專利名稱：直接壓制的固態(tài)劑量制劑的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一般由一種或多種不飽和羧酸產(chǎn)生的輕度交聯(lián)聚合物或共聚物，其中聚合物或共聚物是與一種或多種活性成分和一種或多種賦形劑相混合的，該混合物具有所要求的性能如優(yōu)良的熔體流動速率和適宜的壓片性，因而不需要進一步加工就可流過模頭，并直接壓制成片劑或其它固態(tài)劑量制劑。
背景技術(shù)：
現(xiàn)今的流變改進劑通常不適用于直接壓制片劑的成形，這是由于它們粒度細小，會產(chǎn)生靜電以及不良的流動特性，而這些性能都會帶給粉狀混合物如藥物混合物。使非顆粒狀料形態(tài)的流變改進劑與活性成分和賦形劑相混合以形成所要求的粉狀混合物，然后進行造粒。接著，將粒狀混合物壓制成片劑。適用的流變改進劑包括諸如由B.F.GoodrichCompany制造的Carbopol934PNF，971PNF，974PNF，940、941和934。其它類似的流變改進劑包括由3V/Sigma制的Synthalen K，L和M，WakoPure Chemicals Co.制的Hivis Wako和Sumitomo Seika制的Aqupec。
發(fā)明概述固態(tài)劑量制劑如藥片是由含粒狀流變改進聚合物或共聚物、活性成分和賦形劑的混合物經(jīng)直接壓制而成的。該流變改進劑是由一種或多種不飽和羧酸產(chǎn)生的輕度交聯(lián)均聚物或共聚物。該流變改進聚合物或共聚物通過擠壓成大的塊團或聚集體，接著經(jīng)破碎成較小的粒料，再過篩可得到含少量粉末的適宜粒度以加工成滿意的粒度。這種聚合物或共聚物在水性介質(zhì)中可高度溶脹，因此適用于人類或動物。該聚合物或共聚物可與許多種不同類型的、用于一種或多種特定的最終用途的活性成分相結(jié)合。此外，也可采用各種類型的賦形劑。當一種或多種賦形劑、活性成分和流變改進用聚合物或共聚物相混合時，由于具有良好的流動特性和可壓片性，因而能形成適用于直接壓制片劑的混合物。


該圖是壓片/造粒裝置的示意圖。
本發(fā)明的詳細說明當聚合物流變改進劑配制在片劑中時，聚合物流變改進劑能起控制釋放生物活性化合物的作用，這是由于當片劑置于水中時，本發(fā)明的流變改進劑會發(fā)生溶脹而形成能減緩活性物質(zhì)擴散的粘性凝膠。流變改進用聚合物或共聚物通常是具有一個或兩個羧酸基團，具有一個碳-碳雙鍵和碳原子總數(shù)為3-約10個(優(yōu)選3-約5個)的一種或多種不飽和羧酸單體制成的，其中不飽和羧酸包括如α-β不飽和一元羧酸，例如丙烯酸、甲基丙烯酸和巴豆酸等，或者二元羧酸如衣康酸、富馬酸、馬來酸、烏頭酸等。此外，也可采用這類二元羧酸與1-4個碳原子的鏈烷醇形成的半酯單體。優(yōu)選的羧酸包括丙烯酸和馬來酸。
任選的是，一種或多種碳原子總數(shù)為3-約40個的含氧不飽和共聚單體，如上述不飽和(二元)羧酸的酯，即烷基基團中碳原子總數(shù)為1-約30個的烷基酯或二烷基酯也可用作形成共聚物的共聚單體。這類酯的實例包括丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十六烷基酯和丙烯酸十八烷基酯等，而丙烯酸C10-C30烷基酯是優(yōu)選的。
其它任選的一類共聚單體是上述羧酸的各種酸酐如馬來酸酐等。此外，另一類任選的適用共聚單體是各種烷基乙烯基醚，其中烷基基團含1-約20個碳原子，例如包括乙基乙烯基醚、甲基乙烯基醚等。
當采用一種或多種含氧酸共聚單體時，其用量通常是較少的如約0.01％-約40％(重量)，希望為約0.5％-約35％(重量)，優(yōu)選為約1％-約25％(重量)(以形成流變改進用聚合物或共聚物的單體和共聚單體的總重量計)。因此，一種或多種不飽和羧酸單體，其半酯或它們的混合物的用量通常為約60％-99.99％(重量)，希望為約65％-約99.5％(重量)，優(yōu)選為約75％-約99％(重量)(以形成流變改進用聚合物或共聚物的單體或共聚單體的總重量計)。
本發(fā)明的各種流變改進用聚合物或共聚物通常是無水的。就是說它們只含5重量份或5重量份以下的水，希望只含3重量份或2重量份或以下，優(yōu)選只含1重量份或以下，甚至零重量份的水(以100重量份一種或多種流變改進用聚合物或共聚物計)。
一種或多種流變改進用聚合物或共聚物通常還含少量的多價金屬陽離子如鐵，其含量按每100重量份流變改進用聚合物或共聚物計，為1重量份或以下，希望為0.1重量份或以下，優(yōu)選為0.01重量份或以下。流變改進用聚合物或共聚物可含高達5重量份一價金屬陽離子如鈉、鉀等。
本發(fā)明的一個重要方面是流變改進用聚合物或共聚物是以一種或多種多不飽和單體或共聚單體進行輕度交聯(lián)的。適用的交聯(lián)劑通常包括蔗糖或季戊四醇或它們的衍生物或各種多元醇的烯丙基醚。具體實例包括二烯丙基鄰苯二甲酸酯，二乙烯基苯，(甲基)丙烯酸烯丙基酯，二(甲基)丙烯酸乙二醇酯，二乙烯基二醇亞甲基雙丙烯酰胺，三羥甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯，衣康酸二烯丙基酯，富馬酸二烯丙基酯或馬來酸二烯丙基酯。蓖麻油或多元醇的衍生物如與烯屬不飽和羧酸的酯化產(chǎn)物等也是可采用的。優(yōu)選的交聯(lián)劑包括蔗糖的烯丙基醚，季戊四醇的烯丙基醚，二烯丙基鄰苯二甲酸酯以及它們的混合物。
