專利名稱：口服藥物輸遞中或涉及口服藥物輸遞的改進的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及口服給予供胃腸道沉積的粉末形式治療劑的輸遞裝置和方法。
背景技術：
輸遞治療劑最主要的模式是通過固體劑型如片劑和膠囊劑通過口服途徑釋放?？诜o予固體劑型是最方便的，比其它給藥模式，如非胃腸道給藥更易于被人接受。但是，固體劑型的制備、分裝和給藥不是沒有問題和缺陷的。
在制備固體劑型時，除了活性劑外，必須與制劑中的其它組分混合，以增進其物理外觀，賦予必須的體積來制片或制膠囊，來改進穩(wěn)定性，促進可壓片性或給藥后幫助崩解。但是，這些加入的賦形劑已顯示出對活性組分的釋放、穩(wěn)定性和生物利用度有不利影響。加入的賦形劑對需要高劑量才能提供治療效果的藥物，如雙膦酸酯(biphosphonate)藥物有特別的問題。包含額外的賦形劑會使最終的片劑極為巨大，若不能正確吞咽會由于劑型的物理特性而引起食道損傷。若片劑由于其增大的尺寸在咽喉處停留或通過食道的時間增加，則也可由藥物本身的毒性引起食道損傷。
此外，某些藥物的制片有許多相關的生產(chǎn)問題。特別是，許多藥物，如撲熱息痛的可壓制性不良，不可直接壓制成固體劑型。結果。這類藥物為了壓片，必須濕法制?；蛑苽涑商厥獾募墑e，這增加了制備步驟和生產(chǎn)成本。
必須堅持良好的顆粒制造實踐和過程控制使最終產(chǎn)品的劑型到劑型、批量到批量的變動最小。即使嚴格地堅持這些實踐也不是可接受變動發(fā)生的保證。
由于高成本的工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)和固體劑型的政府許可，這類制劑常常在可獲得的數(shù)量上受到限制，它僅滿足了人口中最大部分的需求。不幸的是，該實踐使許多病人沒有可接受的治療方式，醫(yī)生由于沒有滿足其臨床需要的個性化的劑型而處于窘迫狀態(tài)。
口服固體劑型的分發(fā)由于再包裝、不合適的貯存和手工操作也使制劑易受降解和污染。
也有許多病人不能或不愿意攝入常規(guī)的口服劑型，對于一些病人，藥劑不可接受的味覺或口感會引起作哎反射作用，使病人吞咽困難或不能吞咽。其它病人，如小兒科病人和衰老病人會由于例如片劑太大而難以攝入一般的固體口服劑型。
其它病人，特別是老年病人患有阻礙口服固體劑型使用的疾癥，如胃酸缺乏。胃酸缺乏是胃部的胃分泌中游離鹽酸異常缺乏或沒有游離鹽酸的病癥。該病情阻礙了口服固體劑型，特別是有高的或不溶賦形劑負載的劑型的崩解和/或溶出。
一些治療劑的調(diào)味溶液/懸浮液被開發(fā)成方便通常難以攝入常規(guī)固體口服劑型的病人攝入的口服劑。雖然液體制劑更易于對有問題的病人給藥，但液體/懸浮制劑也不是沒有它們自身的問題和限制的。與片劑和膠囊相比，液體劑型的含量較難控制，許多治療劑在溶液/懸浮劑中穩(wěn)定性不充足。確實，大多數(shù)懸浮類型的劑型一般是由藥劑師重新構建，即使在冰凍條件下其貯存壽命也是有限的。液體制劑另一個問題是活性劑的味道，這在片劑和膠囊劑中不是太大的問題。一些治療劑的味道是如此難以令人接受，使人們不能接受這些液體制劑。此外，當活性劑必須帶有保護性包衣，如遮味包衣或腸溶包衣使活性劑免受胃部強酸條件影響時，一般就不可選擇溶液/懸浮液類型的制劑。
對于某些藥物，替代口服劑型的另一種形式是氣溶膠劑型，其給予的治療劑沉積到肺部系統(tǒng)。使用氣溶膠劑型對病人來說有許多優(yōu)點?；钚詣┑陌b很方便并易于使用，通常具有有限的手工操作。由于藥物密封在裝置里，消除了直接處理藥物的情況，并使來自空氣和濕氣中的污染物最小。此外，裝置中可帶有計量閥，從而能對于特定的病人個性化地給藥。但是，這類制劑也有這樣的缺陷由于病人使用不恰當而使藥物的生物利用度降低。例如，若病人的呼吸與裝置的起動不協(xié)調(diào)，活性劑不能到達作用位點，這降低了治序效果。
另一個替換是無水粉末劑型。例如，國際專利申請WO 94/04133揭示了一種供吸入的粉末組合物，它含有諸如硫酸舒喘寧的微細的藥物和含有抗靜電劑的載體。載體是碳酸鈣或糖，特別是乳糖。載體的用量是95-99.99重量％。組合物據(jù)說能用來向肺部釋放活性劑，同時通過使其藥物達到肺部最大化而減少其副作用，如惡心。
美國專利4,590,206揭示了膠囊、藥筒或氣溶膠容器，它們含有細分散和不聚集形式的噴霧干燥的色甘酸鈉。大部分比例的藥物顆粒的大小和形狀使其能深度滲入肺部，且可自由流動以填充膠囊。
國際專利申請WO93/25198涉及供吸入的超細粉末。該粉末包含藥物和羥丙基纖維素和/或羥丙基甲基纖維素。粉末中大于80重量％的顆粒的粒徑為0.5-10微米。粉末據(jù)說能到達下部氣管和支氣管。
由于上面討論的已知藥物輸遞的缺點(和其它缺點)，本技術領域需要開發(fā)出便于各種治療劑釋放到胃腸道處的手段和方法它使具有不需要的或未知的肺部毒性、但被許可通過口服輸遞的材料的肺部沉積最小化。
發(fā)明目的本發(fā)明的一個目的是提供輸遞一劑供胃腸道沉積的多顆粒形式治療劑的方法和系統(tǒng)。
本發(fā)明的一個目的是提供給病人口腔里口服給予一劑供胃腸道沉積的多顆粒形式的治療劑的方法和系統(tǒng)。
本發(fā)明的一個目的是提供分發(fā)多顆粒形式治療劑、供隨后的口腔給藥、胃腸道沉積的劑型的方法和系統(tǒng)。
