專利名稱：氨基吡啶類化合物及其作為抗驚厥劑和鈉通道阻滯劑的應(yīng)用的制作方法
背景技術(shù)：
最近證實，Na+通道阻滯劑例如BW619C89和利法利嗪在全身性和局部缺血動物模型中具有神經(jīng)保護作用，并且已進入臨床試驗(Graham等，J.Pharmacol.Exp.Ther269854-859(1994)；Brown等，British J.Pharmacol.1151425-1432(1995))。
Na+通道阻滯劑的神經(jīng)保護活性是由于其可以在缺血過程中通過抑制興奮毒性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的釋放而有效地降低細胞外谷氨酸鹽的濃度。研究證實，與谷氨酸受體拮抗劑不同，Na+通道阻滯劑可以預(yù)防對哺乳動物白質(zhì)的缺氧損傷(Stys等，J.Neurosci.12430-439(1992))。因此，它們可對治療某些類型的休克或?qū)τ诎踪|(zhì)束的損傷占主要地位的神經(jīng)元創(chuàng)傷提供益處。
Na+通道阻滯劑的臨床應(yīng)用的另一個例子是利魯唑。已證實該藥物可以延長一部分ALS患者的存活時間(Bensimm等，New Engl.J.Med.330585-591(1994))，隨后被FDA批準用于治療ALS。除上述臨床應(yīng)用外，卡馬西平、利多卡因和苯妥英有時還用于治療神經(jīng)病性疼痛，例如三叉神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病和其它形式的神經(jīng)損傷(Taylor和Meldrum，Trends Pharmacol.Sci.16309-316(1995))，卡馬西平和拉莫三嗪曾被用于治療躁狂抑郁(Denicott等，J.Clin.Psychiatry5570-76(1994))。此外，基于慢性疼痛和耳鳴之間的許多相似性(Moller，A.R.Am.J.Otol.18577-585(1997)；Tonndorf，J.Hear.Res.28271-275(1987))，有人提出應(yīng)將耳鳴看作是慢性疼痛感覺的一種形式(Simpson，J.J.和Davies，E.W.Tip.2012-18(1999))。確實，已證實利多卡因和卡馬西平在治療耳鳴中有效(Majumdar，B.等，Clin.Otolaryngol.8175-180(1983)；Donaldson，I.Laryngol.Otol.95947-951(1981))。
已經(jīng)證實，在電壓敏感型Na+通道上至少存在5至6個可與神經(jīng)毒素特異性結(jié)合的位點(Catterall，W.A.，Science 24250-61(1988))。研究還揭示出，治療性的抗心律失常藥、抗驚厥藥和局部麻醉藥(它們的作用是通過Na+通道介導(dǎo)的)是通過與Na+通道的細胞內(nèi)一側(cè)相互作用而發(fā)揮其作用，并且可以變構(gòu)抑制與神經(jīng)毒性受體位點2的相互作用(Catterall，W.A.，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.1015-43(1980))。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及發(fā)現(xiàn)了式I所示的氨基吡啶類化合物是抗驚厥藥和作為鈉(Na+)通道阻滯劑起作用。
本發(fā)明還涉及在鈉通道活性過強的哺乳動物中治療對于阻斷所述鈉通道有反應(yīng)之疾病的方法，該方法包括施用有效量的本文中所描述的式I化合物。
本發(fā)明還涉及式I化合物用于治療全身性和局部缺血后的神經(jīng)元損傷、用于治療或預(yù)防神經(jīng)變性疾病例如肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、用于治療耳鳴、用作抗躁狂抑郁藥、用作局部麻醉藥、用作抗心律失常藥、用作抗驚厥藥以及用于治療或預(yù)防糖尿病性神經(jīng)病和用于治療疼痛包括急性和慢性疼痛以及偏頭痛的用途。
本發(fā)明的一個方面涉及新的式I的氨基吡啶類化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及新的式I化合物用作鈉通道阻滯劑。
另一方面，本發(fā)明提供了治療、預(yù)防或改善全身性和局部缺血后的神經(jīng)元損失；治療、預(yù)防或改善疼痛、包括急性和慢性疼痛以及神經(jīng)病性疼痛；治療、預(yù)防或改善驚厥和神經(jīng)變性疾??；治療、預(yù)防或改善躁狂抑郁；用作局部麻醉藥、抗心律失常藥以及治療耳鳴的方法，該方法包括向需要所述治療或使用的哺乳動物施用式I的化合物。
另外，本發(fā)明的一個方面提供了用于治療對阻斷鈉離子通道有響應(yīng)之疾病的藥物組合物，該藥物組合物含有有效量的式I化合物和一種或多種可藥用載體或稀釋劑的混合物。
而且，本發(fā)明涉及3H和14C放射標記的式I化合物及其作為在其鈉通道上的結(jié)合位點的放射性配體的用途。
本發(fā)明的其它實施方案和優(yōu)點將在以下描述中進行闡述并且可以從這些描述中變得顯而易見，或者可以通過實踐本發(fā)明而理解這些實施方案和優(yōu)點。通過所附權(quán)利要求中具體指出的要素和組合方式，可以實現(xiàn)并達到本發(fā)明的實施方案和優(yōu)點。
應(yīng)當(dāng)理解，以上的一般描述以及下文中的詳細描述均是示例性和說明性的，并不是對所要求保護的本發(fā)明的限制。
發(fā)明詳述本發(fā)明是基于對式I的氨基吡啶類化合物可以用作Na+通道阻滯劑這一發(fā)現(xiàn)?；谶@一發(fā)現(xiàn)，式I化合物可用于治療對阻斷鈉離子通道有響應(yīng)的疾病。
可用于本發(fā)明這一方面中的化合物是式I的氨基吡啶類化合物 或其藥學(xué)可接受鹽、前藥或溶劑化物，其中R1選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、鹵素、鹵代烷基、環(huán)烷基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；Ⅳ韧榛?、氰基、烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基羰基、雜環(huán)羰基、氨基磺?；?、烷基氨基磺酰基，和雜環(huán)磺?；?，其全部可以被任選取代；R2是氫或C1-6烷基和R3是氫，或R2和R3一起構(gòu)成一個鍵；R4是氫或C1-6烷基；R5、R6、R7和R8獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、羥基、硝基、氨基、氨基烷基、氰基、酰胺、羧烷基、烷氧基烷基、脲基、?；被?、巰基、酰氧基、疊氮基、烷氧基、羧基、羰基酰氨基和烷基巰基；X是O、S、NR9或CH2之一，其中R9是氫或烷基；和m是0-3。