交聯(lián)劑的用量(以總計100(重量)份的一種或多種單體或共聚單體計)為約0.01-約2(重量)份，希望為約0.02-約1.5(重量)份而優(yōu)選為約0.03-約1(重量)份。采用輕度交聯(lián)的流變改進用聚合物或共聚物是因為它們適宜在壓實裝置的較低壓力下擠壓成團并可在研磨機中研磨成易流動的顆粒狀混合物。高度交聯(lián)的流變改進用聚合物或共聚物往往不適宜在較低壓力下擠壓成團，因此，在研磨機中只能破碎成不易流動的不適宜直接壓成固態(tài)制劑的細粒度顆粒。中等至高度交聯(lián)的聚合物或共聚物往往會產(chǎn)生魚眼。即當放入水中時，該聚合物或共聚物會在透明凝膠中出現(xiàn)可見的不完全溶脹的微粒。
可商購的適用的輕度交聯(lián)的流變改進用聚合物或共聚物的實例包括B.F.Goodrich制造的Carbopol941、971PNF和981以及3V/sigma制造的Synthalen L，Sumitomo Seika制造的Aqupec HV-501和HV501E。
本發(fā)明的聚合物或共聚物是以技術(shù)上和文獻上已知的常規(guī)方法制造的，例如采用適當?shù)挠袡C溶劑如各種烴、酯、鹵代烴化合物等，具體實例包括芳烴溶劑如苯或甲苯，各種脂環(huán)族溶劑如環(huán)己烷，各種酯如乙酸乙酯和甲酸甲酯、甲酸乙酯，各種氯代烴如二氯甲烷以及它們的混合物通過分散聚合或沉淀聚合制造的。優(yōu)選的溶劑通常包括苯、二氯甲烷、乙酸乙酯與環(huán)己烷的混合物或乙酸乙酯等。
可采用技術(shù)上和文獻上已知的方法(如美國專利2798053，3915921，4267103，5288814和5349030所述的方法，這些專利已列入本文供參考)使一種或多種單體或共聚單體進行聚合。希望的是，該流變改進用聚合物或共聚物在水中呈酸性pH值，如約2.0-約4.0，希望是約2.5-約3.5。
本發(fā)明另一個重要形態(tài)是使輕度交聯(lián)的流變改進用聚合物或共聚物粒化。該?；襟E是通過技術(shù)上和文獻上已知的方法例如通過輥筒擠粒，通過半成品切?；蚶脻穹ㄈ缌骰瞾硗瓿傻摹?br> ?；睦硐敕椒ㄒ褕D示在附圖中。由數(shù)字1所表示的成粒機包括將輕度交聯(lián)的流變改進用聚合物和共聚物供到料斗12的底部的供料器10。然后，聚合物或共聚物通過供料管道14供到上料斗16。料斗16還包含過大和/或細小的成粒聚合物或共聚物，這種粒度的聚合物或共聚物如下文所述是不適用的。在料斗16中的輕度交聯(lián)的聚合物或共聚物與過大的和/或細小的成粒聚合物或共聚物一起經(jīng)水平供料螺桿18供入成粒機。水平供料螺桿18的旋轉(zhuǎn)速度可調(diào)整到使各種粒度的聚合物或共聚物能連續(xù)流入成粒機中而不會堵塞。然后，垂直螺桿20對供入的各種粒度的聚合物或共聚物進行壓縮和脫氣后將其供入壓實輥22。液壓傳動裝置24對壓實輥施加適當?shù)膲毫Α?br> 通過液壓傳動裝置或其它壓實裝置對壓實輥施加壓力以產(chǎn)生密度為約0.3克/立方厘米-約1.5克/立方厘米的壓實材料。壓實材料的優(yōu)選密度為約0.38克/立方厘米-約0.5克/立方厘米。如此密度能形成足夠強度的團塊和/或聚集體，從而可減少不需要微粒的數(shù)量而不必在團塊和聚集體內(nèi)除去很多的空隙、裂縫和縫隙(空隙體積)，以阻止在水中或電解質(zhì)溶液中均勻地膨脹。該壓實輥在輥寬度范圍內(nèi)沿軸方向可具有圓周瓦楞、窩形凹槽或瓦楞的構(gòu)型。
理想的是，兩壓實輥以相反方向旋轉(zhuǎn)，以使供入輥間的各種粒度的流變改進劑在兩輥間被拉伸，壓縮，然后向下落入預破碎機構(gòu)26中。預破碎機構(gòu)26將經(jīng)壓縮的各種粒度流變改進劑碎片破碎成小片，然后落入磨碎機28中。其后，磨碎機進一步將小片破碎成片狀粉末，并落下通過篩網(wǎng)30。成粒的粒料然后落入篩分裝置32，篩分裝置通常包括多個篩網(wǎng)以分離過大的微粒和不符合要求的(即細微的)微粒。具有所需粒度的粒料被導入料倉36中。粒度過大和不足的粒料38經(jīng)過送料機構(gòu)40進入供料管道14中而得以回收，從而使粒度過大和不足的粒料再循環(huán)至上料斗16中。上述成粒過程已公開在美國專利申請NO.09/329471(申請日期1999年6月10日)題為“Controlled Release Polyacrylic AcidGranules and a Process for preparing the same”中，該申請內(nèi)容已列入本文供參考。
