說明的方法制備。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(1H，dd，J7.7，1.7Hz)；7.46(1H，dt，J7.7，1.7Hz)；7.05-6.98(2H，m)；4.33(1H，dd，J11.3，3.0Hz)；4.11(1H，dd，J11.3，4.8Hz)；3.90(3H，s)；3.43-3.37(1H，m)；2.93-2.90(2H，m)。(ii)2-{3-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯甲酸甲酯根據(jù)實施例1步驟(ii)中說明的方法制備。分離出游離的胺。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(1H，dd，J8.1，1.8Hz)；7.46(1H，dt，J7.8，1.7Hz)；7.03-6.91(4H，m)；6.86-6.82(2H，m)；4.28-4.10(3H，m)；4.08-4.00(1H，m)；3.88(3H，s)；2.92-2.84(1H，m)；2.83-2.76(1H，m)；2.66-2.53(2H，m)；2.46(1H，t，J10.2Hz)；2.36(1H，t，J10.2Hz)；2.02-1.92(2H，m)；1.86-1.74(2H，m)；1.63(1H，bs)APCI-MSm/z 404.2[MH+]實施例72-(2-{3-[4-(3，4-二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯甲酰氨基)-2-甲基-丙酸甲酯(i)2-[(2-羥基苯甲酰基)氨基]-2-甲基丙酸甲酯向乙酸2-(氯羰基)苯基酯(20mmol，3.96g)的甲苯(50ml)溶液中，加入N-乙基-N，N-二異丙基胺(22mmol，2.84g)和2-甲基苯胺(22mmol，2.27g)。室溫下，將反應混合液攪拌過夜，然后將混合液用250ml甲苯稀釋，用1.8％HCl水溶液(250ml)和飽和NaCl水溶液(250ml)洗滌。有機相經(jīng)Na2SO4干燥，減壓濃縮。將殘留物溶于MeOH(50mL)中并加入3滴濃硫酸。將混合液回流2小時，減壓濃縮。將殘留物溶于250mL EtOAc中，用飽和NaHCO3水溶液(250ml)和飽和NaCl水溶液(250ml)洗滌。有機相經(jīng)Na2SO4干燥，減壓濃縮。得到的粗產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化使用。APCI-MSm/z 238[MH+](ii)2-甲基-2-{[2-(2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)苯甲酰基]氨基}丙酸甲酯在回流溫度下，將2-[(2-羥基苯甲?；?氨基]-2-甲基丙酸甲酯、K2CO3(20mmol，2.68g)和2-(氯甲基)環(huán)氧乙烷(20mmol，2.03g)的乙腈(60ml)溶液攪拌過夜。將反應混合液用EtOAc稀釋，用1.8％HCl水溶液(250ml)和飽和NaCl水溶液(250ml)洗滌。有機相經(jīng)Na2SO4干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)C18-柱純化(H2O∶CH3CN，0.1M NH4OAc緩沖液，梯度10％～95％CH3CN)得到副標題化合物(244mg，5％收率，兩步)。APCI-MSm/z 294[MH+]1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(s，1H)，8.14(dd，1H)，7.41(dt，1H)，7.07(t，1H)，6.90(d，1H)，4.44(dd，1H)，4.07(dd，1H)，3.74(s，3H)，3.45(m，1H)，2.94(dd，1H)，2.84(dd，1H)，1.64(d，6H)。(iii)2-(2-{3-[4-(3，4-二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯甲酰氨基)-2-甲基-丙酸甲酯將4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶(0.03ml，0.5M)的甲苯溶液與2-甲基-2-{[2-(2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)苯甲?；鵠氨基}丙酸甲酯(0.03ml，0.5M)的甲苯溶液混合。將混合液用0.20ml甲苯和0.05ml甲醇稀釋。在100℃下，在密閉小瓶中，將該反應混合液攪拌過夜。真空濃縮產(chǎn)物，可不經(jīng)進一步純化使用。APCI-MSm/z 507[MH+]1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.90(dd，1H)，7.33(dt，1H)，7.07-6.96(m，2H)，6.89(d，1H)，6.73-6.68(m，1H)，6.58-6.55(m，1H)，4.77-4.72(m，1H)，4.49(bs，1H)，4.20-4.13(m，2H)，3.69(s，3H)，3.58-3.44(m，2H)，3.39-3.26(m，4H)，2.54-2.40(m，2H)，2.13-2.04(m，2H)，1.60(d，6H)。實施例8N-[2-({(1R，2S，3R)*-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-羥基環(huán)戊基}氧基)苯基]乙酰胺和N-[2-({(1S，2S，3R)*-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-羥基環(huán)戊基}氧基)苯基]乙酰胺(i)N-[2-(2-環(huán)戊烯-1-基氧基)苯基]乙酰胺在0℃下，向氫化鈉(煤油中60％；297mg，7.43mmol，1.1當量)的DMF(3ml)懸浮液中，滴加2-乙酰氨基-苯酚(1.02g，6.75mmol，1.0當量)的DMF(12ml)溶液。30分鐘后，通過注射器加入氯環(huán)戊-2-烯(R.Moffett，Organic Synthesis，WileyNew York 1963，Collect.Vol.IV，p.238-241)(762mg，0.76ml，7.43mmol，1.1當量)，繼續(xù)攪拌過夜。水溶液處理，接著經(jīng)硅膠快速層析純化(庚烷/乙酸乙酯，2∶1繼續(xù)至1∶1)得到992mg(68％)副標題化合物，為深黃色油狀物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(1H，d，J8.0Hz)，7.73(1H，bs)，7.00(1H，td，J7.9，1.5Hz)，6.90-6.95(2H，m)，6.17(1H，m)，5.95(1H，m)，5.36(1H，d，J5.9Hz)，2.59(1H，m)，2.38(2H，m)，2.17(3H，s)，1.97(1H，m)。MS-ESI+m/z 218.1[MH+](ii)N-{2-(6-氧雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基氧基)苯基}乙酰胺向冰浴冷卻的N-[2-(2-環(huán)戊烯-1-基氧基)苯基]乙酰胺(149mg，686μmol，1.0當量)的二氯甲烷(4ml)溶液中，加入間氯過苯甲酸(85％；146μmol，1.1當量)。在緩慢升至室溫下，攪拌過夜，然后將反應混合液用叔丁基(甲基)醚稀釋，順次用5％飽和硫酸氫鈉溶液、氫氧化鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，經(jīng)硅膠快速層析(乙酸乙酯/庚烷，2∶3繼續(xù)至乙酸乙酯)生成93mg(58％)的副標題化合物，為反式(少量)和順式(大量)非對映異構(gòu)體環(huán)氧化物的混合物，淺黃色油狀物。通過1H-NMR測得順/反式比為2∶1。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.39(1H[A]，m)，8.34(1H[B]，d，J8.2Hz)，7.91(1H[A]，bs)，7.59(1H，[B]，bs)，6.92-7.25(3H[A]+3H[B]，m)，4.89(1H[B]，d，J5.2Hz)，4.77(1H[A]，td，J8.0，1.3Hz)，3.66(1H[B]，m)，3.64(1H[B]，m)，3.60(1H，[A]，m)，3.54(1H[A]，m)，2.23(1H[B]，d，J8.4Hz)，2.21(3H[A]，s)，2.19(3H[B]，s)，2.10(2H[A]，m)，1.72-1.92(m)，1.53-1.63(m)，(2H[A]+3H[B])。(A＝反式，B＝順式)MS-ESI+m/z 234.1[MH+](iii)N-[2-({(1R，2S，3R)*-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-羥基環(huán)戊基}氧基)苯基]乙酰胺和N-[2-({(1S，2S，3R)*-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-羥基環(huán)戊基}氧基)苯基]乙酰胺將N-{2-(6-氧雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基氧基)苯基}乙酰胺(反式和順式非對映體的外消旋混合物)(87mg，373μmol，1.0當量)和4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶(92mg，394μmol，1.06當量)溶于2M高氯酸鋰的乙腈(3ml)溶液中，在85℃下，在密封管中加熱過夜。水溶液處理，接著將粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析(庚烷/乙酸乙酯/甲醇/氨＝1∶3∶0∶0繼續(xù)至0∶90∶10∶1至0∶80∶20∶3)分離出兩種非對映體加成產(chǎn)物，得到24mg(14％)的(1S，2S，3R)非對映體(先洗脫出)和75mg(42％)后洗脫的(1R，2S，3R)非對映體。(1S，2S，3R)非對映體1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(1H，dd，J7.6，1.7Hz)，7.91(1H，s)，7.29(1H，d，J8.9Hz)，6.88-7.00(4H，m)，6.73(1H，dd，J8.9，2.8Hz)，4.45(1H，m)，4.28(1H，七重峰，J3.6Hz)，4.18(1H，dd，J7.1，4.6Hz)，2.87(3H，m)，2.71(1H，q，J7.5Hz)，2.15(3H，s)，2.11(1H，m)，1.78-2.02(7H，m)。MS-APCI+m/z 479.1[MH+](1R，2S，3R)非對映體1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20-8.25(2H，m)，7.29(1H，d，J8.9Hz)，6.91-7.00(4H，m)，6.74(1H，dd，J8.9，2.8Hz)，4.46(1H，bq，J4.8Hz)，4.29(1H，m)，4.13(1H，d，J7.2Hz)，2.95(2H，m)，2.84(2H，m)，2.50(2H，m)，2.15(3H，s)，1.93-2.07(5H，m)，1.82(2H，m)，1.58(1H，m)。MS-APCI+m/z 479.1[MH+]實施例9N-[2-({(2，3-反式)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-羥基環(huán)己基}氧基)苯基]乙酰胺(i)N-[2-(2-環(huán)己烯-1-基氧基)苯基]乙酰胺將2-環(huán)己烯醇(491mg，0.49ml，5.00mmol，1.0當量)、2-乙酰氨基苯酚(756mg，5.00mmol，1.0當量)和三苯膦(1.44g，5.50mmol，1.1當量)溶于THF(10ml)中，通過水浴保持在室溫下。滴加溶于THF(3ml)中的偶氮二甲酸二乙酯(871mg，0.78ml，5.00mmol，1.0當量)，之后將反應混合液攪拌過夜。萃取處理，再經(jīng)硅膠快速層析(庚烷/叔丁基(甲基)醚＝1∶1)得到224mg(19％)的標題化合物，為黃色油狀物。MS-ESI+m/z 232.2[MH+](ii)N-[2-(7-氧雜雙環(huán)[4.1.0]庚-2-基氧基)苯基]乙酰胺在0℃下，向N-[2-(2-環(huán)己烯-1-基氧基)苯基]乙酰胺(76mg，329μmol，1.0當量)的二氯甲烷(5ml)溶液中，加入間氯苯甲酸(85％；121mg，559μmol，1.7當量)。繼續(xù)攪拌過夜，期間將反應混合液緩慢升至室溫。將該非均質(zhì)混合液用乙酸乙酯稀釋，并用飽和亞硫酸鈉、5％氫氧化鈉和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，經(jīng)硅膠快速層析得到59mg(73％)的標題化合物，為非對映異構(gòu)體混合物(比率A∶B＝反式∶順式＝5∶3[1H-NMR])。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(1H[A]+1H[B]，m)，8.02(1H[A]，bs)，7.70(1H[B]，bs)，6.95-7.04(3H[A]+3H[B]，m)，4.62(1H[A]，dd，J8.4，5.5，2.1Hz)，4.55(1H[B]，dd，J 7.5，6.7Hz)，3.30-3.36(2H[A]+1H[B]，m)，3.19(1H[B]，t，J3.6Hz)，1.26-2.23(10H[A]+10H[B]，m)。LC/MS-ESI+m/z 248.1[MH+(A)]，248.2[MH+(B)](iii)N-[2-({(2，3-反式)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-羥基環(huán)己基}氧基)苯基]乙酰胺將N-[2-(7-氧雜雙環(huán)[4.1.0]庚-2-基氧基)苯基]乙酰胺的非對映體混合物(59mg，239μmol，1.0當量)和4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶(56mg，239μmol，1.06當量)溶于2M高氯酸鋰的乙腈(2ml)溶液中，在85℃下，在密封管中加熱過夜。