本發(fā)明的再一個目的是提供輸遞一劑多顆粒形式的多劑治療劑、使惰性藥物賦形劑的用量最小化的方法和系統(tǒng)。
本發(fā)明的再一個目的是提供快速、標準、緩釋、控釋或靶向釋放的多劑多顆粒形式治療劑的方法和系統(tǒng)。
本發(fā)明的再一個目的是提供輸遞一劑胃腸道沉積、使活性組分免受污染和潮氣的治療劑的方法和手段。
本發(fā)明的再一個目的是提供輸遞一劑胃腸道沉積的治療劑的方法和系統(tǒng)，其劑量可根據(jù)個體病人或病人群體調(diào)節(jié)。
本發(fā)明的再一個目的是通過輸遞一劑供胃腸道沉積的治療劑的方法和系統(tǒng)，它可于各種治療劑進行各種治療，如治療全身性疾病和/或局部疾病。
本發(fā)明的再一個目的是提供同時或不同次地輸遞兩種或多種多顆粒形式的不同藥物的方法和系統(tǒng)。該系統(tǒng)的裝置可在獨立的室各自保持或在相同的室里一起保持2種或多種藥物。
本發(fā)明的再一個目的是提供輸遞一劑供胃腸道沉積的劑型的方法和系統(tǒng)，它提供了從劑型到劑型、從批量到批量的可接受的可變性。
本發(fā)明的再一個目的是提供制備單位劑量的藥物，而不受藥物的可壓制性或藥物劑量的的限制方法。
本發(fā)明的再一個目的是提供輸遞一劑供胃腸道吸收、不需借助于液體即可給藥和吞入的治療劑的方法和系統(tǒng)。
本發(fā)明的再一個目的是提供多顆粒形式的新的口服劑型。
上述的發(fā)明目的和其它目的通過本發(fā)明達到，其某些實施方案是提供一種輸遞供胃腸道沉積的藥物的藥物輸遞系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括有盒子和促動器的多單位給藥裝置，該裝置含有多劑包含藥物顆粒的多顆粒，在開動裝置時輸遞單位劑量的多顆粒供胃腸道沉積，多顆粒的平均粒徑大于10微米，優(yōu)選的是低于約1毫米，以使多顆粒的肺部沉積最小，使得有效量的藥物不會到達病人的下肺部。藥物輸遞系統(tǒng)可用來將單位劑量的多顆粒對病人口腔給藥(體內(nèi))，或?qū)挝粍┝糠职l(fā)入中間的接受器(體外)供隨后的胃腸道沉積。
在某些的實施方案中，本發(fā)明提供了供輸遞藥物的裝置，包括盒子和促動器，該裝置可含有多劑包含藥物顆粒的多顆粒，該裝置開動時能輸遞單位劑量的多顆粒，其中多顆粒的平均粒徑大于10微米，優(yōu)選的是低于約1毫米，以使多顆粒的肺部沉積最小化，使得有效劑量的藥物不能輸遞到病人的下肺部。該裝置可將單位劑量的多顆粒對病人口腔給藥(體內(nèi))，或?qū)挝粍┝糠职l(fā)入中間的接受器(體外)供隨后的胃腸道沉積。
在某些的實施方案中，本發(fā)明提供了供輸遞多劑多顆粒形式的藥物的裝置，它包括包容多劑包括藥物顆粒的多顆粒的盒子，該盒子有一個輸遞單位劑量的多顆粒的開口；一個計量部件，在從所述盒子接受單位劑量藥物的第一位置和將單位劑量藥物輸遞到盒子開口處的第二位置之間可操作該計量部件；從裝置里通過盒子的開口處用低于約20升/分鐘的氣流將單位劑量的藥物輸遞到裝置的外部。在優(yōu)選的實施方案中，裝置不包括使單位劑量藥物易于輸遞的推進劑，優(yōu)選的是，單位劑量藥物基本上通過重力從開口處輸遞。
在某些的實施方案中，本發(fā)明提供了輸遞多劑多顆粒形式的藥物的裝置，它包括含有多劑包含藥物顆粒的多顆粒的盒子，該盒子(the housing)具有一個將單位劑量多顆粒輸遞入病人口腔的吹口；將單位劑量多顆粒從盒子移出并將該單位劑量輸遞到吹口的裝置，吹口具有藥物接受端，它與移出裝置和將單位劑量輸遞到裝置外的藥物輸遞端連接，吹口位于裝置上，使得通過吹口推出的藥物顆?？苫旧铣练e到病人的口腔里，而不會將藥物顆粒沉積到病人的肺部。
在某些實施方案中，本發(fā)明提供了輸遞多顆粒形式的多劑藥物的裝置，包括容納多劑的包含藥物的多顆粒的盒子；該盒子有一個將單位劑量多顆粒輸遞入病人口腔的吹口；一個計量部件供從盒子里取出單位劑量多顆粒，并將單位劑量輸遞到吹口，吹口有一個藥物接受端，與計量部件和將單位劑量輸遞到裝置外的藥物輸遞端連接，吹口位于裝置上，使得通過吹口排出的藥物顆?；旧显诓∪说目谇焕锍练e，沒有藥物顆粒沉積在病人的肺部。
在某些實施方案中，本發(fā)明提供了制備供輸遞胃腸道沉積的多劑藥物的藥物輸遞系統(tǒng)的方法，包括制備多顆粒藥物制劑，制備的方法使所述的顆粒放入口腔并吞下時沉積到胃腸道，而基本上不沉積到肺部；將多劑量所述藥物制劑放入以單位劑量計量輸遞的裝置中。
在某些實施方案中，本發(fā)明提供了需要多劑供胃腸道沉積的藥物治療病人的方法，包括制備包含藥物顆粒的多顆粒，制備的方法使其中的藥物顆粒放入口腔并吞下時沉積到胃腸道，不會大量地沉積到肺部；將多劑量的多顆粒放入以單位劑量計量輸遞的裝置中；并(a)對病人的口腔給予單位劑量，或(b)將單位劑量分裝入中間接受器，然后將單位劑量對病人口腔給藥。
在某些實施方案中，本發(fā)明提供了供胃腸道沉積的藥物制劑，它包括非壓制的自由流動的多個顆粒，所述的顆粒包含藥物和藥學上可接受的賦形劑，顆粒的平均粒徑大于10微米到約1毫米，顆粒包含至少約80％藥物，優(yōu)選的是至少90％藥物。
在某些實施方案中，藥物制劑可進一步包含促進劑(如，吸附增強劑、質(zhì)地修飾劑、味道掩蓋劑、甜味劑、調(diào)味劑、唾液刺激劑、泡騰化合物或它們的組合)，它增加的單位劑量的可口服給藥性。