成粒的流變改進用聚合物和共聚物最好具有特定的粒度范圍，以致當它們與一種或多種活性成分和一種或多種賦形劑相共混時能形成可流動的混合物。理想的是，一種或多種聚合物或共聚物微粒或顆粒的粒度范圍可按美國標準篩網(wǎng)規(guī)定的篩目進行分級。例如，成粒的流變改進用聚合物或共聚物的粒度通常能通過40目但保留在200目的篩網(wǎng)上，希望的是能通過45目但保留在150目篩網(wǎng)上，而優(yōu)選的是能通過50目但保留在100目篩網(wǎng)上。在如此粒度范圍內(nèi)所含的粒度過大或不足的粒料量也是受限制的。例如，在所要求的粒度范圍內(nèi)，也可含粒度過大的即顆粒呈細長的粒料。在所要求的粒度范圍內(nèi)，也可發(fā)現(xiàn)粒度不足的微粒即細小顆粒，這是因為細小顆?？烧掣皆谒罅６确秶奈⒘Ｉ希蛘呦翟诜弦罅６鹊奈⒘Ｖg。在上述范圍的粒料中所含尺寸過大的粒料量通常為約5％或以下，希望為約3％或以下，而優(yōu)選為約1％(重量)或以下(以通過較大篩孔的篩網(wǎng)但保留在較小篩孔的篩網(wǎng)上的微?？傊亓坑?。同樣，在上述范圍的粒料中所含細小顆粒量通常為約25％或以下，希望為約20％或以下，而優(yōu)選為約15％(重量)或以下(以通過較大篩孔的篩網(wǎng)但保留在較小篩孔的篩網(wǎng)上的微粒總重量計)。最終結(jié)果是采用具有適宜粒度的、能自由地流過模具的，因而能直接壓制的粒料。如上所述，由中等至高度交聯(lián)的聚合物或共聚物制的粒狀流變改進用粒料不是同樣有效的，這是由于這種粒料有可能破碎而形成過量的細小尺寸的顆粒，這種微粒會堵塞模具或其它狹窄的縮頸。如果以加壓來避免產(chǎn)生過多的細小尺寸顆粒量，則該流變改進用粒料容易形成如上所述的魚眼而妨礙溶脹，從而削弱所需的控制釋放性能。
本發(fā)明粒狀、輕度交聯(lián)的流變改性用聚合物或共聚物具有若干有利的性能如增稠率、體積密度和堆密度(tap density)。當以每升10克的濃度分散在水中并中和到pH值等于7時，該成粒的聚合物或共聚物通常能保留原始粉料增稠能力的至少70％、80％，甚至90％。這種溶液的粘度最好至少為350、400或450厘泊，優(yōu)選至少為1400、1600或1800厘泊至約16000厘泊。
粒料的體積密度是按照粉料體積密度測定方法測定的。采用30-100毫升試杯，試杯填充后可輕敲一次。粉料從粉料漏斗落下，漏斗排放應高出試杯邊緣約4-8厘米。積聚在試杯邊緣上過多的粉料可用刮刀刮去，并測定杯中所含物料的重量。體積密度是杯中所含物料的重量除以物料的體積。適用的體積密度通常為約0.35-約0.60，希望為約0.38-約0.55克/立方厘米。堆密度也可采用100毫升量筒代替試杯進行測定。粉料是從如上所述的粉料漏斗的底部排出。采用堆密度儀如J.EnglesmannA-G Tap Density Apparatus，輕拍量筒1000次。輕拍后，記錄粉料的體積和重量并以重量除以體積計算堆密度。適用的堆密度為約0.40-約0.70，希望為約0.42-0.60，而優(yōu)選為約0.45-約0.58克/立方厘米。
直接壓制的固態(tài)劑量制劑如片劑的一種重量成分是活性成分。這種活性成分通常為生物活性成分如藥物、藥劑、營養(yǎng)物等。
生物活性成分的實例包括維生素A酸，黃體酮，水楊酸甲酯，辣椒堿，利度卡因鹽酸鹽，丙胺卡因，煙酸甲酯，克羅米通，Avobenzone，羥苯甲酮，高嶺土，果胺，磺胺甲噁唑，F(xiàn)entoin，阿苯達唑，鹽酸毛果蕓香堿，鹽酸苯基丙醇胺，醋酸氟輕松，在1998 Physicians DeskReference中配制的活性物質(zhì)等。
可采用的各類藥劑包括下述雄激素治療藥，麻醉劑，anorectic，抗變態(tài)反應藥，治喘息藥，抗菌物質(zhì)，抗生素，抗抑郁劑，抗皮膚藥物，抗腹瀉藥，止吐藥，殺真菌劑，消炎藥，消炎止痛藥，消炎止癢藥，消炎血管收縮藥，抗瘧藥，抗寄生蟲藥，防腐劑，抗病毒藥物，抗嘔吐藥物，支氣管炎藥物，燒傷藥，結(jié)膜、角膜治療藥物，咳嗽藥，雌激素，胃腸道治療藥物，青光眼藥物，痔瘡治療藥，治脫發(fā)藥，治心臟病藥，治心律不齊藥，陽萎治療藥物，緩瀉藥，孕激素，誘導劑，減輕體重藥物，解痙藥，牙齒保健藥物，泌尿科藥物，靜脈治療藥，創(chuàng)傷治療藥物等。
可采用的其它各種藥劑成分包括乙酰唑胺，七葉素，aesculihippocastan、尿囊素，安非潑拉酮，氨丙吡酮，嗎啉羅芬，雄烷醇酮，山金車，硫酸巴美生，benproperinembonate，苯扎氯銨，苯坐卡因，過氧化苯甲酰，煙酸芐酯，倍他美松，鹽酸倍他索洛爾，鹽酸布蕃寧，咖啡因，金盞花素，樟腦，十六烷基氯化吡啶鎓，磷酸氯喹，甲氧基紅霉素，富馬酸克立馬丁，磷酸氯林可霉素-2-二氫，丙酸氯倍他索，克霉唑，磷酸可待因，croconazole，克羅米通，乙酸地塞米松，泛醇，雙氯滅痛，水楊酸二乙胺，雙氟可龍，戊酸雙氟可龍，雙氟可龍，雙氯甲喹啉，雙氟潑龍酯，二甲基亞砜，二甲硅油350-二氧化硅，吡啶茚胺，馬來酸吡定茚胺，丙吡胺，多潘立酮，麥角毒素，雌二醇，雌三醇，氟滅酸酯，非必拉克，氟苯達唑，氟芬那酸，膚氫松，醋酸膚氫松，氟可龍，梭鏈孢酸，gelacturoglycani，肝素，氫化可的松，水楊酸羥乙酯，布洛芬，碘苷，水楊酸咪唑，吲哚美辛，硫酸異丙腎上腺素，酮基布洛芬，左旋薄荷醇，鹽酸利度卡因，高丙體六六六，薄荷醇，美吡胺，氨水楊酸，煙酸甲酯，水楊酸甲酯，甲硝唑，咪康唑，長壓定，萘夫替芬，萘啶酮酸，萘普生，氟尼酸，呋喃硫唑酮，nifuratel