水溶液處理，接著經(jīng)硅膠快速層析(庚烷/乙酸乙酯/甲醇＝50∶100∶3)得到86mg(75％)的黃色油狀物，為比率為69∶31＝A∶B(1H-NMR)的非對映體混合物。反相柱上未發(fā)現(xiàn)能分離該非對映體混合物。由于混合物光譜復雜，不能分別給出多量和少量非對映體的相對立體化學性質(zhì)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.48(1H[A]，bs)，9.25(1H[B]，bs)，8.46(1H[A]+1H[B]，t，J9.1Hz)，7.22-7.32(2H[A]+1H[B]，m)，6.93-7.08(4H[A]+5H[B]，m)，6.72-6.76(1H[A]+1H[B]，m)，4.08-4.30(3H[A]+3H[B]，m)，3.55-3.64(2H[A]+1H[B]，m)，2.96-3.07(2H[A]+2H[B]，m)，2.71(2H[A]+3H[B]，m)，2.19(3H[A]，s)，2.16(3H[B]，s)，1.47-2.37(10H[A]+10H[B]，m)。MS-ESI+m/z 493.1[MH+(A，B)]下列化合物根據(jù)以上實施例中所述的類似途徑制備.實施例10N-(5-氯-2-{3-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺APCI-MSm/z 473.1475.1[MH+]實施例11N-(3-乙?；?2-{3-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-5-甲基-苯基)-乙酰胺APCI-MSm/z 495.1497.1[MH+]實施例12N-(2-{3-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-乙酰胺APCI-MSm/z 453.1 455.1[MH+]實施例13N-(2-{3-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-5-氟-苯基)-乙酰胺APCI-MSm/z 457.1 459.1[MH+]實施例141-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3-(1H-吲哚-7-基氧基)-丙-2-醇APCI-MSm/z 421.1 423.1[MH+]實施例151-(7-{3-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酮APCI-MSm/z 463.1 465.1[MH+]實施例16N-(4-{3-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯-3-基)-乙酰胺APCI-MSm/z 515.1 517.1[MH+]實施例17N-(2-{3-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-氟-苯基)-乙酰胺APCI-MSm/z 457.1 459.1[MH+]實施例18N-(2-{3-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-5-甲基-苯基)-乙酰胺APCI-MSm/z 453.1 455.1[MH+]實施例19N-(2-{3-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺APCI-MSm/z 439.1 441.1[MH+]實施例20N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺APCI-MSm/z 439.1 441.1[MH+]實施例21N-(3-乙酰基-2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-5-甲基-苯基)-乙酰胺APCI-MSm/z 461.1[MH+]實施例22N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-乙酰胺APCI-MSm/z 419.1[MH+]實施例23N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-5-氟-苯基)-乙酰胺APCI-MSm/z 423.1[MH+]實施例241-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3-(1H-吲哚-7-基氧基)-丙-2-醇APCI-MSm/z 387.1[MH+]實施例251-(7-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-吲哚-1-基)-乙酮APCI-MSm/z 429.1[MH+]實施例26N-(4-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-聯(lián)苯-3-基)-乙酰胺APCI-MSm/z 481.1[MH+]實施例27N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-氟-苯基)-乙酰胺APCI-MSm/z 423.1[MH+]實施例28N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-5-甲基-苯基)-乙酰胺APCI-MSm/z 419.1[MH+]實施例29N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺APCI-MSm/z 405.1[MH+]實施例30N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺APCI-MSm/z 423.1[MH+]實施例31N-(3-乙?；?2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-5-甲基-苯基)-乙酰胺APCI-MSm/z 445.3[MH+]實施例32N-(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-乙酰胺APCI-MSm/z 403.3[MH+]實施例33N-(5-氟-2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺APCI-MSm/z 407.1[MH+]實施例341-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3-(1H-吲哚-7-基氧基)-丙-2-醇APCI-MSm/z 371.1[MH+]
根據(jù)通法(I)和(II)，制備下列實施例221-230。實施例221N-(2-{(1S*，2R*，3S*)-3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-環(huán)戊基氧基}-苯基)-乙酰胺1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(1H，d，J7.4Hz)，8.07(1H，br.s)，7.21(2H，m)，7.01-6.96(2H，m)，6.92(1H，dm，J 7.4Hz)，6.77(2H，dm，J8.8Hz)，4.77(1H，m)，4.54(1H，br.q，J4.8Hz)，4.15(1H，m)，3.04-2.91(3H，m)，2.81(1H，q，J6.8Hz)，2.62(1H，五重峰，J7.3Hz)，2.29(1H，m)，2.16(3H，s)，2.13-1.90(5H，m)，1.63(1H，m)。MS-APCI+m/z 431.2[MH+]實施例222N-(2-{(1R*，2R*.，3S*)-3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-環(huán)戊基氧基}-苯基)-乙酰胺1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(1H，m)，7.90(1H，br.d，J9.5Hz)，7.20(2H，m)，6.97(2H，m)，6.88(1H，br.d，J7.3Hz)，6.76(2H，m)，4.76(1H，m)，4.50(1H，m)，4.21(1H，dt，J14.1，5.5Hz)，3.00-2.89(3H，m)，2.67-2.54(2H，m)，2.28(1H，m)，2.15(3H，s)，2.11(1H，m)，1.97(2H，m)，1.87(2H，m)。MS-APCI+m/z 431.2[MH+]實施例223N-(2-{(2R*，3R*)-3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丁氧基}-苯基)-乙酰胺1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(1H，dd，J7.6，1.6Hz)，8.07(1H，br.s)，7.30(1H，d，J8.8Hz)，7.04-6.92(4H，m)，6.74(1H，dd，J8.8，2.9Hz)，4.26(1H，m)，4.23(1H，dd，J9.9，2.7Hz)，4.06(1H，m)，3.96(1H，dd，J9.9，8.0Hz)，2.86-2.72(3H，m)，2.58(1H，m)，2.47(1H，m)，2.18(3H，s)，1.99(2H，m)，1.80(2H，m)，1.12(3H，d，J6.9Hz)。MS-APCI+m/z 469.1[MH+]實施例224N-(2-{(1S*，2R*，3S*)-3-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-環(huán)戊基氧基}-苯基)-乙酰胺1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(1H，m)，8.20(1H，br.s)，7.19(2H，m)，7.02(2H，m)，6.95(1H，m)，6.84(2H，m)，4.49(1H，q，J5.2Hz)，4.31(1H，m)，4.15(1H，m)，2.95(2H，q，J7.8Hz)，2.87(1H，m)，2.51(2H，br.q，J10.2Hz)，2.19(3H，s)，2.10-1.95(5H，m)，1.86(2H，m)，1.60(1H，m)。MS-APCI+m/z 445.0[MH+]實施例225N-(2-{(2R*，3S*)-3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-丁氧基}-苯基)-乙酰胺1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(1H，br.s)，8.36(1H，dd，J7.2，1.3Hz)，7.32(1H，d，J9.0)，7.04-6.93(4H，m)，6.75(1H，dd，J9.0，2.9Hz)，4.34(1H，m)，4.11(1H，m)，3.96(1H，dd，J10.5，5.2Hz)，3.66(1H，m)，3.00-2.80(2H，m)，2.71(2H，m)，2.42(1H，m)，2.19(3H，s)，2.05(1H，m)，1.94-1.81(2H，m)，1.08(3H，d，J6.7Hz)。MS-APCI+m/z 466.9[MH+]實施例226N-(2-{(2R*，3R*)-3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丁氧基}-苯基)-乙酰胺1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.34(1H，t，J4.5Hz)，8.18(1H，br.s)，7.22(2H，m)，6.99(2H，m)，6.93(1H，m)，6.76(2H，m)，4.78(1H，m)，4.20(1H，m)，4.07(1H，dt，J10.1，2.9Hz)，3.95(1H，dd，J10.1，8.2Hz)，3.15(0.5H，dd，J10.7，6.1Hz)，2.97-2.94(1.5H，m)，2.89(0.5H，q，J7.6Hz)，2.82(0.5H，dd，J10.5，2.5Hz)，2.73(0.5H，qm，J7.5Hz)，2.65(0.5H，m)，2.58(1H，m)，2.26(1H，m)，2.01(1H，m)，1.09(3H，顯示為dd，J6.7，1.7Hz)。MS-APCI+m/z 419.1[MH+]實施例227N-(2-{(2R*，3S*)-3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丁氧基}-苯基)-乙酰胺1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(1H，m)，8.37(1H，m)，7.22(2H，m)，7.04-6.93(3H，m)，6.77(2H，m)，4.80(1H，m)，4.12(1H，m)，3.97(1H，dd，J10.5，5.3Hz)，3.65(1H，m)，3.09(0.5H，dd，J10.3，6.0Hz)，3.09-2.99(1.5H，m)，2.94(0.5H，q，J8.0Hz)，2.87-2.67(2.5H，m)，2.25(1H，m)，2.02(1H，m)，1.05(3H，顯示為dd，J6.7，5.2Hz)。MS-APCI+m/z 418.9[MH+]實施例228N-(2-{(1S*，2R*，3S*)-3-[4-(3-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羥基-環(huán)戊基氧基}-苯基)-乙酰胺1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(1H，m)，8.17(1H，br.s)，7.18(1H，t，J8.1Hz)，7.01(2H，m)，6.97-6.90(3H，m)，6.79(1H，dm，J9.0Hz)，4.48(1H，q，J5.5Hz)，4.34(1H，七重峰，J3.5Hz)，4.15(1H，dd，J7.2，5.5Hz)，2.95(2H，q，J7.4Hz)，2.87(1H，m)，2.52(2H，br.q，J9.6Hz)，2.19(3H，s)，2.09-1.94(6H，m)，1.86(2H，m)，1.59(1H，m)。