在某些實施方案中，藥物制劑可進一步包含提供速釋、標準釋放、緩釋、控釋或靶向釋放的材料。
在某些實施方案中，本發(fā)明提供了輸遞藥物的方法，包括通過使用多劑量裝置輸遞包含藥物顆粒的多顆粒，所述的裝置包括一個盒子和一個促動器，裝置被啟動時輸遞出單位劑量的多顆粒，此后，再使用所述的裝置輸遞，以合適的給藥間隔輸遞出另外的單位劑量，藥物顆粒的平均直徑大于10微米，優(yōu)選的是低于約1毫米，從而使肺部沉積最少，結果有效劑量的藥物不會被輸遞到病人下肺部。在該方法某些實施方案中，啟動時，通過對病人的口腔給予單位劑量來進行輸遞(體內(nèi))?；蛘?，啟動時，將單位劑量分發(fā)入中間接受器(體外)再進行胃腸道沉積。
在本發(fā)明的某些實施方案中，大于約80％，優(yōu)選的是大于約90％或大于約95％，最好是約100％的單位劑量沉積在胃腸道中。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，單位劑量包括多顆粒的不連續(xù)的集合(discreet collection)。為了達到本發(fā)明的目的，“不連續(xù)的集合”表示多顆粒為非壓制的、自由流動單位形式，它不會以煙云或薄霧形式分散，這可使吸入病人肺部的活性劑最少。根據(jù)被輸遞的活性劑劑量，單位劑量可為，如約0.01毫克到約1.5克。例如，單位量可為1mg至100mg，或可為10mg至50mg.單位劑型最好為舌給藥，最好是在齒后舌前給藥，在此處最易于在液體的幫助下，或無需、沒有液體的幫助下吞咽。但是，本發(fā)明根據(jù)如舌頭不同部位處的味覺敏感度和/或個體病人喜歡的方式(如口腔位置)設想向舌頭的任何部位輸遞。
在本發(fā)明某些實施方案中，顆粒的平均直徑為使其被吸入下肺部的量最小。典型的是，藥物顆粒的聚集體平均粒徑大于10微米，優(yōu)選地大于約50微米，或大于約75微米。在本發(fā)明的某些實施方案中，藥物顆粒的平均粒徑為約100微米到約1毫米，在優(yōu)選的實施方案中，大于80％的藥物顆粒的直徑為上述直徑(不是平均直徑)例如80％藥物顆粒的直徑大于10微米，或直徑為約100微米到約1毫米。在其它的實施方案中，大于約90％藥物顆粒具有上述揭示的直徑。
在本發(fā)明的某些實施方案中，藥物顆粒的平均直徑的改變程度不大于約20％，優(yōu)選的是不大于約15％，最好是不大于約10％。
在本發(fā)明的某些實施方案中，多顆粒包含藥學上可接受的賦形劑。賦形劑優(yōu)選地不超過多顆粒重量的20％，優(yōu)選的是不超過約10％重量。
在本發(fā)明的某些實施方案中，賦形劑被藥物包衣，或藥物用賦形劑包衣?；蛘?，藥物和賦形劑為粉末混合物，各自的直徑大于10微米，優(yōu)選的是大于約50微米或大于約75微米。
在本發(fā)明的某些實施方案中，賦形劑可為藥物遮蓋味道。在味道遮蓋實施方案和其它實施方案中，賦形劑包括調(diào)味劑和/或甜味劑。在其它實施方案中，賦形劑可使藥物慢釋或緩釋。
在本發(fā)明某些實施方案中，多劑藥物被包容在儲庫里。儲庫可含有一定量的多顆粒以給出任何數(shù)量的單位劑量，如，約2-400劑單位劑量。為了便于病人使用，儲庫能足以提供日供給、月供給或年供給的劑量，如30或365各自供每月或每年每日一次的使用。
在某些實施方案中，為了在不同的次提供不同的劑量，系統(tǒng)可含有多重給藥機械裝置。例如，系統(tǒng)可包含兩個給藥的機制，它可在早晨和傍晚提供不同的劑量。在其它實施方案中，為了增加或減少劑量大小，可調(diào)節(jié)給藥機制。
在某些實施方案中，系統(tǒng)可含有一個以上的儲庫，每個含有不同的藥物或藥物的對映體形式。啟動時，計量出每個藥物的所需量供輸遞，這類計量在工廠里或其它地方，如藥房中都存在。這樣的系統(tǒng)利于結合療法，能消除對多個系統(tǒng)的需求，并使可能的劑量和劑量組合的范圍比迄今為止可能的范圍大得多。
在本發(fā)明的某些實施方案中，系統(tǒng)輸遞最高達系統(tǒng)中約80％，優(yōu)選的是最高達約90％的劑量，因而通過提供有效的系統(tǒng)消除了浪費。
在本發(fā)明的某些實施方案中，劑量到劑量之間的變化不大于5％。在本發(fā)明某些實施方案中，由氣體輸遞單位劑量，這可通過病人具有的呼吸自主機動地控制，或者，它可以加壓氣體或液化氣體的形式包含于系統(tǒng)中?；蛘撸赏ㄟ^液體載體輸遞單位劑型，在這類實施方案中，將單位劑量從庫里排出時或排出后，使液體和單位劑型混合。
在本發(fā)明的某些實施方案中，裝置包括吹口。優(yōu)選的是，吹口足夠長，使儲庫對裝置外的濕氣的暴露最小化。優(yōu)選的是，吹口包括一吹口帽或密封器，從而使(來自唾液或濕度)的潮氣裝置的侵入最小化。為了使儲庫暴露于潮氣最小化，本發(fā)明也可包括干燥劑。此外還可采取這樣的措施通過用防水性質(zhì)的材料制備裝置來抑制潮氣的積聚。例如，裝置可由非濕性材料，如硅氧烷構成，若被潮氣污染，它會促進液滴的形成，液滴會流走而不粘附在裝置的表面上，從而不會使水積聚。在某些實施方案中，裝置(特別是吹口)可以由含銀的塑料或抗微生物生長的其它材料構成。
為了使病人方便，本發(fā)明的某些實施方案包括計數(shù)器或指示器來顯示系統(tǒng)里剩余的劑數(shù)或被促動的劑數(shù)。