nystatine，硝呋酚酰肼，硝化甘油，洛里維德，nystatinnifuratel，硝酸奧莫拉唑，鄰-蕓香苷，苯咪唑嗪，oxerutin，羥基保秦松，胰酶，戊聚糖，聚硫酸鹽，酚酞，苯基保泰松-哌嗪，苯福林，毛果蕓香堿，炎痛喜康，植物提取物，聚醚醇，聚卡波非，多糖，磷酸鉀，脫氫皮醇，丙胺卡因，硫酸伯霉素利度卡因，黃體酮，蛋白質(zhì)，外消旋樟腦，維拉帕米，維洛沙秦，維生素B6，木糖醇，賽洛唑啉，Zincum hyaluronicum等。
其它活性化合物包括retacnyl tritinoine，棕櫚酸視黃醇酯，水楊酰胺，水楊酸，水合蒎醇，藻酸鈉，碳酸氫鈉，氟化鈉，戊聚糖聚硫酸鈉，磷酸鈉，萜品，茶堿，凝血質(zhì)，麝香草酚，生育酚乙酸酯，痛滅啶，維生素A酸，三羥乙基蘆丁等。
可采用的各種藥物成分包括抗壞血酸，愈創(chuàng)甘油醚，葡糖酸奎尼定，阿斯匹林，二硝酸異山梨醇酯，硫酸奎尼定，阿替洛爾，異煙肼，丙戊酸鈉，鹽酸卡拉米芬，碳酸鋰，磺胺甲基硫二嗪，馬來酸氯曲米通，馬來酸新安替根，茶堿，馬來酸右撲爾敏，鹽酸美舍東，硫胺素，鹽酸二乙基-3-戊酮，滅吐靈，十三胺，二苯羥胺，硝化呋呶托英，鹽酸維拉帕米，鹽酸麻黃堿，鹽酸苯基丙醇胺，嗎啉苯二醚，呋喃茶胺酸，假麻黃堿，水楊酸2-乙基己酯，新戊酸氯可托龍，高嶺土，芐氯菊酯，Adapalene，克羅米通，利度卡因鹽酸鹽，苯基苯并咪唑磺酸，Albendazole，去羥米松，薄荷醇，苯基丙醇胺，Avobenzone，二甲基硅氧烷，Mesalamine，鹽酸毛果蕓香堿，苯扎氯銨，煙酸甲酯，胡椒基丁醚，苯坐卡因，紅霉素，水楊酸甲酯，丙胺卡因，過氧化苯甲酰，對甲氧基肉桂酸乙基己酯，甲硝唑，黃體酮，二丙酸倍他美松，苯妥英，鹽酸萘夫替芬，除蟲菊提取物，鹽酸倍他索洛爾，醋酸膚氫松，萘啶酮酸，瑞美松龍，樟腦，愈創(chuàng)甘油醚，硝化呋呶托英，一水合物，Simethicone，二甲基硅氧烷，辣椒堿，原膜散酯，甲氧基肉桂酸辛酯，磺胺甲基噁唑，甲氧基紅霉素，氫化可的松，羥苯甲酮維生素A酸，氯潔霉素磷酸酯，戊酸氫化可的松，帕地馬酯，氯化鋅，丙酸氯倍他索，氫醌，果膠，水楊酸2-乙基己酯，新戊酸氯可托龍，高嶺土，芐氯菊酯，Adapalene，克羅米通，利度卡因鹽酸鹽，苯基苯并咪唑磺酸，Albendazole，去羥米松，薄荷醇，苯基丙醇胺，Avobenzone，二甲基硅氧烷和Mesalamine。
正如技術(shù)熟練人員知道的和文獻中公開的，各種活性成分的用量可依據(jù)例如最終用途的類型，該成分的生物或藥物活性，所要求的生物藥物劑量等在很大范圍內(nèi)變化。因此，使用的活性成分用量例如可從百萬分之幾份至高達直接壓制片劑重量的約80％。
采用賦形劑通常是為了使所壓片劑具有緩釋性能以及其它所需的特征如顏色、硬度，抗碎強度以及較低的脆性等。因此，這種賦形劑可以是一種或多種填料，粘合劑，著色劑，包衣劑，緩釋化合物等。
為了制造包含根據(jù)本發(fā)明輕度交聯(lián)的流變改進用聚合物或共聚物以及活性成分的可流動混合物，最好只采用直接可壓片的賦形劑。一些適用的賦形劑實例包括微晶纖維素如購自FMC Corporation的AvicelPH101、AvicelPH102、AvicelPH200、AvicelPH301和AvicelPH302，購自Rettenmaier and Sohne GMBH的Vivapur 101和Virapur102，購自Penwest Company的Emcocel 50M和Emcocel 90M，購自Degussa的磷酸二鈣如Elcema，購自Rhodia的A-Tab、DiTab，購自DMV International的乳糖一水合物如Flow-Lac100、PharmatoseDCL11、PharmatoseDCL15.PharmatoseDCL 21，購自Meggle的Tablettose80和購自Foremost的磷酸三鈣如Tri-Tab、Fast FloLactose以及購自Penwest的Prosolve(Silicified MCC)。
在直接可壓制的固態(tài)藥劑組合物中采用的一種或多種賦形劑的用量只是制造適當固態(tài)藥劑形態(tài)例如壓制片劑時，除了所需的活性成分和粒狀的輕度交聯(lián)流變改進用聚合物外，所需的其余材料量。因此，賦形劑的用量是可在很大范圍內(nèi)變動的。