MS-APCI+m/z 445.1[MH+]實施例229N-[5-氯-2-({(1S，2R，3S)*-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-羥基環(huán)戊基}氧基)苯基]乙酰胺1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(2H，m)，7.31(1H，d，J8.7Hz)，6.99(1H，d，J8.8Hz)，6.95(1H，dd，J8.8，2.6Hz)，6.86(1H，d，J8.8Hz)，6.75(1H，dd，J8.8，2.9Hz)，4.38(1H，q，J4.0Hz)，4.31(1H，七重峰，J3.7Hz)，4.10(1H，dd，J≈7，6Hz)，3.00(1H，q，J7.1Hz)，2.91-2.82(1H，m)，2.53(2H，m)，2.17(3H，s)，2.08-1.93(5H，m)，1.85(2H，m)，1.60(1H，m)。MS-APCI+m/z 513.1[MH+]實施例230N-[4-氟-2-({(1S，2R，3S)*-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-羥基環(huán)戊基}氧基)苯基]乙酰胺1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(1H，br.s)，8.19(1H，dd，J10.9，3.2Hz)，7.3 1(1H，d，J8.8Hz)，7.00(1H，d，J2.9Hz)，6.89(1H，dd，J9.0，5.2Hz)，6.75(1H，dd，J9.0，2.9Hz)，6.67(1H，td，J8.8，3.1Hz)，4.35-4.29(2H，m)，4.09(1H，dd，J7.8，5.0Hz)，3.04(1H，q，J7.8Hz)，2.88(2H，m)，2.54(2H，m)，2.18(3H，s)，2.08(5H，m)，1.85(2H，m)，1.61(1H，m)。MS-APCI+m/z 497.2[MH+]實施例231-248原料的制備A)(S*R*)-1-(3，4-二氯芐基)-2，5-二甲基-哌嗪將1，2-二氯-4-氯甲基-苯(1.1ml，7.89mmol)的DMF(5ml)溶液加入到溶于DMF(25ml)中的2，5-二甲基-哌嗪(1.0g，8.77mmol)中。將反應物攪拌過夜，倒入EtOAc和碳酸鈉(5％)的混合物中。將水相用EtOAc洗滌2次，將合并的有機相用鹽水洗滌一次，經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸發(fā)后，將粗產(chǎn)物溶于甲醇中。二芐基化的哌嗪不溶解。將濾液通過短硅膠柱過濾，用甲醇作為洗脫劑，蒸發(fā)得到純產(chǎn)物。收率812mg，38％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.56(d，1H，J＝8.1Hz)，7.52(d，1H，J＝1.8Hz)，7.20(dd，1H，J＝8.2，1.8Hz)，3.97(d，1H，J＝14.1Hz)，3.04(d，1H，J＝14.2Hz)，2.76(dd，1H，J＝11.9，3.0Hz)，2.59(m)，2.48(dd，1H，J＝11.9，2.6Hz)，2.37(t，1H，J＝10.8Hz)，2.12(m)，1.89(s)，1.57(t，1H，J＝10.4Hz)，1.00(d，1H，J＝6.1Hz)，0.82(d，1H，J＝6.3Hz)。APCI-MSm/z 273[M+]B)(S*R*)-1-(4-二氯-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪按照與A)相同的方法，在DMF中，用1-氯-4-氯甲基-苯(1.27g，7.89mmol)和2，5-二甲基哌嗪(1.0g，8.77mmol)合成。收率701mg，37％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.36(d，2H，J＝8.4Hz)，7.30(d，2H，J＝8.4Hz)，3.97(d，1H，J＝13.9Hz)，3.01(d，1H，J＝13.8Hz)，2.75(dd，1H，J＝11.9，3.0Hz)，2.57(m，1H，J＝10.8，2.6Hz)，2.47(dd，1H，J＝10.9，2.6Hz)，2.36(dd，1H，J＝11.6，10.1Hz)，2.10(m，1H)，1.88(bs，1H)，1.53(t，1H，J＝10.5Hz)，1.01(d，3H，J＝6.1Hz)，0.80(d，3H，J＝6.4Hz)。APCI-MSm/z 239[MH+]C)1-(3，4-氯芐基)哌嗪室溫下，將3，4-氯芐基氯(170mg，0.872mmol)加入到哌嗪(150mg，1.74mmol)和三乙胺(1ml)的DMF(10ml)溶液中。2小時后，真空濃縮該溶液。將得到的殘留物在乙醚中研磨，將得到的固體用水洗滌，然后溶解于甲醇中，與甲苯共蒸發(fā)，得到固體產(chǎn)物89mg。APCI-MSm/z 245，247[MH+]1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.41(d，1H，J＝2.0Hz)，7.37(d，1H，J＝8.2Hz)，7.13(dd，1H，J＝8.2Hz，J＝2.0Hz)，3.5(s，2H)，3.05(m，4H)，2.57(m，4H)。D)1-(4-氯芐基)哌嗪根據(jù)以上C)類似的方法制備。實施例231N-(2-{3-[4-(3，4-二氯芐基)-1-哌嗪基]-2-羥基丙氧基}-苯基)乙酰胺二鹽酸鹽將N-乙酰基-2-(2，3-環(huán)氧丙氧基)苯胺(87.53mg，0.422mmol)和1-(3，4-氯芐基)哌嗪的乙醇(10ml，99.5％)溶液回流3小時。減壓蒸除溶劑，得到的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇20∶1)，得到標題化合物，為膠狀物。加入1.0M醚制HCl溶液，得到白色固體產(chǎn)物78mg(40％)。APCI-MSm/z 452，454[MH+]1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.0(1H，dd，J＝1.53Hz，J＝8.01Hz)，7.5(1H，d，J＝1.91Hz)，7.45(1H，d，J＝8.2Hz)，7.23(1H，dd，J＝6.1Hz，J＝2.1Hz)，6.89-7.08(4H，m)，4.15(1H，m)，3.9-4.1(2H，m)，3.48(2H，s)，2.45-2.60(10H，m)，2.17(3H，s)。
根據(jù)實施例231的方法，用以上原料A)-D)合成實施例232-248。實施例232N-(2-{3-[4-(3，4-二氯芐基)-1-哌嗪基]-2-羥基丙氧基}-4-氟苯基)乙酰胺APCI-MSm/z 470[MH+]實施例233N-(2-{3-[4-(3，4-二氯芐基)-2，5-二甲基-1-哌嗪基]-2-羥基丙氧基}苯基)乙酰胺APCI-MSm/z 480[MH+]實施例234N-(5-氯-2-{3-[4-(3，4-二氯芐基)-1-哌嗪基]-2-羥基丙氧基}苯基)乙酰胺APCI-MSm/z 486[MH+]實施例235N-(5-氯-2-{3-[4-(3，4-二氯芐基)-2，5-二甲基-1-哌嗪基]-2-羥基丙氧基}苯基)乙酰胺APCI-MSm/z 480[MH+]實施例236N-(2-{3-[4-(3，4-二氯芐基)-2，5-二甲基-1-哌嗪基]-2-羥基丙氧基}-4-甲基苯基)乙酰胺APCI-MSm/z 494[MH+]實施例237N-(2-{3-[4-(3，4-二氯芐基)-2，5-二甲基-1-哌嗪基]-2-羥基丙氧基}-4-氟苯基)乙酰胺APCI-MSm/z 498[MH+]實施例238N-(2-{3-[(S*R*)-4-(3，4-二氯芐基)-2，5-二甲基-1-哌嗪基]-2-羥基丙氧基}苯基)乙酰胺APCI-MSm/z 480[MH+]實施例239N-(2-{3-[(S*R*)-4-(4-氯芐基)-2，5-二甲基-1-哌嗪基]-2-羥基丙氧基}苯基)乙酰胺APCI-MSm/z 446[MH+]實施例240N-(5-氯-2-{3-[(S*R*)-4-(3，4-二氯芐基)-2，5-二甲基哌嗪基]-2-羥基丙氧基}苯基)乙酰胺APCI-MSm/z 514[MH+]實施例241N-(5-氯-2-{3-[(S*R*)-4-(4-氯芐基)-2，5-二甲基哌嗪基]-2-羥基丙氧基}苯基)乙酰胺APCI-MSm/z 480[MH+]實施例2421-(5-氯-2-{3-[4-(4-氯苯甲?；?-1-哌嗪基]-2-羥基丙氧基}苯基)-1-乙酮APCI-MSm/z 451[MH+]實施例243N-(5-氰基-2-{3-[(S*R*)-4-(3，4-二氯芐基)-2，5-二甲基哌嗪基]-2-羥基丙氧基}苯基)乙酰胺APCI-MSm/z 505[MH+]實施例244N-(2-{3-[(S*R*)-4-(4-氯芐基)-2，5-二甲基哌嗪基]-2-羥基丙氧基}-5-氰基苯基)乙酰胺APCI-MSm/z 471[MH+]實施例245N-(5-氯-2-{3-[4-(4-氯芐基)-1-哌嗪基]-2-羥基丙氧基}苯基)乙酰胺APCI-MSm/z 452[MH+]實施例246N-(4-氯-2-{3-[4-(4-氯芐基)-2，5-二甲基-1-哌嗪基]-2-羥基丙氧基}苯基)乙酰胺APCI-MSm/z 460[MH+]實施例247N-(2-{3-[4-(4-氯苯甲?；?-1-哌嗪基]-2-羥基丙氧基}-5-氰基苯基)乙酰胺APCI-MSm/z 457[MH+]實施例248N-(2-{3-[4-(4-氯苯甲酰基)-1-哌嗪基]-2-羥基丙氧基}-4-甲基苯基)乙酰胺APCI-MSm/z 446[MH+]實施例249N-[5-氯-2-({(1R，2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氯苯氧基)吡咯烷基]-2-羥基環(huán)戊基}氧基)苯基]乙酰胺MS-APCI+m/z 464.9[MH+][α]22＝-47.6(CH2C2)實施例250N-{2-[(2S)-(3-{(3S)-3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羥基丙基)氧基]-4-氟苯基}乙酰胺APCI-MSm/z 423.1[M+]實施例251N-[2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-氯芐基)吡咯烷基]-2-羥基丙基}氧基)苯基]乙酰胺鹽酸鹽i)3-(4-氯芐基)吡咯烷在N2下，用兩三分鐘的時間，向攪拌下的3-(4-氯芐基)-2-吡咯烷酮(420mg，2mmol)的無水THF(25mL)溶液中，按份加入LAH(190mg，5mmol)。將溫度升高至60℃，繼續(xù)攪拌2.5小時。將混合液用200μL水、200μL5M NaOH和600μL水猝滅。濾除固體Li-和Al-鹽，蒸發(fā)濾液得到無色油狀物(387mg，99％)。APCI-MSm/z 196，198[MH+]ii)(2S)-1-[3-(4-氯芐基)-1-吡咯烷基]-3-(2-硝基苯氧基)-2-丙醇將化合物(i)(387mg，2mmol)和(2S)-2-[(2-硝基苯氧基)-甲基]環(huán)氧乙烷(390mg，2mmol)的乙醇(6mL)溶液回流，直至通過LCMS確定反應完成(2h)。蒸發(fā)溶劑得到橙色油狀物(650mg，83％)，將其不經(jīng)進一步純化使用。APCI-MSm/z 391，393[MH+]iii)(2S)-1-(2-氨基苯氧基)-3-[3-(4-氯芐基)-1-吡咯烷基]-2-丙醇在60℃下，向化合物(ii)(650mg，1.67mmol)的乙醇(1 0mL)溶液中，加入氯化錫(II)二水合物(2.25g，10mmol)和35％鹽酸(2.5mL)的混合物。將溫度快速升至75℃。在60℃下，將混合液再攪拌30分鐘。蒸發(fā)溶劑后，將殘留物用5M NaOH和乙醚萃取。將有機相用水洗滌，干燥，蒸發(fā)。殘留物經(jīng)RP-HPLC純化，用含0.1％TFA的乙腈和水作為流動相。將適當?shù)牟糠终舭l(fā)，將殘留物用1M NaOH和乙醚萃取。從有機相中得到副標題化合物，為無色油狀物(400mg，66％)。APCI-MSm/z 361，363[MH+]iv)向化合物(iii)(400mg，1.1mmol)的DCM(10mL)溶液中，加入乙酸酐(200μL，2.1mmol)，將混合液放置過夜。蒸發(fā)后，將殘留物溶于甲醇中，加入1.5M甲醇鈉的甲醇(2mL)溶液。將混合液放置2小時，蒸發(fā)，用乙醚和水吸收。從有機相中得到兩種非對映體的混合物。經(jīng)手性柱HPLC分離該非對映體，用異己烷、2-丙醇和甲醇的混合液作為流動相。將分離的對映體溶于甲醇(1mL)中，用1M鹽酸(1mL)酸化，用水稀釋，冷凍干燥得到標題化合物，為白色無定形固體(156mg和173mg)。未測定出絕對立體異構(gòu)構(gòu)型。APCI-MSm/z 403，405[MH+]實施例252N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氯芐基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)乙酰胺三氟乙酸鹽i)3-(4-氯-芐基)-吡咯烷-2-酮在燒瓶中加入二異丙基胺(3.22g，31.8mmol)和無水THF(60ml)。將燒瓶中的內(nèi)容物保持在氮氣下，然后冷卻至-76℃。向該冷卻的溶液中滴加正丁基鋰(n-BuLi，32mmol，20ml，1.6M己烷溶液)。加入完畢后，將溶液攪拌10分鐘，再滴加1-三甲基硅烷基-吡咯烷-2-酮(5.00g，31.8mmol，根據(jù)文獻方法制備)的無水THF(5ml)溶液。然后將該溶液再攪拌20分鐘，在5分鐘內(nèi)，通過注射器加入4-氯芐基氯(5.13g，32mmol)的THF(5ml)溶液。在-76℃下，將得到的混合液攪拌1小時，然后使溫度達到室溫，攪拌過夜。加入水(40ml)，將混合液劇烈攪拌60分鐘。分離兩相，將有機相用鹽水洗滌，最后蒸發(fā)，得到油狀物，放置結(jié)晶。將該固體用庚烷∶EtOAc 2∶1研磨，過濾，得到部分純的固體。該固體經(jīng)硅膠純化(DCM至DCM∶MeOH 99∶1至98∶2至97∶3梯度)，得到1.3g(20％)副標題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(2H，d，J8.4Hz)，7.16(2H，d，J8.4Hz)，5.43(1H，bs)，3.31-3.13(3H，m)，2.74-2.61(2H，m)，2.20-2.12(1H，m)，1.88-1.77(1H，m)。