專利名稱：用于骨缺陷的定形顆粒和組合物以及該顆粒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及一種作為骨移殖物代用品的定形顆粒以及這種代用品在修復(fù)、置換、增進(jìn)或改善固缺陷方面的用途。本發(fā)明還涉及一種在懸浮材料中具有這種顆粒的組合物，以便增強(qiáng)該顆粒作為骨移殖物代用品的實(shí)用性。而且，本發(fā)明提供了一種用于定形顆粒的改進(jìn)的硬化硫酸鈣的制備方法。
利用骨移殖物來(lái)填充由于外傷、疾病惡化或其它組織缺失而造成的骨組織的空間。臨床醫(yī)生由于各種原因要實(shí)施骨移殖手術(shù)，經(jīng)常填充由于骨缺失或松質(zhì)骨的壓實(shí)而造成的骨空隙。在許多情況下，臨床醫(yī)生還必須依賴骨移殖物材料來(lái)提供機(jī)械支撐，諸如在軟骨下的骨置換或者圍繞總的關(guān)節(jié)置換裝置壓實(shí)移殖物的情形中。在這些情況下，臨床醫(yī)生將材料填充在缺陷內(nèi)，從而產(chǎn)生一個(gè)穩(wěn)定的支撐周圍組織和硬件的平臺(tái)。
有幾種骨移殖材料的選擇對(duì)于矯形外科醫(yī)生來(lái)說(shuō)是有用的。最普遍的移殖材料的來(lái)源是病人(自身移殖物)或者供者(同種移殖物)。在自身移殖物(很小程度上)和同種移殖物中，存在有生物因子(例如蛋白質(zhì)或細(xì)胞)這些生物因子有助于骨折愈合過(guò)程。異種移殖物和骨移殖物代用品是其它的選擇種類。
同種移殖物取自病人自己的身體并且是最普遍使用的移殖物材料?？梢允撬槠驂K狀形式的移殖物從體內(nèi)的異位骨的部位(例如髂骨的嵴)獲得并用于缺陷部位。自身移殖物具有增進(jìn)疼痛和牽扯到二次外科手術(shù)的發(fā)病的潛在缺陷，而且骨的供給也是有限的。
同種移殖物是來(lái)自獻(xiàn)給組織庫(kù)的人骨組織(例如尸體)的另一種形式的移殖物。同種移殖物有許多有用的形式顆?；蛩槠?、塊狀或支柱，并且可加工成諸如凝膠或膩?zhàn)拥男问健３斯┙o有限外，同種移殖物的一個(gè)嚴(yán)重缺陷是有傳播疾病的危險(xiǎn)。
異種移殖物是來(lái)自非人骨組織供體的一種選擇，并且經(jīng)常需要加工并與其它成分(例如羥基磷灰石或其它鈣鹽)進(jìn)行混合。再者，異種移殖物由于有擔(dān)心傳播疾病和免疫原性的缺陷，因此給人使用是不受歡迎的。
由于以上所述的有關(guān)自身移殖物和同種移殖物的那些缺陷，許多人都致力于開(kāi)發(fā)能夠滿足現(xiàn)有需要的新的合成骨代用材料。
骨移殖物代用材料是人或非人骨組織以外的材料。合成衍生的代用材料與取自人的骨移殖物和天然衍生的代用品相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)1)更容易控制產(chǎn)品的一致性；2)很少有感染和生病的危險(xiǎn)；3)沒(méi)有采集病人自身的骨頭作為移殖物所導(dǎo)致的發(fā)病或疼痛；以及4)可以采用許多不同的容積的代用品(即，不受病人的采集部位的限制)。
骨移殖物材料上所發(fā)生的生物和物理需求是變化的，以響應(yīng)治療指征。例如，臨床醫(yī)生根據(jù)用移殖物充分填充骨空隙的難度喜歡選擇不同物理形式的材料(顆粒、塊狀、致密的、多孔的、膩?zhàn)?糊狀、膠泥)。顱上頜面缺陷一般對(duì)移殖物材料的承重要求相當(dāng)?shù)?。缺陷的尺寸?duì)是用傳導(dǎo)移殖就足夠了還是需要誘導(dǎo)移殖這一決定是有影響的。在一些情況下，移殖物在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)承受較高的載重并保持結(jié)構(gòu)支撐的能力(諸如在修正關(guān)節(jié)的假體周圍壓實(shí)移殖物的情形中)比移殖物促進(jìn)骨愈合或者在裂縫上搭橋的能力(諸如在實(shí)現(xiàn)脊柱融合的移殖物的情形中)更重要。由于這個(gè)原因，重要的是具有比本領(lǐng)域內(nèi)目前所用的產(chǎn)品(不能容易地符合許多應(yīng)用)更適合的骨移殖物材料，這樣的產(chǎn)品對(duì)于矯形外科內(nèi)的個(gè)體來(lái)說(shuō)具有固有的更經(jīng)濟(jì)和更有效的優(yōu)點(diǎn)。
關(guān)于目前所用的合成顆粒的兩個(gè)性質(zhì)具有固有的缺陷。其一是，難以將顆粒從包裝中置于骨缺陷內(nèi)。這些顆粒通常很小(任何一個(gè)尺寸都小于10mm)并且很難單獨(dú)抓取。這些顆粒無(wú)法形成凝集物，因此臨床醫(yī)生不能和諧地操縱它們。其二，如果顆粒溢到敞開(kāi)的外科傷口內(nèi)，那么顆粒就粘附到軟組織上，從而難以從傷口上將這些顆粒清理掉。臨床醫(yī)生惟恐如果這些顆粒留在傷口內(nèi)，那么可導(dǎo)致其它麻煩(例如轉(zhuǎn)移到接合面內(nèi))，從而潛在造成進(jìn)一步的損傷。
合成的骨移殖顆粒通常裝在簡(jiǎn)單的玻璃瓶?jī)?nèi)來(lái)供應(yīng)，并且為了改善操縱特性或者易于外科手術(shù)，這些顆粒已經(jīng)做得非常小。但是有一些意外。雖然在市場(chǎng)上可買到有助于將顆粒分送到移殖部位的注射器型裝置，但是沒(méi)有告知這些顆?？蓛?yōu)先粘附到傷口內(nèi)的軟組織上。可替代的是，軟化的同種移殖產(chǎn)品在商業(yè)上可買到，這種產(chǎn)品為了改善操縱已經(jīng)預(yù)先混合在凝膠或膩?zhàn)觾?nèi)。
其它的骨移殖代用品在本領(lǐng)域內(nèi)是公知的。U.S.5,676,700公開(kāi)了用于增進(jìn)或置換骨的聯(lián)鎖結(jié)構(gòu)件，每一部件至少有四個(gè)柱從一個(gè)輪轂上突出，從而任何一個(gè)柱的不超過(guò)兩個(gè)的方向位于一個(gè)公用平面內(nèi)。這些部件具有卵形截面的柱，并且在一優(yōu)選實(shí)施例中每個(gè)柱之間的角度為109.47°。
U.S.5,178,201公開(kāi)了一種與移殖方法相反的植入法，在該方法中，帶有4-8個(gè)從中心徑向伸出的針的顆粒具有至少三個(gè)針粘附到基本圖案上。顆粒的主體直徑最大為3mm，并且該專利的說(shuō)明書(shū)沒(méi)有教導(dǎo)針是如何漸尖的。U.S.5,458,970教導(dǎo)了包括異形纖維的定形顆粒，其中此纖維是具有許多針樣部分的氧化鋅須，該針樣部分的最長(zhǎng)長(zhǎng)度為0.1mm并且從氧化鋅須的核心部分伸出。
U.S.5,258,028公開(kāi)了一種可注射的微型植入系統(tǒng)，該系統(tǒng)采用最大直徑為3mm的花式(textured)微粒并且具有許多向外突出的支柱部件。
WO 94/08912教導(dǎo)了一種具有六個(gè)臂的聚集體，其中這些臂一般是方尖碑形的并且每個(gè)臂具有四個(gè)側(cè)面。
利用水合硫酸鈣制作產(chǎn)品的方法是公知的。將石膏粉轉(zhuǎn)化成巴黎粉熟石膏(焙燒)是容易實(shí)現(xiàn)的，而將巴黎粉熟石膏重新水合以轉(zhuǎn)化成石膏也是公知的。
U.S.5,320,677描述了石膏與一種更強(qiáng)成分(例如木纖維)的復(fù)合材料的形成。該技術(shù)然后將這種混合物脫水并重新水合。該方法是一種摻合木纖維并將木纖維置于硫酸鈣內(nèi)的方式。這種方法的主要應(yīng)用是墻壁的制備。
DE3732281C2涉及將石膏壓實(shí)、然后在高溫下進(jìn)行脫水/重新水合的工藝，以便形成固結(jié)固體，從而產(chǎn)生容易處理的更密實(shí)形式的廢料。
在制備硫酸鈣定形顆粒的領(lǐng)域內(nèi)，缺乏一種形成具有較高密度、強(qiáng)度和抗水溶性的小而詳細(xì)部件的方法。該方法的主要麻煩是硫酸鈣需要保持在150℃-300℃溫度以下特別是500℃以下，以避免熱分解成不溶解的難以重新水合的無(wú)水形式。較低的降解溫度消除了傳統(tǒng)的將硫酸鈣顆粒燒結(jié)成另一種形式、借此強(qiáng)化并固結(jié)該材料的高溫?zé)Y(jié)工藝的可能性。本文將燒結(jié)定義為由于固態(tài)擴(kuò)散而造成的粉末顆粒的結(jié)合。
硫酸鈣的一般形成過(guò)程是，巴黎熟石膏淤漿的干粉壓制(正如在藥物制片中)或鑄造。墻壁工業(yè)利用不同的濕形成工藝將巴黎熟石膏淤漿壓制成大的片材。
UK2205089A公開(kāi)一種硫酸鈣α-半水合物的制備方法。將硫酸鈣二水合物模壓、引入到高壓釜中，并且在孔內(nèi)存在適量水的時(shí)候，通過(guò)將溫度維持在110℃和180℃之間并調(diào)節(jié)高壓釜內(nèi)的大氣壓力，來(lái)控制硫酸鈣α-半水合物的晶體生長(zhǎng)和晶形。
本發(fā)明的一個(gè)目的是，提供一種用于治療骨缺陷的定形顆粒，其中所述顆粒是為了用于一個(gè)互相聯(lián)鎖的顆粒陣列而定形的，這種顆粒包括一個(gè)中心部分和至少四個(gè)從所述中心部分突出的錐形末端(extremity)，其中所述突起是為兩個(gè)相鄰末端之間的胞間隙提供的，每個(gè)末端具有一個(gè)固定在所述中心部分的基底、一個(gè)對(duì)置點(diǎn)、一個(gè)長(zhǎng)度和一個(gè)環(huán)形橫向截面結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)所述顆粒的所述胞間隙將接受相鄰所述顆粒的至少一個(gè)末端，以便易于聯(lián)鎖所述陣列中的相鄰顆粒。
在本發(fā)明的特定實(shí)施例中，該顆粒在一個(gè)平面內(nèi)至少有三個(gè)末端并且該顆?？偣簿哂辛鶄€(gè)末端。在其它特定的實(shí)施例中，此顆粒是由從以下物質(zhì)構(gòu)成的組合中選擇的一種材料構(gòu)成的陶瓷、生物活性玻璃、聚合物、聚合物/陶瓷組合物以及聚合物/玻璃組合物。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，此顆粒是由陶瓷構(gòu)成的，更優(yōu)選的是由鈣鹽(諸如硫酸鈣、碳酸鈣、磷酸鈣和酒石酸鈣)構(gòu)成的，但是最優(yōu)選的是硫酸鈣或石膏。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，此顆粒是由聚合物諸如聚丙烯、聚乳酸、聚乙二酸和聚己內(nèi)酯構(gòu)成的。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，此顆粒具有大約3-10微米的直徑，更優(yōu)選的直徑是4-8微米，而最優(yōu)選的是6微米。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是，提供一種含有多種顆粒的陣列，其中所述多種顆粒在一個(gè)由不同材料構(gòu)成的顆?；旌衔镏?。在一個(gè)特定的實(shí)施例中，這些不同的材料是從由以下物質(zhì)構(gòu)成的組合中選擇的陶瓷(例如鈣鹽)、生物活性玻璃、聚合物、聚合物/陶瓷組合物和聚合物/玻璃組合物。
本發(fā)明的又一個(gè)目的是，提供一種用于治療骨缺陷的定形顆粒，其中所述治療是從由以下治療構(gòu)成的組合中選擇的骨的增進(jìn)、骨的修復(fù)、骨的置換、骨的改善、骨的強(qiáng)化和骨的愈合。在一個(gè)特定實(shí)施例中，骨缺陷是從由以下缺陷構(gòu)成的組合中選擇的骨折、斷裂、骨缺失、弱骨、脆骨、骨洞、骨空隙、骨病和骨的惡化。
在另一實(shí)施例中，這種疾病是從由以下疾病構(gòu)成的組合中選擇的骨質(zhì)疏松癥、佩吉特病、纖維性結(jié)構(gòu)不良癥、骨營(yíng)養(yǎng)不良癥、牙周病、骨質(zhì)稀少癥、骨硬化病、一級(jí)甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、低磷酸酯酶癥、纖維性結(jié)構(gòu)不良癥、成骨不全、骨髓瘤性骨疾病和骨癌。
在一個(gè)特定實(shí)施例中，本發(fā)明的陣列具有相鄰顆粒的聯(lián)鎖，該聯(lián)鎖提供合適的孔隙度，從而導(dǎo)致從寄生骨向內(nèi)生長(zhǎng)。
在一個(gè)特定實(shí)施例中，孔隙度在40-80％之間。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施例中，孔隙度在60-80％之間。
本發(fā)明的又一個(gè)目的是，提供一種定形顆粒陣列，其中所述陣列包括許多定形顆粒，而這些定形顆粒包括來(lái)自由以下顆粒構(gòu)成的組合中的一種或多種定形顆粒第一定形顆粒，包括一個(gè)中心部分和至少四個(gè)從所述中心部分突出的錐形末端，其中所述突起是為兩個(gè)相鄰末端之間的胞間隙提供的，每個(gè)末端具有一個(gè)固定在所述中心部分的基底、一個(gè)對(duì)置點(diǎn)、一個(gè)長(zhǎng)度和一個(gè)環(huán)形橫向截面結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)所述顆粒的所述胞間隙將接受相鄰所述顆粒的至少一個(gè)末端，以便易于聯(lián)鎖所述定形顆粒陣列中的相鄰顆粒；第二定形顆粒，包括一個(gè)中心部分、至少兩個(gè)非曲形末端和至少三個(gè)從所述中心部分突出的曲形末端，其中所述突起是為兩個(gè)相鄰末端之間的胞間隙提供的，每個(gè)末端具有一個(gè)固定在所述中心部分的基底、一個(gè)對(duì)置點(diǎn)、一個(gè)長(zhǎng)度和一個(gè)環(huán)形橫向截面結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)所述顆粒的所述胞間隙將接受相鄰所述顆粒的至少一個(gè)末端，以便易于聯(lián)鎖所述陣列中的相鄰顆粒；以及第三定形顆粒，包括一個(gè)具有至少四個(gè)曲形突起的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述突起是為相鄰兩個(gè)所述突起之間的胞間隙提供的，并且所述突起易于聯(lián)鎖所述陣列中的相鄰顆粒。