可用任何常規(guī)方法將輕度交聯(lián)的一種或多種流變改進用聚合物或共聚物，一種或多種活性成分以及一種或多種賦形劑相混合來制成共混物。例如，可在殼形混料機、Vee型混料機、雙錐型混料機帶狀混合機等中進行混合。然后，將含粒狀輕度交聯(lián)的聚合物或共聚物的混合物直接供給任何常規(guī)壓片機，其中所需量的混合物或共混物通過?？谆蚩卓诠┤胫破＞咧?。然后，閉合模具并施加壓力將混合物制成適當大小和形狀的固態(tài)劑量制劑如片劑。令人意外的是，在直接可壓片的賦形劑和活性成分的混合物中采用粒狀輕度交聯(lián)的流變改進用聚合物或共聚物時不需對混合物造粒，如上所述，可直接將混合物供入片劑成形機中壓制成固態(tài)劑量制劑。即本發(fā)明在形成包含上述三種成分的混合物或共混物步驟與形成固態(tài)劑量制劑步驟之間一般沒有任何其它的加工或混合的步驟。
本發(fā)明的一個重要方面是粒狀的制片用混合物具有適宜的流動性能或流動指數(shù)，該流動性能可按技術(shù)上或文獻上的已知方法是易于測定的。例如，流動指數(shù)可用FlodexTM流動指數(shù)測定儀測定，該儀器包括直徑為35-45毫米、長約8-10厘米的管子。該儀器附有一組孔口直徑逐漸增大的有孔底蓋裝在管子的下端，應使孔的直徑足以大到操作者開啟孔時，管內(nèi)物料基本上能夠排空。流動指數(shù)值規(guī)定為等于材料容易流過該孔時的孔的直徑(毫米)。如果孔太小，由于發(fā)生橋接，大量的管內(nèi)物流仍會保留在管中。本發(fā)明的粒狀制片用混合物的FlodexTM值通常為25或20或以下，希望是15或10或以下，而優(yōu)選為8、6、5或4或以下，甚至為3或以下。
理想的是，本發(fā)明可壓片的粒狀混合物的特征是能流過至少與壓制片劑的模具的直徑相同的或小于模具直徑的孔。也就是說，如果片劑直徑是16毫米，則可壓片混合物應能流過至少為16毫米的孔，希望是至少比片劑直徑小1毫米的孔，即15毫米的孔，而優(yōu)選為至少小2毫米即14毫米或更小的孔。
參考下面實施例會更好地了解本發(fā)明，這些實施例只是說明性的，而不是對本發(fā)明的限制。
在下面實施例中，R是流變改進用聚合物或共聚物，E是賦形劑和Al是活性成分。
實施例1

1)向V型混料機添加 克對乙酰氨基酚 30.0 加到V型混料機中乳糖一水合物 30.0 加到V型混料機中Emcompress30.0 加到V型混料機中Carbopol EX50730.0 加到V型混料機中DiTab 30.0 加到V型混料機中2)將上述配料在Patterson-Kelly雙殼型混合機(序號NO.B10497)中共混15分鐘。
3)將混合物放入8盎司大口瓶中并進行試驗。
配料的物理性能；Flodex值 4毫米流動速率 9.46克/秒體積密度 0.655克/立方厘米堆密度 0.790克/立方厘米Hausner比 1.206壓縮性 17.09％水分 14*EX507是由B.F.Goodrich制造和銷售的Carbopol971PNF，它主要是經(jīng)季戊四醇烯丙基醚輕度交聯(lián)的丙烯酸均聚物，并已經(jīng)上述方法成粒。
實施例2

1)向V型混料機添加克對乙酰氨基酚 30.0 加到V型混料機中乳糖一水合物 30.0 加到V型混料機中
Emcompress30.0加到V型混料機中Carbopol EX50730.0加到V型混料機中DiTab 30.0加到V型混料機中2)將上述配料在Patterson-Kelly雙殼型混合機(序號NO.B10497)中共混15分鐘。
3)將混合物放入8盎司大口瓶中并進行試驗。
配料的物理性能；Flodex值4毫米流動速率11.84克/秒體積密度0.668克/立方厘米堆密度 0.821克/立方厘米Hausner比 1.229壓縮性 18.64％水分 20實施例3

1)向V型混料機添加克對乙酰氨基酚 30.0 加到V型混料機中乳糖一水合物 30.0 加到V型混料機中Emcompress 30.0 加到V型混料機中CarbopolEx507 30.0 加到V型混料機中DiTab 30.0加到V型混料機中2)將上述試驗配料在Patterson-Kelly雙殼型混合機(序號No.B10497)中共混25分鐘，
3)將混合物放入8盎司大口瓶中并進行試驗。
配料的物理性能Flodex值 4毫米流動速率 7.19克/秒體積密度 0.599克/立方厘米堆密度0.731克/立方厘米Hausner比 1.220壓縮性18.06％水分8從上述結(jié)果可見，含粒狀流變改進用聚合物的實施例1、2和3的可壓片混合物的流動指數(shù)是優(yōu)異的，即能容易地流過直徑為4毫米的?？?。
與此相反，下面所述的實施例4和5，采用了相同的粒狀流變改進用聚合物，但由于沒有采用直接可壓片賦形劑，因而未能產(chǎn)生直接可壓片混合物所要求的適宜的低流動指數(shù)。
實施例4

1)向V型混料機添加 克結(jié)晶對乙酰氨基酚30.0加到V型混料機中結(jié)晶無水乳糖90.0加到V型混料機中粒狀Carbopol EX507 30.0加到V型混料機中2)將上述配料在Patterson-Kelly 雙殼型混合機(序號No.B10497)中共混15分鐘，3)將混合物放入8盎司大口瓶中并進行試驗。
配料的物理性能Flodex值 18毫米流動速率 0克/秒體積密度0.525克/立方厘米堆密度 0.708克/立方厘米Hausner比 1.349壓縮性 25.85％水分 18實施例5