在本發(fā)明的某些實施方案中，單位劑量(如膠囊或藥包)在促動前被單獨計量，其中每個藥包含有一個單位劑量。系統(tǒng)能含有多個預計量的單位劑量，如約2-400個藥包(blister)。
在本發(fā)明特定的實施方案中，在完全或部分耗完時系統(tǒng)能再負載另外的劑量(在庫中或預計量的形式)?；蛘?，該系統(tǒng)可制成裝置一次性的，不能再裝載另外的單位劑量的那種。
本發(fā)明也涉及對病人給予供胃腸道沉積的藥物的方法，包括配制多顆粒形式的藥物；將多顆粒包容在能將多單位劑量的多顆粒輸遞入口腔的藥物輸遞裝置里；向病人的口腔里給予單位劑量的多顆粒，其中大于80％的藥物沉積在胃腸道里。該方法可通過，如控制至少下列之一的因素達到a)配制平均直徑大于10微米的多顆粒；b)用具有吹口的裝置給予多顆粒，所述的吹口將多顆粒導向病人的舌頭上；c)用輸遞不連續(xù)集合單位劑型的裝置給予多顆粒；和d)用具有喇叭吹口的裝置給予多顆粒。
本發(fā)明也涉及輸遞方法(如體內(nèi)給予或體外分發(fā))和使用任何揭示的涉及組合物的實施方案的治療方法。本發(fā)明也涉及制備所有揭示的實施方案的方法。
本發(fā)明也涉及含有粒徑大于10微米的顆粒藥物和10微米顆?；虻陀?0微米的顆粒的相同或不同藥物的系統(tǒng)，啟動時，它輸遞出單位劑量供口腔給藥和肺部給藥。
本發(fā)明也涉及適合固定在用于將多顆粒形式的藥物對病人口腔給藥的藥物輸遞裝置上的吹口，其改進在于吹口從藥物輸遞裝置上以一定的角度突出，以將多顆粒導向病人的舌頭上。
本發(fā)明也涉及圓錐形或矩形的吹口，它帶有喇叭開口，其中吹口的出口面積大于吹口的入口面積。這可降低輸遞多顆粒的速度，以使肺部沉積最少。
本發(fā)明也涉及將單位劑量垂直落在舌頭上，水平速度最小或沒有水平速度的吹口和裝置。其作用是將單位劑量導下至舌頭，使向喉嚨后移動的顆粒最少，從而使肺部沉積最少或避免肺部沉積。在優(yōu)選的實施方案中，如所述使用該裝置時，大于80％的單位劑量從與裝置的垂直基線成約45度到約135度的向下方向給予。優(yōu)選的是大于90％的藥物按此方向給藥。
本發(fā)明也涉及給病人提供治療效果的方法，包括使用本文揭示的系統(tǒng)、裝置和制劑對病人給予單位劑量的藥物。本發(fā)明也涉及制備本文揭示的系統(tǒng)、裝置和制劑的方法。
本發(fā)明也涉及口服給予本文揭示的新穎粉末。
為了達到本發(fā)明的目的，術語“裝置”指能輸遞單位劑量藥物的器具。
術語“系統(tǒng)”指結合了具有本文特別說明的如藥物粒徑、賦形劑類型等的多顆粒的藥物輸遞裝置。
術語“不連續(xù)的集合”指多顆粒的非壓制、自由流動單位，其分散周圍環(huán)境的顆粒物(如云或霧)最少。
術語“藥物”指能給病人提供藥物沉積于胃腸道時有治療效果的任何藥劑。它涵蓋了所有意在供吸收產(chǎn)生全身作用(不管其實際的生物利用度)的藥物，以及意在內(nèi)臟和/或口腔里產(chǎn)生局部作用的藥物，如制霉菌素、抗生素或局部麻醉劑。
術語“粒徑”指顆粒的直徑。
術語“沉積”指單位劑量在預定吸收和/或作用位點的沉積。例如，胃腸道沉積表示單位劑量在胃腸道系統(tǒng)的沉積，供吸收產(chǎn)生全身作用或局部作用。肺部沉積表示，不管單位劑量在肺部沉積前進入口腔與否，藥物在肺部沉積產(chǎn)生藥理作用。
術語“分發(fā)”用于與本發(fā)明的裝置和系統(tǒng)相關時，表示裝置和系統(tǒng)在體外輸遞單位劑量，以接著供給哺乳動物給藥。例如，裝置或系統(tǒng)可將單位劑量分發(fā)入食品、液體、匙或其它中間的接受器中。
術語“給予”與本發(fā)明的裝置和系統(tǒng)結合使用時，表示裝置或系統(tǒng)體內(nèi)輸遞單位劑量，即直接輸遞入哺乳動物的胃腸道。
術語“輸遞”意在覆蓋所有的體外和體內(nèi)輸遞，即分發(fā)和給藥。
術語“病人’指需要治療劑的人和其它哺乳動物，如家養(yǎng)的寵物或家畜。該術語也指需要治療或接受預防性治療的人體或哺乳動物。
在某些實施方案中，顆粒根據(jù)其使其有效劑量不能輸遞入病人下肺部的大小來進行功能性的限定。但是，該限定應當理解為小部分藥物(但不是達到治療效果量的藥物)會不利地輸遞入病人的肺部。該定義也表示對顆粒的定義不僅限于用來限定對人的治療。本發(fā)明也可用來對其它哺乳動物輸遞藥物。
附圖簡述

圖1是本發(fā)明輸遞裝置向上的側視圖2是圖1裝置反向(輸遞)位置的側視圖。
圖3是本發(fā)明有吹口的輸遞裝置另一種形式的垂直截面圖；圖4是帶有折疊入貯存位置的吹口的圖3裝置的前視圖；圖5是具有吹口的本發(fā)明輸遞裝置的第三種形式的垂直截面圖；圖6是吹口折疊入貯存位置的圖5裝置的前視圖；圖7是本發(fā)明輸遞裝置第四種形式的垂直截面圖。
圖8顯示了包含桶形儲庫的本發(fā)明的一個實施方案。
圖9顯示了儲庫外具有可旋轉(zhuǎn)部件的本發(fā)明的一個實施方案。
圖10顯示了儲庫外具有旋轉(zhuǎn)輪的本發(fā)明的一個實施方案。
圖11顯示了具有旋轉(zhuǎn)平板機制的本發(fā)明的一個實施方案。
圖12顯示了具有可滑動平板機制的本發(fā)明的一個實施方案。
圖13顯示了具有阿基米德螺桿的本發(fā)明的一個實施方案。
圖14顯示了具有可滑動部件機制的本發(fā)明的一個實施方案。
圖15顯示了具有可滑動儲庫的本發(fā)明的一個實施方案。