優(yōu)選X是O或S，更優(yōu)選X是O。
本發(fā)明中一組優(yōu)選的化合物是式II表示的氨基吡啶化合物 或其藥學(xué)可接受鹽、前藥或溶劑化物，其中R1，R4-R8定義如上，X是O或S和m是0或1。
優(yōu)選地，R1選自氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、氨基(C1-C6)烷基、氨基、C1-C6烷硫基、氰基、C1-C6烷基亞磺?；?、羥基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C6-C10芳基氨基羰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、C6-C10芳基羰基氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基羰基氨基、C1-C6烷基羰基、雜環(huán)羰基、氨基磺?；?、C1-C6烷基氨基磺?；?、C1-C6烷基磺酰基和雜環(huán)磺?；鼉?yōu)選氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、C1-C6烷硫基和氨基羰基。在含雜環(huán)基團中適當(dāng)?shù)碾s環(huán)包括，例如，N-嗎啉基、N-吡咯烷基和N-哌嗪基。
優(yōu)選地，R5、R6、R7和R8獨立地選自氫、鹵素、C1-C6鹵代烷基、C6-C10芳基、C4-C7-環(huán)烷基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基(C2-C6)-鏈烯基、C6-C10芳基(C2-C6)鏈炔基、C1-C6羥基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、C1-C6酰氨基、羥基、巰基、C1-C6酰氧基、疊氮基、C1-C6烷氧基，或羧基。鹵素優(yōu)選是氟或氯。基團R5-R8分別代替一個氫原子，否則，這些氫原子將位于芳基環(huán)上與R基團連接的任何位置上。尤其優(yōu)選其中R5和R6同時為氫，R7是氫和R8是間位-或?qū)ξ?的氟的化合物。
由于式I的化合物是鈉(Na+)通道的阻滯劑，所以多種由鈉離子通道內(nèi)流介導(dǎo)的疾病和癥狀可以用這些化合物治療。因此，本發(fā)明涉及治療、預(yù)防或改善與休克、全身性和局部缺血、CNS創(chuàng)傷、低血糖和手術(shù)、脊髓創(chuàng)傷有關(guān)的神經(jīng)元損失；治療或改善神經(jīng)變性疾病，包括阿爾茨海默病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、帕金森氏??；治療或改善焦慮、驚厥、青光眼、偏頭痛和肌肉痙攣的方法。式I的化合物也可以用作耳鳴治療藥、抗躁狂藥、局部麻醉藥和抗心率失常藥；和用于治療、預(yù)防或改善疼痛，包括手術(shù)、慢性和神經(jīng)病性疼痛。在各種情況中，本發(fā)明的方法要求給需要此類治療的動物施用有效量的本發(fā)明的鈉通道阻滯劑，或其藥學(xué)可接受鹽或前藥。
可以在本發(fā)明的這種方法中使用的示例優(yōu)選化合物包括，不限于N3-[4-(3-氟芐氧基)芐基]吡啶-2，3-二胺；N3-[4-(3-氟芐氧基)亞芐基]吡啶-2，3-二胺；N3-[4-(4-氟苯氧基)芐基]吡啶-2，3-二胺；和N3-[4-(4-氟苯氧基)亞芐基]吡啶-2，3-二胺。
適宜的芳基是C6-14芳基，特別是C6-10芳基。典型的C6-14芳基包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、聯(lián)苯基、聯(lián)鄰亞苯基(biphenylenyl)和芴基。
適宜的環(huán)烷基是C3-8環(huán)烷基。典型的環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
適宜的鹵素基團包括氟、氯、溴和碘。
適宜的烷基包括直鏈和支鏈的C1-10烷基，更優(yōu)選C1-6烷基。典型的C1-10烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基、己基和辛基。還包括在本發(fā)明化合物的苯環(huán)上的兩個鄰接位置上取代的三亞甲基。
適宜的鏈烯基是C2-6鏈烯基，優(yōu)選C2-4鏈烯基。典型的C2-4鏈烯基包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基和仲丁烯基。
適宜的鏈炔基是C2-6鏈炔基，優(yōu)選C2-4鏈炔基。典型的C2-4鏈炔基包括乙鏈炔基、丙鏈炔基、丁鏈炔基和2-丁鏈炔基。
適宜的芳基烷基包括被任何上述的C6-14芳基取代的任何上述的C1-10烷基。適宜的基團包括芐基、苯乙基和萘基甲基。
適宜的芳基鏈烯基包括被任何上述的C6-14芳基取代的任何上述的C2-4鏈烯基。
適宜的芳基鏈炔基包括被任何上述的C6-14芳基取代的任何上述的C2-4鏈炔基。適宜的基團包括苯基乙鏈炔基和苯基丙鏈炔基。
適宜的環(huán)烷基烷基包括被任何上述的環(huán)烷基取代的任何上述的C1-10烷基。
適宜的鹵代烷基包括被一個或多個氟、氯、溴或碘原子取代的C1-10烷基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1，1-二氟乙基和三氯甲基。
適宜的羥基烷基包括被羥基取代的C1-10烷基，例如羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基和羥基丁基。
適宜的烷氧基包括被上述的C1-10烷基之一取代的氧。
適宜的烷硫基包括被上述的C1-10烷基之一取代的硫。
適宜的酰基氨基是任何?；?，特別是與氨基氮相連的C2-6鏈烷?；駽6-10芳基(C2-6)鏈烷酰基，例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基、己酰氨基。