ii)3-(4-氯-芐基)吡咯烷在燒瓶中，將a)中得到的化合物(0.20g，0.95mmol)溶于無水THF(10ml)中。在10分鐘內(nèi)，以小份加入LiAlH4(0.17g，4.53mmol)。加入完畢后，在氮氣下，將混合液加熱至60℃約3小時，通過LC-MS監(jiān)測反應，反應完成后，猝滅反應物。在猝滅之前，將反應物冷至室溫，小心地滴入水(0.160ml)。滴加NaOH(10％水溶液，0.16ml)，最后再加部分水(0.48ml)。將混合液攪拌1小時，然后過濾。真空濃縮濾液，得到副標題化合物(0.18g，97％)，為無色油狀物。APCI-MSm/z 196.1[M+H]iii)N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氯芐基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)乙酰胺三氟乙酸鹽根據(jù)實施例1iii)中說明的方法，用ii)中得到的化合物，制備標題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO)δ9.93-9.62(1H，m)，9.12(1H，s)，8.11(1H，s)，738(2H，d，J8.9Hz)，7.29-7.23(2H，m)，7.13-7.02(2H，m)，6.11-6.02(1H，m)，4.29-4.16(1H，bs)，4.05-3.95(1H，m)，3.95-3.87(1H，m)，3.75-3.50(2H，m)，3.40-3.22(3H，m)，2.91-2.65(3H，m)，2.62-2.52(1H，m)，2.13(3H，s)，2.11-1.94(1H，m)，1.81-1.55(1H，m)。實施例253N-(2-{3-[3-(4-氯苯氧基)-1-吡咯烷基]-2-羥基丙氧基}-4-甲基苯基)-1-吡咯烷甲酰胺三氟乙酸鹽i)2-[(5-甲基-2-硝基苯氧基)甲基]環(huán)氧乙烷將5-甲基-2-硝基苯酚(7.7g，50mmol)、碳酸鉀(13.8g，0.1mmol)和表溴醇(8.25mL，0.1mmol)的混合物溶于DMF(100mL)中，在通氮氣、100℃下，攪拌2-3小時。將混合液用乙醚(0.5L)稀釋，用水萃取至pH＝7。將有機相蒸發(fā)，殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(DCM)，得到副標題化合物，為黃色固體(8.65g，83％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(d，1H)；6.91(s，1H)；6.86(d，1H)；4.39(dd，1H)；4.15(dd，1H)；3.43-3.37(m，1H)；2.93(dd，1H)；2.89(dd，1H)；2.42(s，3H)。ii)1-[3-(4-氯苯氧基)-1-吡咯烷基]-3-(5-甲基-2-硝基苯氧基)-2-丙醇將化合物i)(1.05g，5.0mmol)和3-(4-氯苯氧基)吡咯烷(988mg，5.0mmol)的乙醇(12mL)混合液回流2小時。蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，為橙色油狀物，將其不經(jīng)進一步純化使用。APCI-MSm/z 407，409[MH+]iii)1-(2-氨基-5-甲基苯氧基)-3-[3-(4-氯苯氧基)-1-吡咯烷基]-2-丙醇在50℃下，向經(jīng)攪拌的化合物ii)(2.1g，5.0mmol)的乙醇(10mL)溶液中，加入氯化錫(II)二水合物(5.6g，25mmol)的35％鹽酸(6mL)溶液。放熱反應開始，溫度快速升至75℃。將混合液維持在60℃下0.5小時。將冷卻的混合液用1M氫氧化鈉(180mL)堿化，用乙醚萃取，將有機相用水洗滌，干燥，蒸發(fā)得到副標題化合物，為淺黃色油狀物(1.34g，71％)。NMR由于是兩對非對應體的混合物，積分得到的是部分質(zhì)子。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(d，2H)；6.77(d，2H)；6.67-6.65(m，1H)；6.64-6.63(m，1H)；4.83-4.76(m，1H)；4.14-4.06(m，1H)；4.01(d，2H)；3.71(bs，2H)；3.41(bs，1H)；3.10(dd，0.5H)；3.01-2.90(m，1.75H)；2.87-2.70(m，2.7H)；2.66-2.57(m，1.5H)；2.28(h，1H)；2.25(s，3H)；2.06-1.95(m，1H)。APCI-MS377，379[MH+]iv)N-(2-{3-[3-(4-氯苯氧基)-1-吡咯烷基]-2-羥基丙氧基}-4-甲基苯基)-1-吡咯烷甲酰胺三氟乙酸鹽室溫下，將化合物(iii)(75mg，0.2mmol)和三碳酸二叔丁基酯(53mg，0.2mmol)的DCM(3ml)溶液攪拌1小時。加入吡咯烷(33μl，0.4mmol)，繼續(xù)攪拌1小時。通過LCMS監(jiān)測反應完成。加入TFA(1mL)，將溶液放置1小時。蒸發(fā)揮發(fā)性部分，粗品經(jīng)制備RP-HPLC純化，用含有0.1％TFA的乙腈和水作為流動相。將適當?shù)牟糠终婵諠饪s，將殘留物冷凍干燥，得到標題化合物，為白色無定形固體(85mg，72％)。NMR由于是兩對非對應體的混合物，積分得到的是部分質(zhì)子。數(shù)據(jù)是游離堿的數(shù)據(jù)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(dd，1H)；7.24(d，2H)；6.94(bs，1H)；6.82-6.74(m，2H)；6.78(d，2H)；6.73-6.68(m，1H)；4.85-4.76(m，1H)；4.11-3.94(m，3H)；3.52-3.42(m，5.6H)；3.11(dd，0.5H)；3.05-2.92(m，0.45H)；2.95(d，1H)；2.87-2.72(m，2.5H)；2.62-2.52(m，1.4H)；2.37-2.21(m，0.7H)；2.29(s，3H)；2.08-1.90(m，4.6H)。APCI-MSm/z 474，476[MH+]實施例254N-(2-{3-[3-(4-氯苯氧基)-1-吡咯烷基]-2-羥基丙氧基}-4-羥基苯基)乙酰胺三氟乙酸鹽室溫、N2下，向經(jīng)攪拌的以下實施例265 iii)化合物的游離堿(128mg，0.29mmol)的DCM(4mL)溶液中，加入1M三溴化硼的DCM(0.58mL，0.58mmol)溶液。將該非均質(zhì)混合液攪拌過夜，倒入甲醇中。蒸發(fā)后，粗品經(jīng)RP-HPLC純化，用含有0.1％TFA的乙腈和水作為流動相。將適當?shù)牟糠掷鋬龈稍铮玫綐祟}化合物，為白色無定形固體(113mg，73％)。APCI-MSm/z 421，423[MH+]實施例255N-[2-({(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-羥基丙基}氧基)-4-氟苯基]乙酰胺三氟乙酸鹽i)(2S)-2-[(5-氟-2-硝基苯氧基)甲基]環(huán)氧乙烷在燒瓶中加入(R)-縮水甘油(0.994g，13.4mmol)、三苯膦(3.52g，13.4mmol)、THF(20ml，經(jīng)分子篩干燥)和5-氟-2-硝基苯酚(2.10g，13.4mmol)。將混合液攪拌至形成均相溶液。將溶液冰浴冷卻，用數(shù)分鐘滴加偶氮二甲酸二乙酯(DEAD，2.11ml，13.4mmol)。加入完畢后，將燒瓶升至室溫，再攪拌2小時。真空除去溶劑，向殘留物中加入氯仿(5-10ml)。過濾除去沉淀(PPh3O)，將固體再用氯仿(5-10ml)洗滌。將濾液加入到快速柱(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯4∶1)，純化，將純品部分濃縮后得到2.02g(71％)的副標題化合物，為晶體物質(zhì)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(1H，dd，J9.3，6.0Hz)；6.86(1H，dd，J10.0，2.5Hz)；6.80-6.74(1H，m)；4.44(1H，dd，J11.4，2.6Hz)；4.12(1H，dd，J11.2，5.1Hz)；3.44-3.38(1H，m)；2.95(1H，t，J4.5Hz)；2.90(1H，dd，J4.8，2.6)。ii)(2S)-1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-3-(5-氟-2-硝基苯氧基)-2-丙醇在管中加入4-(3，4-二氯苯氧基)-哌啶(0.123g，0.5mmol)、i)中得到的化合物(0.106g，0.5mmol)和乙醇(99.5％，3ml)。將管密封，在60℃、攪拌下，將內(nèi)容物加熱3小時，用LC-MS監(jiān)測反應。將管冷卻，蒸發(fā)溶劑，得到油狀物，經(jīng)硅膠純化(DCM至DCM∶MeOH 99∶1至98∶2至97∶3作為分級梯度)。將純品部分蒸發(fā)，得到0.22g(96％)的副標題化合物，為油狀物。APCI-MS(m/z)459.1[M+H]iii)N-[2-({(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-羥基丙基}氧基)-4-氟苯基]乙酰胺三氟乙酸鹽將ii)中得到的化合物(0.22g，0.48mmol)溶于乙醇(99.5％，7mL)中，攪拌下加熱至60℃。加入SnCl2×2H2O(0.56g，5當量)的濃鹽酸(0.63ml)溶液，在60℃下攪拌1小時。然后將混合液冷卻。通過加入過量的2M NaOH堿化該溶液，將溶液用乙醚萃取(3×50ml)。將合并的醚制溶液用鹽水洗滌，蒸發(fā)。將得到的油狀物溶于THF(8ml)中，加入水(8ml)，接著加入乙酸酐(50ml，0.52mmol)。在40℃下，將混合液攪拌15分鐘。真空除去有機溶劑，將殘留物用EtOAc(3×30ml)萃取。將合并的有機相用鹽水洗滌，然后真空濃縮。殘留的油狀物經(jīng)制備HPLC純化，冷凍干燥純品部分后，得到55g(20％，98％純度)的標題化合物，為三氟乙酸鹽，白色固體。APCI-MS(m/z)471.0，472.0，473.0和474.0[M+H]實施例256N-(2-(3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基)-2-羥基-丙氧基)-4，6-二氟苯基)乙酰胺鹽酸鹽i)3，5-二氟-6-硝基苯酚向經(jīng)攪拌的2，3，4-三氟硝基苯(5g，28.23mmol)的無水甲醇(70ml)溶液中，加入鈉(0.68，29.46)的無水甲醇(30ml)溶液。將溶液攪拌至原料完全消耗掉(～2h)。濃縮后，加入水，將該溶液用乙醚萃取，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮得到黃色殘留物(4.65g)。向該黃色殘留物的二氯甲烷(140ml)溶液中加入三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，40ml)，室溫下攪拌過夜。然后加入水，將溶液再攪拌30分鐘。分離有機相，將水相用乙醚萃取。合并的有機相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮得到棕色殘留物。將殘留物吸收入乙醚中，用2M氫氧化鈉和水洗滌。合并水和氫氧化鈉的洗液，用6M HCl中和，用乙醚萃取，經(jīng)Na2SO4干燥，蒸發(fā)得到黃色殘留物，經(jīng)硅膠快速層析純化，用EtOAc∶庚烷1∶2為洗脫劑，得到所需產(chǎn)物2g，11.42mmol。GC-MSm/z 175(M+)1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm 6.63-6.68(1H，m)，6.60-6.67(1H，dt)。ii)2-[(3，5-二氟-2-硝基苯氧基)甲基]環(huán)氧乙烷向3，5-二氟-6-硝基苯酚(100mg，0.571mmol)和碳酸鉀(394mg)的DMF(5ml)混合液中，加入表溴醇(80mg，0.582mmol)，在70℃下，攪拌3小時。加入乙酸乙酯和水，分離有機相，干燥，濃縮。得到的殘留物經(jīng)層析純化(乙酸乙酯∶庚烷3∶1)，得到所要求的固體產(chǎn)物161mg(0.696mmol)。GC-MSm/z 231(M+)iii)1-[3-(4-氯苯氧基)-1-吡咯烷基]-3-(3，5-二氟-2-硝基苯氧基)-2-丙醇將3-(4-氯苯氧基)-吡咯烷和2-[(3，5-二氟-2-硝基苯氧基)甲基]環(huán)氧乙烷(50mg，0.216mmol)的乙醇溶液回流3小時。減壓餾去溶劑，得到的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇20∶1)，得到45mg(0.105mmol)的固體標題化合物。iv)N-(2-(3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基)-2-羥基-丙氧基)-4，6-二氟苯基)乙酰胺鹽酸鹽將氧化鉑-碳加入到1-[3-(4-氯苯氧基)-1-吡咯烷基]-3-(3，5-二氟-2-硝基苯氧基)-2-丙醇(40mg，0.0932mmol)的乙醇溶液中，在1atm下，將混合液氫化4小時。將混合液通過硅藻土過濾，用熱乙醇洗滌數(shù)次，將合并的濾液真空濃縮。向得到的黃色殘留物中加入二氯甲烷，再向該溶液中加入乙酸酐。室溫下，將該溶液攪拌2小時，然后濃縮。加入1.0M醚化氯化氫溶液，生成固體的標題化合物20mg。APCI-MSm/z 441[MH+]實施例257N-[2-({(2S)-3-[(2S，4S)-4-(4-氯苯氧基)-2-甲基吡咯烷基]-2-羥基丙基}氧基)-4-氟苯基]乙酰胺三氟乙酸鹽根據(jù)以下實施例260中說明的方法，制備標題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.89(1H，bs)；9.05(1H，s)；7.79(1H，dd，J8.8，6.6Hz)；7.37(2H，d，J9.6Hz)；7.00-6.94(3H，m)；6.75(1H，dt，J8.6，2.6Hz)；6.00(1H，bs)；5.17-5.10(1H，m)；4.32-4.20(1H，m)；4.05(1H，dd，J10.1，4.6Hz)；3.97(1H，dd，J9.9，5.7Hz)；3.78-3.50(3H，m)；3.47(1H，t，J11.6Hz)；3.17(1H，t，J13.3Hz)；2.83(1H，p，J6.9Hz)；2.07(3H，s)；1.90-1.80(1H，m)；1.42(3H，d，J6.4Hz)。