本發(fā)明的又一個(gè)目的是，提供一種用于治療骨缺陷的定形顆粒，其中所述顆粒是為了用于一個(gè)互相聯(lián)鎖的顆粒陣列而定形的，這種顆粒包括一個(gè)具有至少四個(gè)曲形突起的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述突起是為相鄰兩個(gè)所述突起之間的胞間隙提供的，并且所述突起易于聯(lián)鎖所述陣列中的相鄰兩個(gè)顆粒。在特定的實(shí)施例中，曲形突起之間的角度是相等的。在另一實(shí)施例中，定形顆粒是由一種聚合物(例如聚丙烯、聚乳酸、聚乙二酸和聚己內(nèi)酯)或者聚合物/陶瓷組合物或者聚合物/玻璃組合物構(gòu)成的。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，是一種組合物用于治療骨缺陷的，該組合物包括一種懸浮材料；和一種顆粒，該顆粒來(lái)自由以下顆粒構(gòu)成的組合中第一定形顆粒，包括一個(gè)中心部分和至少四個(gè)從所述中心部分突出的錐形末端，其中所述突起是為兩個(gè)相鄰末端之間的胞間隙提供的，每個(gè)末端具有一個(gè)固定在所述中心部分的基底、一個(gè)對(duì)置點(diǎn)、一個(gè)長(zhǎng)度和一個(gè)環(huán)形橫向截面結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)所述顆粒的所述胞間隙將接受相鄰所述顆粒的至少一個(gè)末端，以便易于聯(lián)鎖所述定形顆粒陣列中的相鄰顆粒；第二定形顆粒，包括一個(gè)中心部分、至少兩個(gè)非曲形末端和至少三個(gè)從所述中心部分突出的曲形末端，其中所述突起是為兩個(gè)相鄰末端之間的胞間隙提供的，每個(gè)末端具有一個(gè)固定在所述中心部分的基底、一個(gè)對(duì)置點(diǎn)、一個(gè)長(zhǎng)度和一個(gè)環(huán)形橫向截面結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)所述顆粒的所述胞間隙將接受相鄰所述顆粒的至少一個(gè)末端，以便易于聯(lián)鎖所述陣列中的相鄰顆粒；以及第三定形顆粒，包括一個(gè)具有至少四個(gè)曲形突起的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述突起是為相鄰兩個(gè)所述突起之間的胞間隙提供的，并且所述突起易于聯(lián)鎖所述陣列中的相鄰顆粒。
在多個(gè)特定的實(shí)施例中，該懸浮材料是從由以下物質(zhì)構(gòu)成的組合中選擇的淀粉、糖、甘油、血液、骨髓、自身移殖材料、同種移殖材料、血纖維蛋白血塊和血纖維蛋白基質(zhì)，或者該懸浮材料是能夠形成凝膠的粘合劑諸如膠原衍生物、纖維素衍生物、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、血纖維蛋白和生物粘合劑(例如冷沉淀物)。
在本發(fā)明的又一個(gè)目的中，該懸浮材料還包括一種生物劑諸如生長(zhǎng)因子、抗菌素、鍶鹽、氟化鹽、鎂鹽、鈉鹽、骨形態(tài)形成因子、化學(xué)治療劑、止疼藥、雙磷酸酯和骨生長(zhǎng)劑。在一個(gè)特定實(shí)施例中，該生長(zhǎng)因子是從由以下物質(zhì)構(gòu)成的組合中選擇的血小板衍生的生長(zhǎng)因子(PDGF)、轉(zhuǎn)變生長(zhǎng)因子β(TGF-β)、與胰島素有關(guān)的生長(zhǎng)因子-I(IGF-I)、與胰島素有關(guān)的生長(zhǎng)因子-II(IGF-II)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、β-2-小球蛋白(BDGF II)和骨形態(tài)形成蛋白(BMP)。在一個(gè)特定實(shí)施例中，抗菌素是從由以下物質(zhì)構(gòu)成的組合中選擇的鹽酸四環(huán)素、萬(wàn)古霉素、頭孢菌素和氨基苷類(例如托普霉素和慶大霉素)。
在另一個(gè)特定實(shí)施例中，骨形態(tài)形成因子是從由以下物質(zhì)構(gòu)成的組合中選擇的軟化骨蛋白、軟化骨基質(zhì)(DBM)、骨蛋白(BP)、骨形態(tài)形成蛋白(BMP)、骨粘連蛋白、骨鈣蛋白和成骨素。在另一個(gè)特定實(shí)施例中，化學(xué)治療劑是從由以下物質(zhì)構(gòu)成的組合中選擇的順式鉑、異環(huán)磷酰胺、氨基喋呤和鹽酸阿霉素。在另一個(gè)特定實(shí)施例中，止疼藥是從由以下物質(zhì)構(gòu)成的組合中選擇的鹽酸利度卡因、鹽酸bipivacaine和非類固醇抗炎藥(例如氨丁三醇酮咯酸)。
在本發(fā)明的另一個(gè)目的中，該組合物還包括一種凝血因子組合物。在一個(gè)特定實(shí)施例中，這種凝血因子組合物包括血纖維蛋白原、凝血酶和因子X(jué)III。
本發(fā)明的又一個(gè)目的是，提供一種治療骨缺陷的方法，該方法包括將一種定形顆粒施加到骨缺陷上的步驟，其中所述定形顆粒是從由以下顆粒構(gòu)成的組合中選擇的第一定形顆粒，包括一個(gè)中心部分和至少四個(gè)從所述中心部分突出的錐形末端，其中所述突起是為兩個(gè)相鄰末端之間的胞間隙提供的，每個(gè)末端具有一個(gè)固定在所述中心部分的基底、一個(gè)對(duì)置點(diǎn)、一個(gè)長(zhǎng)度和一個(gè)環(huán)形橫向截面結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)所述顆粒的所述胞間隙將接受相鄰所述顆粒的至少一個(gè)末端，以便易于聯(lián)鎖所述定形顆粒陣列中的相鄰顆粒；第二定形顆粒，包括一個(gè)中心部分、至少兩個(gè)非曲形末端和至少三個(gè)從所述中心部分突出的曲形末端，其中所述突起是為兩個(gè)相鄰末端之間的胞間隙提供的，每個(gè)末端具有一個(gè)固定在所述中心部分的基底、一個(gè)對(duì)置點(diǎn)、一個(gè)長(zhǎng)度和一個(gè)環(huán)形橫向截面結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)所述顆粒的所述胞間隙將接受相鄰所述顆粒的至少一個(gè)末端，以便易于聯(lián)鎖所述陣列中的相鄰顆粒；以及第三定形顆粒，包括一個(gè)具有至少四個(gè)曲形突起的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述突起是為相鄰兩個(gè)所述突起之間的胞間隙提供的，并且所述突起易于聯(lián)鎖所述陣列中的相鄰顆粒。
本發(fā)明的又一個(gè)目的是，提供一種治療骨缺陷的方法，該方法包括使一種定形顆粒與一種懸浮材料混合的步驟以及將所述混合物施加到骨缺陷上的步驟，其中所述定形顆粒是從由以下顆粒構(gòu)成的組合中選擇的第一定形顆粒，包括一個(gè)中心部分和至少四個(gè)從所述中心部分突出的錐形末端，其中所述突起是為兩個(gè)相鄰末端之間的胞間隙提供的，每個(gè)末端具有一個(gè)固定在所述中心部分的基底、一個(gè)對(duì)置點(diǎn)、一個(gè)長(zhǎng)度和一個(gè)環(huán)形橫向截面結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)所述顆粒的所述胞間隙將接受相鄰所述顆粒的至少一個(gè)末端，以便易于聯(lián)鎖所述定形顆粒陣列中的相鄰顆粒；第二定形顆粒，包括一個(gè)中心部分、至少兩個(gè)非曲形末端和至少三個(gè)從所述中心部分突出的曲形末端，其中所述突起是為兩個(gè)相鄰末端之間的胞間隙提供的，每個(gè)末端具有一個(gè)固定在所述中心部分的基底、一個(gè)對(duì)置點(diǎn)、一個(gè)長(zhǎng)度和一個(gè)環(huán)形橫向截面結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)所述顆粒的所述胞間隙將接受相鄰所述顆粒的至少一個(gè)末端，以便易于聯(lián)鎖所述陣列中的相鄰顆粒；以及第三定形顆粒，包括一個(gè)具有至少四個(gè)曲形突起的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述突起是為相鄰兩個(gè)所述突起之間的胞間隙提供的，并且所述突起易于聯(lián)鎖所述陣列中的相鄰顆粒。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是，提供一種治療骨缺陷的藥盒，該藥盒包括一種懸浮材料；以及多個(gè)第一定形顆粒和多個(gè)第二定形顆粒，其中所述第一和第二顆粒是為了用于一個(gè)互相聯(lián)鎖的顆粒陣列而定形的并且所述顆粒是從由以下顆粒構(gòu)成的組合中選擇的第一定形顆粒，包括一個(gè)中心部分和至少四個(gè)從所述中心部分突出的錐形末端，其中所述突起是為兩個(gè)相鄰末端之間的胞間隙提供的，每個(gè)末端具有一個(gè)固定在所述中心部分的基底、一個(gè)對(duì)置點(diǎn)、一個(gè)長(zhǎng)度和一個(gè)環(huán)形橫向截面結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)所述顆粒的所述胞間隙將接受相鄰所述顆粒的至少一個(gè)末端，以便易于聯(lián)鎖所述定形顆粒陣列中的相鄰顆粒；第二定形顆粒，包括一個(gè)中心部分、至少兩個(gè)非曲形末端和至少三個(gè)從所述中心部分突出的曲形末端，其中所述突起是為兩個(gè)相鄰末端之間的胞間隙提供的，每個(gè)末端具有一個(gè)固定在所述中心部分的基底、一個(gè)對(duì)置點(diǎn)、一個(gè)長(zhǎng)度和一個(gè)環(huán)形橫向截面結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)所述顆粒的所述胞間隙將接受相鄰所述顆粒的至少一個(gè)末端，以便易于聯(lián)鎖所述陣列中的相鄰顆粒；以及第三定形顆粒，包括一個(gè)具有至少四個(gè)曲形突起的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述突起是為相鄰兩個(gè)所述突起之間的胞間隙提供的，并且所述突起易于聯(lián)鎖所述陣列中的相鄰顆粒。
在一個(gè)特定實(shí)施例中，該藥盒還包括一種生物劑。在另一特定實(shí)施例中，該藥盒還包括一種凝血因子組合物諸如包括血纖維蛋白原、凝血酶和因子X(jué)III的組合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，該藥盒還包括一個(gè)用于所述多個(gè)第一和多個(gè)第二顆粒的碗形容器，以及一個(gè)分送工具。在一個(gè)特定實(shí)施例中，分送工具是從由以下器具構(gòu)成的組合中選擇的匙子、刮勺、勺子、鑷子(Tweezer)、鑷子(forceps)、刀、止血器、注射器、移液管、杯子和長(zhǎng)柄杓。在另一個(gè)特定實(shí)施例中，該碗形容器用于混合所述多個(gè)第一和多個(gè)第二顆粒以及懸浮材料。在另一個(gè)特定實(shí)施例中，該碗形容器用于混合所述多個(gè)第一和多個(gè)第二顆粒、懸浮材料和生物劑。
在另一個(gè)實(shí)施例中，有一種用于治療骨缺陷的定形顆粒，其中所述顆粒是為了用于一個(gè)互相聯(lián)鎖的顆粒陣列而定形的，這種顆粒包括一個(gè)中心部分；至少兩個(gè)非曲形末端；以及至少三個(gè)從所述中心部分突出的曲形末端，其中所述突起是為兩個(gè)相鄰末端之間的胞間隙提供的，每個(gè)末端具有一個(gè)固定在所述中心部分的基底、一個(gè)對(duì)置點(diǎn)、一個(gè)長(zhǎng)度和一個(gè)環(huán)形橫向截面結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)所述顆粒的所述胞間隙將接受相鄰所述顆粒的至少一個(gè)末端，以便易于聯(lián)鎖所述陣列中的相鄰顆粒。
在另一個(gè)實(shí)施例中，有一種用于制造硫酸鈣二水合物定形顆粒的方法，該方法包括以下步驟制備硫酸鈣二水合物定形顆粒；加熱所述顆粒；以及將水施加到所述顆粒中。
在另一個(gè)實(shí)施例中，有一種用于制造硫酸鈣二水合物定形顆粒的方法，該方法包括以下步驟制備硫酸鈣二水合物定形顆粒；在壓力和濕度的存在下，加熱所述硫酸鈣二水合物顆粒，以便將所述顆粒部分或完全轉(zhuǎn)化成α-硫酸鈣半水合物；以及將水施加到所述顆粒中，以便將所述α-硫酸鈣半水合物轉(zhuǎn)化成所述硫酸鈣二水合物。
通過(guò)閱讀以下的說(shuō)明書(shū)并參考構(gòu)成說(shuō)明書(shū)的一部分的附圖，本發(fā)明的其它及進(jìn)一步的目的、特征和優(yōu)點(diǎn)將變得顯而易見(jiàn)并且更加容易理解，或者是，為了公開(kāi)起見(jiàn)，以下給出了本發(fā)明的目前優(yōu)選的實(shí)施方案的任何例子。


圖1是本發(fā)明的一種優(yōu)選的六臂定形顆粒的視圖。
圖2是本發(fā)明的一種聯(lián)鎖的六臂定形顆粒陣列的視圖。
圖3A-3D是本發(fā)明的一種五臂定形顆粒的視圖。其中圖3A是這種顆粒的頂視圖。圖3B是從一個(gè)升高的側(cè)面參照物看到的這種顆粒的視圖。圖3C是這種顆粒的前視圖。圖3D是這種顆粒的右視圖。
圖4A-4D是具有扁平尖端的本發(fā)明的一種六臂定形顆粒的視圖。其中圖4A是這種顆粒的頂視圖。圖4B是從一個(gè)升高的側(cè)面參照物看到的這種顆粒的視圖。圖4C是這種顆粒的前視圖。圖4D是這種顆粒的右視圖。
圖5A-5D是具有圓形尖端的本發(fā)明的一種六臂定形顆粒的視圖。其中圖5A是這種顆粒的頂視圖。圖5B是從一個(gè)升高的側(cè)面參照物看到的這種顆粒的視圖。圖5C是這種顆粒的前視圖。圖5D是這種顆粒的右視圖。