圖16顯示了有拉繩構件的本發(fā)明的一個實施方案。
圖17顯示了藥包包裝。
圖18顯示了用來打開藥包帶或卷的機制。
圖19顯示了用來刺穿藥包帶或卷的機制。
圖20和20A顯示了圓形的藥包包裝。
圖21顯示了包括升起桿的粉末輸遞裝置。
圖22顯示了帶有任選的配對的粉末進料器的粉末輸遞裝置。
圖23顯示了帶有內(nèi)儲庫的粉末輸遞裝置。
圖24顯示了成角度的吹口。
圖25顯示了彎曲的吹口。
圖26顯示了直角吹口。
圖27顯示了錐形吹口。
圖28顯示了矩形吹口。
圖29顯示了扇狀矩形吹口。
發(fā)明詳述一般來說，本技術領域業(yè)已意識到，干燥粉末的吸入或吹入制劑必須由直徑約2微米的顆粒構成，吸入時到達外周或“深”肺部，包括肺泡。直徑大于10微米的顆粒吸入時不會達到深肺部，因為它們集中在人體咽喉的后部和氣道的上部。因此，已知的粉末輸遞系統(tǒng)用粒徑低于10微米的顆粒進行配制，從而使顆粒達到作用位點，肺部系統(tǒng)。已知的粉末輸遞裝置沒有打算用來輸遞達到胃腸道沉積目的的多劑量顆粒，因此避免使用藥物粒徑太大，如大于10微米的藥物顆粒。依靠本發(fā)明，業(yè)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，大于10微米的藥物顆?？蓮亩嘤猛舅幬镙斶f裝置里輸遞出來供病人胃腸道沉積用，從而使吸入肺部的藥物顆粒最少，使基本上所有的劑量沉積在胃腸道系統(tǒng)中。
本發(fā)明涉及一種包括含有多劑量的呈多顆粒形式的藥物的裝置的系統(tǒng)。當該系統(tǒng)啟動時，裝置優(yōu)選地是通過病人的口腔口服來輸遞單位劑量，該單位劑量沉積在病人的胃腸道系統(tǒng)供接著的吸收和/或作用。優(yōu)選的是，單位劑量接著由病人吞入供在胃部和/或小腸吸收和/或發(fā)生作用。但是，該系統(tǒng)也可用來輸遞供舌下或頰部吸收和/或作用的單位劑量。
為了增加胃腸道的沉積并減少肺部沉積，單位劑量優(yōu)選不連續(xù)的集合(discreet collection)給藥。不連續(xù)的集合給予單位劑量可以確保多顆粒聚集在一起，在口腔里沒有趨向被吸入肺部的分散物或“霧狀物”。
單位劑量平均的藥物粒徑大于10微米，優(yōu)選的是大于約50微米，以使吸入肺部的藥物最少，使得有效劑量的所述藥物不會釋放到病人的下肺部。例如。藥物粒徑可大于約75微米，或大于約100微米。優(yōu)選的平均藥物粒徑是約100微米到約500微米，但1mm的藥物粒徑和大于1毫米的藥物粒徑在本發(fā)明中也是有作用的。優(yōu)選的是，單位劑量中的任何非活性顆粒也是大于10微米的，以便使這類顆粒吸入肺部的最少。
為了達到所需的平均粒徑，若活性劑本身低于10微米，則活性材料可摻入較大顆粒中。這可由本技術領域已知的技術，如制粒、包衣、聚集或噴灑包衣，來進行。較大顆?？砂ㄟm用于藥物制劑的賦形劑。
本發(fā)明也涉及含有藥物顆粒大于10微米和藥物顆粒小于10微米的相同或不同藥物的系統(tǒng)，啟動時，對口腔和肺部進行給藥的單位劑型。例如，需要胃腸道沉積時，藥物可配制成，如有至少95％重量胃腸道劑量具有空氣動力學直徑至少為50微米。對于吸入劑型，藥物可為多顆粒形式，其中至少90％重量吸入劑量的空氣動力學直徑不大于10微米。這些顆?？膳帕谐赡軓妮^大載體顆粒上釋放的形式。
胃部劑型和吸入劑量可摻入包含載體顆粒的單個制劑中；可吸入藥物在載體顆粒表面上，從裝置中吸入時從中釋放；較大顆粒用于在胃腸道沉積?？蓪煞N劑量包含在相同的儲庫里或分別包含，啟動時共同給藥。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，多顆粒的平均藥物粒徑的變動不超過約20％，更優(yōu)選的是不超過約15％，最好是不超過約10％。優(yōu)選的是，任何非活性顆粒也在該范圍內(nèi)。
在優(yōu)選的實施方案中，超過約80％，較好的是超過90％，最好是大約100％的藥物顆粒在上述變化范圍內(nèi)。例如，在優(yōu)選的實施方案中，約90％單位劑量的藥物顆粒的平均粒徑為約450-550微米，但是該實施例并非是對其的一個限定。優(yōu)選的是，任何非活性顆粒也在該范圍里。
單位劑量的大小根據(jù)需要提供的治療效果的藥物用量和必需的任何藥學上可接受的賦形劑的用量而定。典型的是，約0.01mg到約1.5克的單位劑量足以提供含有治療有效量的藥物進行釋放，但是，該范圍不是限定性的，其用量根據(jù)藥物和必需的賦形劑用量可小些或大些。一般來說，單位劑量不能太大，這會使病人吞咽太困難。優(yōu)選的是，單位劑量足夠小，使人們無需任何附加的液體即可吞下，但是，本發(fā)明不限定這類用量，其劑量可以是需要液體輔助吞下的劑量。優(yōu)選的是，根據(jù)活性劑的效力，單位劑量從約1毫克到約100毫克，或從約10毫克到約50毫克。在單位劑量太大而難以吞咽的情況下，可以試圖使系統(tǒng)多次開動，使之接序釋放，以將劑量劃分成更易于被病人吞咽的劑量。
當不使用附加的液體就能吞下單位劑量時，本發(fā)明特定的實施方案提供了多顆粒，它包含有效量的刺激唾液產(chǎn)生的藥劑以便于吞下單位劑量。這類藥劑包括任何對人體使用安全的酸，包括食用酸、酸酐和酸性鹽。食用酸包括酒石酸、蘋果酸、富馬酸、己二酸、以及琥珀色和果酸，如檸檬酸。也可使用上述酸的酸酐。酸性鹽可包括磷酸二氫鹽鈉、焦磷酸二氫二鈉、弱性檸檬酸鹽和弱性亞硫酸鈉。