適宜的酰氧基是任何與氧基(-O-)相連的C1-6?；?鏈烷?；?，例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基等。
本文所用的術(shù)語雜環(huán)是指飽和或部分不飽和3-7元單環(huán)或7-10元二環(huán)環(huán)系，其由碳原子和1至4個彼此獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子組成，其中的氮和硫雜原子可以選擇性地被氧化，氮可以選擇性地被季銨化，并且包括任何以上所定義的雜環(huán)與苯環(huán)稠合的任何二環(huán)基團，并且其中的雜環(huán)可以在碳或氮原子上被取代(如果所形成的化合物是穩(wěn)定的話)。其例子包括但不僅限于，吡咯烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡唑烷、苯并二吖庚因等。
適宜的雜環(huán)基烷基包括被任何上述的雜環(huán)基團取代的任何上述的C1-10烷基。
適宜的烷基氨基和二烷基氨基是-NHR10和-NR10R11，其中R10和R11是C1-10烷基。
氨基羰基是-C(O)NH2。
適宜的烷基氨基羰基是被-NHR10和-NR10R11取代的羰基，其中R10和R11是如上所定義的C1-10烷基。
適宜的烷基硫醇基團包括被-SH基團取代的任何上述的C1-10烷基。
羧基是-COOH。
疊氮基是-N3。
脲基是-NH-C(O)-NH2。
氨基是-NH2。
酰胺基團是含有-NHC(O)-作為功能基的有機基團。
位于R1上的選擇性取代基包括上述的任何之一鹵素、鹵代(C1-6)烷基、芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、芳基(C1-6)烷基、芳基(C2-6)鏈烯基、芳基(C2-6)鏈炔基、環(huán)烷基(C1-6)烷基、雜環(huán)(C1-6)烷基、羥基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、羧基(C1-6)烷基、烷氧基(C1-6)烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、?；被?、羥基、巰基、酰氧基、疊氮基、烷氧基、羧基、氨基羰基，和C1-6烷基巰基。優(yōu)選的選擇性取代基包括鹵素、鹵代(C1-6)烷基、羥基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、羥基、硝基、C1-6烷基、烷氧基和氨基。
本文所公開的發(fā)明包括了所公開化合物的所有可藥用鹽?？伤幱名}包括但不僅限于，堿金屬鹽例如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽等；堿土金屬例如鈣鹽、鎂鹽等；有機胺鹽例如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環(huán)己基胺鹽、N，N’-二芐基乙二胺鹽等；無機酸鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等；有機酸鹽例如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽等；磺酸鹽例如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等；氨基酸鹽例如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸等。
本文所公開的發(fā)明還包括了所公開化合物的前藥。前藥可以看作是任何共價結(jié)合的載體，其可以在體內(nèi)釋放出活性母體藥物。
本文所公開的發(fā)明還包括所公開化合物的體內(nèi)代謝產(chǎn)物。所述產(chǎn)物可以通過所給藥的化合物的氧化、還原、水解、酰胺化、酯化等形成，這主要是通過酶催化的過程完成的。因此，本發(fā)明包括通過將本發(fā)明化合物與哺乳動物接觸一段足以形成其代謝產(chǎn)物的時間所產(chǎn)生的化合物。這些產(chǎn)物通常通過如下方法確定制備放射性標記的本發(fā)明化合物，將其以可檢測的劑量向動物例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子或人給藥，經(jīng)過足以發(fā)生代謝的時間后，從尿、血液或其它生物學(xué)樣品中分離其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物。
本文所公開的發(fā)明還包括有一個或多個原子被具有不同原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子代替了的同位素標記的化合物。可以摻入到所公開化合物中的同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些本文所公開的化合物可以含有一個或多個不對稱中心，因此可以形成對映體、非對映體和其它立體異構(gòu)體形式。本發(fā)明還包括所有此類可能形式及其外消旋、其拆分了的和混合物。當(dāng)本文所描述的化合物含有烯烴雙鍵或其它幾何不對稱中心時，若無另外說明，這些化合物均包括E和Z幾何異構(gòu)體。所有的互變異構(gòu)體也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本文所用的術(shù)語“立體異構(gòu)體”是區(qū)別僅在于其原子的空間取向不同的單個分子的所有異構(gòu)體的通用術(shù)語。其包括對映體和有一個以上彼此不互呈鏡像的手性中心的化合物的異構(gòu)體(非對映體)。
術(shù)語“手性中心”是指連接有四個不同基團的碳原子。
術(shù)語“對映體”或“對映體的”是指不能與其鏡像重疊的分子，因此是旋光性的，其中，對映體使偏振光的平面朝一個方向旋轉(zhuǎn)，而其鏡像使偏振光的平面朝相反的方向旋轉(zhuǎn)。
術(shù)語“外消旋的”是指等份對映體的混合物，它是非旋光性的。
術(shù)語“拆分”是指分離、富集或除去一種分子的兩種對映體形式之一。
本發(fā)明還涉及一種在患有對阻斷鈉通道有反應(yīng)之疾病的動物中治療所述疾病的方法。用于本發(fā)明方法的氨基吡啶化合物的特別優(yōu)選實施方式由以上定義的式I-II所表示。