圖6A-6D是具有聯(lián)鎖環(huán)結(jié)構(gòu)的本發(fā)明的一種定形顆粒的視圖。其中圖6A是這種顆粒的頂視圖。圖6B是從一個(gè)升高的側(cè)面參照物看到的這種顆粒的視圖。圖6C是這種顆粒的前視圖。圖6D是這種顆粒的右視圖。
圖7A-7D是具有螺旋槳式結(jié)構(gòu)的本發(fā)明的一種六臂定形顆粒的不同視圖。
圖8A-8D是本發(fā)明的一種六臂定形顆粒的視圖。其中圖8A是這種顆粒的頂視圖。圖8B是從一個(gè)升高的側(cè)面參照物看到的這種顆粒的視圖。圖8C是這種顆粒的前視圖。圖8D是這種顆粒的右視圖。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“骨缺陷”是指，諸如斷裂、骨折、空隙、病態(tài)骨頭、骨缺失、脆骨或弱骨、受傷、疾病或惡化這些骨缺陷。這樣的缺陷是由于疾病、外科手術(shù)、畸形或創(chuàng)傷所導(dǎo)致的。惡化是漸進(jìn)衰老的結(jié)果。病態(tài)骨是由于骨病所導(dǎo)致的，這些骨病諸如有骨質(zhì)疏松癥、佩吉特病、纖維性結(jié)構(gòu)不良癥、骨營(yíng)養(yǎng)不良癥、牙周病、骨質(zhì)稀少癥、骨硬化病、一級(jí)甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、低磷酸酯酶癥、纖維性結(jié)構(gòu)不良癥、成骨不全、骨髓瘤性骨疾病和骨癌。骨缺陷是由于疾病或狀況所導(dǎo)致的，諸如對(duì)骨有間接的有害影響的疾病。而且，所治療的骨癌可以是原發(fā)性骨癌或者是從身體的另一組織或部分轉(zhuǎn)移、發(fā)起的。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“陶瓷”是指任何非金屬、非有機(jī)的工程材料。這種材料的例子有羥基磷輝石、硫酸鈣、礬土白或二氧化硅。
本文所用的“石膏”是指穩(wěn)定的二水合態(tài)的硫酸鈣(CaSO4□2H2O)并且包括天然生成的礦物、合成衍生的等同物以及通過(guò)水合硫酸鈣半水合物(CaSO4□1/2H2O)(巴黎熟石膏)或者硬石膏硫酸鈣而形成的二水合材料。石膏可從商業(yè)上的銷售來(lái)源獲得。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“錐形”是指定形顆粒的末端，其中末端的一個(gè)端部的寬度尺寸不同于該末端的另一個(gè)端部的寬度。也就是說(shuō)，末端的漸尖(錐形)可以從顆粒的中心向外或者從顆粒的中心向內(nèi)。
本發(fā)明的一個(gè)目的是，提供一種作為將要用于骨移殖的三維聯(lián)鎖顆粒陣列的一部分的定形顆粒。本領(lǐng)域的技術(shù)人員懂得，這些顆?？梢耘c誘導(dǎo)移殖一起使用，在誘導(dǎo)移殖中移殖物直接或間接地積極促進(jìn)骨的生長(zhǎng)。另外或者可替代的是，這些顆?？捎糜趥鲗?dǎo)移殖中，在傳導(dǎo)移殖中移殖物可傳導(dǎo)骨的生長(zhǎng)，但是不積極或直接促進(jìn)骨的生長(zhǎng)。在一個(gè)特定實(shí)施例中，傳導(dǎo)移殖采用由陶瓷、聚合物、玻璃材料、聚合物/玻璃或聚合物/玻璃材料制成的定形顆粒。在另一個(gè)特定實(shí)施例中，用生物劑增強(qiáng)用于傳導(dǎo)移殖的顆粒。顆粒的材料將是生物相容的陶瓷或玻璃，這些材料在骨愈合并填充骨空隙或者改善骨缺陷的時(shí)候，最終可以或不可以在體內(nèi)再吸收或降解。這些顆粒將具有合適的尺寸，從而幾個(gè)單個(gè)的顆粒將用來(lái)填充小的空隙，而許多顆粒可用來(lái)填充大的空隙。三維結(jié)構(gòu)將允許這些顆粒填充到一個(gè)容積內(nèi)并彼此互相聯(lián)鎖。另外，這些顆粒能夠與骨聯(lián)鎖。聯(lián)鎖使得顆粒在保持穩(wěn)定并促進(jìn)骨的愈合的同時(shí)能夠支撐一些機(jī)械力。該聯(lián)鎖特性使得顆粒能夠承受一些剪切力，而不象商業(yè)上購(gòu)得的產(chǎn)品。該特性還有助于抵抗來(lái)自移殖部位的遷移。這些顆粒能夠滿足奇數(shù)的骨缺陷形狀和尺寸，而無(wú)需將一個(gè)大塊切成合適的形狀/尺寸。這些聯(lián)鎖顆粒與目前的顆粒產(chǎn)品相比，能夠使整個(gè)移殖物更象一個(gè)整塊一樣進(jìn)行機(jī)械運(yùn)作。該形狀使得這些顆粒的集合體不會(huì)凝結(jié)成一個(gè)固體的密實(shí)容積，而是留有開(kāi)放互連的孔隙，該孔隙有利于骨的愈合。優(yōu)選的是，顆粒的形狀和/或定形顆粒的陣列允許設(shè)計(jì)或預(yù)定特定的孔隙度。例如，顆粒的定形使得該設(shè)計(jì)允許在凝結(jié)時(shí)具有40-80％的孔隙度。
具有定形顆粒的目的有兩方面。第一，當(dāng)移殖物填充到缺陷內(nèi)時(shí)，聯(lián)鎖能夠承受得住剪切力并有助于增大穩(wěn)定性。第二，當(dāng)聯(lián)鎖定形顆粒時(shí)需要保持孔隙度。在本領(lǐng)域內(nèi)公知的是，新的骨生長(zhǎng)可進(jìn)入尺寸在100-400微米范圍內(nèi)的孔隙內(nèi)。總的目標(biāo)孔隙度在20％-80％的范圍內(nèi)，這意味著，本發(fā)明的聯(lián)鎖定形顆粒陣列將保留一個(gè)陣列的20％-80％特定容積開(kāi)放空間。重要的是，移殖材料提供了合適的孔隙度，從而允許從寄生骨向內(nèi)生長(zhǎng)?；蛘呤?，該材料必須再吸收或降解掉，以便允許骨置換。該優(yōu)選的實(shí)施例是這些特性的兩方面的組合。
定形顆粒末端的漸尖可改善制造性，使末端之間的開(kāi)放空間最大并且提供了更大的機(jī)械穩(wěn)定性(諸如在圖1的優(yōu)選定形顆粒中)，這是因?yàn)樵娇拷行闹黧w臂就越厚，從而可承載在更多質(zhì)量的材料上。
附圖中示出了本發(fā)明的定形顆粒。圖1示出了具有末端(20)的定形顆粒(100)，并且在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中該顆粒具有六個(gè)末端。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，至少三個(gè)末端在一個(gè)公共平面上。這些末端沿末端的長(zhǎng)度(30)向外漸尖，從而使末端的基底(40)比末端的尖端(50)寬。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，末端的尖端(50)是圓形的。顆粒在相鄰末端(20)之間具有胞間隙(60)。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，末端(20)的尖端(50)的曲率半徑大約為0.5mm，而相鄰末端之間的胞間隙(60)的曲率半徑大約為0.5mm。整個(gè)顆粒的優(yōu)選寬度大約為3-10mm，更優(yōu)選的是4-8mm，最優(yōu)選的是6mm。末端(20)的基底(40)的優(yōu)選寬度大約為1.85mm，末端的尖端(50)的優(yōu)選寬度大約為1.19mm，而末端(20)的優(yōu)選長(zhǎng)度(30)大約為3mm。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，任何兩個(gè)相鄰末端(20)之間的角度都是近似相等的。本領(lǐng)域的技術(shù)人員懂得，所用的定形顆粒的尺寸可以比這些測(cè)量值大或者比這些測(cè)量值小，這取決于相關(guān)的應(yīng)用和骨缺陷。優(yōu)選的是，使顆粒的尺寸相對(duì)于傷口部位較小，以便用許多顆粒(而不是一個(gè)顆粒)來(lái)填充缺陷。
圖2示出了本發(fā)明的一個(gè)定形顆粒陣列，其中使相鄰顆粒(10)的末端(20)聯(lián)鎖在一起。
圖3A-3D示出了一個(gè)特定實(shí)施例的不同視圖，其中五臂定形顆粒(100)是本發(fā)明的一個(gè)目的。在五臂定形顆粒的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，至少三個(gè)末端位于一個(gè)平面上。末端(110)沿其長(zhǎng)度(120)向內(nèi)漸尖，其中末端(110)的基底(130)的寬度比末端(110)的尖端(141)窄。在相鄰末端之間存在胞間隙(150)。在一個(gè)特定實(shí)施例中，末端(110)的尖端(141)是圓形的。圖3B-3D表示出，在一個(gè)特定實(shí)施例中，兩個(gè)末端(分別為160和170)的彼此以約180度定位的尖端(158和159)與末端(110)的尖端(141)相比，通常在形狀上更成圓錐形。末端(160和170)向外漸尖，其中基底(分別為161和171)比尖端(158和159)寬。
圖4A-4D示出了一個(gè)特定實(shí)施例的不同視圖，其中六臂定形顆粒(300)是本發(fā)明的一個(gè)目的。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，至少三個(gè)末端位于一個(gè)平面上。末端(310)沿其長(zhǎng)度(320)向內(nèi)漸尖，其中末端(310)的基底(330)的寬度比末端(310)的尖端(340)窄。在相鄰末端之間存在胞間隙(350)。尖端(340)具有一個(gè)通常為扁平的表面。圖4B-4D表示出，兩個(gè)末端(分別為370和380)的尖端(360和361)與末端(310)的尖端(340)相比，通常在形狀上更成圓錐形，并且在顆粒(300)中彼此以約180度定位。
圖5A-5D示出了一個(gè)特定實(shí)施例的不同視圖，其中六臂定形顆粒(400)是本發(fā)明的一個(gè)目的。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，至少三個(gè)末端位于一個(gè)平面上。末端(410)沿其長(zhǎng)度(420)向內(nèi)漸尖，其中末端(410)的基底(430)的寬度比末端(410)的尖端(440)窄。在相鄰末端之間存在胞間隙(450)。末端(410)的尖端(440)具有一個(gè)通常為圓形的表面。圖5B-5D表示出，兩個(gè)末端(分別為470和480)的尖端(460和461)與尖端(440)相比，通常在形狀上更成圓錐形，并且在顆粒(400)中彼此以約180度定位。
優(yōu)選的是，圖4和5所示的定形顆粒是由聚合物、聚合物/陶瓷組合物或聚合物/玻璃組合物制成的。末端(310和410)的向內(nèi)漸尖使得這些定形顆?！翱劢印钡揭粋€(gè)相鄰顆粒內(nèi)。
圖6A-6D示出了本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施例的不同視圖，其中定形顆粒(500)類似于兩個(gè)彼此以大約90度定位的聯(lián)鎖環(huán)。胞間隙(510)使得一個(gè)相鄰顆粒的環(huán)(520)聯(lián)鎖或曲形突出。該結(jié)構(gòu)的優(yōu)選復(fù)合材料是聚合物、聚合物/玻璃組合物或聚合物/陶瓷組合物。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，該結(jié)構(gòu)與陶瓷基結(jié)構(gòu)相比相對(duì)柔順些。整個(gè)顆粒(500)的優(yōu)選直徑大約為6mm，而該結(jié)構(gòu)的環(huán)(520)部件的優(yōu)選直徑大約為1mm。環(huán)的最大數(shù)目是使環(huán)的表面積不超過(guò)所包圍的球體的表面積的50％-否則這些部件就不會(huì)彼此聯(lián)鎖或相互套入。如果用部件作為起始點(diǎn)，那么環(huán)的固體結(jié)構(gòu)直徑(例如大約為1mm)就成為一個(gè)因素。當(dāng)該直徑減小時(shí)，可能的環(huán)的數(shù)目就增大了。
在“球形”顆粒的半徑r、環(huán)的厚度或直徑d以及環(huán)的數(shù)目n之間的數(shù)學(xué)關(guān)系中，球的表面積為4III2，聯(lián)鎖環(huán)的表面積為2IIrdn。目的是使環(huán)的表面積小于或等于球的表面積的50％?？蓪⒃摂?shù)學(xué)關(guān)系描述為2IIrdn≤0.50(4III2)，或者2IIrdn≤2III2，或者dn≤r圖7A-7D示出了本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施例，其中定形顆粒(600)類似于一個(gè)螺旋槳。胞間隙(610)使得顆粒末端(620)聯(lián)鎖。末端(620)的長(zhǎng)度(615)在螺旋槳臂內(nèi)時(shí)通常為曲形的。該結(jié)構(gòu)的復(fù)合材料是陶瓷、聚合物、生物玻璃、聚合物/玻璃組合物或聚合物/陶瓷組合物。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，該結(jié)構(gòu)與陶瓷基結(jié)構(gòu)相比相對(duì)柔順些。整個(gè)顆粒(600)的優(yōu)選直徑大約為6mm，而該結(jié)構(gòu)的末端(620)部件的優(yōu)選直徑大約為1mm。末端(630和631)通常為錐形(特別是如圖7D所示)，它具有沿末端長(zhǎng)度(分別為650和651)向窄的尖端(分別為660和661)漸尖的較寬基底(分別為640和641)。末端(630和631)彼此以大約180度定位。