實施例258N-[2-({(2S)-3-[(3R)-3-(4-氯芐基)吡咯烷基]-2-羥基丙基}氧基)苯基]乙酰胺鹽酸鹽根據(jù)實施例251中說明的方法制備。實施例259N-{2-[(2R)-(3-{(3S)-3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羥基丙基)氧基]-4-氟苯基}乙酰胺APCI-MSm/z 423.1[M+]實施例260N-[2-({(2S)-3-[(2R，4S)-4-(4-氯苯氧基)-2-甲基吡咯烷基]-2-羥基丙基}氧基)苯基]乙酰胺三氟乙酸鹽i)(2S，4R)-4-羥基-1，2-吡咯烷二甲酸1-叔丁基2-甲基酯在燒瓶中，將(2S，4R)-4-羥基-脯氨酸鹽酸鹽(5.4g，30mmol)溶于THF(200ml)、水(170ml)和NaOH(30ml，2M水溶液，60mmol)的混合液中。向該乳液中加入二碳酸二叔丁基酯(Boc2O，6.54g，30mmol)，將混合液劇烈攪拌1小時。加入乙醚(100ml)，使相分離。將水相再用100ml乙醚萃取。棄去水相，將合并的有機相用1M HCl水溶液、碳酸鉀(飽和水溶液)和鹽水洗滌。萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，真空濃縮得到殘留物，經(jīng)硅膠純化(庚烷∶EtOAc 5∶1至3∶1至1∶1分級梯度，用I2/MeOH可見斑點)。真空濃縮蒸發(fā)純品部分，得到4.2g(57％)的副標題化合物，為無色油狀物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.50(1H，bs)；4.45-4.35(1H，m)；3.74(3H，s)；3.64(1H，dd，J11.7，4.3Hz)；3.59-3.42(1H，m)；2.35-2.20(1H，m)；2.14-2.03(1H，m)；1.97(1H，dd，J 23.3，3.7Hz)；1.44(9H，d，J18.9Hz)。ii)(2S，4S)-4-(4-氯苯氧基)-1，2-吡咯烷二甲酸1-叔丁基2-甲酯在燒瓶中，在磁力攪拌下，將i)中得到的化合物(2.54g，10.3mmol)、三苯膦(2.71g，10.3mmol)和4-氯苯酚(1.33g，10.3mmol)溶于THF(50ml，經(jīng)分子篩干燥)中。將燒瓶在冰浴中冷卻，用幾分鐘，向該攪拌的溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(DEAD，1.8g，10.3mmol)。將反應物放置過夜，讓冰融化，反應物升至室溫。蒸發(fā)溶劑，將殘留物用乙醚(30ml)處理，使氧化磷沉淀。濾除固體，真空濃縮濾液。殘留物經(jīng)硅膠純化(庚烷∶EtOAc 8∶1至6∶1至3∶1分級梯度，用Seebach氏試劑在TLC上可見斑點)。濃縮純品部分，得到2.51g(68％)的副標題化合物，為無色粘稠油狀物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.20(2H，m)；6.77-6.70(2H，m)；4.86(1H，bs)；4.55(1/2H，dd，J8.6，2.6Hz)；4.43(1/2H，dd，J7.6，3.9Hz)；3.84-3.60(5H，m)；2.53-2.36(2H，m)；1.47(9H，d，J18.2Hz)。iii)(2S，4S)-4-(4-氯苯氧基)-2-(羥甲基)-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯在燒瓶中，將ii)中得到的化合物(0.951g，2.67mmol)溶于THF(10ml，經(jīng)分子篩干燥)中。將該溶液在冰浴中冷卻，加入LiBH4(0.09g，4.07mmol)。將混合液攪拌過夜，讓冰融化，使溶液升至室溫。然后將該粗混合液在EtOAc(100ml)和水(100ml)之間分配。棄去水相，將有機溶液用0.5M HCl(水溶液)、NaHCO3(飽和水溶液)和鹽水洗滌。將該溶液蒸發(fā)，得到看似被無機鹽污染的油狀物。將其溶于DCM中，通過Celite_過濾，得到0.82g(94％)副標題化合物，為無色油狀物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.33(2H，d，J9.5Hz)；6.95(2H，d，J9.5)；4.96(1H，bs)；4.71(1H，bs)；3.84-3.55(3H，m)；3.32(2H，bs)；2.29-2.07(2H，m)；1.41(9H，s)。iv)(2S，4S)-4-(4-氯苯氧基)-2-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯在燒瓶中，將iii)中得到的化合物(0.82g，2.5mmol)溶于二氯甲烷(10ml，經(jīng)分子篩干燥)中。將燒瓶在冰浴中冷卻，用注射器加入三乙胺(0.69ml，5.0mmol)。用幾分鐘滴加甲磺酰氯(0.30ml，3.86mmol)，將得到的混合液攪拌過夜，讓冰融化。向該混合液中加入DCM(60ml)，將該溶液用1M HCl(水溶液)、NaHCO3(飽和水溶液)和鹽水洗滌。將該溶液蒸發(fā)，得到0.876g(86％)的副標題化合物，為黃色油狀物，不經(jīng)進一步純化直接用于下一步。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.35(2H，d，J9.4Hz)；6.99(2H，d，J9.4Hz)；5.07-5.01(1H，m)；4.37(1H，dd，J8.9，4.2Hz)；4.20-4.05(2H，m)；3.71(1H，dd，J11.8，5.0Hz)；3.32(2H，s)；3.15(3H，s)；2.07(1H，d，J14.4Hz)；1.41(9H，s)。v)(2R，4S)-4-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯在燒瓶中，將iv)中得到的化合物(0.876g，2.16mmol)溶于THF(10ml，經(jīng)分子篩干燥)中。將反應混合液保持在惰性氣體下，然后在冰浴中冷卻。用15分鐘，通過注射器加入Li(Et)3H(1M三乙基硼氫化鋰的THF溶液，9ml，9mmol)。移去冰浴，將混合液攪拌過夜。將該粗混合液在EtOAc(100ml)和水(100ml)之間分配。移去水相，將有機相用1M HCl(水溶液)、NaHCO3(飽和水溶液)和鹽水洗滌。將該溶液蒸發(fā)，殘留物經(jīng)硅膠純化(庚烷∶EtOAc 10∶1至5∶1至4∶1至2∶1梯度，用Seebach氏試劑觀測TLC斑點)，得到0.401g(60％)的副標題化合物，為無色油狀物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.33(2H，d，J8.7Hz)；6.96(2H，d，J8.7Hz)；5.00-4.94(1H，m)；3.89(1H，bs)；3.64(1H，dd，J12.5，5.2Hz)；3.38(1H，d，J12.2Hz)；2.41-2.28(1H，m)；1.79(1H，d，J13.7Hz)；1.40(9H，s)；1.23(3H，d，J6.6Hz)。vi)(2R，4S)-4-(4-氯苯氧基)-2-甲基吡咯烷三氟乙酸鹽在燒瓶中，將v)中得到的化合物(0.390g，1.25mmol)溶于二氯甲烷(DCM，15ml)中。向該溶液中加入TFA(三氟乙酸，6ml)，將混合液放置3小時，然后真空除去揮發(fā)物。將殘留物與DCM共蒸發(fā)2次，得到副標題化合物，為油狀物。APCI-MSm/z 212[M+H]vii)N-[2-({(2S)-3-[(2R，4S)-4-(4-氯苯氧基)-2-甲基吡咯烷基]-2-羥基丙基}氧基)苯基]乙酰胺三氟乙酸鹽根據(jù)實施例255中說明的方法，用vi)中得到的化合物和(2S)-2-[(2-硝基苯氧基)甲基]環(huán)氧乙烷制備標題化合物。以25％的收率得到化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.88(1H，bs)；9.02(1H，s)；7.89(1H，d，J7.7Hz)；7.37(2H，d，J7.7Hz)；7.09-6.88(5H，m)；6.02(1H，bs)；5.18-5.11(1H，m)；4.34-4.22(1H，m)；4.02(1H，dd，J10.2，4.3Hz)；3.94(1H，dd，J9.8，5.7Hz)；3.77-3.30(4H，m)；3.19(1H，t，J10.7Hz)；2.84(1H，p，J6.7Hz)；2.09(3H，s)；1.91-1.81(1H，m)；1.43(3H，d，J6.4Hz)。APCI-MSm/z 419.2[M+H]實施例261N-{2-[(2S)-(3-{(3R)-3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羥基丙基)氧基]-4-氟苯基}乙酰胺APCI-MSm/z 423.1[M+]實施例262N’-(2-{3-[3-(4-氯苯氧基)-1-吡咯烷基]-2-羥基丙氧基}-4-甲基苯基)-N，N-二甲基脲三氟乙酸鹽根據(jù)實施例253中說明的類似方法，用化合物iii)(75mg，0.2mmol)和二甲胺(2M的THF溶液，200μL，0.4mmol)制備標題化合物。得到的物質(zhì)為白色無定形固體(73mg，65％)。1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.54(dd，1H)；7.51(d，2H)；7.16和7.15(d，2H)；7.05(bs，1H)；6.96(bd，1H)；5.40-5.35(m，1H)；4.54-4.46(m，1H)；4.27(d，2H)；4.16-3.56(m，6H)；3.20(bs，6H)；2.84-2.59(m，1H)；2.59-2.44(m，1H)；2.50(s，3H)。APCI-MSm/z 448，450[MH+]實施例263N-(2-{3-[3-(4-氯苯胺基)-1-吡咯烷基]-2-羥基丙氧基}-苯基)乙酰胺i)3-羥基-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯向3-羥基-1-吡咯烷(871mg，10mmol)的THF(30mL)溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(2.18g，10mmol)的THF(2mL)溶液，室溫下，將反應混合液攪拌過夜。真空除去溶劑，殘留物經(jīng)快速層析(0-2％MeOH的CHCl3溶液)純化，得到副標題化合物(1.7g)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ4.45(m，1H)；3.55-3.25(m，4H)；2.18-1.85(m，3H)；1.45(s，9H)。APCI-MSm/z 166(M-Boc)ii)2-氧代-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯將氧化鉻(vi)(800mg，8.0mmol)加入到吡啶(1.6mL)的CH2Cl2(10mL)溶液中，室溫下，將得到的溶液攪拌15分鐘。加入3-羥基-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯(374.5mg，2.0mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液，隨即加入乙酸酐，將反應混合液在室溫下保持15分鐘。加入乙酸乙酯，傾析，通過短硅膠柱過濾。濃縮濾液，得到副標題產(chǎn)物(193mg)，直接用于下一步。iii)3-(4-氯苯胺基)-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯將2-氧代-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯(190mg，1.02mmol)、4-氯苯胺(64mg，0.5mmol)和乙酸(184mg)在二氯乙烷(5mL)中混合。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(326.5mg)，室溫、攪拌下，將反應混合液保持過夜。加入NaHCO3水溶液后，加入乙酸乙酯將反應混合液稀釋。分離兩層。有機層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮。殘留物經(jīng)快速層析純化(0-15％乙酸乙酯的石油溶劑油(40-60)溶液)，得到副標題產(chǎn)物(140mg)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.18(m，2H)；6.50(m，2H)；3.99(m，1H)；3.70(m，2H)；3.46(m，2H)；3.20(m，1H)；2.18(m，1H)；1.87(m，1H)；1.45(s，9H)。APCI-MSm/z 197(M-Boc)(iv)N-(4-氯苯基)-3-吡咯烷胺(2xCF3COOH)向3-(4-氯苯胺基)-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯(130mg，0.438mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中，加入CF3COOH(1mL)。30分鐘后，真空除去揮發(fā)物，得到副標題產(chǎn)物(186mg)，直接用于下一步。(v)N-(2-{3-[3-(4-氯苯胺基)-1-吡咯烷基]-2-羥基丙氧基}-苯基)乙酰胺在65℃，將N-(4-氯苯基)-3-吡咯烷胺(2xCF3COOH)(186mg，0.438mmol)、N-[2-(2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)苯基]乙酰胺(91mg，0.438mmol)和K2CO3(200mg)的乙醇(6ml)混合液持續(xù)攪拌2.5小時。真空除去揮發(fā)物。將殘留物在乙酸乙酯和NH4Cl水溶液之間分配。