專利名稱：新的長效倍他米美類藥物(betamimetics)其制備方法,及其作為藥物組合物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明關(guān)于通式1的新穎倍他米美類 其中R1和R2具有權(quán)利要求和說明書中所述的意義，其制備方法以及其作為藥物的用途。
背景技術(shù)：
倍他米美藥物(β-腎上腺素能物質(zhì))是由現(xiàn)有技術(shù)中已知。其可廣泛用于各種治療應(yīng)用。
為了疾病的藥物處置，往往希望制備具有長效持續(xù)的藥物。通常，要保證在體內(nèi)長時間達(dá)到治療效果所必要的活性物質(zhì)濃度，不需要經(jīng)常重復(fù)投藥。以較長時間間隔投藥活性物質(zhì)對于患者是很舒適的。
本發(fā)明的目的為制備倍他米美類，其特征為活性持續(xù)時間較長，因而能夠用于制備具有長效的藥物組合物。
發(fā)明詳細(xì)說明意外地發(fā)現(xiàn)，上述目的通過通式1的化合物得到解決。
因此，本發(fā)明是關(guān)于通式1的化合物 其中
R1表示以下基團(tuán) 其中R3表示芐基，必要時可被甲氧基取代；R4表示氫或R3和R4一起表示-CO-CH2-O-橋接，該橋接的羰基連接到氮，R2表示選自以下的基團(tuán) 和 其中，R5表示二甲氨基，甲氧基或丁氧基；X表示氮或碳，R6如X為氮則表示甲氧苯基，或者如X為碳則表示一稠合苯基環(huán)并也連結(jié)到X。
通式1的優(yōu)選化合物為其中R1表示選自以下的基團(tuán)， R2是一個選自以下的基團(tuán)， 和 特別優(yōu)選的通式1化合物為，其中R1表示一個選自以下的基團(tuán)， R2表示一個選自以下的基團(tuán)， 和 根據(jù)本發(fā)明尤其重要的式1的化合物為，其中R1表示以下基團(tuán) 其中R3和R4一起表示-CO-CH2-O-橋接，其中的羰基連接在氮上，R2表示選自以下的基團(tuán)， 和 其中，R5表示二甲氨基，甲氧基或丁氧基；X表示氮或碳，R6如X為氮則表示甲氧苯基，或者如X為碳則表示一稠合苯基環(huán)，其也連結(jié)到X。
優(yōu)選的通式1化合物為其中R1表示 R2表示選自以下一基團(tuán)， 和 根據(jù)本發(fā)明同樣重要的式1化合物為，其中R1表示下基團(tuán)
其中R3表示芐基，必要時可被甲氧基取代；R4表示氫；R2表示下基團(tuán) 其中X表示氮或碳，R6如X為氮則表示甲氧苯基，或如X為碳則表示一稠合苯基環(huán)，并也連接到X。
根據(jù)本發(fā)明尤其重要的為以下式1表示的化合物-1-[3-(4-甲氧芐基-氨基)-4-羥苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇，-1-[2H-5-羥基-3-氧-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4，-N，N-二甲氨苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇，-1-[2H-5-羥基-3-氧-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-n-丁氧苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇。
在根據(jù)本發(fā)明式1的化合物，R1可以表示以下基團(tuán) 優(yōu)選為以下基團(tuán)之一
根據(jù)本發(fā)明式1的化合物中，尤其優(yōu)選的為其中在上述基團(tuán)R1的羥基位于氨基取代基的鄰位或間位。最好羥基位于氨基的鄰位。
本發(fā)明的式1的化合物，視需要可以為個別光學(xué)異構(gòu)體，個別對映異構(gòu)體或外消旋體的混合物形式，以及游離堿形式或其與藥物可接受酸的相應(yīng)酸的加成鹽形式，例如與氫鹵酸例如氫氯酸或氫溴酸的酸加成鹽，或者與有機(jī)酸的加成鹽類，如乙酸，草酸，甲酸，二甘醇酸或甲磺酸。