圖8A-8D示出了一個(gè)特定實(shí)施例的不同視圖，其中六臂定形顆粒(700)是本發(fā)明的一個(gè)目的。在六臂定形顆粒的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，至少三個(gè)末端位于一個(gè)平面上。末端(710)沿其長(zhǎng)度(720)向內(nèi)漸尖，其中末端(710)的基底(730)的寬度比末端(710)的尖端(741)窄。在相鄰末端之間存在胞間隙(750)。尖端(741)在一個(gè)特定實(shí)施例中是圓形的。圖8B-8D表示出，在一個(gè)特定實(shí)施例中，兩個(gè)末端(分別為760和770)的彼此以約180度定位的尖端(702和704)與末端(710)的尖端(741)相比，通常在形狀上更成圓錐形。末端(760和770)向外漸尖，其中基底(分別為761和771)比尖端(分別為702和704)寬。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員懂得，本發(fā)明定形顆粒的表面與容積的比例對(duì)幾個(gè)因素有影響，這些因素包括骨移殖物的預(yù)期應(yīng)用，它指定了所需的顆粒尺寸和溶解速度、強(qiáng)度和制造性。例1-定形顆粒的測(cè)試根據(jù)兩個(gè)試驗(yàn)來(lái)評(píng)估定形顆粒，所設(shè)計(jì)的這兩個(gè)試驗(yàn)可評(píng)估顆粒的聯(lián)鎖和臨床類情形的應(yīng)用。A)“重陷(slump)”試驗(yàn)-測(cè)定一堆骨移殖顆粒在振動(dòng)前后維持其高度的能力。B)“推通(push-thru)”試驗(yàn)-測(cè)定骨移殖顆粒凝聚體通過(guò)多孔的泡沫塊中的圓柱形缺陷時(shí)的抗推通性，該圓柱形缺陷是用于松質(zhì)骨的實(shí)驗(yàn)室模型。
目的是為了測(cè)定與商業(yè)上購(gòu)得的片劑形產(chǎn)品相比，哪一種設(shè)計(jì)可提供最大的對(duì)設(shè)計(jì)有改進(jìn)的聯(lián)鎖。設(shè)備A)“重陷”試驗(yàn) B)“推通”試驗(yàn)片劑，28mL 片劑，50mL定形顆粒設(shè)計(jì)，每個(gè)28mL 定形顆粒設(shè)計(jì)，每個(gè)50mL100mL的刻度量筒(EXAX，No.20025) Tinius-Olsen螺栓驅(qū)動(dòng)的機(jī)械標(biāo)尺(Mettle Toledo，AT261) 試驗(yàn)架和#200記錄儀振動(dòng)電子筆(Ideal Industries，多孔泡沫塊(General PlasticsElectrtic Marker)Manufacturing Company，F(xiàn)R3703)漏斗(半角28°) 聚乙烯柱塞和塞子杯型容器(半角12°，圖像-脈沖軟件(Media基底直徑1.125”) Cybemetics，V3.0.1)環(huán)架高度計(jì)(Mitutuyo，No.192-112)底座(1×6×6英寸的冷軋鋼)用第二只手觀察采用本發(fā)明的三種不同的定形顆粒(六臂定形顆粒，擴(kuò)張(flare)到X-Y平面的臂端處的球管(bulb)上(圖8)；五臂定形顆粒，擴(kuò)張到X-Y平面的臂端處的球管上(圖3)；六臂定形顆粒，垂直漸尖到所有方向上的臂端(圖1))以及一個(gè)類似于商業(yè)上購(gòu)得的產(chǎn)品的片劑形幾何體。利用粘土配方“50-干型”來(lái)制造這些定形顆粒。雖然每次采用稍稍不同的工藝參數(shù)以確保適當(dāng)?shù)母稍锖兔撃＃强赏瑯又圃爝@些部件1.立體石印模具(SLA)是由用于這三種設(shè)計(jì)中的每一種的模具制成的。
2.洗滌并干燥SLA模具。
3.將潤(rùn)滑劑施加到SLA模具的表面。過(guò)量的潤(rùn)滑劑用清潔布和壓縮空氣除去。
A.采用來(lái)自Slide Products Inc.(Wheeling，IL)的兩種潤(rùn)滑劑42612N、44712GB.用Pam(International Home Foods，Parsippany，NJ)作為另一種潤(rùn)滑劑4.將粘土配方50-干型(81.6％的石膏、1.1％的羧甲基纖維素、4.1％的甘油、13％的水)滾壓成薄片(大約1mm厚)，薄片大得足以覆蓋模具中的孔。
●石膏FG-200，來(lái)自BPB，Newarks，United kingdom●羧甲基纖維素7HF，來(lái)自Hercules，Wilmington，DE●甘油，USPGX-195-1，來(lái)自EM Science，Gibbstown，NJ5.將兩個(gè)半模具閉合到一起并用大約4000Ibs的力壓實(shí)。
6.在微波爐內(nèi)加熱模具，以便干燥部件中的水。
A.在大約30％的功率下將擴(kuò)張到X-Y平面的臂端處的球管上的六臂定形顆粒加熱4分鐘。
B.在大約30％的功率下將擴(kuò)張到X-Y平面的臂端處的球管上的五臂定形顆粒加熱4:25分鐘。
C.在大約30％的功率下將具有垂直漸尖臂的六臂定形顆粒加熱3:50分鐘。
7.使模具冷卻大約1分鐘。
8.將部件從模具上拿下來(lái)并用刀修剪任何閃光。
9.在進(jìn)一步測(cè)試之前在真空保干器內(nèi)將這些部件干燥幾個(gè)小時(shí)。重陷試驗(yàn)由于重陷試驗(yàn)是非破壞性的，因此首先進(jìn)行。利用100mL的量筒量出等體積(28mL)的每種定形顆粒和片劑樣品。將這些等體積進(jìn)行稱重，以便測(cè)定所存在的材料的質(zhì)量。
通過(guò)將所有體積的單個(gè)定形顆粒倒入起動(dòng)容器內(nèi)而開(kāi)始試驗(yàn)。利用漏斗(半角28°)或杯型容器(半角12°，平基直徑1.125英寸)來(lái)容納定形骨移殖顆粒并為顆粒堆提供一個(gè)起始形狀。然后將容器倒置并放到一個(gè)底座上，通過(guò)該底座利用電子振動(dòng)筆施加5分鐘的振動(dòng)。利用振動(dòng)將定形骨移殖顆粒沉降到選擇容器內(nèi)并將其推通到那一種形狀。振動(dòng)之后，將容器仔細(xì)拿下來(lái)。利用高度計(jì)測(cè)量顆粒堆的初始高度。然后將振動(dòng)施加到底板上以使顆粒堆進(jìn)一步沉降。再利用高度計(jì)測(cè)量這個(gè)新的高度。用最高的顆粒/片劑高度作為整個(gè)過(guò)程中的高度。利用兩個(gè)容器(量筒和杯型容器)中的每一個(gè)將每種設(shè)計(jì)的這一試驗(yàn)重復(fù)10次。利用該數(shù)據(jù)計(jì)算高度和高度(相對(duì)于顆粒堆的初始高度)的百分比變量的差值。
表1示出了針對(duì)三種定形顆粒設(shè)計(jì)和片劑幾何體所收集的質(zhì)量數(shù)據(jù)。所示出的質(zhì)量是針對(duì)28mL顆粒的(正如在100mL的量筒內(nèi)所測(cè)量的)。針對(duì)每種設(shè)計(jì)收集一個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)。
質(zhì)量以及每一體積的質(zhì)量是重要的并且與凝集顆粒的溶解時(shí)間和孔隙度有關(guān)。如果所有的參數(shù)是相等的(材料、密度、表面積與體積的比例等)。那么希望每一體積的質(zhì)量更大，凝集物的孔隙度更低并且溶解之前的時(shí)間更長(zhǎng)。溶解速度測(cè)定每單位時(shí)間有多少材料不見(jiàn)了，并且該速度還可受表面積與體積的比例以及材料的影響。
表2示出了利用起始形式的漏斗針對(duì)每種不同的樣品幾何體進(jìn)行的重陷試驗(yàn)的匯總結(jié)果。每種樣品測(cè)定10次。建議，理想的方案是，使初始高度和振動(dòng)后的高度最大而使高度變量和高度的百分變量最小。黑體字表示的是針對(duì)每個(gè)參數(shù)所測(cè)試的定形顆粒的最佳值。當(dāng)除去支撐容器時(shí)，片劑沒(méi)有形成一堆(片劑僅僅落到1或2層高)，從而定性地指示出相對(duì)于其它樣品，片劑的聯(lián)鎖性較差。
漏斗
表3示出了利用起始形式的杯型容器進(jìn)行的重陷試驗(yàn)的匯總結(jié)果。當(dāng)利用起始容器的漏斗進(jìn)行重陷試驗(yàn)時(shí)，理想的方案是，使初始高度和振動(dòng)后的高度最大而使高度變量和高度的百分變量最小。黑體字表示的是每一欄中所測(cè)試的定形顆粒設(shè)計(jì)的最佳值。杯形容器 實(shí)際試驗(yàn)數(shù)據(jù)如下
這兩個(gè)重陷試驗(yàn)的數(shù)據(jù)是矛盾的。從采用支撐并定形初試顆粒堆的漏斗的試驗(yàn)中可看到，具有簡(jiǎn)單錐形的六臂定形顆粒比其他設(shè)計(jì)好。在采用杯型容器的試驗(yàn)中，在擴(kuò)張到球管上的X-Y平面上具有多個(gè)臂的六臂定形顆粒被看作更好的設(shè)計(jì)。推通試驗(yàn)推通試驗(yàn)是一種利用Tinius-Olsen(Willow Grove，PA)螺栓驅(qū)動(dòng)的機(jī)械測(cè)試架來(lái)實(shí)施的機(jī)械試驗(yàn)。一旦利用該方法進(jìn)行測(cè)試，就認(rèn)為樣品部件和多孔塊內(nèi)的缺陷將被損壞并且在其它試驗(yàn)中是無(wú)效的。
將一個(gè)聚乙烯塞子放到多孔泡沫塊中的預(yù)先鉆好的0.750”孔(通孔)的底部。然后，將一定體積(大約8mL)的定形顆粒加到該孔內(nèi)并插入一個(gè)頂塞。當(dāng)柱塞的位置使得填充標(biāo)志恰恰顯示在多孔泡沫塊的頂部水平之上時(shí)，加入校正量的定形顆粒。然后將具有柱塞、塞子及定形顆粒的試驗(yàn)塊轉(zhuǎn)移到試驗(yàn)架上。待測(cè)試的部件的位置使得塞子在固體塊之上，從而暫時(shí)阻止定形顆粒和塞子下落通過(guò)。其后以0.1英寸/分鐘的速度施加預(yù)先載荷的10磅力。然后除掉這個(gè)預(yù)先載荷并使塞子定位在開(kāi)口之上，從而使柱塞能夠按壓定形顆粒并且大部分阻力來(lái)自于定形顆粒與定形顆粒以及壁之間的摩擦力。希望其它阻力來(lái)自于塞子/柱塞和壁之間，并且在所實(shí)施的所有試驗(yàn)中應(yīng)該較小并一致。以0.1英寸/分鐘的速度再施加載荷，直到抗載荷降到零并且顆粒離開(kāi)試驗(yàn)塊為止。利用載荷/位移圖記錄數(shù)據(jù)。針對(duì)三種定形顆粒中的每一種將試驗(yàn)重復(fù)五次，而針對(duì)片劑幾何體將試驗(yàn)重復(fù)三次。
利用Image Pro Plus軟件(Media Cybemetics)分析這些數(shù)據(jù)，以便測(cè)定曲線下的面積。假設(shè)，載荷與位移軸都在相同標(biāo)度(位移)上，這意味著所計(jì)算的曲線下的面積值事實(shí)上不是能量值。載荷-位移曲線下的面積值可用來(lái)將這些設(shè)計(jì)彼此進(jìn)行比較，并相對(duì)顯示出哪一種設(shè)計(jì)需要更多的能量來(lái)擠壓顆粒使之通過(guò)試驗(yàn)塊。
表4示出了每一種不同幾何體的推通測(cè)試的匯總結(jié)果。
**利用Image Pro軟件包測(cè)定曲線下的面積并將這兩個(gè)軸(載荷與位移)校正為英寸。這不是真實(shí)的能量測(cè)定值，但是可用來(lái)進(jìn)行比較。
載荷/位移曲線下的面積的最大化理想地指示出需要最多的能量來(lái)克服抗連鎖和摩擦性。利用在所有的臂上漸尖的六臂定形顆粒找出這個(gè)最大值并且在表中以黑體字列出。發(fā)現(xiàn)這種設(shè)計(jì)與其它三種設(shè)計(jì)中的每一種之間的推通阻力差在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是明顯的(學(xué)生T-檢驗(yàn)，二尾翼，不等的差異，p＜0.05)。
測(cè)試過(guò)程中的觀察表明，所有三種定形顆粒設(shè)計(jì)都同樣抵抗推通—自身連鎖的顆粒和泡沫塊壁阻止柱塞通過(guò)幾乎整個(gè)厚度的試驗(yàn)塊的運(yùn)動(dòng)。而片劑幾何體不具有大的阻力，并且在所有顆粒落到試驗(yàn)塊底部之前只需要一段短的移動(dòng)距離。
可列出所測(cè)試的顆粒以便減少每28mL體積的質(zhì)量片劑幾何體、具有錐形臂的六臂定形顆粒、五臂定形顆粒以及擴(kuò)張到X-Y平面上的臂端處的球管上的六臂定形顆粒。
重陷試驗(yàn)和推通試驗(yàn)的結(jié)論如下總結(jié)不同設(shè)計(jì)的重陷試驗(yàn)。采用漏斗(28°的半角)的試驗(yàn)表明，具有錐形臂的六臂定形顆粒是最好的。采用杯型容器(12°的半角，1.125”的基底)的試驗(yàn)表明，具有擴(kuò)張到球管上的X-Y平面臂的六臂定形顆粒是最好的。還指示出，片劑的定性運(yùn)作與任何一種定性顆粒設(shè)計(jì)相比都更糟，它不能聯(lián)鎖并且保留了很大一部分原始堆高度。
推通試驗(yàn)表明，具有錐形臂的六臂定形顆粒最大限度地阻止推動(dòng)顆粒通過(guò)貫穿多孔泡沫塊的整個(gè)路徑。其它定形顆粒設(shè)計(jì)需要大約少于1/3的能量來(lái)推動(dòng)顆粒通過(guò)相同的塊。片劑只需要大約3％的推通具有錐形臂的六臂定形顆粒所需的能量。可看到，所有的定形顆粒設(shè)計(jì)都抵抗推通直到柱塞幾乎通過(guò)貫穿試驗(yàn)塊的整個(gè)路徑為止。例2-定形顆粒的特性在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，用于本發(fā)明骨移植系統(tǒng)的陶瓷成分的材料是硫酸鈣。采用的其它材料包括鈣鹽；羥基磷輝石、磷酸鈣；生物活性玻璃、透明玻璃(諸如許多用于maxio-顱應(yīng)用)；碳酸鈣、鈣基礦石；各種磷酸鈣和富鈣礦石(包括磷酸三鈣和正磷酸鹽)；磷輝石/硅輝石玻璃陶瓷、經(jīng)常用于骨間隔應(yīng)用中的硅酸鈣；可再吸收的聚合物諸如多糖類、聚乙二酯類、聚乳酸(PLA)、聚乙二酸(PGA)、聚己酸內(nèi)酯、聚丙烯富馬酸(所有的這些物質(zhì)都可摻合或置于共聚物中以便控制產(chǎn)品的所需特性)；以及可再吸收的聚合物與玻璃或陶瓷填料的組合物。生物活性玻璃是一種主要成分為CaO、SiO2和P2O5而次要成分可以為Na2O、MgO、Al2O3、B2O3和CaF2的材料。