在本發(fā)明的其它實施方案中，多顆粒可包含泡騰化合物或組合物，它能提供令人愉快的器官感覺效應，基本上能遮蓋粉末中活性組分不令人愉快的味覺。泡騰作用也可刺激唾液的產(chǎn)生。泡騰劑包括形成氣體的化合物。優(yōu)選的泡騰劑通過暴露于液體(如口腔中的唾液)時發(fā)生化學反應而形成氣體。該產(chǎn)生泡沫或氣體的化學反應常常在酸(如上述的刺激唾液產(chǎn)生的酸)和堿金屬碳酸鹽/碳酸氫鹽或堿反應時發(fā)生，與唾液接觸時，這兩類化合物的反應產(chǎn)生二氧化碳。
使用酸和/或泡騰組分對患有胃酸缺乏的病人或不使用液體吞咽單位劑量有問題的病人尤為有用。
為了便于吞咽，并使肺部吸入多顆粒最少，優(yōu)選地將系統(tǒng)設置成將單位劑量分發(fā)到病人舌頭上的形式?？梢陨斐錾囝^，以便于單位劑量放置其上，或優(yōu)選的是這樣設置發(fā)藥器，使病人無需伸出舌頭就能把單位劑量沉積在舌上。較好的是，該系統(tǒng)是這樣的一種設置，使單位劑量沉積到牙齒后舌頭前部處。舌頭前部是刺激單位劑量自然吞入食道的優(yōu)選部位。這可減少任何單獨顆粒在空氣中傳播并吸入肺部系統(tǒng)的可能性，并便于通過啟動更自然的吞咽反射來吞下單位劑量。但是，單位劑量應可放在舌頭上的任何部位，包括放在舌頭后但不刺激軟上腭，引起嘔吐反射。
對于大多數(shù)藥物制劑，常常需要向藥物中加入藥學上可接受的賦形劑。例如，當將藥劑配制成片劑或膠囊劑時，需要使用增量劑，從而賦予片劑或膠囊劑足夠的質(zhì)量。這會產(chǎn)生上述已經(jīng)討論過的固體劑型的許多缺陷。
但是，本發(fā)明不需要大百分比的賦形劑構成的制劑，因本發(fā)明優(yōu)選的是將盡可能小的單位劑量放在病人的舌頭上以便于吞咽。本發(fā)明中使用賦形劑是為了可改進流動性，遮蓋味道，刺激唾液流動以便于吞咽，或可改變藥物的釋放。在優(yōu)選的實施方案中，賦形劑少于多顆粒的約20％重量，更好的是少于多顆粒的約10％重量。賦形劑這些優(yōu)選的百分重量并非用來限定。例如，對于微劑量藥物，如地高辛或左旋甲狀腺素，所需賦形劑的百分數(shù)可高于20％以得到足夠的容積供可接受的流動或劑量計量特性。
多顆粒藥學上可接受的賦形劑可對藥物包衣。在這類實施方案中，賦形劑可用來修飾藥物的釋放。例如，這類多顆?？膳渲瞥删忈寗┬停渲兴幬镌谛∧c里釋放。也可配制用賦形劑包衣的多顆粒以得到在胃腸道里的一段時間里持續(xù)釋放藥物的效果。也可用賦形劑包衣來遮蓋某些藥物的苦味。
或者，賦形劑可用作基底，藥物可涂覆在賦形劑上。為了得到需要的流動性能，并提供藥物的臨界質(zhì)量使肺部吸入最少，可選擇該制劑。
也可將賦形劑用于混合物中，以得到所需的性質(zhì)(如流動性質(zhì))，從而使單位劑量作為不連續(xù)單位(discreet unit)輸遞，使懸浮在空氣中的多顆粒最少。
當多顆粒配制成控釋粉末時，藥物可與溶解的、不溶的、可滲透的、不可滲的或生物可降解的聚合物混合。聚合物可為聚合物或共聚物。聚合物可為天然或合成的聚合物。天然聚合物包括多肽、多糖和藻酸。合適的多肽是玉米蛋白，合適的多糖是纖維素。藥物/聚合物組合可用已知的方法，如制粒、噴灑涂覆或聚集來形成。
代表性的合成聚合物包括烷基纖維素，羥烷基纖維素，纖維素醚，纖維素酯，硝基纖維素，丙烯酸類和甲基丙烯酸類和它們的酯的聚合物，聚酰胺，聚碳酸酯，聚烯烴類，聚二醇，聚環(huán)氧烷，聚對苯二甲酸亞烷二醇酯，聚乙烯醇，聚乙烯醚，聚乙烯酯，聚乙烯鹵化物，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙醇酸交酯，聚硅氧烷和聚氨酯，以及它們的共聚物。所用的聚合物由其毒性和它們與所用的特定活性組分的相容性來決定，本技術領域的人員不難對其作出選擇。
特別合適的聚合物包括甲基纖維素，乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥丁基甲基纖維素，乙酸纖維素，丙酸纖維素(低分子量，中等分子量或高分子量)，乙酸-丙酸纖維，乙酸-丁酸纖維素，乙酸-苯二甲酸纖維素，羧甲基纖維素，三乙酸纖維素，硫酸纖維素鈉鹽，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸乙酯)，聚(甲基丙烯酸丁酯)，聚(甲基丙烯酸異丁酯)，聚(甲基丙烯酸己酯)，聚(甲基丙烯酸異癸酯)，聚(甲基丙烯酸月桂酯)，聚(甲基丙烯酸苯酯)，聚(丙烯酸甲酯)，聚(丙烯酸異丙酯)，聚(丙烯酸異丁酯)，聚(丙烯酸十八烷酯)，聚(乙烯)，低密度聚(乙烯)，高密度聚(乙烯)，聚(丙烯)，聚(乙二醇)，聚(環(huán)氧乙烷)，聚(對苯二甲酸亞乙酯)，聚(乙烯醇)，聚(乙烯基異丁基醚)，聚(乙酸乙烯酯)，聚(氯乙烯)和聚乙烯基吡咯烷酮。特別合適的共聚物包括甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸異丁酯共聚物，高分子量，甲基乙烯基醚/馬來酸共聚物，甲基乙烯基醚/馬來酸，單乙基酯共聚物，甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物和乙烯醇/乙酸乙烯酯共聚物。
代表性的生物可降解聚合物包括聚交酯，聚乙醇酸交酯，聚(鄰苯二甲酸亞乙酯)，聚羥基丁酸酯，聚羥基戊酸酯和聚氨酯。