本發(fā)明的化合物可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。本發(fā)明的氨基吡啶衍生物可以按照例如反應(yīng)方案1所示的示例反應(yīng)進行制備。芳基取代的氨基吡啶的形成可以如Curtin，M.L.等所述方法(J.Med.Chem.4174-95(1998)和Khanna，I.K.等(J.Org.Chem.60960-965(1995))完成。
反應(yīng)方案1 其中R4-R8定義如上。適合制備不同的醛和酮起始化合物的方法如例如美國臨時專利申請?zhí)?0/188,188(2000年3月10日提交)和美國非臨時專利申請?zhí)?9/533,864(2000年3月24日提交)(代理人號1483.0360001)所述的方法。其他適當(dāng)?shù)姆椒ㄈ鏒immock等(J.Med.Chem.393984-3997(1996))和Pevarello等(J.Med Chem.41579-590(1998))所述。
本發(fā)明的化合物可以通過電生理學(xué)試驗在離體的海馬神經(jīng)元中評估鈉通道阻滯劑活性。還可用大鼠前腦膜和[3H]BTX-B評估這些化合物與神經(jīng)元電壓依賴性鈉通道的結(jié)合。
鈉通道是一種大的跨膜蛋白，可在多種組織中表達。它們是電壓敏感型的通道，與許多興奮性細胞、包括肌肉、神經(jīng)和心臟細胞中由于響應(yīng)和動作電位有關(guān)的去極化而引起的Na+通透性的迅速增加有關(guān)。
本發(fā)明的一個方面是發(fā)現(xiàn)了本文所描述的化合物作為特異性Na+通道阻滯劑的作用機制。基于對該機制的發(fā)現(xiàn)，預(yù)期這些化合物可用于治療或預(yù)防由于局部或全身性缺血所引起的神經(jīng)元損失、用于治療或預(yù)防神經(jīng)變性疾病包括ALS、焦慮和癲癇。預(yù)期這些化合物對于治療、預(yù)防或改善神經(jīng)病性疼痛、手術(shù)疼痛、慢性疼痛和耳鳴同樣有效。預(yù)期該化合物還可用作抗心律失常藥、麻醉藥和抗躁狂抑郁藥。
本發(fā)明涉及式I-II化合物，其是電壓敏感型鈉通道的阻滯劑。根據(jù)本發(fā)明，這些化合物具有優(yōu)選的鈉通道阻滯特性，在本文所述的電生理學(xué)試驗中顯示IC50為約100μM或更低。優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物顯示IC50為約10μM或更低。首選本發(fā)明的化合物顯示IC50為約1.0μM或更低?？梢酝ㄟ^如下電生理學(xué)試驗和結(jié)合試驗測定本發(fā)明的取代的雜芳基化合物的Na+通道阻滯活性。
本發(fā)明還涉及3H和14C放射性標記的式I化合物及其用作它在鈉通道上的結(jié)合位點的放射性配體的用途。例如，該標記的本發(fā)明化合物的一個用途是鑒定特異性的受體結(jié)合。標記的本發(fā)明化合物的另一個用途是作為評估構(gòu)效關(guān)系的動物試驗的另一種方法。該受體試驗在標記的式I化合物的固定濃度下進行，在競爭試驗中，在逐漸增加的試驗化合物的濃度下進行。
含氚的式I化合物可以通過例如用氚進行催化脫鹵作用向式I化合物中引入氚來制備。該方法包括，將適宜的鹵素取代的式I化合物的前體與氚氣在適宜催化劑例如Pd/C的存在下、在存在或不存在堿的條件下反應(yīng)。制備含氚化合物的其它適宜方法可以參見Filer，Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences，第l卷，Labeled Compounds(A部分)，第6章。14C-標記的化合物可以通過用含有14C碳的原料制得。電生理學(xué)試驗細胞制備穩(wěn)定表達Na+通道的hSkM1同種型的HEK-293細胞系按照以前的描述用常規(guī)方法培養(yǎng)(Verdoorn，T.A等，Neuron 4919-928(1990))。對于電生理學(xué)，在從融合培養(yǎng)物重新接種的當(dāng)天，將細胞以1∶40的密度鋪在35mm陪替氏培養(yǎng)皿(預(yù)先用多-D-賴氨酸覆蓋)上。我們的經(jīng)驗是，細胞適于在鋪板2-3天后用于記錄。
電壓敏感型Na+電流的膜片鉗記錄用常規(guī)的膜片鉗技術(shù)(Hamill等，Pfluegers Arch.39185-100(1981))用Axopatch 200A放大器(Axon Instruments，F(xiàn)oster City，CA)記錄完整細胞的電壓鉗。在神經(jīng)元分離2-3小時內(nèi)進行記錄。用外部溶液(150mM NaCl，5.4mM KCl，1.8mM CaCl2，1mM MgCl2，10mM HEPES，10mM葡萄糖，用NaOH調(diào)至pH 7.4，)以約1ml/分鐘的速度使記錄室持續(xù)過冷。從厚壁的毛細管(WPI，Sarasota，F(xiàn)l)拉出記錄吸管然后用火拋光。當(dāng)將吸管填滿內(nèi)部溶液時，吸管的電阻范圍從1至3MΩ，所述內(nèi)部溶液含有(mM)110 CsF10 NaCl，5 MgCl2，11 EGTA，10 HEPES，用CsOH將pH調(diào)至7.4，摩爾滲透壓濃度設(shè)定為外部和內(nèi)部溶液之間的差為15-20mmol/kg(細胞內(nèi)側(cè)較低)。通過線性排列的出水管(Drummond Microcaps，2μL，64-mm長)添加藥物和中間的洗出液。將化合物溶于二甲亞砜(DMSO)制得30mM的儲備液，隨后將其在外部溶液中稀釋得到0.1-100μM的最終濃度。在最高(1％)濃度下，DMSO僅輕微地抑制Na+電流的大小。在室溫下(22-25℃)記錄電流，用活性8電極Bessel過濾器(FrequencyDevices，Haverhill，MA)在5kHz過濾，以10-50μs的間隔數(shù)字化，用Digidata 1200模擬/數(shù)字界面用Pclamp6/Clampex軟件(AxonInstruments)存儲。需要時，通常刪除約75％的串聯(lián)電阻。藥物的抑制效率通過測量由于提高試驗化合物的濃度引起的Na+電流的峰尖的減少來評估。通過步進式改變膜電壓從保持電位在-100mV至-50mV內(nèi)，至脈沖電壓-10mV來引發(fā)Na+電流。試驗脈沖持續(xù)時間5-10msec，在≤1Hz的頻率下重復(fù)。濃度抑制曲線符合公式1I/I對照＝1/(1+([化合物]/IC50)，Eq.1其中I對照是在不含拮抗劑時的最大Na+電流，[化合物]是藥物濃度，和IC50是產(chǎn)生半數(shù)最大抑制的化合物的濃度。