上述酸加成鹽中，根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選為氫氯酸，甲磺酸和乙酸的鹽。
根據(jù)本發(fā)明化合物可按如下所述制備，部分類似于現(xiàn)有技術(shù)中已知的步驟(流程1)。 流程1由適當(dāng)取代的醛2開始，其必要時可以以其水合物形式存在，與胺3進(jìn)行反應(yīng)而形成式4的席夫堿(Schiffs base)。從現(xiàn)有技術(shù)已知形成席夫堿的方法。這些席夫堿最后經(jīng)還原而形成本發(fā)明式1的化合物。這還原反應(yīng)可以類似于已知的標(biāo)準(zhǔn)方法例如以硼氫化鈉形式的金屬鹽氫化物進(jìn)行。必要時使用保護(hù)基(例如芐基保護(hù)基)。其使用和其后的去除為專業(yè)人員所熟知。
以下所述的合成法實(shí)例是用以進(jìn)一步說明本發(fā)明。其僅僅作為步驟的實(shí)例，以進(jìn)一步說明本發(fā)明，并非將本發(fā)明限制于以下實(shí)施例所述。實(shí)施例11-[2H-5-羥基-3-氧-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4，-N，N-二甲氨苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇 制備席夫堿(式4的化合物)將19.1克(0.058摩爾)[2H-5-芐氧基-3-氧-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-乙二醛水合物添加到加熱至70℃的250毫升乙醇和9.6克(0.05摩爾)3-(4-N，N-二甲氨苯基)-2-甲基-2-丙胺的溶液中，并攪拌15分鐘。冷卻后將析出的晶體吸濾并干燥。產(chǎn)率24克＝理論值的99％；熔點(diǎn)＝201-204℃。還原席夫堿，得到1-[2H-5-芐氫基-3-氧-4H-1.4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4，-N，N-二甲氨基-苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇將24克席夫堿(0.0495摩爾)懸浮于120毫升乙醇/120毫升二噁烷的混合物中，并在10-20℃于30分鐘內(nèi)與2克NaBH4反應(yīng)，并攪拌1小時。添加10毫升丙酮后，混合物攪拌30分鐘，以300毫升乙酸乙酯稀釋，將乙酸乙酯相以約200毫升水清洗二次，以硫酸鈉干燥，溶劑真空除去。將醇/丙酮處理殘渣，以濃鹽酸酸化分離二氫氯化物并吸濾。產(chǎn)率17.5克＝理論值的62.6％；熔點(diǎn)＝180-185℃。裂解保護(hù)基，得到標(biāo)題化合物將3.5克以上得到的芐基化合物(0.0066摩爾)于75毫升甲醇中在常溫和常壓下添加0.5克Pd/C進(jìn)行氫化。吸濾除去催化劑，蒸發(fā)濾液，過篩并分離析出的晶體。產(chǎn)率2.4克＝理論值的82.8％；熔點(diǎn)＝216-218℃(氫氯化物)。實(shí)施例21-[2H-5-羥基-3-氫-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-n-丁氧苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇 類似實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)＝189-190℃(甲磺酸鹽)。實(shí)施例31-[3-(4-甲氧芐基-氨基)-4-羥苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇
按類似于實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)＝154-155℃(乙酸鹽)。實(shí)施例41-[2H-5-羥基-3-氧-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇 按類似于實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)＝202-205℃(氫氯化物)。實(shí)施例51-[2H-5-羥基-3-氧-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁氨基}乙醇 按類似于實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)＝175-179℃(氫氯化物)。
正如所發(fā)現(xiàn)的，通式1化合物的特征為其在治療領(lǐng)域中的用途范圍。尤其應(yīng)該述及的本發(fā)明式1化合物的應(yīng)用，優(yōu)選可以作為倍他米美的藥物活性而使用。這些包括例如治療支氣管哮喘(支氣管肌的松弛)，處理COPD的發(fā)炎成份，抑制產(chǎn)科中過早發(fā)生的宮縮(宮縮抑制)，在心房心室阻隔時恢復(fù)心臟的竇性心律(sinusthythmus)，以及矯正心動徐緩心律紊亂(抗心律不齊藥劑)，處置循環(huán)性休克(血管擴(kuò)張并提高心-時體積)以及處置搔癢刺激和皮膚發(fā)炎。
通式1化合物可以單獨(dú)使用或與其它本發(fā)明式1的活性物質(zhì)組合使用。必要時，通式1化合物也可以與其它藥物活性物質(zhì)組合使用。這里尤其涉及抗膽堿能物，必要時的其它倍他米美類藥物，抗過敏劑，PAF拮抗劑，白三烯拮抗劑和類甾醇類以及其活性物質(zhì)的組合物。
可以述及的抗膽堿能物的實(shí)例包括異丙基阿托品(ipratropium)溴化物，溴乙東莨菪堿(oxitropium)溴化物，特別是替沃托品(tiotropium)溴化物。除本發(fā)明化合物外還含有替沃托品(tiotropium)溴化物作為另一活性物質(zhì)的藥劑組合物是尤其優(yōu)選。這組合物在處置氣喘或COPD時，尤為重要，特別是COPD。
式1化合物給藥的適當(dāng)使用方式包括例如片劑，膠囊，栓劑，液劑等等。藥物活性化合物含量應(yīng)該是組合物總量的0.05至90重量％(優(yōu)選0.1至50重量％)范圍內(nèi)。例如，合適的片劑可通過混合活性物質(zhì)與已知賦形劑而制得，例如如碳酸鈣，磷酸鈣或乳糖的惰性稀釋劑，如玉米淀粉或藻酸的崩解劑，如淀粉或明膠的粘合劑，如硬脂酸鎂或滑石的潤滑劑和/或用以延遲釋放用的制劑，如羧甲基纖維素，苯二甲酸纖維素乙酸酯，或聚乙酸乙烯酯。片劑也可以包括多層。
糖衣片劑可通過以正常用于片劑涂層的物質(zhì)涂布類似片劑制得的核心而制備，例如可力酮(collidone)或蟲膠，阿拉伯膠，滑石，二氧化鈦或蔗糖。為了達(dá)到延遲釋放或避免不相容性，核心也可以由多層組成。片劑涂層同樣可由多層組成以達(dá)到延遲釋放，其中也能使用上述用于片劑的賦形劑。
本發(fā)明活性物質(zhì)或活性物質(zhì)組合物的糖漿可另外含有甜化劑，如糖精，環(huán)己烷氨磺酸鹽，甘油或糖類及增味劑，例如香精或如香草或柑橘萃取物。另外也可含有懸浮助劑或增稠劑，如羧甲基纖維素鈉，濕潤劑，如脂肪醇與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，或防腐劑，如對羥基苯甲酸鹽類。
液劑以常用方式制備，例如添加等滲劑、防腐劑如對羥基苯甲酸鹽，或穩(wěn)定劑，如乙二胺四乙酸的堿金屬鹽類，必要時使用乳化劑和/或分散劑，然而，如使用水作為稀釋劑，必要時可使用有機(jī)溶劑作為溶劑或助溶劑，并轉(zhuǎn)移到注射瓶或安瓿或灌輸瓶中。
含一種或多種活性物質(zhì)或活性物質(zhì)組合物的膠囊，可以例如通過將活性物質(zhì)與惰性載體，如乳糖或山梨糖醇進(jìn)行混合，并將其包裝在明膠膠囊內(nèi)而制備。
適當(dāng)栓劑可以例如通過和預(yù)先準(zhǔn)備的載體，如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物混合而制得。