代表性的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯是聚丙烯酸和甲丙烯酸聚合物，如商品名為Trademarks Eudragit(Amberlite和Carbopol)的產(chǎn)品。
適合用于本發(fā)明的藥物類別包括抗酸類，抗炎物質(zhì)，冠狀動脈擴張劑，大腦擴張劑，外周血管擴張劑，抗傳染劑，作用于精神病的藥物，抗狂躁藥，興奮劑，抗組胺藥，輕瀉劑，解充血藥，維生素，胃腸道鎮(zhèn)靜劑，抗腹瀉制劑，抗心絞痛藥物，血管擴張劑，抗心律失常藥，抗高血壓藥物，血管收縮劑和偏頭痛治療劑，抗凝血劑和抗血栓藥物，止痛藥，抗發(fā)燒藥，催眠藥，鎮(zhèn)靜藥，抗嘔吐藥，抗惡心藥，抗驚厥藥，神經(jīng)肌肉藥物，升高血糖劑和降低血糖劑，甲狀腺和抗甲狀腺制劑，利尿劑，抗痙攣藥，子宮松弛劑，無機物和營養(yǎng)物添加劑，抗肥胖藥物，合成代謝藥物，紅血球生成藥物，抗哮喘藥，支氣管擴張劑，化痰藥，咳嗽抑制劑，粘液溶解劑，影響鈣化和骨更新的藥物，和anti-uricemic藥物。
特定的藥物包括胃腸道鎮(zhèn)靜劑，如甲氧氯普胺和溴丙胺太林；抗酸劑，如三硅酸鋁，氫氧化鋁，雷尼替丁和西莫替丁；抗炎劑，如保泰松，吲哚美辛，萘普生，布洛芬，氟比洛芬，雙氯芬酸，地塞米松，潑尼松和潑尼松龍；冠狀動脈擴張藥物，如三硝酸甘油，二硝酸異脫二水山梨糖醇和四硝酸季戊四醇；外周血管和大腦血管擴張劑，如soloctidilum，長春胺，草酸萘呋胺，co-dergocrine mesylate，環(huán)扁桃酯，罌粟堿和煙酸；抗感染物質(zhì)，如硬脂酸紅霉素，頭孢氨芐，萘啶酸，鹽酸四環(huán)素，氨比西林，氟氯西林鈉，扁桃酸六胺和馬尿酸六胺；安定藥物，如氟西泮，地西泮，替馬西泮，阿米替林，多塞平，碳酸鋰，硫酸鋰，氯丙嗪，硫利達嗪，三氟拉嗪，氟奮乃靜，piperothiazine，氟哌啶醇，鹽酸馬普替林，米帕明和去甲醚帕明；中樞神經(jīng)刺激劑，如哌醋甲酯，麻黃堿，腎上腺素，異丙腎上腺素，硫酸苯丙胺，和鹽酸苯丙胺；抗組胺藥物，如苯海拉明，二苯拉林，氯苯那敏和溴苯那敏；抗腹瀉藥物，如比沙可啶和氫氧化鎂；輕瀉藥，二辛基硫代琥珀酸鈉；營養(yǎng)補充劑，如抗壞血酸，α-生育酚，硫胺和維生素B6；抗痙攣藥物，如雙環(huán)維林和地芬諾酯；影響心率的藥物，如維拉帕米，硝苯地平，地爾硫，普魯卡因胺，丙吡胺，溴芐銨托西酸鹽，硫酸奎尼丁和葡糖酸奎尼??；用于治療高血壓的藥物，如鹽酸普萘洛爾，單硫酸胍乙啶，甲基多巴，鹽酸氧烯洛爾，卡托普利和肼屈嗪；用于治療偏頭痛的藥物，如麥角胺；影響血液凝結能力的藥物，如ε-氨基己酸和硫酸精蛋白；止痛藥，如乙酰水楊酸，撲熱息痛，磷酸可待因，硫酸可待因，羥考酮，酒石酸二氫可待因，oxycodeinone，嗎啡，海洛因，納布啡，酒石酸布托啡諾，鹽酸噴他佐辛，cyclazacine，哌替啶，丁丙諾啡，東莨菪堿和甲芬那酸；抗癲癇藥物，如苯妥英鈉和丙戊酸鈉；神經(jīng)肌肉藥物，如丹曲林鈉；用于治療糖尿病的物質(zhì)，如甲苯磺丁脲，disbenase glucagon和胰島素；用于治療甲狀腺失調(diào)的藥物，如三碘甲狀腺原氨酸，甲狀腺素和丙基硫代尿嘧啶，利尿藥，如呋塞米，chlorthalidone，氫氯噻嗪，螺內(nèi)酯和氨苯蝶啶；子宮松弛藥如利托君；食欲抑制劑，如鹽酸芬氟拉明，芬特明和鹽酸安非拉酮；抗哮喘和支氣管擴張藥物，如氨茶堿，茶堿，沙丁胺醇，硫酸奧西他林和硫酸特布他林；化痰藥，如愈創(chuàng)甘油醚；咳嗽抑制劑，如右嗎拉胺和那可??；粘液溶解藥，如羧甲司坦；防腐劑，如氯化十六烷基吡啶鎓，短菌桿素和氯己定；解充血藥物，如苯基丙醇胺和假麻黃堿；催眠藥物，如氯醛比林和硝西泮；抗嘔吐藥物，如異丙嗪茶氯酸鹽；生血藥物，如硫酸亞鐵，葉酸和葡糖酸鈣；促尿酸脲的藥物，如磺吡酮，別嘌醇和丙磺舒；和諸如磷酸氫鹽類影響鈣化的藥劑，如羥乙磷酸鹽，pamidronate，alendronate，residronate，teludronate，氯屈膦酸鹽和alondronate。
具有味道和/或氣味特性的藥物沒有任何賦形劑口服時會使給藥對象對藥物或治療劑感到不舒服，需要掩蓋味道的藥物包括，但不限于，H2受體拮抗劑，抗體，止痛藥，心血管藥物，肽類或蛋白質(zhì)，激素，抗偏頭痛藥，抗凝結劑，抗嘔吐藥，抗高血壓藥，致幻拮抗劑，螯合劑，抗心絞痛劑，化療劑，鎮(zhèn)靜劑，抗贅生物藥，前列腺素，抗利尿劑等等。典型的藥物包括，但不限于，尼扎替丁，西米替丁，雷尼替丁，法莫替丁，羅沙替丁，依汀替丁，魯匹替丁，nifentidine，niperitone，舒福替丁，妥伐替丁，唑替丁，紅霉素，青霉素，氨芐青霉素，羅紅霉素，clarithromycin，psylium，環(huán)丙沙星，茶堿，硝苯地平，潑尼松，潑尼松龍，酮替芬，撲熱息痛，布洛芬，右布洛芬，lysinate，氟比洛芬，萘普生，可待因，嗎啡，雙氯芬酸鈉，乙酰水楊酸，咖啡因，假麻黃堿，苯基丙醇胺，苯海拉明，右撲爾敏，右甲嗎喃，黃連素，氯苯哌酰胺，甲芬那酸，氟芬那酸，阿司咪唑，特非那定，certirizine，苯妥英，guafenesin，N-乙酰基普魯卡因胺HCl，它們的藥學上可接受的鹽和衍生物。