將有機層用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮。殘留物經(jīng)快速層析純化(0-3％MeOH的CHCl3液)，得到標題化合物(70mg)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.35(m，1H)；8.21(br.s，1H)；7.12(m，2H)；7.01(m，2H)；6.92(m，1H)；6.48(m，2H)；4.13-3.92(m，4H)；3.84(br.s，1H)；2.99(m，1H)；2.87-2.30(m，6H)；2.18(s，3H)；1.66(m，1H)。APCI-MSm/z 446(MH+)實施例264N-{2-[(3-{3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羥基-1-甲基丙基)氧基]苯基}乙酰胺鹽酸鹽i)N-{2-[(1-甲基-2-丙烯基)氧基]苯基}乙酰胺根據(jù)實施例8 i)中說明的類似方法，用3-氯-1-丁烯(747ml，7.42mmol)和2-乙酰氨基苯酚(1.02g，6.75mmol)，制備該化合物(557mg，40％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(m，1H)；7.80(bs，1H)；6.94(m，3H)；5.39(m，1H)；5.25(m，2H)；4.84(m，1H)；2.21(s，3H)；1.49(d，J6.3Hz，3H)。ii)N-{2-[1-(2-環(huán)氧乙烷基)乙氧基]苯基}乙酰胺根據(jù)實施例8(ii)中說明的類似方法，用N-{2-[(1-甲基-2-丙烯基)氧基]苯基}乙酰胺(549mg，2.67mmol)和間氯過苯甲酸(80％，923mg，4.28mmol)，制備該化合物。用石油醚/乙酸乙酯10/15為洗脫劑，經(jīng)硅膠純化。分離出兩種非對映體對。非對映體1(53mg，9％)，Rf＝0.27非對映體2(406mg，69％)，Rf＝0.201H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.39(m，1H)；8.01(bs，1H)；7.00(m，3H)；3.98(m，1H)；3.24(m，1H)；2.94(t，J4.5Hz，1H)；2.71(dd，J2.6Hz，J4.5Hz，1H)；2.23(s，3H)；1.47(d，J6.3Hz，3H)。iii)N-{2-[(3-{3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羥基-1-甲基丙基)氧基]苯基}乙酰胺鹽酸鹽根據(jù)實施例1(iii)中說明的類似方法，用N-[2-(1-環(huán)氧乙烷基乙氧基)苯基]乙酰胺非對映體2(123mg，0.557mmol)和3-(4-氯苯氧基)吡咯烷(100mg，0.506mmol)，制備標題化合物。1H-NMR(400MHz，MeOD)δ7.86(m，1H)，7.30(m，2H)，7.09(m，2H)，6.97(m，3H)，5.21(m，1H)，4.51(m，1H)，3.83-4.22(m，3H)，3.37-3.62(m，4H)，2.68(m，1/2H)，2.38(m，1H)，2.27(m，1/2H)，2.19(m，3H)，1.32(m，3H)。MS-APCI+m/z 419[MH+]實施例265N-(2-{3-[3-(4-氯苯氧基)-1-吡咯烷基]-2-羥基丙氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺鹽酸鹽i)1-[3-(4-氯苯氧基)-1-吡咯烷基]-3-(5-甲氧基-2-硝基苯氧基)-2-丙醇根據(jù)實施例253 ii)中說明的類似方法，用2-[(5-甲氧基-2-硝基苯氧基)甲基]環(huán)氧乙烷(320mg，1.6mmol)和3-(4-氯苯氧基)吡咯烷(365mg，1.6mmol)，制備副標題化合物。得到黃色油狀物的粗產(chǎn)物(580mg)，不經(jīng)進一步純化使用。APCI-MSm/z 423，425[MH+]ii)1-(2-氨基-5-甲氧基苯氧基)-3-[3-(4-氯苯氧基)-1-吡咯烷基]-2-丙醇根據(jù)實施例253iii)中說明的類似方法，用化合物i)(290mg，0.7mmol)制備副標題化合物。得到無色油狀物的粗化合物(233mg，85％)，不經(jīng)進一步純化使用。APCI-MSm/z 393，395[MH+]iii)N-(2-{3-[3-(4-氯苯氧基)-1-吡咯烷基]-2-羥基丙氧基}-4-甲氧基苯基)乙酰胺鹽酸鹽向化合物(ii)(157mg，0.4mmol)的吡啶(3mL)溶液中，加入乙酸酐(1mL)。室溫下，將混合液攪拌1小時。蒸發(fā)，然后將殘留物溶于甲醇(mL)中，加入1.5M甲醇鈉的甲醇溶液(1mL)。室溫下將混合物放置過夜。蒸發(fā)后，將殘留物溶于乙醚和水中。從有機相中得到標題化合物的游離堿，為無色油狀物(171mg，98％)。將該游離堿(43mg)溶于甲醇(5mL)中，用1M鹽酸酸化至pH＜2，用水(50mL)稀釋，冷凍干燥。得到標題化合物，為白色無定形固體(30mg，64％)APCI-MSm/z 435，437[MH+]實施例266N-(2-[3-(4-氯-芐氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺三氟乙酸鹽i)3-(4-氯-芐氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯將3-羥基-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯(0.27g，1.44mmol)的無水THF(4mL)溶液滴加到冷的(0℃)、攪拌的氫化鈉(0.078g，2.17mmol，約50％油的懸浮液)的THF(10mL)懸浮液中。30分鐘后，加入4-氯芐基溴(0.36g，1.74mmol)的THF(2mL)溶液，室溫下，將得到的懸浮液攪拌過夜。將反應混合液在水和乙酸乙酯之間分配。將水相用乙酸乙酯萃取，將合并的有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，濃縮。殘留物經(jīng)快速層析純化(庚烷-乙酸乙酯，6∶1)，得到副標題化合物3-(4-氯-芐氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，為油狀物(0.30g，66.8％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.30(m，4H)，4.49(bs，2H)，4.11(m，1H)，3.45(m，4H)；1.90-2.08(m，2H)，1.46(s，9H)。ii)3-(4-氯-芐氧基)-吡咯烷在(0℃)下，將3-(4-氯-芐氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.28g，0.9mmol)在90％含水甲酸(7.5mL)中的溶液攪拌30分鐘，然后在室溫下過夜。減壓除去溶劑，將殘留物用飽和碳酸鉀水溶液處理，用正丁醇萃取2次。將合并的有機萃取液濃縮，殘留物經(jīng)快速層析純化(SiO2，二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨，8∶8∶1然后50∶10∶1)，得到副標題化合物3-(4-氯-芐氧基)-吡咯烷(0.13g，70％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.32-7.41(m，4H)，4.42(s，2H)，4.02(m，1H)，3.18(bs，3H)，2.75-2.86(m，3H)，2.68(m，1H)，1.66-1.81(m，2H)。APCI-MSm/z 212[MH+]iii)N-(2-[3-(4-氯-芐氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺三氟乙酸鹽在密閉管中，在70℃下，將3-(4-氯-芐氧基)-吡咯烷(0.050g，0.24mmol)和N-(2-環(huán)氧乙烷基甲氧基-苯基)-乙酰胺(0.049g，0.24mmol)的無水乙醇(3mL)溶液加熱2小時。產(chǎn)物經(jīng)HPLC純化，得到標題化合物(0.60g，47％)1H-NMR(CD3OD)δ7.85(m，1H)，7.35(m，4H)，7.12(m，1H)，7.02(d，1H，J＝8Hz)，6.96(m，1H)，4.56(m，2H)，4.39(m，2H)，4.05(d，2H，J＝5.9Hz)，3.85(m，2H)，3.48(m，4H)，2.10-2.55(m，5H)。APCI-MSm/z 419[MH+]和421[MH+2+]實施例267N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-2-甲基-丙氧基}苯基)乙酰胺根據(jù)以下實施例270類似的方法制備該混合物。APCI-MSm/z 419[MH+]實施例268N-(2-{(1S，2R，3S)*-3-[(3S)-3-(3，4-二氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-環(huán)戊基氧基}-5-氯-苯基)乙酰胺(非對映體混合物)根據(jù)與下述實施例271類似的方法，用N-{5-氯-2-[(1R，2S，5S)*-6-氧雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基氧基]苯基}乙酰胺(5.3mg，20μmol)和(3S)-3-(3，4-二氟-苯氧基)-吡咯烷(4.0mg，20μmol)進行制備。MS-APCI+m/z 467[M+]實施例269N-[2-({(2R，3S)*-3-[(3S)-3-(4-氯苯氧基)吡咯烷基]-2-羥基丁基}氧基)-4-甲基苯基]乙酰胺(非對映體混合物)根據(jù)與下述實施例271類似的方法，用N-(4-甲基-2-{[(2S，3R)*-3-甲基環(huán)氧乙烷基]甲氧基}苯基)乙酰胺(4.7mg，20μmol)和(3S)-3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷(4.0mg，20μmol)進行制備。MS-APCI+m/z 433[M+]實施例270N-{2-[(3-{4-[(3，4-二氯苯基)氧基]-1-哌啶基}-2-羥基-2-甲基丙基)氧基]-4-氟苯基}乙酰胺鹽酸鹽i)N-[4-氟-2-(2-甲基-烯丙氧基)-苯基]-乙酰胺將3-氯-2-甲基丙烯(1.36g，15mmol)加入到5-氟-2-硝基苯酚(1.57g，10mmol)、碳酸鉀(2.76g，20mmol)、四丁基硫酸氫銨(0.068g，0.2mmol)和乙腈(30ml)混合液中，將混合液加熱回流18小時。將冷卻的反應混合液用甲苯稀釋，用5％碳酸鉀水溶液洗滌，干燥，蒸發(fā)。在75℃下，將部分殘留物(0.631g，3mmol)、連二亞硫酸鈉(1.04g，6mmol)的EtOH-THF-H2O(2∶1∶1，3ml)溶液加熱4小時。將混合液在二氯甲烷和1 5％碳酸鉀水溶液之間分配，將有機溶液干燥，濃縮。將得到的殘留物用甲醇(1.5ml)稀釋，在50℃下，與乙酸酐(1.5ml)反應2分鐘，然后用20分鐘時間使達到室溫，加入吡啶(4ml)，再在50℃下，將該溶液加熱3分鐘，冷卻，濃縮。得到物質(zhì)經(jīng)硅膠層析純化(輕石油-乙酸乙酯2∶1)，得到95mg副標題化合物。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.28(dd，1H)，7.62(bs，1H)，6.70-6.60(m，2H)，5.07(dd，2H)，4.49(s，2H)，2.20(s，3H)，1.84(s，3H)。ii)N-(4-氟-2-{[(2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基)甲基]氧基}苯基)乙酰胺根據(jù)實施例8 ii)中說明的類似方法，用N-[4-氟-2-(2-甲基-烯丙氧基)-苯基]-乙酰胺制備副標題化合物。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.31-8.26(dd，1H)，7.79(bs，1H)，6.75-6.65(m，2H)，4.14(d，1H)，3.97(d，1H)，2.93(d，1H)，2.80(d，1H)，2.21(s，3H)，1.50(s，3H)。APCI-MSm/z 240[MH+]iii)N-{2-[(3-{4-[(3，4-二氯苯基)氧基]-1-哌啶基}-2-羥基-2-甲基丙基)氧基]-4-氟苯基}乙酰胺鹽酸鹽在密封管中，在77℃下，將4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶(36mg，0.146mmol)、N-(4-氟-2-{[(2-甲基-2-環(huán)氧乙烷基)甲基]氧基}苯基)乙酰胺(35g，0.146mmol)的EtOH(1ml，95％)溶液攪拌2.5小時。蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠純化(二氯甲烷-甲醇，15∶1，含1％的NH4OH(25％))，得到45mg標題化合物對應的游離胺。該標題化合物的對應游離胺的1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ8.26-8.22(dd，1H)，7.89(bs，1H)，7.31(d，1H)，7.01(d，1H)，6.77-6.65(m，3H)，4.30(m，1H)，3.80(dd，2H)，2.93-2.81(m，2H)，2.67(d，1H)，2.63-2.51(m，2H)，2.45(d，1H)，2.19(s，3H)，1.96(m，2H)，1.83(m，2H)，1.62(bs，1H)，1.31(s，3H)。iv)N-{2-[(3-{4-[(3，4-二氯苯基)氧基]-1-哌啶基}-2-羥基-2-甲基丙基)氧基]-4-氟苯基}乙酰胺鹽酸鹽將游離胺的甲醇溶液(10ml)用HCl(濃，0.020ml)酸化至pH3，濃縮。將殘留物與甲苯共蒸發(fā)3次，得到標題鹽酸鹽化合物，為白色粉末。