作為助劑可以使用，例如，水，藥物可接受的有機(jī)溶劑，如石蠟(例如石油餾份)，植物基油(例如花生油或芝麻油)，單-或多官能醇類(例如乙醇或甘油)，載體，如天然巖石粉末(例如高嶺土，粘土，滑石，白堊土)，合成礦物粉末(例如高度分散的硅酸和硅酸鹽)，糖(例如蔗糖，乳糖或葡萄糖)，乳化劑(例如木質(zhì)素，亞硫酸鹽廢堿液，甲基纖維素，淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)和潤滑劑(例如硬脂酸鎂，滑石，硬脂酸和月桂基硫酸鈉)。
制劑以常用方法給藥，在處置哮喘或COPD時優(yōu)選為吸入法。關(guān)于口服使用的片劑，除了上述載體外，當(dāng)然還可以包含添加劑，如檸檬酸鈉，碳酸鈣和磷酸二鈣與各種添加劑，如淀粉，優(yōu)選是馬鈴薯淀粉，明膠和類似物。此外，制片時可同時使用潤滑劑，如硬脂酸鎂，月桂基硫酸鈉和滑石。水性懸浮液時，除了上述助劑外，活性物質(zhì)可以摻入各種增味劑或染色劑。
根據(jù)本發(fā)明化合物劑量是非常取決于給藥方式和所治療的疾病而定。當(dāng)以吸入方式使用式1化合物時，以微克范圍內(nèi)的劑量表明為高效力。式1化合物也可以有效地使用微克范圍以上。劑量也可以在克的范圍內(nèi)。
以下實(shí)施例和配方例說明本發(fā)明而非限定其范圍藥物配方實(shí)施例A) 片劑每片活性物質(zhì) 100毫克乳糖 140毫克玉米淀粉 240毫克聚乙烯吡咯烷酮15毫克硬脂酸鎂5毫克500毫克將細(xì)研磨的活性物質(zhì)，乳糖和部分玉米淀粉混合。將混合物過篩，其后以聚乙烯吡咯烷酮的水溶液濕潤，捏和，濕磨并干燥。將顆粒，剩余的玉米淀粉和硬脂酸鎂過篩并混合。將混合物壓制為適當(dāng)形狀和大小的片劑。B)片劑每片活性物質(zhì) 80毫克乳糖 55毫克玉米淀粉 190毫克微晶纖維素35毫克聚乙烯吡咯烷酮15毫克羧甲基鈉淀粉 23毫克硬脂酸鎂2毫克
400毫克將細(xì)研磨的活性物質(zhì)，部分玉米淀粉，乳糖，微晶纖維素和聚乙烯吡咯烷酮混合，將混合物過篩并以剩余的玉米淀粉和水處理成粒狀并將其干燥和過篩。添加羧甲基鈉淀粉和硬脂酸鎂并混合，將混合物壓制成適當(dāng)大小的片劑。C)安瓿溶液活性物質(zhì) 50毫克氯化鈉50毫克注射用水 5毫升將活性物質(zhì)于其pH或必要時在pH5.5至6.5下溶于水中，添加氯化鈉使其等滲壓。將得到的溶液在無熱源下過濾，并在無菌狀態(tài)下將濾液移入安瓿中，其后將其消毒并密封。安瓿含5毫克，25毫克和50毫克活性物質(zhì)。D)計量氣霧劑活性物質(zhì)0.005失水山梨糖醇三油酸酯0.1單氟三氯甲烷和二氟二氯甲烷2∶3添加至100將懸浮液移至通常的具有計量閥的噴霧容器中。最好每噴一次輸送50微升懸浮液。必要時也能以較高劑量(例如0.02重量％)輸送。F)溶液(以毫克/100毫升計)活性物質(zhì)333.3毫克替沃托品(tiotropium)溴化物 333.3毫克氯芐烷銨10.0毫克EDTA50.0毫克HCl(1N) 添加至pH3.4此溶液能夠以通常方法生產(chǎn)。F)可吸入式粉末活性物質(zhì)6微克替沃托品(tritropium)溴化物 6微克乳糖單水合物添加至25毫克可吸入式粉末可通過將各成份混合并以常用方法制備。
權(quán)利要求
1.通式1的化合物 其中R1表示基團(tuán) 其中R3表示芐基，必要時可被甲氧基取代；R4表示氫或R3和R4一起表示-CO-CH2-O-橋接，橋接中的羰基連接到氮上，R2表示選自下述基團(tuán) 和 其中，R5表示二甲氨基，甲氧基或丁氧基；X表示氮或碳，R6如X為氮則表示甲氧苯基，或者如X為碳則表示一稠合苯基環(huán)，它也連接到X。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式1化合物，其中R1表示選自下述基團(tuán)， R2表示選自下述基團(tuán)， 和
3.根據(jù)權(quán)利要求1，2或3的通式1化合物，其中R1表示選自下述基團(tuán) R2表示選自下述基團(tuán) 和