在一個(gè)特定實(shí)施例中，本發(fā)明的定形顆粒是彩色的，從而使其更容易觀察。在另一個(gè)特定實(shí)施例中，用不同的顏色來(lái)代表本發(fā)明的不同定形的顆粒，以便更好地區(qū)分這些顆粒。在另一個(gè)特定實(shí)施例中，這些顆粒涂有或者其內(nèi)部含有諸如綠熒光蛋白質(zhì)或藍(lán)熒光蛋白質(zhì)這樣的試劑，從而使顆粒具有熒光并因此更容易觀察。
本發(fā)明定形顆粒的末端或臂的環(huán)形截面對(duì)強(qiáng)度是有益的，這是因?yàn)闊o(wú)論是否圍繞周邊施加載荷，載荷的響應(yīng)都將是等同的。相反，當(dāng)與卵形的較長(zhǎng)寬度軸相比將載荷施加到卵形的較短寬度軸上時(shí)，在商業(yè)上購(gòu)得的產(chǎn)品和U.S.5,676,700中所用的卵形具有減小的抗載荷性。例3-懸浮材料本發(fā)明的一個(gè)目的是利用懸浮材料來(lái)懸浮本發(fā)明的定形顆粒以便更容易地施加到骨缺陷上。
懸浮材料可用作用于治療骨缺陷的骨移殖代用品系統(tǒng)的附加成分。懸浮材料可以是液體、膩?zhàn)?、捏塑體或凝膠相成分并且在使用時(shí)可以與上述的定形顆?；旌匣蛘咦鳛轭A(yù)包裝系統(tǒng)。這種懸浮材料具有兩個(gè)潛在功能1)可用作通過(guò)形成可定形的膩?zhàn)有筒牧隙纳撇倏v的粘合劑，以及2)用作通過(guò)施加感染控制、骨生長(zhǎng)或其它愈合或生物劑而有助于愈合的生物工具。該懸浮材料可提供標(biāo)準(zhǔn)的在一種材料內(nèi)的顆粒懸浮物，或者以一種方式使多個(gè)顆粒粘附或連接在一起，其中與顆粒本身的容積相比，材料在陣列中的容積要小些。
懸浮材料響應(yīng)時(shí)間、溫度、也許可提供能量(例如紫外輻射、磁輻射、電動(dòng)勢(shì)(EMF)、無(wú)線電波或超聲)的體液或其它外界刺激物的存在既可以凝結(jié)也可以不凝結(jié)。在一個(gè)實(shí)施例中，懸浮材料一旦移殖就將降解。理想的是，這種懸浮材料是由天然生成物(例如糖類、淀粉類或甘油)衍生的。它應(yīng)該具有足夠的黏度以有助于顆粒的彼此粘附，從而改善手術(shù)中的愈合。用這種類型的物質(zhì)涂布本發(fā)明定形顆粒的優(yōu)選實(shí)施例的鈣鹽還可減小它們對(duì)軟組織粘附的親和力，從而更易于從應(yīng)用部位除去不要的片材。血纖維蛋白原/凝血酶/因子X(jué)III的組合體還可提供一種用作粘合劑的具有合適黏度的液體或凝膠。該液體還可是一種原位凝結(jié)的合成材料例如硫酸鈣(巴黎熟石膏)。在另一個(gè)實(shí)施例中，這種粘合劑可用作各種劑(包括但不限于生長(zhǎng)因子、骨形態(tài)形成蛋白質(zhì)、血纖維蛋白原/凝血酶、抗菌素或一些其它治療劑(參見(jiàn)例6))的載體。
在一個(gè)特定實(shí)施例中，懸浮材料是血液、骨髓、自身移殖材料或同種移殖材料。這些材料潛在地是從正在接受治療的骨缺陷病人體內(nèi)取得的?？商鎿Q的是，這些材料可從供者體內(nèi)取得并且優(yōu)選的是不來(lái)自疾病傳播源。
在本發(fā)明中，采用一種可與所有合成物(磷酸鈣、硫酸鈣、生物活性玻璃和可吸收的聚合物)相容的懸浮材料。懸浮材料的一個(gè)例子是可與合成或天然產(chǎn)物(自身移殖物或同種移殖物)混合的一種混合凝膠，其中所述的合成或天然產(chǎn)物是由制備用于施加到骨缺陷上的“糊”(例如骨空隙填充物)的臨床醫(yī)生選擇的。該懸浮材料必須具有合適的黏度和粘合性來(lái)凝結(jié)顆粒，以便易于施加到移殖部位。糊一旦凝結(jié)，就可由手來(lái)操縱或者通過(guò)利用工具(例如勺、匙或注射器)傳送到缺陷部位。
懸浮材料還可減小對(duì)軟組織的優(yōu)先粘附性。對(duì)軟組織的這種粘附性是由許多因素導(dǎo)致的。已知磷酸鈣對(duì)許多蛋白質(zhì)具有親和力，這正如通過(guò)將它們用于色譜柱中來(lái)分離蛋白質(zhì)而得以證實(shí)的。于是，它們的表面化學(xué)性質(zhì)使其優(yōu)先粘附經(jīng)常遮蓋住血液和含有蛋白質(zhì)的體液的外科部位的軟組織。其次，許多這些商業(yè)上購(gòu)得的產(chǎn)品具有可機(jī)械粘附到軟組織上的粗糙表面，諸如珊瑚衍生的產(chǎn)品含有許多互連的在折斷時(shí)可產(chǎn)生非常粗糙表面的小管。懸浮材料可使這兩種作用最小化。在第一種情況中，懸浮材料改變表面的化學(xué)性質(zhì)，由此減小顆粒對(duì)蛋白質(zhì)的親和力。在第二種情況中，懸浮材料滿足了粗糙特性，借此減小了顆粒機(jī)械粘附到組織上的能力。
本發(fā)明的懸浮材料可包括生物相容的聚合物，并且在一個(gè)特定實(shí)施例中這些聚合物是可生物再吸收的。這些聚合物必須可移殖到動(dòng)物體內(nèi)而不會(huì)引起不可接受的副作用。這些聚合物可是均聚物或共聚物并且優(yōu)選的是非晶形的。一個(gè)特定的例子是其中的單元是由羥基羧酸衍生的聚合物(聚酯類)。另一個(gè)例子是可起源于L-和D-交酯類混合物的聚合的聚(乳酸)，其中這兩種交酯類的混合比例使得該聚(乳酸)是非晶形的。另一個(gè)例子是包括由乳酸和乙二酸衍生的單元的共聚物。
生物相容的聚合物可以降解也可以不降解，這取決于所建議的用途。無(wú)毒的并且可移殖到生物體(諸如人類)內(nèi)的可降解的聚合物是優(yōu)選的，例如包括聚乙二酸和聚乳酸?；谄渖锵嗳菪院透淖兤漯ざ群驼澈闲砸宰C實(shí)可用于本發(fā)明的能力，可采用的其它材料包括聚乙烯吡咯烷酮、聚氨基葡糖、甘油、羰甲基纖維素、甲基纖維素、角叉膠、透明質(zhì)酸、膠原-羥基磷輝石-透明質(zhì)酸組合物、藻酸鹽、右旋糖、淀粉類、纖維素樹(shù)膠類或者以上所列物質(zhì)的任何組合體。本領(lǐng)域的技術(shù)人員懂得，膠原或膠原衍生物在用于本發(fā)明之前最好進(jìn)行處理以便不發(fā)生免疫反應(yīng)，或者可替代的是，可采用膠原的重組體形式。
粘合劑是一種由于粘合劑在內(nèi)聚(與自己)性和粘合(與顆粒)性中的粘合力而有助于顆粒凝結(jié)的材料。最終的結(jié)構(gòu)(粘合劑加顆粒)還具有柔性和揉曲性，從而可完全填充缺陷?？赡艿氖牵衫冒屠枋焓嗷蚩赡Y(jié)的磷酸鈣膠接劑系統(tǒng)作為最終還將建立堅(jiān)固結(jié)構(gòu)的粘合劑。這可改善主要是壓實(shí)的載荷格局下的中間結(jié)構(gòu)的強(qiáng)度。于是，粘合劑可以硬化也可以不硬化。一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中粘合劑可硬化。
可包括在懸浮材料中的合適生理材料的例子是鹽水、各種淀粉、水凝膠、聚乙烯吡咯烷酮、其它聚合材料、多糖類、有機(jī)油或流體、所有這些在本領(lǐng)域內(nèi)都是公知的并且可采用的。生物相容(即所產(chǎn)生的組織反應(yīng)最小并且可除去或可代謝掉而無(wú)細(xì)胞毒性)優(yōu)選的。可以采用生物相容的多糖類例如葡萄糖或淀粉水溶液。也可以采用某些脂肪。在這個(gè)方面，高度相容的材料包括透明質(zhì)酸的酯類(例如透明質(zhì)酸乙酯)和聚乙烯吡絡(luò)烷酮(PVP)。PVP一般具有通用的經(jīng)驗(yàn)式[(CHCH2)2N(CH2)3CO]n，其中n＝25-500，一種公知的形式是Plasdone(GAF Corporation，New York，NY的商品名)。另一種生物相容的材料是病人自己的血漿。將血液從病人的體內(nèi)抽出，其次離心以除去細(xì)胞(或者不除去)并與適量的顆?；旌希缓髮⒒旌衔锸┘拥剿璨课簧?。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，懸浮材料是由以下物質(zhì)組成的羧甲基纖維素(最多3％，按重量計(jì))；甘油USP(最多20％，按重量計(jì))；以及純水USP(最多88.75％，按重量計(jì))。與目前購(gòu)得的取自人組織的產(chǎn)品相比，采用本發(fā)明的懸浮材料的優(yōu)點(diǎn)包括改善了操縱；降低了成本；沒(méi)有得病的危險(xiǎn)；容易貯存；使用壽命更長(zhǎng)；容易丟棄任何過(guò)量的材料；與所有公知合成物的相容性；以及供應(yīng)不受限制。例4-聚合的定形顆粒在本發(fā)明的另一個(gè)目的中，本發(fā)明的定形顆粒是聚合相的。這種材料是由將長(zhǎng)期再吸收或降解的各種生物、吸收生物相容聚合物衍生的。這些聚合物還可是陶瓷或玻璃填充的，以便促進(jìn)該聚合物獨(dú)自的成骨傳導(dǎo)性。這些聚合物或組合物還允許控制機(jī)械性質(zhì)(例如強(qiáng)度和勁度)和降解速度。該成分的作用是使包括這種材料和上述的陶瓷及懸浮材料相的骨移殖物系統(tǒng)具有柔順性。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，這種聚合的定形顆粒將與陶瓷基的顆粒聯(lián)鎖，同時(shí)還保持一定容積的開(kāi)放的并具有互連氣孔的組合體。聚合顆粒還使陶瓷成分在擠壓下避免發(fā)生脆性斷裂，并且在壓縮系統(tǒng)以填充骨缺陷時(shí)可用作緩沖物。為了獲得這些特性，可以預(yù)見(jiàn)的是，這種聚合的定形顆粒在性能上主要是可塑的并且只有一小部分的彈性響應(yīng)。這將確保這些聚合的定形顆粒在壓縮時(shí)沒(méi)有太多的回彈，但是它們還將用作陶瓷顆粒之間的緩沖物。還可以想到的是，在一些壓縮材料的能力非常重要的情況中(例如在總關(guān)節(jié)修正中今天所普遍使用的致密移殖技術(shù)中)，可以采用無(wú)陶瓷顆粒的聚合物/組合物顆粒。目前的陶瓷定形顆粒由于可被該技術(shù)研碎因此不適合壓實(shí)。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，聚合物的定形顆粒具有作為其末端端部的氣泡形狀這種形狀可為相鄰的聯(lián)鎖聚合定形顆粒(例如圖4和5中所示的顆粒)提供“扣接”。例5-骨移殖物系統(tǒng)在實(shí)施移殖手術(shù)時(shí)，提供一種骨移殖代用品系統(tǒng)的本發(fā)明的這三種成分(包括陶瓷定形顆粒、懸浮材料和聚合定形顆粒)一起向臨床醫(yī)生提供幾種選擇。最基本的選擇是單獨(dú)采用陶瓷顆粒，這時(shí)不包含缺陷并且不能提供許多機(jī)械或結(jié)構(gòu)支撐。當(dāng)加入懸浮材料時(shí)，臨床醫(yī)生將能夠在骨缺陷部位之外用這些顆粒來(lái)工作以便定形凝結(jié)物。該懸浮材料還可提供引入感染控制或活性劑以促進(jìn)骨的愈合和生長(zhǎng)的可能性。將聚合定形顆粒加入到陶瓷定形顆粒中可使臨床醫(yī)生能夠?qū)⒁浦澄飰簩?shí)到缺陷部位內(nèi)。當(dāng)更多的結(jié)構(gòu)支撐和穩(wěn)定性是移殖所需要的并且還更適合更大容積的缺陷時(shí)，這一點(diǎn)是有益的。該系統(tǒng)還可包括同種移殖材料(例如碎片、塊、膩?zhàn)雍湍z)或者另外或者可替換地可包括自身移殖材料。
在一個(gè)特定實(shí)施例中，該系統(tǒng)包括多種定形顆粒，其中這些顆粒具有不同的形狀。所包括的這些不同形狀是本文的附圖中所示出的那些或者是這些形狀的變型。另外或者可替換的是，這些多種顆?？捎刹煌牧蠘?gòu)成。
正如從目前購(gòu)得的產(chǎn)品上所看到的，典型的增大骨移殖材料所要求的特性范圍的方法是，提供多種骨移殖材料并且預(yù)計(jì)將每種材料施加到一類特定的指征中。如果臨床醫(yī)生需要一個(gè)混合特性或?qū)傩?，那么臨床醫(yī)生必須將目前購(gòu)得的來(lái)自不同制造商的多種產(chǎn)品進(jìn)行混合以便得到所需的一類屬性或者加入到另一種具有一類恰當(dāng)屬性的已經(jīng)設(shè)計(jì)好的產(chǎn)品中。于是，在本發(fā)明中，提供了一種既可單獨(dú)使用也可與系統(tǒng)中的任何其它組分混合的產(chǎn)品系統(tǒng)。所想到的組分名單包括具有成骨傳導(dǎo)性的生物陶瓷成分，該特性在作為定形顆粒時(shí)是有用的；主要有助于傳送定形顆粒的懸浮材料；具有改進(jìn)的機(jī)械特性的柔順定形顆粒，該特性酷似同種移殖網(wǎng)狀骨的柔順性；可用作懸浮材料那樣的載體但是對(duì)骨的愈合具有一定增強(qiáng)作用的血纖維蛋白基質(zhì)(參見(jiàn)例7)，該基質(zhì)還可用作以下項(xiàng)目的載體抗菌素、癌癥療法、骨質(zhì)疏松癥療法或者根據(jù)與移殖手術(shù)有關(guān)的柔順性可影響骨移殖材料的整個(gè)功效的其它骨礦化紊亂癥的療法；生長(zhǎng)因子、骨形態(tài)形成蛋白質(zhì)或者能夠增強(qiáng)骨的愈合和/或?qū)ρw維蛋白基質(zhì)具有特殊的高親和力的蛋白質(zhì)片段(這些因子可采用寬泛的各種路徑來(lái)滿足最后結(jié)果，例如影響間質(zhì)干細(xì)胞的發(fā)育、成骨細(xì)胞/破骨細(xì)胞/骨細(xì)胞的生長(zhǎng)和再生)、促進(jìn)有絲分裂的發(fā)生和成骨細(xì)胞/破骨細(xì)胞/骨細(xì)胞的重新分類的化學(xué)毒劑、血管生成劑等；還可利用對(duì)骨愈合有益的血纖維蛋白基質(zhì)來(lái)傳動(dòng)的細(xì)胞例如成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞和/或骨細(xì)胞；同種移殖骨及骨產(chǎn)品；以及其它生物劑。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，這些成分可與自身移殖物相容。一般公知的是，與現(xiàn)存的合成物相比，臨床醫(yī)生更喜歡使用自身移殖物，這是由于自身移殖物是企圖被竭力效仿的組織。在本發(fā)明的一個(gè)目的中，臨床醫(yī)生將結(jié)合自身移殖物和/或血液，以滿足目前購(gòu)得的產(chǎn)品所缺乏的方面或特性(主要是捕獲生物活性方面)。