體外結(jié)合試驗分別按照Yasushi，J Biol.Chem.2616149-6152(1986)和Creveling，Mol.Pharmacol.23350-358(1983)中詳細描述的方法測定本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)Na+通道的位點1或位點2的能力。用大鼠前腦膜作為Na+通道蛋白的來源。結(jié)合試驗在130μM氯化膽堿中進行，和[3H]蛤蚌毒素和[3H]樹蛙毒素(分別作為位點1和位點2的放射性配體)一起在37℃下保溫60分鐘。體內(nèi)藥理學(xué)可以用一系列抗驚厥的小鼠試驗、包括最大電休克癲癇發(fā)作試驗(MES)測試本發(fā)明化合物在靜脈內(nèi)、口服或腹膜內(nèi)注射后的體內(nèi)抗驚厥活性。通過用Ugo Basile ECT裝置(7801型)施加電流(50mA，60脈沖/秒，0.8毫秒脈沖寬度，1秒持續(xù)時間，D.C.，小鼠；99mA，125脈沖/秒，0.8毫秒脈沖寬度，2秒持續(xù)時間，D.C.，大鼠)在體重為15-20g的雄性NSA小鼠和體重為200-225g的雄性Sprague-Dawley大鼠中誘發(fā)最大電休克癲癇發(fā)作。通過抓住小鼠背面松弛的皮膚限制其運動，然后在兩個角膜上輕輕地固定涂有鹽水的角膜電極。使大鼠在臺頂上自由運動并使用耳夾電極。施加電流并對動物觀察長達30秒的時間，以觀察強直性后肢伸肌反應(yīng)的發(fā)生。將后肢伸展超過身體平面90度定義為強直性癲癇發(fā)作。以量的方式處理結(jié)果。
可以在Hunskaar，S.，O.B.Fasmer和K.Hole，J.Neurosci.Methods 1469-76(1985)中描述的福爾馬林模型中測試化合物抗傷害感受的活性。在所有實驗中均使用雄性的Swiss Webster NIH小鼠(20-30g；Harlan，San Diego，CA)。在實驗的當(dāng)天停止喂食。將小鼠置于有機玻璃罐內(nèi)至少1小時以適應(yīng)環(huán)境。在適應(yīng)期后，將小鼠稱重然后腹膜內(nèi)或口服給藥所研究的化合物或適宜體積的載體(10％吐溫-80)。腹膜內(nèi)給藥15分鐘以及口服給藥30分鐘后，向小鼠右后爪的背面注射福爾馬林(20μL 5％甲醛的鹽水溶液)。將小鼠轉(zhuǎn)移到有機玻璃罐內(nèi)，監(jiān)測舔或咬被注射的爪子所用去的時間量。在注射福爾馬林后，以5分鐘為間隔記錄舔和咬的時間，共記錄1小時。所有實驗均在光照周期過程中以盲法進行。福爾馬林反應(yīng)的早期以0-5分鐘之間的舔/咬來測定，晚期在15-50分鐘測定。將載體和藥物治療組之間的差異通過單向方差分析(ANOVA)進行分析。P值≤0.05被認為具有顯著性。由于具有阻斷福爾馬林誘導(dǎo)的舔爪活動的急性期和第二期的活性，因此認為該化合物對于急性和慢性疼痛有效。
可在外周神經(jīng)病的Chung模型中測定化合物用于治療慢性疼痛的潛力(抗異常性疼痛和抗痛覺過敏活性)。將重量為200-225g的雄性Sprague-Dawley大鼠用氟烷(1-3％，在70％空氣和30％氧氣的混合物中)麻醉，在麻醉過程中用恒溫毛毯控制其體溫。然后在L5和L6水平上做一個2cm的背部中線切口并將脊柱旁肌肉群拉回兩側(cè)。然后暴露L5和L6脊神經(jīng)，分離并用6-0絲線縫合線扎緊。進行假手術(shù)，暴露對側(cè)的L5和L6脊神經(jīng)作為陰性對照。
觸覺異常性疼痛將大鼠轉(zhuǎn)移到升高的有金屬絲網(wǎng)底的試驗籠內(nèi)并使其適應(yīng)5至10分鐘。向后爪的足底表面施加一系列的SemmesWeinstein單絲以測定動物撤回的閾值。所用的第一個細絲的彎曲重量為9.1g(.96對數(shù)值)，將其施加5次以觀察是否可以引起撤回反應(yīng)。如果動物有撤回反應(yīng)，則使用該系列中下一個最輕的細絲，施加5次以測定是否可以引起反應(yīng)。用下一個較小的細絲重復(fù)該過程直至沒有反應(yīng)，并記錄可以引起反應(yīng)的最輕的細絲。如果動物在開始的9.1g細絲下沒有撤回反應(yīng)，則隨后使用重量增加的細絲直至細絲可以引起反應(yīng)并對該細絲進行記錄。對于每一動物，在每一時間點進行3次測量以得出平均的撤回閾值測定值。試驗在給藥前和給藥后的1、2、4和24小時進行。觸覺異常性疼痛和機械痛覺過敏試驗并行地進行。
機械痛覺過敏將大鼠轉(zhuǎn)移到升高的有金屬絲網(wǎng)底的試驗籠內(nèi)并使其適應(yīng)5至10分鐘。用有些鈍的針接觸后爪的足底表面，使皮膚形成凹陷而不會穿透皮膚。用針接觸對照爪時通常可以引起迅速的縮回反應(yīng)，其時間太短，無法用計時表計時，因此隨意地給出撤回時間為0.5秒。有神經(jīng)病的動物其手術(shù)一側(cè)的爪子對鈍針顯示過度的撤回反應(yīng)。用10秒的最大撤回時間作為截止時間。在每一時間點對動物兩只爪子的撤回時間測定3次，在兩次測定之間有5分鐘的恢復(fù)期。用這三次測定值得出對于每一時間點的平均撤回時間。觸覺異常性疼痛和及其痛覺過敏試驗并行地進行。
可以按照Buchan等(Stroke，補編148-152(1993))和Sheardown等(Eur.J.Pharmacol.236347-353(1993))以及Graham等(J.Pharmacol.Exp.Therap.2761-4(1996))中描述的方法測定化合物在大鼠或沙土鼠中對于局部和全身性缺血后的神經(jīng)保護活性。
可以按照Wrathall等(Exp.Neurology 137119-126(1996))和Iwasaki等(J.Neuro Sci.13421-25(1995))中描述的方法測定化合物在創(chuàng)傷性脊髓損傷后的神經(jīng)保護活性。
本發(fā)明范圍內(nèi)的組合物包括所有含有可以達到預(yù)定目的的有效量的本發(fā)明化合物的組合物。雖然個體需要會有不同，但確定各成分有效量的最佳范圍是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。通常，可將化合物以每天0.0025至50mg/kg所治療哺乳動物的體重或相當(dāng)量的其可藥用鹽的劑量向哺乳動物、例如人口服給藥來治療癲癇、神經(jīng)變性疾病、麻醉、心律失常、躁狂抑郁和疼痛。對于肌肉內(nèi)注射，劑量通常為口服劑量的約一半。