1)用研缽和研杵混合 克Cab-O-Sil1.2研磨成為細微粉末茶堿 48.7與Cab-O-Sil混合后轉(zhuǎn)移至V型混料機中2)向V型混料機添加克結(jié)晶茶堿 50.0加到V型混料機中結(jié)晶無水乳糖 67.1加到V型混料機中結(jié)晶無水乳糖 100.0加到V型混料機中粒狀Carbopol EX507 30.0加到V型混料機中3)將上述實驗配料在Patterson-Kelly雙殼型混合機(序號No.B10497)中共混25分鐘。
4)將3.0克硬脂酸鎂添加到配料中并共混2分鐘，5)從共混配料中分出100克試樣并放入3個8盎司的大口瓶中進行試驗。
配料的物理性能Flodex值 16毫米流動速率 3.35克/秒體積密度 0.495克/立方厘米堆密度 0.634克/立方厘米Hausner比1.281壓縮性 21.92％水分 9實施例6

實施例6配料是按實施例5相同方法制備的，即首先用研缽和研杵研磨混合Cab-O-Sil與茶堿，然后與另外的結(jié)晶茶堿，結(jié)晶無水乳糖和粉狀Carbopol一起加到V型混料機中，在雙殼型混合機等中混合25分鐘。測得的配料混合物的物理性能如下。
配料的物理性能Flodex值 26毫米流動速率 不流動體積密度 0.550克/立方厘米堆密度 0.753克/立方厘米Hausner比 1.369壓縮性 26.96該實施例表明，采用未成粒的流變改進用聚合物而導致流動速率急劇下降，因而完全不能用來直接壓制固態(tài)制劑如片劑的成形。
實施例1-3的粒狀混合物是在壓片機中進行試驗的，并直接壓制成片劑。這就是說，不需插入任何中間或其它步驟，就可對含粒狀聚合物的混合物本身進行壓制而成形為片劑。因此，壓制片劑的方法只涉及使含適量的粒狀流變改進用聚合物或共聚物，活性成分和賦形劑的混合物流入模具中并對其施壓。該方法不需任何其它步驟。由實施例1、2和3制成的片劑具有優(yōu)良的控制釋放性能。當采用合成腸液在U.S.P.II型漿葉裝置中試驗時，對乙酰氨基酚的釋放時間為260分鐘。
雖然依照專利法規(guī)，已經(jīng)公開了本發(fā)明的最佳方式和優(yōu)選實施方案，但本發(fā)明的范圍不限于此，而是由所附權(quán)利要求書的范圍所規(guī)定的。
權(quán)利要求
1.一種固態(tài)劑量制劑，該固態(tài)劑量制劑包括直接壓制的含下列組分的混合物a)粒狀、輕度交聯(lián)的流變改進用聚合物或共聚物，它是由至少一種碳原子總數(shù)為3-約10個的不飽和(二元)羧酸單體，或至少一種由所述不飽和二元羧酸與1-約4個碳原子的鏈烷醇形成的半酯單體，或它們的混合物，任選地一種或多種碳原子數(shù)為3-約40個的含氧不飽和共聚單體和交聯(lián)劑產(chǎn)生的；b)、一種或多種活性成分；和c)、一種或多種賦形劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的固態(tài)劑量制劑，其中所述一種或多種含氧不飽和共聚單體包括所述不飽和羧酸的酐或所述不飽和羧酸的烷基酯，其中所述烷基基團含1-約30個碳原子，或烷基乙烯基醚，其中所述烷基基團含1-約20個碳原子，或它們的混合物，其中所述輕度交聯(lián)的粒狀流變改進用聚合物或共聚物的粒度為約40目-約200目美國標準目，其中賦形劑是直接可壓片的賦形劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的固態(tài)劑量制劑，其中所述不飽和羧酸含有3-約5個碳原子，當采用所述一種或多種含氧共聚單體時，其用量為約0.01-約40重量％，所述不飽和羧酸單體或所述半酯單體或它們的混合物的用量為約60％-約99.99重量％，以所述單體和共聚單體總重量計，所述交聯(lián)劑的用量為約0.01約2.0重量份，以100重量份所述單體和共聚單體計。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的固態(tài)劑量制劑，其中所述輕度交聯(lián)的粒狀流變改進用聚合物或共聚物的粒度為約45-約150目美國標準目，所述交聯(lián)劑是蔗糖或季戊四醇的烯丙基醚或它們的衍生物或多元醇的烯丙基醚，二烯丙基鄰苯二甲酸酯，二乙烯基苯，(甲基)丙烯酸烯丙酯，二(甲基)丙烯酸乙二醇酯，亞甲基雙丙烯酰胺，三羥甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯，衣康酸二烯丙酯，富馬酸二烯丙酯，馬來酸二烯丙酯，經(jīng)與烯屬不飽和羧酸酯化的蓖麻油或多元醇，或者它們的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的固態(tài)劑量制劑，其中所述流變改進用聚合物或共聚物是丙烯酸或馬來酸或它們的混合物所產(chǎn)生，其中所述交聯(lián)劑是蔗糖的烯丙基醚，季戊四醇的烯丙基醚，或二烯丙基鄰苯二甲酸酯，或者它們的混合物，所述交聯(lián)劑的用量以100重量份的所述單體和共聚單體計為0.03-約1.0重量份。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的固態(tài)劑量制劑，其中所述粒狀流變改進用聚合物或共聚物含少于約5重量份水份，以每100重量份所述粒狀流變改進用聚合物或共聚物計，其中所述粒狀流變改進用聚合物或共聚物含少于約1重量份多價金屬陽離子，以每100重量份所述粒狀流變改進用聚合物或共聚物計。