本發(fā)明的骨移殖系統(tǒng)與目前的骨移殖代用品相比具有幾個(gè)進(jìn)步所有的成分都可以在體內(nèi)重新吸收/降解(目前所提供的產(chǎn)品包括重新吸收/降解和永久性結(jié)構(gòu))；與目前隨機(jī)的、規(guī)則的、非聯(lián)鎖結(jié)構(gòu)相比，聯(lián)鎖結(jié)構(gòu)增加了粒狀結(jié)構(gòu)的機(jī)械強(qiáng)度和穩(wěn)定性(特別是在剪切力下)；聯(lián)鎖結(jié)構(gòu)還保持了開(kāi)放、互連的使單個(gè)定形顆粒(尤其是陶瓷的)稠密的孔隙并因此不象目前易碎和衰弱的多孔(陶瓷)結(jié)構(gòu)那樣容易破碎和斷裂；稠密的定形顆粒不象目前購(gòu)得的多孔陶瓷結(jié)構(gòu)那樣粘附到軟組織上；所提供的作為定形顆粒的產(chǎn)品使臨床醫(yī)生可填充大范圍的缺陷尺寸，而目前的產(chǎn)品只提供了粒狀和塊狀形式；多顆粒系統(tǒng)使臨床醫(yī)生可修正骨移殖物以滿足病人的需要而無(wú)需采用許多不同的產(chǎn)品類型(目前的產(chǎn)品沒(méi)有提供這種柔性的系統(tǒng)的設(shè)計(jì)途徑)；將抗菌素加入到系統(tǒng)中使臨床醫(yī)生在牽涉到感染的情況中可在更早期的階段中進(jìn)行移殖；以及將可加速骨愈合過(guò)程的生物因子加入到本發(fā)明系統(tǒng)的成分中可提供優(yōu)越的機(jī)械支撐，該支撐比目前用于這些分子的傳送系統(tǒng)(膠原海綿)具有優(yōu)越性。
本發(fā)明系統(tǒng)的整體優(yōu)點(diǎn)是，消除了開(kāi)發(fā)用于每個(gè)特定指征的特定產(chǎn)品的需要。臨床醫(yī)生現(xiàn)在按照所需要的那樣混合/匹配該系統(tǒng)的成分，以便提供所需的混合屬性，由此具有為每個(gè)病人修正或設(shè)計(jì)骨移殖產(chǎn)品的能力，以便適合他或她的獨(dú)特需要和特定的柔順性。這使得病人的花費(fèi)減少了，因?yàn)椴∪藢H僅對(duì)所用的產(chǎn)品負(fù)責(zé)。
為了與傳染劑相配而在藥物選擇上的靈活性也是本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)。在抗菌素的情形中，臨床醫(yī)生可根據(jù)來(lái)自傷口的培養(yǎng)結(jié)果選擇合適的抗菌素。在一些目前購(gòu)得的產(chǎn)品中，臨床醫(yī)生對(duì)抗菌素(托普霉素)只有唯一的選擇。
與直接摻入生物活性蛋白質(zhì)、細(xì)胞或藥物的產(chǎn)品相比，本發(fā)明的產(chǎn)品還具有更容易貯存和發(fā)售成本更低的優(yōu)點(diǎn)。這些“活性”組成成分具有特殊的貯存條件和有限的壽命。如果預(yù)先混合產(chǎn)品，那么制造商就有在期滿時(shí)丟棄整個(gè)產(chǎn)品的危險(xiǎn)，而不是只丟棄壽命短的“活性”組成成分。這還消除了在長(zhǎng)期貯存過(guò)程中由“活性”組成成分與裝置之間的相互作用潛力所導(dǎo)致的問(wèn)題。
而且，如果骨移殖物已經(jīng)含有藥物或者生物活性蛋白質(zhì)或者細(xì)胞，那么該產(chǎn)品在使用上可局限于治療較大的缺陷以惟恐過(guò)量。類似的問(wèn)題在治療小的缺陷時(shí)也可遇到，在治療小的缺陷時(shí)，所用的劑量太小以致于沒(méi)有有益的結(jié)果。使臨床醫(yī)生具有設(shè)定劑量的能力以便在所有的方案中使用合適的劑量。例6-將生物劑加入到該系統(tǒng)中在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，使一種生物劑包括在懸浮材料中。生物機(jī)的例子包括抗菌素、生長(zhǎng)因子、血纖維蛋白(參見(jiàn)例7)、骨形態(tài)形成因子、骨生長(zhǎng)劑、化學(xué)治療劑、止疼藥、磷酸氫鹽、鍶鹽、氟鹽、鎂鹽和鈉鹽。
與給生物體口服高劑量的抗菌素相反，本發(fā)明將抗菌素包含在組合物的懸浮材料內(nèi)以便局部施用。這減少了用于治療感染或用于預(yù)防感染所需的抗菌素的量。利用組合物中的懸浮材料施用抗菌素可減少抗菌素的分散，特別是如果抗菌素包含在血纖維蛋白基質(zhì)(參見(jiàn)例7)中?？商鎿Q的是，本發(fā)明的顆粒可用抗菌素涂布和/或抗菌素包含在顆?；驊腋〔牧蟽?nèi)?？咕氐睦佑宣}酸四環(huán)素、萬(wàn)古霉素、頭孢菌素和氨基苷類(例如托普霉素和慶大霉素)。
生長(zhǎng)因子可包含在懸浮材料內(nèi)以便局部施用，從而促進(jìn)骨的生長(zhǎng)。所包括的生長(zhǎng)因子的例子是血小板衍生的生長(zhǎng)因子(PDGF)、轉(zhuǎn)變生長(zhǎng)因子β(TGF-β)、與胰島素有關(guān)的生長(zhǎng)因子-I(IGF-I)、與胰島素有關(guān)的生長(zhǎng)因子-II(IGF-II)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、β-2-小球蛋白(BDGF II)和骨形態(tài)形成蛋白(BMP)。本發(fā)明的顆?？捎蒙L(zhǎng)因子涂布和/或生長(zhǎng)因子包含在該顆粒或懸浮材料內(nèi)。
骨形態(tài)形成因子可包括其活性專門(mén)針對(duì)骨組織的生長(zhǎng)因子，這些因子包括軟化骨的蛋白質(zhì)或DMB(軟化骨基質(zhì))，并且尤其是稱作BP(骨蛋白)或BMP(骨形態(tài)形成蛋白)的蛋白質(zhì)，骨組織實(shí)際上含有許多成分諸如成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞和骨細(xì)胞。這些因子可涂布本發(fā)明的定形顆粒和/或包含在這些顆?；驊腋〔牧蟽?nèi)。
在一個(gè)特定實(shí)施例中，骨生長(zhǎng)劑可包含在本發(fā)明組合物的懸浮材料內(nèi)。例如，編碼氨基酸序列的核酸序列或者氨基酸序列本身可包含在本發(fā)明的懸浮材料內(nèi)，其中氨基酸序列促進(jìn)骨的生長(zhǎng)或骨的愈合。作為舉例，已知，萊普亨抑制骨的形成(Ducy等人，2000)。任何負(fù)面攻擊萊普亨、萊普亨orthologhuo萊普亨受體的核酸或氨基酸序列都可包含在組合物內(nèi)。作為一個(gè)特殊例子，可以將反義萊普亨核酸從本發(fā)明的組合物內(nèi)轉(zhuǎn)移到骨缺陷部位上以便抑制萊普亨氨基酸的形成，借此避免萊普亨對(duì)骨的再生或生長(zhǎng)所具有的抑制作用。另一例子是萊普亨拮抗劑或萊普亨受體拮抗劑。
核酸序列可分送在核酸載體內(nèi)，其中載體包含在分送運(yùn)載體內(nèi)。這種分送運(yùn)載體的一個(gè)例子是脂質(zhì)體、類脂或細(xì)胞。在一個(gè)特定實(shí)施例中，核酸由有助于脂轉(zhuǎn)染(Subramanian等人，1999)的載體來(lái)傳遞，以便容易分送。在這種方法中，將陽(yáng)離子肽附著到M9氨基酸序列上并使該陽(yáng)離子與帶負(fù)電荷的核酸結(jié)合。然后，使M9與核運(yùn)輸?shù)鞍?例如運(yùn)載蛋白)結(jié)合，并且整個(gè)DNA/蛋白復(fù)合物可穿過(guò)細(xì)胞膜。
氨基酸序列可分送在分送運(yùn)載體內(nèi)。這種分送運(yùn)載體的一個(gè)例子是脂質(zhì)體。氨基酸序列的分送可利用蛋白質(zhì)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域例如HIV病毒的TAT蛋白質(zhì)(Schwarze等人，1999)。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，本發(fā)明的生物劑對(duì)血纖維蛋白基質(zhì)(參見(jiàn)例7)具有高親和力。
在一個(gè)特定實(shí)施例中，本發(fā)明的顆?？蓪⑸飫┌谄鋬?nèi)部或其上，從而生物劑在顆粒降解時(shí)可從其中洗脫出來(lái)或者通過(guò)分散而洗脫出來(lái)。
生物機(jī)可以是止疼藥。這種止疼藥的例子是鹽酸利度卡因、鹽酸bipivacaine和非類固醇抗炎藥(例如氨丁三醇酮咯酸)。
其它可包含在懸浮材料內(nèi)或者包含在本發(fā)明的顆粒上或內(nèi)部的生物劑是化學(xué)治療劑例如順式鉑、異環(huán)磷酰胺、氨甲喋呤和鹽酸阿霉素。本領(lǐng)域的技術(shù)人員懂得，化學(xué)治療劑適合于骨癌。
另一種可包含在懸浮材料內(nèi)或者包含在本發(fā)明的顆粒上或內(nèi)部的生物劑是雙磷酸酯。雙磷酸酯的例子是alendronate、clodronate、ibandronate、(3-氨基-1-羥亞丙基)-1，1-雙磷酸酯(APD)、二氯亞甲基雙磷酸酯、氨基雙磷酸酯、zolendronate和pamidronate。
該生物劑可是純化形式、部分純化形式、商業(yè)上購(gòu)得的形式或者一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中的重組體形式。優(yōu)選的生物劑不含雜質(zhì)或污物。例7-將血纖維蛋白原加入到這種組合物中有益的是，這種定形顆粒和懸浮材料的組合物中可包括吸引、增強(qiáng)或促進(jìn)骨生長(zhǎng)的任何因子或作用劑。在一個(gè)特定實(shí)施例中，該組合物還包括在裂解時(shí)釋放血纖維蛋白的血纖維蛋白原。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施例中，還包括用于交聯(lián)血纖維蛋白的因子X(jué)III，從而使結(jié)構(gòu)更加完整。
血纖維蛋白在本領(lǐng)域內(nèi)是公知的，可導(dǎo)致血管生成(血管的生長(zhǎng))并且在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中可用作骨生長(zhǎng)的激勵(lì)劑。優(yōu)選的是模仿一般例如在骨破裂時(shí)所存在的信號(hào)，以便促進(jìn)再生。已知的是，血纖維蛋白傾向于結(jié)合促進(jìn)這種再生的生長(zhǎng)因子。
在本發(fā)明的一個(gè)目的中，血纖維蛋白包含在組合物內(nèi)有兩方面的作用。1)促進(jìn)骨的生長(zhǎng)；以及2)用作分送運(yùn)載體。
通過(guò)使三種凝血因子-血纖維蛋白原、凝血酶和因子X(jué)III反應(yīng)來(lái)制備血纖維基質(zhì)。這些蛋白質(zhì)可利用重組技術(shù)來(lái)生產(chǎn)，以避免有關(guān)混合血液產(chǎn)品和自身產(chǎn)品的問(wèn)題。目前，所提供的是準(zhǔn)備在融化時(shí)混合的冷凍狀態(tài)的蛋白質(zhì)。然而，低壓升華干燥法的開(kāi)發(fā)使得最終產(chǎn)物可在室溫下冷凍或貯存并且在使用之前立即再生。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，凝血因子是重組體形式的。
只需要血纖維蛋白原和凝血酶產(chǎn)生最簡(jiǎn)單形式的血纖維蛋白基質(zhì)。然而，因子X(jué)III的加入具有通過(guò)交聯(lián)血纖維蛋白纖絲而強(qiáng)化基質(zhì)的能力?？梢蕴峁┻@三蛋白質(zhì)的特定混合物以便產(chǎn)生合適的用于生物劑的反應(yīng)時(shí)間、降解速度和洗脫速度。
通過(guò)改變血纖維蛋白成分可進(jìn)行改進(jìn)。一個(gè)預(yù)期的改進(jìn)是利用透明質(zhì)酸或膠原凝膠來(lái)代替血纖維蛋白成分或添加這些新的成分。其它變型可包括將凝血因子加入到血纖維蛋白基質(zhì)中。凝血因子的其它例子在本領(lǐng)域內(nèi)是公知的并且可以使用，但是在一個(gè)特定實(shí)施例中，它們是與骨紊亂癥有關(guān)的凝血因子。凝血因子可以是純化的、部分純化的、商業(yè)上購(gòu)得的或者重組體形式。在一個(gè)特定實(shí)施例中，將凝血酶單獨(dú)與病人自己的血液或骨髓抽出物一起使用來(lái)制備血纖維蛋白基質(zhì)。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，將以上所述的生物劑包含在血纖維蛋白基質(zhì)中。例8-硫酸鈣基定形顆粒的制作方法本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種改進(jìn)的硫酸鈣基定形顆粒的制作方法。硫酸鈣材料在利用常規(guī)的形成技術(shù)形成時(shí)一般不是很強(qiáng)。巴黎熟石膏(CaSO4·1/2H2O；硫酸鈣半水合物)可與水混合并且通過(guò)以下反應(yīng)凝固，從而形成石膏(CaSO4□2H2O；硫酸鈣二水合物)
然而，為了得到易流動(dòng)的淤漿，需要過(guò)量的水來(lái)增加引導(dǎo)更弱材料的孔隙。另外，多孔成分的較高的表面積與容積比可導(dǎo)致材料在含水環(huán)境中的溶解速度的增大。
另一選擇是采用石膏材料并通過(guò)淤漿套的壓實(shí)而使該材料形成一個(gè)形狀。由于石膏已經(jīng)充分水合，因此這種材料不會(huì)通過(guò)以上的反應(yīng)而發(fā)生凝固。如果在工藝中使用水，那么可進(jìn)行簡(jiǎn)單的干燥，從而再次導(dǎo)致最終的形式中形成孔隙。