在治療或預(yù)防全身性和局部缺血、腦和脊髓創(chuàng)傷、缺氧、低血糖、癲癇狀態(tài)和手術(shù)中的神經(jīng)元損失的方法中，可將化合物通過靜脈內(nèi)注射以約0.025至約10mg/kg的劑量給藥。
單位口服劑量可以含有從約0.01至約50mg、優(yōu)選約0.1至約10mg化合物。單位劑量可以每天一次或多次以含有約0.1至約10、通常是約0.25至50mg化合物或其溶劑化物的一個或多個片劑的形式給藥。
除了以原料化學(xué)品的形式給藥外，還可將本發(fā)明的化合物作為藥物制劑的一部分來給藥，所述藥物制劑含有適宜的可藥用載體，包括有助于將化合物加工成制劑并且可以藥用的賦形劑和輔劑。優(yōu)選地，制劑、特別是可以口服給藥和可以用于優(yōu)選的給藥方式的制劑例如片劑、糖衣丸和膠囊，以及可以直腸給藥的制劑例如栓劑，以及用于通過注射或口服給藥的適宜的溶液劑，含有賦形劑以及約0.01至99％、優(yōu)選約0.25至75％的活性化合物。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的無毒可藥用鹽。酸加成鹽通過將特定的本發(fā)明雜芳基化合物的溶液與可藥用的無毒酸例如鹽酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、草酸、二氯乙酸等的溶液混合而形成。堿鹽通過將本發(fā)明雜芳基化合物的溶液與可藥用的無毒堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化膽堿、碳酸鈉等的溶液混合而形成。
本發(fā)明的藥物組合物可以向任何可以體驗到本發(fā)明化合物有益效果的動物給藥。在這些動物中，最重要的是哺乳動物、例如人，但本發(fā)明僅限于此。
本發(fā)明的藥物組合物可以通過能夠達到其預(yù)定目的的任何方法給藥。例如，可以通過胃腸外、皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)皮或頰部途徑給藥?；蛘?，或同時地，可以通過口服途徑給藥。給藥劑量取決于用藥者的年齡、健康情況和體重、并行治療的種類(如果有的話)、治療的頻率和所需效果的性質(zhì)。
本發(fā)明的藥物制劑以本身已知的方式生產(chǎn)，例如，通過常規(guī)的混合、制粒、制備糖衣丸、溶解或冷凍干燥方法來生產(chǎn)。因此，用于口服使用的藥物制劑可以通過如下方法制得將活性化合物與固體賦形劑混合，選擇性地研磨所形成的混合物，并在進入適當(dāng)?shù)妮o劑(如果需要或必需的話)后將顆?；旌衔锛庸さ玫狡瑒┗蛱且峦栊?。
具體地講，適宜的賦形劑是，填料例如糖類、如乳糖或蔗糖、甘露醇或山梨醇，纖維素制品和/或鈣的磷酸鹽，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，以及粘合劑例如用例如玉米淀粉、小麥淀粉、水稻淀粉、土豆淀粉制成的淀粉糊、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮。如需要，可以加入崩解劑，例如以上提到的淀粉和羧甲基淀粉、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、藻酸或其鹽例如藻酸鈉。輔劑是流動調(diào)節(jié)劑和潤滑劑，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其鹽，例如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣和/或聚乙二醇。如需要，可以對糖衣丸芯進行適當(dāng)?shù)陌乱缘挚刮敢?。為此，可以使用濃的糖溶液，其中可以選擇性地含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液和適宜的有機溶劑或溶劑混合物。為了生產(chǎn)耐胃液的包衣，可以使用適宜的纖維素制品例如乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯或羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的溶液?？梢韵蚱瑒┗蛱且峦璋轮屑尤肴玖匣蛏兀糜诶鐓^(qū)分或用來表示活性化合物劑量組合的特征。
可以口服使用的其它藥物制劑包括由明膠制備的推入配合式(push-fit)膠囊以及由明膠和增塑劑例如甘油或山梨醇制備的密封軟膠囊。推入配合式膠囊可以含有顆粒形式的活性化合物，可將其與填料例如乳糖、粘合劑例如淀粉和/或潤滑劑例如滑石或硬脂酸鎂以及選擇性的穩(wěn)定劑混合。在軟膠囊中，優(yōu)選將活性化合物溶解或懸浮在適宜的液體例如脂肪油或液體石蠟中。此外，還可以加入穩(wěn)定劑。
可以直腸使用的可能的藥物制劑包括，例如栓劑，其由一種或多種活性化合物和栓劑基質(zhì)的混合物組成。適宜的栓劑基質(zhì)是，例如，天然或合成的甘油三酯或石蠟烴。此外，還可以使用明膠直腸膠囊，其由活性化合物和基質(zhì)的混合物組成?？赡艿幕|(zhì)材料包括，例如液體甘油三酯、聚乙二醇或石蠟烴。
用于胃腸外給藥的適宜制劑包括水溶性形式的活性化合物、例如水溶性鹽的水溶液和堿性溶液。此外，還可以給藥適宜的油性注射混懸液形式的活性化合物的混懸液。適宜的親脂性溶劑或載體包括脂肪油，例如芝麻油或合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400(化合物可溶于PEG-400)。含水注射混懸液可以含有能夠增加混懸液粘度的物質(zhì)，包括例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇和/或葡聚糖。選擇性地，混懸液還可以含有穩(wěn)定劑。
以下實施例是對本發(fā)明的方法和組合物的舉例說明而不是限定。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的對臨床治療中經(jīng)常遇到的各種條件和參數(shù)的其它適宜改變和調(diào)整也在本發(fā)明的實質(zhì)和范圍之內(nèi)。