APCI-MSm/z 485，487[MH+]實施例271N-(2-{(1S，2R，3S)*-3-[(3S)-3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-環(huán)戊基氧基}-4-氟-苯基)乙酰胺(非對映體混合物)將N-{4-氟-2-[(1R，2S，5R)*-6-氧雜雙環(huán)[3.1.0]己-1-基氧基]苯基}乙酰胺(5.0mg，20μmol)和(3 S)-3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷(3.9mg，20μmol)溶于2M LiClO4的乙腈(0.2ml)溶液中，在密封管中，加熱至100℃。用乙酸乙酯稀釋，中性水溶液處理，蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，不經(jīng)進一步純化使用。MS-APCI+m/z 449 [M+]實施例272N-(5-氯-2-{3-[3-(3，4-二氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}苯基)-乙酰胺APCI-MSm/z 441.1[MH+]實施例273N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-丙氧基}苯基)-乙酰胺APCI-MSm/z 423.1[MH+]實施例274N-(4-氰基-2-{3-[4-(3，4-二氯苯胺基)-1-哌啶基]-2-羥基丙氧基}苯基)乙酰胺APCI-MSm/z 477[MH+]實施例275N-(4-羥基-24(1S，2R，3S)*-3-[(3S)-3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-環(huán)戊基氧基}-苯基)-乙酰胺(非對映體混合物)i)將N-{4-甲氧基-2-[(1R，2S，5R)*-6-氧雜雙環(huán)[3.1.0]己-1-基氧基]苯基}乙酰胺(32mg，122μmol)和(3S)-3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷(24mg，122μmol)溶于2M LiClO4的乙腈(1ml)溶液中，在密封管中，加熱至100℃。用乙酸乙酯稀釋，中性水溶液處理，蒸發(fā)溶劑，得到62mg(110％)的粗加成產(chǎn)物，室溫下，使其與三溴化硼(1M的CH2Cl2溶液，0.37mL，371μmol)的二氯甲烷(1mL)溶液反應過夜。將反應物用甲醇(1.0mL)猝滅，蒸發(fā)所有揮發(fā)性組分。剩余的粗品經(jīng)反相HPLC純化，得到30mg(54％)的標題化合物，為非對映體混合物。MS-APCI+m/z 447.1[MH+]ii)分離非對映體將以上i)項下說明的非對映體混合物經(jīng)手性HPLC(固定相Chiralpak AD；流動相異己烷/異丙醇/甲醇/二乙胺＝80∶16∶4∶0.1)分離，先洗脫出的立體異構(gòu)體為實施例276化合物，第二個洗脫出的立體異構(gòu)體為實施例277化合物。各立體異構(gòu)體下的絕對構(gòu)型的分配(assignment)可按需要進行設定，是可以變化的。實施例276N-(4-羥基-2-{(1S，2R，3S)-3-[(3S)-3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-環(huán)戊基氧基}-苯基)-乙酰胺1H-NMR(400 MHz，CDCl3；OH-質(zhì)子忽略)δ8.02(1H，s)，7.49(1H，d，J8.4Hz)，7.17(2H，d，J8.9Hz)，6.71(2H，d，J8.8Hz)，6.43(1H，s)，6.34(1H，d，J7.2Hz)，4.76(1H，m)，4.39(1H，m)，4.09(1H，m)，3.10-2.95(3H，m)，2.89(1H，m)，2.77(1H，m)，2.24(1H，m)，2.08(3H，s)，2.10-1.84(3H，m)，1.75(1H，m)，1.59(1H，m)。MS-APCI+m/z 447.1[MH+][α]22＝+49.5(CH2C2)實施例277N-(4-羥基-2-{(1R，2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羥基-環(huán)戊基氧基}-苯基)-乙酰胺1H-NMR(400 MHz，CDCl3；OH-質(zhì)子忽略)δ7.75(1H，s)，7.60(1H，d，J8.4Hz)，7.19(2H，d，J8.3Hz)，6.73(2H，d，J8.6Hz)，6.57(1H，s)，6.38(1H，d，J8.4Hz)，4.77(1H，m)，4.43(1H，m)，4.21(1H，m)，3.09-2.94(3H，m)，2.79(1H，m)，2.68(1H，m)，2.28(1H，m)，2.08(3H，s)，2.05-1.90(3H，m)，1.86(1H，m)，1.53(1H，m)。MS-APCI+m/z 447.1[MH+][α]22＝-45.2(CH2C2)根據(jù)制備實施例221-230化合物所用的類似方法，制備實施例278和279的非對映體，并根據(jù)以上實施例275中所述進行分離。各異構(gòu)體的絕對構(gòu)型的分配可如上所述按需要進行設定，因此是可以變化的。實施例278N-[2-({(1S，2R，3S)-3-[(3S)-3-(4-氯苯氧基)吡咯烷基]-2-羥基環(huán)戊基}氧基)苯基]乙酰胺先洗脫的異構(gòu)體。MS-APCI+m/z 431.1[MH+][α]22＝+72.2(CH2C2)實施例279N-[2-({(1R，2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氯苯氧基)-吡咯烷基]-2-羥基環(huán)戊基}氧基)苯基)乙酰胺第二次洗脫的異構(gòu)體。MS-APCI+m/z 431.1[MH+][α]22＝-51.4(CH2C2)根據(jù)制備實施例221-230化合物所用的類似的方法，制備實施例280和249的非對映體，并根據(jù)以上實施例275中所述進行分離。實施例280化合物是先被洗脫出的異構(gòu)體，實施例249化合物是第二個被洗脫出的異構(gòu)體。各異構(gòu)體的絕對構(gòu)型可如上所述按需要進行設定，因此是可以變化的。實施例280N-[5-氯-2-({(1S，2R，3S)-3-[(3S)-3-(4-氯苯氧基)吡咯烷基]-2-羥基環(huán)戊基}氧基)苯基]乙酰胺MS-APCI+m/z 464.9[MH+][α]22＝+53.0(CH2C2)實施例281N-{5-氯-2-[((1S，2R，3S)*-3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基環(huán)戊基)氧基]苯基}乙酰胺(外消旋體混合物)根據(jù)實施例271的類似方法，用N-{5-氯-2-[(1R，2S，5R)*-6-氧雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基氧基]苯基}乙酰胺(5.3mg，20μmol)和1-(4-氯芐基)-4-哌啶胺(4.5mg，20μmol)進行制備。MS-APCI+m/z 492[M+]實施例282N-[2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-氯苯氧基)吡咯烷基]-2-羥基丙基}氧基)-4-羥基苯基]乙酰胺i)(2S)-2-[(5-甲氧基-2-硝基苯氧基)甲基]環(huán)氧乙烷在Mitsunobu條件下，采用無水THF作為溶劑，用(R)-(+)-縮水甘油(198mg，1mmol)、5-甲氧基-2-硝基苯酚(169mg，1mmol)、三苯膦(263mg，1mmol)和DEAD(157μl，1mmol)制備副標題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化，用乙酸乙酯和庚烷的混合液作為流動相。收集適當?shù)牟糠郑玫讲患兊漠a(chǎn)物，為白色結(jié)晶(175mg)。該產(chǎn)物被還原的DEAD以摩爾比1∶1污染，其收率等于100mg，44％所需產(chǎn)物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(d，1H)；6.60(d，1H)；6.55(dd，1H)；6.4(bs，1H，還原的DEAD)；4.41(dd，1H)；4.22(q，4H，還原的DEAD)；4.13(dd，1H)；3.89(s，3H)；3.44-3.39(m，1H)；2.95(dd，1H)；2.92(dd，1H)；1.29(t，6H，還原的DEAD)。APCI-MSm/z 226[MH+]ii)(2S)-1-[(3S)-3-(4-氯苯氧基)吡咯烷基]-3-(5-甲氧基-2-硝基苯氧基)-2-丙醇根據(jù)實施例1(ii)類似的方法，用(i)(169mg，0.43mmol)和(3S)-3-(4-氯苯氧基)吡咯烷(85mg，0.43mmol)制備副標題化合物。得到的產(chǎn)物為黃色油狀物，不用進一步純化使用。APCI-MSm/z 423，425[MH+]iii)(2S)-1-(2-氨基-5-甲氧基苯氧基)-3-[(3S)-3-(4-氯苯氧基)吡咯烷基]-2-丙醇根據(jù)實施例253 iii)中說明的類似方法，用化合物ii)(0.43mmol)制備副標題化合物。得到的產(chǎn)物(無色油狀物，163mg)是所需產(chǎn)物與被還原的DEAD以摩爾比5∶1的混合物。該產(chǎn)物可直接使用。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.23(d，2H)；6.77(d，2H)；6.67(d，1H)；6.49(d，1H)；6.41(bs，還原的DEAD)；6.39(dd，1H)；4.83-4.77(m，1H)；4.22(q，還原的DEAD)；4.14-4.07(m，1H)；4.01(d，2H)；3.75(s，3H)；3.01-2.91(m，2H)；2.88-2.72(m，3H)；2.62(dd，1H)；2.29(六重峰，1H)；2.06-1.96(m，1H)；1.29(t，還原的DEAD)。APCI-MSm/z 393，395[MH+]iv)N-[2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-氯苯氧基)吡咯烷基]-2-羥基丙基}氧基)-4-甲氧基苯基]乙酰胺向化合物iii)(157mg)在乙腈(10mL)和水(2mL)混合液中的溶液中，加入乙酸酐(1mL)，室溫下，將混合液攪拌過夜。加入1.5M甲醇鈉的甲醇溶液(1mL)，繼續(xù)攪拌1小時。蒸發(fā)，然后將殘留物溶于乙醚和水中。從有機相中得到副標題化合物，為無色油狀物(155mg)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ8.18(d，1H)；7.95(bs，1H)；7.24(d，2H)；6.78(d，2H)；6.56-6.52(m，2H)；4.85-4.78(m，1H)；4.22(q，還原的DEAD)；4.10-4.02(m，2H)；4.00-3.92(m，1H)；3.78(s，3H)；3.00-2.91(m，2H)；2.87-2.73(m，3H)；2.53(dd，1H)；2.36-2.25(m，1H)；2.17(s，3H)；2.07-1.99(m，1H)；1.29(t，還原的DEAD)。APCI-MSm/z 435，437[MH+]V)N-[2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-氯苯氧基)吡咯烷基]-2-羥基丙基}氧基)-4-羥基苯基]乙酰胺根據(jù)實施例254類似的方法，用iv)(150mg)制備標題化合物。冷凍干燥后得到產(chǎn)物，為白色無定形固體(101mg，57％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3+1滴DMSO-d6)δ8.7(bs，1H)；8.34(s，1H)；8.73(d，1H)；7.18(d，2H)；6.73(d，2H)；6.40-6.31(m，2H)；4.99-4.93(m，1H)；4.4-1.9(bm，6H)；4.31-4.23(m，1H)；3.88-3.78(m，2H)；3.39-3.25(m，2H)；2.4-2.2(m，2H)；2.07(s，3H)。APCI-MSm/z 421，423[MH+]THP-1趨化性試驗該試驗測定人體單核細胞細胞系THP-1中MIP-1α趨化因子誘發(fā)的趨化響應。通過對標準濃度的MIP-1α趨化因子的趨化響應的抑制的能力測定，評估實施例的化合物。方法THP-1細胞的培養(yǎng)在37℃下，將冷凍等份試樣中的細胞快速解凍，然后再混懸于裝有5ml培養(yǎng)基的25cm燒瓶中，該培養(yǎng)基為添加有不含抗生素的Glutamax和10％熱滅活胎牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)基(RPMI+10％HIFCS)。3日后，棄去培養(yǎng)基，加入新鮮培養(yǎng)基。
在添加有不含抗生素的10％熱滅活胎牛血清和Glutamax的RPMI-1640培養(yǎng)基中，按常規(guī)培養(yǎng)THP-1細胞。細胞最適生長要求每3日將它們傳代，并且最小傳代培養(yǎng)物的密度為4×10+5細胞/毫升。趨化性試驗將細胞從燒瓶中取出，通過在RPMI+10％HIFCS+glutamax中離心洗滌。然后以2×10+7細胞/毫升的濃度，將細胞再混懸于新鮮培養(yǎng)基(RPMI+10％HIFCS+glutamax)中，向其中加入calcein-AM(將5μl儲備液稀釋至1m，最終濃度為5×10-6M)。輕輕混合后，在37℃下，在CO2培養(yǎng)箱中，將細胞培養(yǎng)30分鐘。然后將細胞用培養(yǎng)基稀釋至50ml，以400xg速度，通過離心洗滌2次。然后以1×10+7細胞/毫升的細胞濃度，將標記的細胞再懸浮，在37℃下，在濕度CO2培養(yǎng)箱中，與等體積的MIP-1α拮抗劑(10-10M至10-6M終濃度)將細胞培養(yǎng)30分鐘。
采用裝備有8μm濾器的Neuroprobe 96孔趨化性培養(yǎng)板(目錄號101-8)進行趨化性試驗。向培養(yǎng)板的較低孔中，加入30μl添加不同濃度拮抗劑或媒介物的化學誘發(fā)物，一式三份。然后在頂部小心放置濾器，向該濾器的表面加入25μl與對應濃度拮抗劑或媒介物預培養(yǎng)的細胞。然后在37℃下，在濕度CO2培養(yǎng)箱中，將培養(yǎng)板溫育2小時。通過吸附除去遺留在表面上的細胞，以2000rpm的速度，將整個培養(yǎng)板離心10分鐘。然后移出濾器，通過測定與calcein-AM有關(guān)細胞的熒光性，對遷移至較低孔中的細胞定量。用減去試劑空白后的熒光單位表達細胞遷移，通過將該熒光值與已知數(shù)目的標記細胞的熒光值比較，將該值統(tǒng)一為遷移百分率。當將遷移細胞的數(shù)量與媒介物進行比較時，以抑制百分率計算拮抗作用。