本發(fā)明的工藝方法使得可利用能夠提供所需的成分幾何形狀及干燥成分中的合理密度的技術(shù)來(lái)形成這種材料。然后利用熱處理和水合的第二工藝來(lái)修正最終的產(chǎn)品性質(zhì)，即用于增大強(qiáng)度并減小溶解速度?？赏ㄟ^(guò)控制形成過(guò)程和其后的脫水/再水合來(lái)控制這些性質(zhì)。在多個(gè)特定實(shí)施例中，滿足大于外界環(huán)境壓力的一個(gè)壓力(例如在120-150度Celsius或25-50PSI的高壓釜內(nèi))下來(lái)實(shí)施加熱步驟。本領(lǐng)域的技術(shù)人員懂得，本發(fā)明的硫酸鈣組合物根據(jù)所采用的熱量和壓力參數(shù)的不同可以是α或β形式，并且該形式可以在本發(fā)明中使用或生成。
在工藝中，在石膏形成一個(gè)形狀(通過(guò)擠壓、澆鑄、注射或本領(lǐng)域內(nèi)公知的其它方式)之后，對(duì)石膏實(shí)施熱處理和水合工藝。同樣，對(duì)通過(guò)一些基于無(wú)水工藝(即模壓實(shí))形成的巴黎熟石膏的定形成分實(shí)施該工藝。該第二工藝的目的是為了控制石膏的強(qiáng)度和溶解性以便用于骨移殖。通過(guò)適當(dāng)控制第二工藝，可修正該材料的成分特性。工藝步驟1)利用熱量(大約150℃)將定形石膏轉(zhuǎn)化成巴黎定形熟石膏
2)將巴黎定形熟石膏轉(zhuǎn)回成石膏，促進(jìn)再結(jié)晶，以便改善強(qiáng)度和溶解性質(zhì)
3)干燥過(guò)量的水成分可使用該第二工藝的產(chǎn)品的替換性實(shí)施例是，使用更強(qiáng)石膏的任何應(yīng)用(例如長(zhǎng)效應(yīng)用、消費(fèi)者的產(chǎn)品以及模型的制作)，這種石膏對(duì)水具有更大的抗溶解性。
本發(fā)明的一個(gè)目的是，將已知的石膏粉轉(zhuǎn)化成巴黎粉熟石膏(燒結(jié))的亞步驟與巴黎粉熟石膏的再水合亞步驟合并，以便使該材料轉(zhuǎn)回成石膏，從而生成更強(qiáng)的石膏。
在本發(fā)明中，可以采用能夠發(fā)生水合反應(yīng)的任何硫酸鈣。其包括在廢氣脫硫工藝中形成的石膏、作為費(fèi)硫酸中和的副產(chǎn)品的石膏、作為磷酸再生工藝的副產(chǎn)品的石膏，以及燒結(jié)石膏(特別是通過(guò)用已知的再結(jié)晶方法精制這些石膏產(chǎn)品、然后燒結(jié)所精制的石膏而形成的石膏半水合物)。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，這種石膏在商業(yè)上可購(gòu)得。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員懂得，在再水合步驟中將水施加到顆粒中有助于控制材料的性質(zhì)(包括強(qiáng)度、溶解速度和密度)。例9-形成定形顆粒該工藝包括以下的通用步驟1.將粘土-石膏粉末與操作助劑(例如粘合劑與潤(rùn)滑劑)及水混合，以便潤(rùn)濕并形成陶土。
2.利用形成操作(例如按壓、滾動(dòng)、擠壓或注射)使粘土形成所需的形狀。
3.使粘土在模具內(nèi)凝固并與模具接觸，從而形成待操縱的具有足夠綠強(qiáng)度的形狀。在形成之后立即凝還具有保持顆粒的幾何形狀和耐性的好處。
4.然后將這些片運(yùn)送到下一個(gè)工藝步驟或者進(jìn)行包裝。以下是該工藝的一個(gè)優(yōu)選的特定實(shí)施例1.制備大約75-85w/c(重量百分比)的粘土-石膏粉末；大約0-5w/c的羧甲基纖維素或其它粘合劑；大約10-25w/c的水。
2.按壓粘土-利用對(duì)開(kāi)模具，在外加載荷(大約3000Ibs的力)下按壓石膏粘土。
3.粘土在模具中凝固-給具有石膏粘土的模具加熱。施加熱量以便使部件的溫度在大約5分鐘內(nèi)達(dá)到大約100℃。通過(guò)脫水而實(shí)現(xiàn)凝固。
4.將部件從模具中取出來(lái)。
通常優(yōu)選的是，用于本發(fā)明定形顆粒的陶瓷材料不應(yīng)該太硬、太粘或太干。
有許多材料適合用作粘合劑，包括羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或聚丙烯酸酯。
本發(fā)明的定形方法可包括對(duì)開(kāi)模具中的按壓法、注模法、滾動(dòng)法和擠壓法。
粘土的“凝固”作用可以是簡(jiǎn)單的脫水或者一些更復(fù)雜行的反應(yīng)該反應(yīng)通過(guò)將粘合劑、水與石膏混合而得以緩和，并且利用一些外界刺激(例如熱量、輻射或化學(xué)的加入)來(lái)加以控制。
本說(shuō)明書(shū)中所提到的所有專利和出版物代表了本發(fā)明所涉及的技術(shù)領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員的水平。所有的專利和出版物在此以相同的程度作為參考并入本文，即使每篇出版物可特別并單獨(dú)指出作為參考并入本文。
Ducy，P.，Amling，M.，Takeda，S.，Priemel，M.，Schilling，A.F.，Beil，F(xiàn).T.Shen，J.，Vinson，C.，Rueger，J.M.，andKarsenty，G.2000.萊普亨通過(guò)下丘腦傳播抑制骨的形成骨群體的中心控制。細(xì)胞100197-207。
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本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解，本發(fā)明能夠很好地完成本發(fā)明的目的并獲得所提到的結(jié)果和優(yōu)點(diǎn)以及本文所固有的那些特性。本文所描述的顆粒、組合物、治療方法、方法、藥盒、操作過(guò)程和技術(shù)只是代表了優(yōu)選實(shí)施例和作為舉例，而并不是對(duì)本發(fā)明范圍的限定。此處的變型和其它用途都是本領(lǐng)域的技術(shù)人員可作出的，并且包含在本發(fā)明的精髓內(nèi)或者由后面所附的權(quán)利要求書(shū)的范圍所限定。
權(quán)利要求
1.一種用于治療骨缺陷的定形顆粒，其中所述顆粒是為了用于一個(gè)互相聯(lián)鎖的顆粒陣列而定形的，這種顆粒包括一個(gè)中心部分；以及至少四個(gè)從所述中心部分突出的錐形末端，其中所述突起是為兩個(gè)相鄰末端之間的胞間隙提供的，每個(gè)末端具有一個(gè)固定在所述中心部分的基底、一個(gè)對(duì)置點(diǎn)、一個(gè)長(zhǎng)度和一個(gè)環(huán)形橫向截面結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)所述顆粒的所述胞間隙將接受相鄰所述顆粒的至少一個(gè)末端，以便易于聯(lián)鎖所述陣列中的相鄰顆粒。
2.如權(quán)利要求1所述的顆粒，其特征在于至少三個(gè)所述末端位于一個(gè)平面上。
3.如權(quán)利要求1所述的顆粒，其特征在于所述顆粒具有六個(gè)末端。
4.如權(quán)利要求1所述的顆粒，其特征在于所述顆粒是由從以下物質(zhì)構(gòu)成的組合中選擇的一種材料構(gòu)成的陶瓷、生物活性玻璃、聚合物、聚合物/陶瓷組合物以及聚合物/玻璃組合物。
5.如權(quán)利要求1所述的顆粒，其特征在于所述陶瓷是由一種鈣鹽組成的。
6.如權(quán)利要求5所述的顆粒，其特征在于所述鈣鹽是從由以下物質(zhì)構(gòu)成的組合中選擇的硫酸鈣、碳酸鈣、磷酸鈣和酒石酸鈣。
7.如權(quán)利要求6所述的顆粒，其特征在于所述顆粒是由硫酸鈣構(gòu)成的。
8.如權(quán)利要求7所述的顆粒，其特征在于所述硫酸鈣是石膏形式。
9.如權(quán)利要求6所述的顆粒，其特征在于所述顆粒包括生物活性玻璃。
10.如權(quán)利要求4所述的顆粒，其特征在于所述顆粒包括一種聚合物。
11.如權(quán)利要求10所述的顆粒，其特征在于所述聚合物是從由以下物質(zhì)構(gòu)成的組合中選擇的聚丙烯、聚乳酸、聚乙二酸和聚己內(nèi)酯。
12.如權(quán)利要求4所述的顆粒，其特征在于所述顆粒包括一種聚合物/陶瓷組合物。
13.如權(quán)利要求4所述的顆粒，其特征在于所述顆粒包括一種聚合物/玻璃組合物。
14.如權(quán)利要求1所述的顆粒，其特征在于所述顆粒具有大約3-10微米的直徑。
15.如權(quán)利要求1所述的顆粒，其特征在所述顆粒具有大約4-8微米的直徑。
16.如權(quán)利要求1所述的顆粒，其特征在于所述顆粒具有大約6微米的直徑。
17.如權(quán)利要求1所述的陣列，其特征在于所述陣列含有多種顆粒。
18.如權(quán)利要求17所述的陣列，其特征在于所述多種顆粒是在由不同材料構(gòu)成的顆?；旌衔镏?。
19.如權(quán)利要求18所述的顆粒，其特征在于所述不同的材料是從由以下物質(zhì)構(gòu)成的組合中選擇的陶瓷、鈣鹽、生物活性玻璃、聚合物、聚合物/陶瓷組合物和聚合物/玻璃組合物。
20.如權(quán)利要求1所述的顆粒，其特征在于所述骨缺陷的治療是從由以下治療構(gòu)成的組合中選擇的骨的增進(jìn)、骨的修復(fù)、骨的置換、骨的改善、骨的強(qiáng)化和骨的愈合。
21.如權(quán)利要求20所述的骨缺陷，其特征在于所述骨缺陷是從由以下缺陷構(gòu)成的組合中選擇的骨折、斷裂、骨缺失、弱骨、脆骨、骨洞、骨空隙、骨病和骨的惡化。
22.如權(quán)利要求21所述的疾病，其特征在于所述疾病是從由以下疾病構(gòu)成的組合中選擇的骨質(zhì)疏松癥、佩吉特病、纖維性結(jié)構(gòu)不良癥、骨營(yíng)養(yǎng)不良癥、牙周病、骨質(zhì)稀少癥、骨硬化病、一級(jí)甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、低磷酸酯酶癥、纖維性結(jié)構(gòu)不良癥、成骨不全、骨髓瘤性骨疾病和骨癌。
23.如權(quán)利要求1所述的顆粒，其特征在于所述陣列中的所述相鄰顆粒的所述聯(lián)鎖提供了合適的孔隙度，從而導(dǎo)致從寄生骨向內(nèi)生長(zhǎng)。
24.如權(quán)利要求23所述的顆粒，其特征在于所述孔隙度在大約40-大約80％之間。
25.如權(quán)利要求23所述的陣列，其特征在于所述孔隙度在大約60-大約80％之間。
26.一種定形顆粒陣列，其中所述陣列包括許多定形顆粒，所述定形顆粒包括一個(gè)中心部分；以及至少四個(gè)從所述中心部分突出的錐形末端，其中所述突起是為兩個(gè)相鄰末端之間的胞間隙提供的，每個(gè)末端具有一個(gè)固定在所述中心部分的基底、一個(gè)對(duì)置點(diǎn)、一個(gè)長(zhǎng)度和一個(gè)環(huán)形橫向截面結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)所述顆粒的所述胞間隙將接受相鄰所述顆粒的至少一個(gè)末端，以便易于聯(lián)鎖所述定形顆粒陣列中的相鄰顆粒，其中所述定形顆粒陣列是為了治療骨缺陷而提供的。
27.一種定形顆粒陣列，其中所述陣列包括許多定形顆粒，所述定形顆粒包括由以下顆粒構(gòu)成的組合中的一種或多種定形顆粒第一定形顆粒，包括一個(gè)中心部分和至少四個(gè)從所述中心部分突出的錐形末端，其中所述突起是為兩個(gè)相鄰末端之間的胞間隙提供的，每個(gè)末端具有一個(gè)固定在所述中心部分的基底、一個(gè)對(duì)置點(diǎn)、一個(gè)長(zhǎng)度和一個(gè)環(huán)形橫向截面結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)所述顆粒的所述胞間隙將接受相鄰所述顆粒的至少一個(gè)末端，以便易于聯(lián)鎖所述定形顆粒的所述陣列中的相鄰顆粒；第二定形顆粒，包括一個(gè)中心部分、至少兩個(gè)非曲形末端和至少三個(gè)從所述中心部分突出的曲形末端，其中所述突起是為兩個(gè)相鄰末端之間的胞間隙提供的，每個(gè)末端具有一個(gè)固定在所述中心部分的基底、一個(gè)對(duì)置點(diǎn)、一個(gè)長(zhǎng)度和一個(gè)環(huán)形橫向截面結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)所述顆粒的所述胞間隙將接受相鄰所述顆粒的至少一個(gè)末端，以便易于聯(lián)鎖所述陣列中的相鄰顆粒；以及第三定形顆粒，包括一個(gè)具有至少四個(gè)曲形突起的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述突起是為相鄰的所述突起之間的胞間隙提供的，并且所述突起易于聯(lián)鎖所述陣列中的相鄰顆粒。
28.一種用于治療骨缺陷的定形顆粒，其中所述顆粒是為了用于一個(gè)互相聯(lián)鎖的顆粒陣列而定形的，所述顆粒包括一個(gè)具有至少四個(gè)曲形突起的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述突起是為相鄰兩個(gè)所述突起之間的胞間隙提供的，并且所述突起易于聯(lián)鎖所述陣列中的相鄰兩個(gè)顆粒。
29.如權(quán)利要求28所述的定形顆粒，其特征在于所述曲形突起之間的角度是相等的。
30.如權(quán)利要求28所述的定形顆粒，其特征在于所述定形顆粒包括從由以下物質(zhì)構(gòu)成的組合中選擇的材料聚合物、聚合物/陶瓷組合物或者聚合物/玻璃組合物。
31.如權(quán)利要求30所述的聚合物，其特征在于所述聚合物是從由以下物質(zhì)構(gòu)成的組合中選擇的聚丙烯、聚乳酸、聚乙二酸和聚己內(nèi)酯。