7.根據(jù)權(quán)利要求3的固態(tài)劑量制劑，其中所述粒狀流變改進用聚合物或共聚物含少于約5重量份水份，以每100重量份所述粒狀流變改進用聚合物或共聚物計，其中所述粒狀流變改進用聚合物或共聚物含少于約1重量份多價金屬陽離子，以每100重量份所述粒狀流變改進用聚合物或共聚物計。
8.根據(jù)權(quán)利要求5的固態(tài)劑量制劑，其中所述粒狀流變改進用聚合物或共聚物含少于約2重量份水份，以100重量份所述粒狀流變改進用聚合物或共聚物計，其中所述粒狀流變改進用聚合物或共聚物含少于約0.1重量份多價金屬陽離子，以100重量份所述粒狀流變改進用聚合物或共聚物計。
9.一種可控制釋放制劑，該制劑包括直接壓制的權(quán)利要求1的固態(tài)劑量制劑。
10.一種可控制釋放制劑，該制劑包括直接壓制的權(quán)利要求3的固態(tài)劑量制劑。
11.一種可控制釋放制劑，該制劑包括直接壓制的權(quán)利要求5的固態(tài)劑量制劑。
12.一種直接壓制的根據(jù)權(quán)利要求1的固態(tài)劑量制劑，其中所述制劑是片劑。
13.一種直接壓制的根據(jù)權(quán)利要求3的固態(tài)劑量制劑，其中所述制劑是片劑。
14.一種直接壓制的根據(jù)權(quán)利要求5的固態(tài)劑量制劑，其中所述制劑是片劑。
15.一種直接壓制固態(tài)劑量制劑的方法，該方法包括下述步驟將粒狀輕度交聯(lián)的流變改進用聚合物或共聚物與一種或多種活性成分和一種或多種賦形劑相混合，所述輕度交聯(lián)的流變改進用聚合物或共聚物是由至少一種碳原子總數(shù)為3-約10個的不飽和(二元)羧酸單體，或至少一種由所述不飽和二元羧酸與1-約4個碳原子的鏈烷醇形成的半酯單體，或它們的混合物，任選地一種或多種碳原子數(shù)為3-約40的含氧不飽和共聚單體和交聯(lián)劑生成，所述粒狀輕度交聯(lián)的聚合物或共聚物的粒度為約40-約200目美國標準目，形成可流動的混合物，以及直接對所述混合物進行壓片而制成固態(tài)制劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所述一種或多種含氧不飽和共聚單體包括所述不飽和羧酸的酸酐，或不飽和羧酸的烷基酯，其中所述烷基基團含1-約30個碳原子，或烷基乙烯基醚，其中所述烷基基團含1-約20個碳原子，或它們的混合物，其中所述賦形劑是直接可壓片的賦形劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述不飽和羧酸含3-約5個碳原子，當采用所述一種或多種含氧共聚單體時，其用量為約0.01-約40重量％，所述不飽和羧酸單體或所述半酯單體或它們的混合物的用量為約60-約99.99重量％，以所述單體或共聚單體的總重量計，其中所述交聯(lián)劑的用量為約0.01-約2.0重量份，以100重量份所述單體或共聚單體計，所述輕度交聯(lián)的粒狀流變改進用聚合物或共聚物的粒度為約45-約150目美國標準目，所述交聯(lián)劑是蔗糖或季戊四醇或它們的衍生物或多元醇的烯丙基醚，二烯丙基鄰苯二甲酸酯，二乙烯基苯，(甲基)丙烯酸烯丙酯，二(甲基)丙烯酸乙二醇酯，亞甲基雙丙烯酰胺，三羥甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯，衣康酸二烯丙基酯，富馬酸二烯丙基酯，馬來酸二烯丙酯，經(jīng)與烯屬不飽和羧酸酯化的蓖麻油或多元醇，或者它們的混合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中所述交聯(lián)劑的用量以每100重量份所述單體或共聚單體計，為約0.02-約1.5重量份，其中所述粒度為約50-約100目美國標準目。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述聚合物或共聚物是由丙烯酸，馬來酸，或它們的混合物制造的，其中所述交聯(lián)劑是蔗糖的烯丙基醚，季戊四醇的烯丙基醚，或二烯丙基鄰苯二甲酸酯或者它們的混合物。