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式1化合物，其中R1表示以下基團(tuán) 其中R3和R4一起表示-CO-CH2-O-橋接，此橋接的羰基連接到氮上，R2表示選自下述基團(tuán) 和 其中，R5表示二甲氨基，甲氧基或丁氧基；X表示氮或碳，R6如X為氮則表示甲氧苯基，或者如X為碳則表示稠合苯環(huán)，其也連接至X上。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4的通式1化合物，其中R1表示 R2表示選自下述基團(tuán) 和
6.根據(jù)權(quán)利要求1的通式1化合物，其中R1表示以下基團(tuán) 其中R3表示芐基，必要時可被甲氧基取代；R4表示氫；R2表示以下基團(tuán) 其中X表示氮或碳，R6如X為氮則表示甲氧苯基，或者如X為碳則表示一稠合苯基環(huán)，其亦連接于X上。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的通式1化合物，特征為，在R1基中的羥基是位于氨基的鄰位或間位。
8. 1-[3-(4-甲氧芐基-氨基)-4-羥苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇。
9. 1-[2H-5-羥基-3-氧-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4，-N，N-二甲氨苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇。
10. 1-[2H-5-羥基-3-氧-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正-丁氧苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇。
11.根據(jù)權(quán)利要求1～10的式1化合物，其呈個別光學(xué)異構(gòu)體，個別對映異構(gòu)體的混合物或外消旋異構(gòu)體形式，以及呈游離堿或其與藥理可接受酸的相應(yīng)酸的加成鹽的形式。
12.根據(jù)權(quán)利要求1～11的通式1的化合物的用途，其可用作藥物。
13.根據(jù)權(quán)利要求1～11的通式1的化合物的用途，其可用于制備處置疾病的藥物組合物，其中倍他米美類藥物具有治療應(yīng)用性。
14.根據(jù)權(quán)利要求1～11的通式1的化合物的用途，其可用于制備藥物組合物以治療支氣管性哮喘(支氣管肌的松弛)，COPD的發(fā)炎成份，抑制產(chǎn)科中過早發(fā)生的宮縮(宮縮抑制)，在心房心室阻隔時恢復(fù)心臟的竇性心律，以及矯正心動徐緩心律紊亂(心律不齊藥劑)，循環(huán)性休克(血管擴(kuò)張并提高心-時體積)以及搔癢刺激和皮膚發(fā)炎。
15.一種藥物制劑，其包含一種或多種權(quán)利要求1的通式1化合物作為活性物質(zhì)，且必要時可以組合常用助劑和/或載體。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的藥物制劑，特征為，除了一種或多種式1化合物外，其也可包含至少一種選自抗膽堿能物、倍他米美類劑、抗過敏劑、PAF拮抗劑、白三烯拮抗劑和類甾醇類的其它活性物質(zhì)。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的藥物制劑，特征為，除了一種或多種式1化合物外，其也可包含替沃托品(tiotropium)溴化物作為活性物質(zhì)。
全文摘要
本發(fā)明關(guān)于通式1的新穎倍他米美類藥物，其中R
文檔編號A61P17/04GK1426401SQ01808610
公開日2003年6月25日 申請日期2001年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月27日
發(fā)明者庫爾特·施羅姆, 亞歷山大·沃蘭德, 卡爾－海因茨·博曾格, 赫曼·肖倫伯格 申請人:貝林格爾英格海姆法瑪公司