權(quán)利要求
1.一種通式(I_)的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物 其中R代表基團 m為0、1、2或3；R1各自獨立代表鹵素、氰基、硝基、羧基、羥基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、-NR9R10、C3-C6環(huán)烷基氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、氨磺酰基、C1-C6烷基磺?；?、-C(O)NR11R12、-NR13C(O)-(NH)PR14、苯基或者任選被羧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；p為0或1；Q代表氧或硫原子或者CH2或NH基團；R2代表以下基團 或 R4、R5、R6和R7各自獨立代表氫原子或C1-C6烷基，或者R4、R5、R6和R7一起代表C1-C4亞烷基鏈，并連接與其相連的兩個碳原子形成4-至7-元飽和碳環(huán)，或者R5、R6和R7各自代表氫原子而R4和R8同與其相連的碳原子一起形成5-至6-元飽和碳環(huán)；R8代表氫原子、C1-C6烷基，或者按如上說明與R4相連；R9和R10各自獨立代表氫原子或者C1-C6烷基，或者R9和R10同與其相連的氮原子一起形成4-至7-元飽和雜環(huán)；R11和R12各自獨立代表氫原子或者任選被C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；R13代表氫原子或者C1-C6烷基；R14代表氫原子或者任選被羧基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；R15代表羧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基或者基團-NR17R18、-NHSO2CH3、-NHC(O)CH3、-C(O)NR17R18、-NHC(O)NR17R18、-OC(O)NR17R18、-OCH2C(O)NR17R18、-NHC(O)OR17’或者-OR17”；t為0、1、2或3；R15各自獨立代表鹵素、氰基、硝基、羧基、羥基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、-NR19R20、C3-C6環(huán)烷基氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、氨磺?；?-SO2NH2)、C1-C6烷基磺?；?、-C(O)NR21R22、-NR23C(O)(NH)VR24、苯基或者任選被羧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；R17和R18各自獨立代表(i)氫原子，(ii)可含有至少一個選自氮、氧和硫雜原子的5-至6-元飽和或不飽和環(huán)，該環(huán)可任選被至少一個選自鹵素、甲基和三氟甲基的取代基取代，或者(iii)可任選被至少一個選自鹵素、三氟甲基、羧基、C1-C6烷氧基羰基和5-至6-元飽和或不飽和環(huán)的取代基取代的C1-C6烷基，其中所述5-至6-元飽和或不飽和環(huán)可含有至少一個選自氮、氧和硫的雜原子，并可任選被至少一個選自鹵素、甲基和三氟甲基的取代基取代，或者R17和R18同與其相連的氮原子一起形成4-至7-元飽和雜環(huán)；R17’代表氫原子或者任選被羧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；R17”定義同上述R17，但R17”不代表氫原子；R19和R20各自獨立代表氫原子或C1-C6烷基，或者R19和R20同與其相連的氮原子一起形成4-至7-元飽和雜環(huán)；R21和R22各自獨立代表氫原子或者任選被C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；v為0或1；R23代表氫原子或者C1-C6烷基；R24代表氫原子或者任選被羧基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Q代表氧原子。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2代表
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R15代表C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、-NHC(O)CH3、-C(O)NR17R18、-NHSO2CH3或者-NHC(O)NR17R18。
5.權(quán)利要求3或4的化合物，其中R16各自獨立代表鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷基羰基、苯基或者C1-C4烷基。
6.權(quán)利要求1的式(I_)化合物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，選自N-{5-氯-2-[3-(8-氯-1，3，4，5-四氫-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-2-羥基-丙氧基]-苯基}-乙酰胺，N-{3-乙?；?2-[3-(8-氯-1，3，4，5-四氫-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-2-羥基-丙氧基]-5-甲基-苯基}-乙酰胺，N-{2-[3-(8-氯-1，3，4，5-四氫-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-2-羥基-丙氧基]-4-甲基-苯基}-乙酰胺，N-{2-[3-(8-氯-1，3，4，5-四氫-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-2-羥基-丙氧基]-5-氟-苯基}-乙酰胺，1-(8-氯-1，3，4，5-四氫-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-3-(1H-吲哚-7-基氧基)-丙-2-醇，1-{7-[3-(8-氯-1，3，4，5-四氫-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-2-羥基-丙氧基]-吲哚-1-基}-乙酮，N-{4-[3-(8-氯-1，3，4，5-四氫-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-2-羥基-丙氧基]-聯(lián)苯-3-基}-乙酰胺，N-{2-[3-(8-氯-1，3，4，5-四氫-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-2-羥基-丙氧基]-4-氟-苯基}-乙酰胺，N-{2-[3-(8-氯-1，3，4，5-四氫-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-2-羥基-丙氧基]-5-甲基-苯基}-乙酰胺，N-{2-[3-(8-氯-1，3，4，5-四氫-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-2-羥基-丙氧基]-苯基}-乙酰胺，N-{5-氯-2-[3-(8-氟-1，3，4，5-四氫-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-2-羥基-丙氧基]-苯基}-乙酰胺，N-{3-乙?；?2-[3-(8-氟-1，3，4，5-四氫-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-2-羥基-丙氧基]-5-甲基-苯基}-乙酰胺，N-{2-[3-(8-氟-1，3，4，5-四氫-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-2-羥基-丙氧基]-4-甲基-苯基}-乙酰胺，N-{5-氟-2-[3-(8-氟-1，3，4，5-四氫-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-2-羥基-丙氧基]-苯基}-乙酰胺，1-(8-氟-1，3，4，5-四氫-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-3-(1H-吲哚-7-基氧基)-丙-2-醇，1-{7-[3-(8-氟-1，3，4，5-四氫-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-2-羥基-丙氧基]-吲哚-1-基}-乙酮，N-{4-[3-(8-氟-1，3，4，5-四氫-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-2-羥基-丙氧基]-聯(lián)苯-3-基}-乙酰胺，N-{4-氟-2-[3-(8-氟-1，3，4，5-四氫-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-2-羥基-丙氧基]-苯基}-乙酰胺，N-{2-[3-(8-氟-1，3，4，5-四氫-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-2-羥基-丙氧基]-5-甲基-苯基}-乙酰胺，和N-{2-[3-(8-氟-1，3，4，5-四氫-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-2-羥基-丙氧基]-苯基}-乙酰胺。
7.一種制備權(quán)利要求1定義的式(I_)化合物的方法，它包括(a)使以下通式(II_)化合物與通式(III_)化合物反應，R-H (II_)其中R同式(I_)化合物中的定義， 其中Q、R2、R4、R5、R6、R7和R8同式(I_)物中的定義；或者(b)使以下通式(IV_)化合物與通式(V_)化合物反應， 其中R、R4、R5、R6、R7和R8同式(I_)中的定義，L1-Q-R2(V_)其中L1代表氫原子或活性基團，Q和R2同式(I_)中的定義；然后任選將式(I_)化合物轉(zhuǎn)化為另一個式(I_)化合物；并且如果需要，可形成式(I_)化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
8.一種藥用組合物，它包含權(quán)利要求1-6中任一項的式(I_)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物并結(jié)合藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載體。
9.一種制備權(quán)利要求8的藥用組合物的方法，它包括將權(quán)利要求1-6中任一項的式(I_)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物與藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載體混合。
10.一種用于治療的權(quán)利要求1-6中任一項的式(I_)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
11.權(quán)利要求1-6中任一項的式(I_)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物在制造用于治療的藥物中的應用。
12.權(quán)利要求1-6中任一項的式(I_)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物在制造用于治療其中趨化因子受體活性的調(diào)節(jié)是有利的人體疾病或癥狀的藥物中的應用。
13.權(quán)利要求1-6中任一項的式(I_)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物在制造用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的藥物中的應用。
14.權(quán)利要求1-6中任一項的式(I_)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物在制造用于治療慢性阻塞性肺病的藥物中的應用。
15.權(quán)利要求1-6中任一項的式(I_)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物在制造用于治療哮喘的藥物中的應用。
16.權(quán)利要求1-6中任一項的式(I_)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物在制造用于治療多發(fā)性硬化病的藥物中的應用。
17.一種對患有炎癥或有患上該病危險的患者進行治療的方法，該方法包括給予該患者治療有效量的權(quán)利要求1-6中任一項的式(I_)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
18.一種對患有呼吸道疾病或有患上該病危險的患者進行治療的方法，該方法包括給予該患者治療有效量的權(quán)利要求1-6中任一項的式(I_)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
全文摘要
本發(fā)明提供通式(I)的化合物、其制備方法、含有它們的藥用組合物及其治療用途，其中Q、R、R
文檔編號A61K31/4468GK1426412SQ0180842
公開日2003年6月25日 申請日期2001年2月23日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月25日
發(fā)明者P·漢森, L·彼得松 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司