實施例1N3-[4-(3-氟芐氧基)芐基吡啶-2，3-二胺a)4-(3-氟芐氧基)苯甲醛4-羥基苯甲醛(3.1g，24.8mmol)、3-氟芐基氯(2.4mL，19.8mmol)、碳酸鉀(74.5mmol)和催化劑碘化鈉在乙醇中的混合物回流數(shù)小時。該反應(yīng)通過TLC監(jiān)測。當(dāng)反應(yīng)完全時，使該混合物冷卻至室溫，并且在乙酸乙酯和氫氧化鈉水溶液(2N)之間分配。分離的有機層用氫氧化鈉水溶液(2N)洗滌一次以上，用硫酸鈉干燥，過濾和減壓下蒸發(fā)得到產(chǎn)物，其為黃色油。該物質(zhì)無需進一步純化。1H NMR(CDCl3)δ9.89(s，1H)，7.84(d，J＝8.7Hz，2H)，7.4-7.1(m，4H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，5.15(s，2H)。b)N3-[4-(3-氟芐氧基)亞芐基]吡啶-2，3-二胺4-(3-氟芐氧基)苯甲醛(0.51g，2.2mmol)、2，3-二氨基吡啶(0.33g，2.96mmol)、干燥的分子篩(4A，2.1g)的混合物在THF中回流5小時，隨后在室溫下攪拌過夜。過濾該混合物且在減壓下蒸發(fā)濾液得到黃色固體。通過柱色譜純化得到產(chǎn)物的448mg(63％)，其為黃色固體。1H NMR(CDCl3)δ8.44(s，1H)，7.95(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，2H)，7.40-7.33(m，1H)，7.22-7.15(m，3H)，7.06-7.01(m，3H)，6.66(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.96(bs，2H).c)N3-[4-(3-氟芐氧基)芐基]吡啶-2，3-二胺N3-[4-(3-氟芐氧基)亞芐基]吡啶-2，3-二胺(0.4g，1.24mmol)和硼氫化鈉(0.48g，12.4mmol)的混合物在乙醇中回流過夜。冷卻該溶液至室溫，隨后在乙酸乙酯和水之間分配。有機層用硫酸鈉干燥，干燥和減壓下蒸發(fā)得到黃色油。通過柱色譜純化得到287mg(72％)的終產(chǎn)物，其為黃色固體，mp91-93℃。1H NMR(CDCl3)δ7.61(d，J＝5.1Hz，1H)，7.38-7.26(m，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20-7.14(m，2H)，7.04-6.93(m，3H)，6.82(d，J＝7.8Hz，1H)，6.68(dd，J＝5.1，7.2Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.22(d，J＝4.8Hz，2H)，4.20(bs，2H)，3.49(bs，1H)。
實施例2N3-[4-(4-氟苯氧基)芐基]吡啶-2，3-二胺N3-[4-(4-氟苯氧基)芐基]吡啶-2，3-二胺通過實施例1的方法、從4-(4-氟苯氧基)苯甲醛起始制備。1H NMR(CDCl3)δ7.63 d，J＝5.1Hz1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.06-6.94(m，6H)，6.82(d，J＝6.6Hz，1H)，6.69(dd，J＝4.8，7.2Hz，1H)，4.26(d，J＝5.1Hz，2H)，4.18(bs，2H)，3.51(bs，1H)；mp 117-118℃。
實施例3N3-[4-(4-氟苯氧基)芐基]吡啶-2，3-二胺作為抗驚厥劑按照上述方法測定N3-[4-(4-氟苯氧基)芐基]吡啶-2，3-二胺阻斷最大電休克引起的癲癇發(fā)作(MES)的能力。
在試驗操作之前15分鐘時將N3-[4-(4-氟苯氧基)芐基]吡啶-2，3-二胺靜脈內(nèi)注射給小鼠。具有抗MES的保護作用的化合物具有10mg/kg的ED50(保護50％動物的劑量)。
N3-[4-(3-氟芐氧基)芐基]吡啶-2，3-二胺按照類似方法測試并且其對MES的保護作用具有2.9mg/kg的ED50。
實施例4
N3-[4-(4-氟苯氧基)芐基]吡啶-2，3-二胺作為鈉通道阻滯劑的活性將N3-[4-(4-氟苯氧基)芐基]吡啶-2，3-二胺在以上描述的電生理學(xué)和結(jié)合試驗中進行了測試，并且對在穩(wěn)定表達Na+通道hSKMI同種型的HEK-293細胞中記錄到的電壓門控鈉電流產(chǎn)生了劑量依賴性的抑制作用。這種化合物對Na+電流的阻斷作用對于持續(xù)電壓高度敏感，表明N3[4-(4-氟苯氧基)芐基]吡啶-2，3-二胺可與未激活狀態(tài)的電壓敏感型Na+通道結(jié)合，并且對靜息狀態(tài)的Na+通道的效力很弱(Ragsdale等，Mol.Pharmacol.40756-765(1991)；Kuo和Bean，Mol.Pharmacol.46716-725(1994))。這種化合物對于未激活鈉通道的表觀拮抗劑解離常數(shù)Ki(化合物產(chǎn)生半數(shù)最大抑制作用的濃度)是0.06μM。
以上對本發(fā)明進行了完整的描述，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以理解，可以在寬的和等同的條件、制劑和其它參數(shù)范圍內(nèi)完成本發(fā)明而不影響本發(fā)明或其任何實施方案的范圍。
根據(jù)本文所公開的本發(fā)明的說明書和實踐考慮，本發(fā)明的其他實施方式對于所屬領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。應(yīng)理解所考慮的說明書和實施例只是舉例說明，本發(fā)明的范圍和實質(zhì)由下面的權(quán)利要求書限定。
文中所引用的所有專利和出版物均全文引入本文作為參考。
權(quán)利要求
1.具有式I的化合物 或其藥學(xué)可接受鹽、前藥或溶劑化物，其中R1選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、鹵素、鹵代烷基、環(huán)烷基、氨基、氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、羧烷基、氰基、烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基羰基、雜環(huán)羰基、氨基磺?；?、烷基氨基磺?；碗s環(huán)磺酰基，其全部可以被任選取代；R2是氫或C1-6烷基和R3是氫，或R2和R3一起構(gòu)成一個鍵；R4是氫或C1-6烷基；R5、R6、R7和R8獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、羥基、硝基、氨基、氨基烷基、氰基、酰胺、羧烷基、烷氧基烷基、脲基、酰基氨基、巰基、酰氧基、疊氮基、烷氧基、羧基、羰基酰氨基和烷基巰基；X是O、S、NR9或CH2之一，其中R9是氫或烷基；和M是0-3。