20.一種直接可壓片的混合物，該混合物包含粒狀輕度交聯(lián)的流變改進用聚合物或共聚物，它是由至少一種碳原子總數(shù)為3-約10個的不飽和(二元)羧酸單體，或至少一種由所述不飽和二元羧酸與1-約4個碳原子的鏈烷醇形成的半酯單體，或它們的混合物，任選地一種或多種碳原子數(shù)為3-約40個的含氧不飽和共聚單體和交聯(lián)劑生成，一種或多種賦形劑，和一種或多種活性成分。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的直接可壓片的混合物，其中所述一種或多種含氧不飽和共聚單體包括所述不飽和羧酸的酸酐，或不飽和羧酸的烷基酯，其中所述烷基基團含1-約30個碳原子，或烷基乙烯基醚，其中所述烷基基團含1-約20個碳原子，或它們的混合物，當采用所述一種或多種含氧共聚單體時，其用量為約0.01-約40重量％，所述不飽和羧酸單體或所述半酯單體或它們的混合物的用量為約60-約99.99重量％，以所述單體和共聚單體的總重量計，所述粒狀流變改進用聚合物或共聚物的粒度為約40目-約200目美國標準目，其中賦形劑是直接可壓片的賦形劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的直接可壓片的混合物，其中所述不飽和羧酸含3-約5個碳原子，其中所述交聯(lián)劑用量以每100重量份的所述流變改進用單體和共聚單體計為約0.01-約2.0重量份。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的直接可壓片的混合物，其中所述粒狀流變改進用聚合物或共聚物是由包含丙烯酸的單體制成的聚合物，其中所述交聯(lián)劑是蔗糖的烯丙基醚，季戊四醇的烯丙基醚，或二烯丙基鄰苯二甲酸酯或它們的混合物，所述交聯(lián)劑的用量以每100重量份的流變改進用單體或共聚單體計為約0.03-約1.0重量份，所述流變改進用聚合物或共聚物的粒度為約45目-150目美國標準目。
24.根據(jù)權(quán)利要求20的直接可壓片的混合物，其Flodex值為約25或低于25。
25.根據(jù)權(quán)利要求23的直接可壓片的混合物，其Flodex值為約5或低于5。
26.形成直接可壓片的混合物的方法，該方法包括下述步驟將粒狀輕度交聯(lián)的流變改進用聚合物或共聚物與一種或多種活性成分和一種或多種賦形劑相混合，所述輕度交聯(lián)的流變改進用聚合物或共聚物是由至少一種碳原子總數(shù)為3-約10個的不飽和(二元)羧酸單體，或至少一種由所述不飽和二元羧酸與1-約4個碳原子的鏈烷醇形成的半酯單體，或它們的混合物，任選地一種或多種碳原子數(shù)為3-約40的含氧不飽和共聚單體和交聯(lián)劑生成，所述粒狀輕度交聯(lián)的聚合物或共聚物的粒度為約40目-約200目美國標準目，和形成可流動的混合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中所述不飽和羧酸含3-約5個碳原子，其中所述一種或多種含氧不飽和共聚單體包括所述不飽和羧酸的酸酐，或不飽和羧酸的烷基酯，其中所述烷基基團含1-約30個碳原子，或烷基乙烯基醚，其中所述烷基基團含1-約20個碳原子，或它們的混合物，當采用所述一種或多種含氧共聚單體時，其用量為約0.01-約40重量％，所述不飽和羧酸單體或所述半酯單體或它們的混合物的用量為約60-約99.99重量％，以所述單體和共聚單體的總重量計，所述粒狀輕度交聯(lián)的流變改進用聚合物或共聚物的粒度為約45目-約150目美國標準目，其中所述直接可壓片的混合物的流動指數(shù)為約25或低于25。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述輕度交聯(lián)的粒狀流變改進用聚合物或共聚物的粒度為約45-約150目美國標準目，所述交聯(lián)劑是蔗糖或季戊四醇的烯丙基醚或它們的衍生物或多元醇的烯丙基醚，二烯丙基鄰苯二甲酸酯，二乙烯基苯，(甲基)丙烯酸烯丙酯，二(甲基)丙烯酸乙二醇酯，亞甲基雙丙烯酰胺，三羥甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯，衣康酸二烯丙酯，富馬酸二烯丙基酯，馬來酸二烯丙酯，經(jīng)與烯屬不飽和羧酸酯化的蓖麻油或多元醇，或它們的混合物，其中所述可壓片混合物的Flodex值為約20或低于20。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中所述流變改進用聚合物或共聚物是由丙烯酸或馬來酸或它們的混合物制成的，其中所述交聯(lián)劑是蔗糖的烯丙基醚，季戊四醇的烯丙基醚，或二烯丙基鄰苯二甲酸酯，或它們的混合物，所述交聯(lián)劑的用量以每100重量份的所述單體和共聚單體計，為約0.03-約1.0(重量)份，其中所述直接可壓片的混合物的Flodex值為約6或低于6。
全文摘要
固態(tài)劑量制劑如其中活性成分是可控制釋放的藥片，是由可流動、可壓制的、含有活性成分、輕度交聯(lián)的流變改進用聚合物或共聚物和一種或多種賦形劑的混合物經(jīng)直接壓片而成的。流變改進用聚合物或共聚物是具有適當粒度的粒狀粉料，通常是由一種或多種不飽和(二元)羧酸、該羧酸的半酯與其它任選單體制成的。
文檔編號A61K47/34GK1426297SQ01808633
公開日2003年6月25日 申請日期2001年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月27日
發(fā)明者W·R·威爾伯, 郭建華, E·S·格林伯格 申請人:諾沃恩Ip控股公司