32.一種用于治療骨缺陷的組合物，包括一種懸浮材料；以及一種來(lái)自由以下顆粒構(gòu)成的組合中的定形顆粒第一定形顆粒，包括一個(gè)中心部分和至少四個(gè)從所述中心部分突出的錐形末端，其中所述突起是為兩個(gè)相鄰末端之間的胞間隙提供的，每個(gè)末端具有一個(gè)固定在所述中心部分的基底、一個(gè)對(duì)置點(diǎn)、一個(gè)長(zhǎng)度和一個(gè)環(huán)形橫向截面結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)所述顆粒的所述胞間隙將接受相鄰所述顆粒的至少一個(gè)末端，以便易于聯(lián)鎖所述定形顆粒陣列中的相鄰顆粒；第二定形顆粒，包括一個(gè)中心部分、至少兩個(gè)非曲形末端和至少三個(gè)從所述中心部分突出的曲形末端，其中所述突起是為兩個(gè)相鄰末端之間的胞間隙提供的，每個(gè)末端具有一個(gè)固定在所述中心部分的基底、一個(gè)對(duì)置點(diǎn)、一個(gè)長(zhǎng)度和一個(gè)環(huán)形橫向截面結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)所述顆粒的所述胞間隙將接受相鄰所述顆粒的至少一個(gè)末端，以便易于聯(lián)鎖所述陣列中的相鄰顆粒；以及第三定形顆粒，包括一個(gè)具有至少四個(gè)曲形突起的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述突起是為相鄰的所述突起之間的胞間隙提供的，并且所述突起易于聯(lián)鎖所述陣列中的相鄰顆粒。
33.如權(quán)利要求32所述的懸浮材料，其特征在于是從由以下物質(zhì)構(gòu)成的組合中選擇的淀粉、糖、甘油、血液、骨髓、自身移殖材料、同種移殖材料、血纖維蛋白血塊和血纖維蛋白基質(zhì)。
34.如權(quán)利要求33所述的懸浮材料，其特征在于所述懸浮材料是能夠形成凝膠的粘合劑。
35.如權(quán)利要求34所述的粘合劑，其特征在于所述粘合劑是從由以下物質(zhì)構(gòu)成的組合中選擇的膠原衍生物、纖維素衍生物、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、血纖維蛋白血塊、血纖維蛋白基質(zhì)和生物粘合劑例如冷沉淀物。
36.如權(quán)利要求32所述的懸浮材料，其特征在于所述材料還包括一種生物劑。
37.如權(quán)利要求36所述的生物劑，其特征在于所述生物劑是從由以下物質(zhì)構(gòu)成的組合中選擇的生長(zhǎng)因子、抗菌素、鍶鹽、氟鹽、鎂鹽、鈉鹽、骨形態(tài)形成因子、化學(xué)治療劑、止疼藥、雙磷酸酯和骨生長(zhǎng)劑。
38.如權(quán)利要求37所述的生長(zhǎng)因子，其特征在于所述生長(zhǎng)因子是從由以下物質(zhì)構(gòu)成的組合中選擇的血小板衍生的生長(zhǎng)因子(PDGF)、轉(zhuǎn)變生長(zhǎng)因子β(TGF-β)、與胰島素有關(guān)的生長(zhǎng)因子-I(IGF-I)、與胰島素有關(guān)的生長(zhǎng)因子-II(IGF-II)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、β-2-小球蛋白(BDGF II)和骨形態(tài)形成蛋白(BMP)。
39.如權(quán)利要求37所述的抗菌素，其特征在于所述抗菌素是從由以下物質(zhì)構(gòu)成的組合中選擇的鹽酸四環(huán)素、萬(wàn)古霉素、頭孢菌素和氨基苷類例如托普霉素和慶大霉素。
40.如權(quán)利要求37所述的骨形態(tài)形成因子，其特征在于所述因子是從由以下物質(zhì)構(gòu)成的組合中選擇的軟化骨蛋白、軟化骨基質(zhì)(DBM)、骨蛋白(BP)、骨形態(tài)形成蛋白(BMP)、骨粘連蛋白、骨鈣蛋白和成骨素。
41.如權(quán)利要求37所述的化學(xué)治療劑，其特征在于所述治療劑是從由以下物質(zhì)構(gòu)成的組合中選擇的順式鉑、異環(huán)磷酰胺、氨基喋呤和鹽酸阿霉素。
42.如權(quán)利要求37所述的止疼藥，其特征在于所述止疼藥是從由以下物質(zhì)構(gòu)成的組合中選擇的鹽酸利度卡因、鹽酸bipivacaine和非類固醇抗炎藥例如氨丁三醇酮咯酸。
43.如權(quán)利要求32所述的組合物，其特征在于還包括一種凝血因子組合物。
44.如權(quán)利要求43所述的凝血因子組合物，其特征在于所述凝血因子組合物包括血纖維蛋白原、凝血酶和因子X(jué)III。
45.一種治療骨缺陷的方法，包括以下步驟將一種定形顆粒施加到骨缺陷上，其中所述定形顆粒是從由以下顆粒構(gòu)成的組合中選擇的第一定形顆粒，包括一個(gè)中心部分和至少四個(gè)從所述中心部分突出的錐形末端，其中所述突起是為兩個(gè)相鄰末端之間的胞間隙提供的，每個(gè)末端具有一個(gè)固定在所述中心部分的基底、一個(gè)對(duì)置點(diǎn)、一個(gè)長(zhǎng)度和一個(gè)環(huán)形橫向截面結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)所述顆粒的所述胞間隙將接受相鄰所述顆粒的至少一個(gè)末端，以便易于聯(lián)鎖所述定形顆粒陣列中的相鄰顆粒；第二定形顆粒，包括一個(gè)中心部分、至少兩個(gè)非曲形末端和至少三個(gè)從所述中心部分突出的曲形末端，其中所述突起是為兩個(gè)相鄰末端之間的胞間隙提供的，每個(gè)末端具有一個(gè)固定在所述中心部分的基底、一個(gè)對(duì)置點(diǎn)、一個(gè)長(zhǎng)度和一個(gè)環(huán)形橫向截面結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)所述顆粒的所述胞間隙將接受相鄰所述顆粒的至少一個(gè)末端，以便易于聯(lián)鎖所述陣列中的相鄰顆粒；以及第三定形顆粒，包括一個(gè)具有至少四個(gè)曲形突起的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述突起是為相鄰的所述突起之間的胞間隙提供的，并且所述突起易于聯(lián)鎖所述陣列中的相鄰顆粒。
46.一種治療骨缺陷的方法，包括以下步驟使一種定形顆粒與一種懸浮材料混合，其中所述定形顆粒是從由以下顆粒構(gòu)成的組合中選擇的第一定形顆粒，包括一個(gè)中心部分和至少四個(gè)從所述中心部分突出的錐形末端，其中所述突起是為兩個(gè)相鄰末端之間的胞間隙提供的，每個(gè)末端具有一個(gè)固定在所述中心部分的基底、一個(gè)對(duì)置點(diǎn)、一個(gè)長(zhǎng)度和一個(gè)環(huán)形橫向截面結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)所述顆粒的所述胞間隙將接受相鄰所述顆粒的至少一個(gè)末端，以便易于聯(lián)鎖所述定形顆粒陣列中的相鄰顆粒；第二定形顆粒，包括一個(gè)中心部分、至少兩個(gè)非曲形末端和至少三個(gè)從所述中心部分突出的曲形末端，其中所述突起是為兩個(gè)相鄰末端之間的胞間隙提供的，每個(gè)末端具有一個(gè)固定在所述中心部分的基底、一個(gè)對(duì)置點(diǎn)、一個(gè)長(zhǎng)度和一個(gè)環(huán)形橫向截面結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)所述顆粒的所述胞間隙將接受相鄰所述顆粒的至少一個(gè)末端，以便易于聯(lián)鎖所述陣列中的相鄰顆粒；以及第三定形顆粒，包括一個(gè)具有至少四個(gè)曲形突起的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述突起是為相鄰的所述突起之間的胞間隙提供的，并且所述突起易于聯(lián)鎖所述陣列中的相鄰顆粒；以及將所述混合物施加到骨缺陷上。
47.一種治療骨缺陷的藥盒，包括一種懸浮材料；以及多個(gè)第一定形顆粒和多個(gè)第二定形顆粒，其中所述第一和第二顆粒是為了用于一個(gè)互相聯(lián)鎖的顆粒陣列而定形的并且所述顆粒是從由以下顆粒構(gòu)成的組合中選擇的第一定形顆粒，包括一個(gè)中心部分和至少四個(gè)從所述中心部分突出的錐形末端，其中所述突起是為兩個(gè)相鄰末端之間的胞間隙提供的，每個(gè)末端具有一個(gè)固定在所述中心部分的基底、一個(gè)對(duì)置點(diǎn)、一個(gè)長(zhǎng)度和一個(gè)環(huán)形橫向截面結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)所述顆粒的所述胞間隙將接受相鄰所述顆粒的至少一個(gè)末端，以便易于聯(lián)鎖所述定形顆粒陣列中的相鄰顆粒；第二定形顆粒，包括一個(gè)中心部分、至少兩個(gè)非曲形末端和至少三個(gè)從所述中心部分突出的曲形末端，其中所述突起是為兩個(gè)相鄰末端之間的胞間隙提供的，每個(gè)末端具有一個(gè)固定在所述中心部分的基底、一個(gè)對(duì)置點(diǎn)、一個(gè)長(zhǎng)度和一個(gè)環(huán)形橫向截面結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)所述顆粒的所述胞間隙將接受相鄰所述顆粒的至少一個(gè)末端，以便易于聯(lián)鎖所述陣列中的相鄰顆粒；以及第三定形顆粒，包括一個(gè)具有至少四個(gè)曲形突起的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述突起是為相鄰的所述突起之間的胞間隙提供的，并且所述突起易于聯(lián)鎖所述陣列中的相鄰顆粒。
48.如權(quán)利要求47所述的藥盒，其特征在于所述多個(gè)第一和所述多個(gè)第二定形顆粒是由不同材料構(gòu)成的。
49.如權(quán)利要求48所述的藥盒，其特征在于所述不同材料是從由以下物質(zhì)構(gòu)成的組合中選擇的陶瓷、硫酸鈣、生物活性玻璃、聚合物、聚合物/陶瓷組合物和聚合物/玻璃組合物。
50.如權(quán)利要求47所述的藥盒，其特征在于還包括一種生物劑。
51.如權(quán)利要求47所述的藥盒，其特征在于還包括同種移殖材料。
52.如權(quán)利要求47所述的藥盒，其特征在于還包括一種凝血因子組合物。
53.如權(quán)利要求52所述的凝血因子組合物，其特征在于所述凝血因子組合物包括血纖維蛋白原、凝血酶和因子X(jué)III。
54.如權(quán)利要求47所述的藥盒，其特征在于還包括一個(gè)用于所述多個(gè)第一和多個(gè)第二顆粒的碗形容器，以及一個(gè)分送工具。
55.如權(quán)利要求54所述的分送工具，其特征在于所述分送工具是從由以下器具構(gòu)成的組合中選擇的匙子、刮勺、勺子、鑷子(Tweezer)、鑷子(forceps)、刀、止血器、注射器、移液管、杯子和長(zhǎng)柄杓。
56.如權(quán)利要求54所述的碗形容器，其特征在于所述碗形容器用于混合所述多個(gè)第一和多個(gè)第二顆粒以及所述懸浮材料。
57.如權(quán)利要求50所述的藥盒，其特征在于還包括一個(gè)用于所述多個(gè)第一和多個(gè)第二顆粒的碗形容器，以及一個(gè)分送工具。
58.如權(quán)利要求57所述的分送工具，其特征在于所述分送工具是從由以下器具構(gòu)成的組合中選擇的匙子、刮勺、勺子、鑷子(Tweezer)、鑷子(forceps)、刀、止血器、注射器、移液管、杯子和長(zhǎng)柄杓。
59.如權(quán)利要求59所述的碗形容器，其特征在于所述碗形容器用于混合所述多個(gè)第一和多個(gè)第二顆粒、所述懸浮材料和所述生物劑。
60.一種用于治療骨缺陷的定形顆粒，其中所述顆粒是為了用于一個(gè)互相聯(lián)鎖的顆粒陣列而定形的，包括一個(gè)中心部分；至少兩個(gè)非曲形末端；以及至少三個(gè)從所述中心部分突出的曲形末端，其中所述突起是為兩個(gè)相鄰末端之間的胞間隙提供的，每個(gè)末端具有一個(gè)固定在所述中心部分的基底、一個(gè)對(duì)置點(diǎn)、一個(gè)長(zhǎng)度和一個(gè)環(huán)形橫向截面結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)所述顆粒的所述胞間隙將接受相鄰所述顆粒的至少一個(gè)末端，以便易于聯(lián)鎖所述陣列中的相鄰顆粒。
61.一種用于制造硫酸鈣二水合物定形顆粒的方法，包括以下步驟制備硫酸鈣二水合物定形顆粒；加熱所述顆粒；以及將水施加到所述顆粒中。
62.一種用于制造硫酸鈣二水合物定形顆粒的方法，包括以下步驟制備硫酸鈣二水合物定形顆粒；在壓力和濕度的存在下，加熱所述硫酸鈣二水合物顆粒，以便將所述顆粒部分或完全轉(zhuǎn)化成α-硫酸鈣半水合物；以及將水施加到所述顆粒中，以便將所述α-硫酸鈣半水合物轉(zhuǎn)化成所述硫酸鈣二水合物。
63.一種用于制造硫酸鈣二水合物定形顆粒的方法，包括以下步驟制備硫酸鈣二水合物定形顆粒；在壓力和濕度的存在下，加熱所述硫酸鈣二水合物顆粒，以便將所述顆粒部分或完全轉(zhuǎn)化成β-硫酸鈣半水合物；以及將水施加到所述顆粒中，以便將所述β-硫酸鈣半水合物轉(zhuǎn)化成所述硫酸鈣二水合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種為了修復(fù)、置換、改善或增進(jìn)骨缺陷而用于聯(lián)鎖顆粒陣列的定形顆粒。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，這種顆粒具有六個(gè)末端，并且一個(gè)顆粒的兩個(gè)末端之間的胞間隙接受陣列中一個(gè)相鄰顆粒的末端。將這種顆粒懸浮在一種使顆粒易于施加到骨上的材料中，并且這種材料可含有增進(jìn)骨的生長(zhǎng)或抑制感染的生物劑。而且，本發(fā)明還提供了一種通過(guò)制備硬化硫酸鈣材料來(lái)制作定形顆粒的方法。
文檔編號(hào)A61F2/02GK1426290SQ01808666
公開(kāi)日2003年6月25日 申請(qǐng)日期2001年2月26日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月3日
發(fā)明者J·貝爾克羅夫特, M·B·庫(kù)珀, W·B·凱澤, K·M·金納尼, J·斯里弗 申請(qǐng)人:史密夫和內(nèi)修有限公司