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、氨基(C1-C6)烷基、氨基、C1-C6烷硫基、氰基、C1-C6烷基亞磺?；?、羥基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C6-C10芳基氨基羰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、C6-C10芳基羰基氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基羰基氨基、C1-C6烷基羰基、雜環(huán)羰基、氨基磺?；?、C1-C6烷基氨基磺?；?、C1-C6烷基磺酰基和雜環(huán)磺?；?。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、C1-C6烷硫基和氨基羰基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R5、R6、R7和R8獨立地選自氫、鹵素、C1-C6鹵代烷基、C6-C10芳基、C4-C7-環(huán)烷基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基(C2-C6)-鏈烯基、C6-C10芳基(C2-C6)鏈炔基、C1-C6羥基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、C1-C6酰氨基、羥基、巰基、C1-C6酰氧基、疊氮基、C1-C6烷氧基，或羧基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R5和R6同時為氫，R7是氫和R8是位于間位或?qū)ξ坏姆?br> 6.權(quán)利要求1的化合物，其中X是O或S。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中X是O。
8.權(quán)利要求1的化合物，具有式II 其中R1、R4和R5-R8如權(quán)利要求1中定義，X是O和S，m是0和1。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中其中R1選自氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、氨基(C1-C6)烷基、氨基、C1-C6烷硫基、氰基、C1-C6烷基亞磺?；?、羥基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C6-C10芳基氨基羰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、C6-C10芳基羰基氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基羰基氨基、C1-C6烷基羰基、雜環(huán)羰基、氨基磺?；1-C6烷基氨基磺?；?、C1-C6烷基磺酰基和雜環(huán)磺?；?br> 10.權(quán)利要求9的化合物，其中R1選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、C1-C6烷硫基和氨基羰基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R5、R6、R7和R8獨立地選自氫、鹵素、C1-C6鹵代烷基、C6-C10芳基、C4-C7-環(huán)烷基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基(C2-C6)-鏈烯基、C6-C10芳基(C2-C6)鏈炔基、C1-C6羥基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、C1-C6酰氨基、羥基、巰基、C1-C6酰氧基、疊氮基、C1-C6烷氧基，或羧基。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中R5和R6同時為氫，R7是氫和R8是位于間位或?qū)ξ坏姆?br> 13.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物是N3-[4-(3-氟芐氧基)芐基]吡啶-2，3-二胺；N3-[4-(3-氟芐氧基)亞芐基]吡啶-2，3-二胺；N3-[4-(4-氟苯氧基)芐基]吡啶-2，3-二胺；或N3-[4-(4-氟苯氧基)亞芐基]吡啶-2，3-二胺或其可藥用鹽，前藥或溶劑化物。
14.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1-13任一項所述的化合物和藥學(xué)可接受載體或稀釋劑。
15.一種在患有對阻斷鈉通道有反應(yīng)之疾病的動物中治療所述疾病的方法，該方法包括給需要所述治療的哺乳動物施用有效量的權(quán)利要求1-13任一項的化合物或其藥學(xué)可接受鹽、前藥或溶劑化物。
16.一種治療、預(yù)防或改善全身性和局部缺血后的神經(jīng)元損失；治療、預(yù)防或改善神經(jīng)變性疾?。恢委?、預(yù)防或改善疼痛或耳鳴；治療、預(yù)防或改善躁狂抑郁；提供局部麻醉；或治療抗心律失常藥，或治療驚厥的方法，該方法包括向需要所述治療的哺乳動物施用有效量的權(quán)利要求1-13任一項的化合物或其藥學(xué)可接受鹽、前藥或溶劑化物。
17.權(quán)利要求16的方法，其中該方法用于治療、預(yù)防或改善疼痛并且所述的疼痛是神經(jīng)病性疼痛、手術(shù)疼痛或慢性疼痛之一。
18.一種在動物對象中改善或預(yù)防癲癇發(fā)作活動的方法，包括向需要這種治療的動物施用有效量的權(quán)利要求1-13任一項的化合物或其藥學(xué)可接受鹽、前藥或溶劑化物。
19.權(quán)利要求1-1 3任一項的化合物，其中所述的化合物是3H或13C放射性標記的。
20.權(quán)利要求19的化合物作為其鈉通道上的結(jié)合位點的放射性配體的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其可藥用鹽、前藥或溶劑化物，其中R
文檔編號A61P23/02GK1426397SQ01808453
公開日2003年6月25日 申請日期2001年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月31日
發(fā)明者D·J·霍根坎普 申請人:歐洲凱爾特股份有限公司