干粉末吸入裝置需要很高的空氣流動來產(chǎn)生足以將離散的藥物顆粒分離在肺部系統(tǒng)的剪切條件?？諝饬鲃釉酱?，裝置將粉末化的藥物分散成更小的更可吸入的顆粒。該空氣流范圍是約20-150升/分鐘，其對藥物聚集體產(chǎn)生很高的剪切力，并使粉末化藥物的聚集體之間發(fā)生碰撞，這兩種情況都使大的聚集體去聚集成肺部沉積所需的顆粒。在本發(fā)明的某些實施方案中，所提供的空氣流足以使藥物的單位劑量離開裝置，但不足以使顆粒成為“霧狀物”讓其吸入肺部系統(tǒng)。該空氣流低于20升/分鐘，優(yōu)選的是低于約10升/分鐘。本發(fā)明中，可修改來自現(xiàn)有技術的裝置，使其給出低于20/分鐘的空氣流。在另外的實施方案中，通過重力或機械作用使來自裝置的最小的空氣流和粉末分散物進入口腔。在某些實施方案中，在分散前先計量出單位劑量，并將其(以與重力方向相反或相同的方向)機械地移動到裝置的分發(fā)孔處。
在某些實施方案中，多顆粒包含在儲庫里。優(yōu)選的是，儲庫含有多劑多顆粒以給出多個單位劑量。包含在儲庫里并能被系統(tǒng)輸遞的單位劑量數(shù)根據(jù)給藥頻率和要分發(fā)的藥物的治療持續(xù)時間等因素而定。例如，對于急性治療，系統(tǒng)可設定成輸遞30個單位劑量的前述抗菌素，處方或每天給藥三次，共10天?；蛘邔τ诼灾委?，系統(tǒng)可設定成含有30劑，100劑，甚至于365劑抗高血壓藥物，每天給藥一次。
在某些實施方案中，本發(fā)明的系統(tǒng)可設定成儲庫是可替換的，如為可替換的藥筒，或者，其中儲庫是可再填充的，如通過帶有一個可打開的塞子來引入批量粉末。但是，對于能再填充的系統(tǒng)來說，優(yōu)選的是系統(tǒng)使用可替換的系統(tǒng)，如前述的藥筒，而不是通過未加塞的孔裝入批量粉末的再填充系統(tǒng)，因為后者傾向于使人們產(chǎn)生錯誤，如由于溢出或不恰當?shù)牟僮魇狗勰┝魇?。此外，批量粉末的操作會引起儲庫、粉末或其兩者被潮氣?或污染物污染。
在其它實施方案中，該系統(tǒng)是可棄置的，其中給予所有單位劑量后，系統(tǒng)不能被藥物的另外的單位劑量所代替。該實施方案從許多理由上來看是有好處的。最主要的是，可棄置的系統(tǒng)會給病人，開處方者和制造商較大的保證，使病人從很長時間經(jīng)受不正確操作和/或內(nèi)部摩擦，因而能夠從功能系統(tǒng)中得到正確的劑量。這類可棄置的裝置也可減少制造者的總體成本，因為只需要制備特定時間里所需提供精確劑量的裝置。對于再填充系統(tǒng)，制造過程和材料選擇過程中必須特別小心，以保證裝置在很長的時間里(如一年以上)都能提供精確的劑量?？蓷壷孟到y(tǒng)和再提出系統(tǒng)的折中方案是，制備再填充系統(tǒng)，通知病人，在一定的時間和/或療程后，該系統(tǒng)必須被新的裝置替代。
這類系統(tǒng)由于下述原因而對病人、開處方者和制造者是有利的可降低制造成本，由再填充改進病人的便利性，并確告所有的當事人，病人不會使用由于內(nèi)部摩擦和/或不恰當?shù)奶幚矶辉俟ぷ鞯难b置。
在某些實施方案中，系統(tǒng)可包括計數(shù)器，這大大地方便了病人。這可由計數(shù)器或指示器來了解業(yè)已攝入了多少劑量，因為這些病人有時會忘記他們以前的攝入劑量。對于固體劑型，若病人忘記以前攝入的劑量，常常需要計算出剩余的劑量來確定他是否攝入過。這就產(chǎn)生了諸如污染的問題，也有由于計量錯誤而使病人可能一次使用了雙劑或跳過一劑產(chǎn)生的誤計的可能性。計數(shù)器也可告知使用者何時藥物會用完，有助于病人及時地制定到藥房去的頻率。這可減少系統(tǒng)沒有單位劑量時讓病人感到“出乎意料”的可能性。該裝置也可計數(shù)出加起來輸遞的劑量，或做減法，顯示出系統(tǒng)中剩余的單位劑量。該計數(shù)器可為本技術領域公知的電子或機械機制。指示器也可是肉眼可見的設備，如，粉末落到了顏色標志以下表示剩余的劑量數(shù)，該裝置可將內(nèi)部粉末暴露于窗口，或其它本技術領域的已知的機制。
本發(fā)明中，不像片劑或膠囊劑，病人按照次級容器上的說明標簽使用，本發(fā)明系統(tǒng)的標簽由制造者、開處方者或分發(fā)者永久地固定在容器上。當藥物沒有從容器中分開時，標簽沒有從藥物上分離，可以在每劑量或每劑之間看見標簽。
在某些實施方案中，從儲庫里計量多顆粒的單位劑量并從裝置中推出。優(yōu)選的是單位劑量從儲庫出來，進入輸送導管中，它將單位劑量送出裝置，運送入病人的口腔或中間的接受體中。輸遞導管可為空心管道，或帶有中空的澆鑄導管，其中可運送單位劑量。在某些實施方案中，單位劑量由于重力通過輸遞導管進入口腔，其中在啟動和輸遞時需要將部件保持在向上的位置。但是，本發(fā)明的某些實施方案通過使用氣體或液體載體將單位劑量運出儲庫，并通過導管來輸遞單位劑量。例如，啟動時可釋放氣體，便于單位劑量向裝置外運動。氣體可為加壓的并存在于系統(tǒng)的另外的儲庫中，或氣體可被壓縮在與多顆粒相同的庫中。加壓的氣體可為壓縮的空氣或液的化氣體，其從容器中釋放時成為氣體。在另一個實施方案中，液體可從獨立的儲庫中釋放，其中啟動后多顆粒與液體混合，多顆粒的液體懸浮液沉積到了病人的口腔中。
在優(yōu)選的實施方案中，通過機械手段讓系統(tǒng)給單位劑量施加與重量相反的力。在這類實施方案中，給藥前和啟動時，含有單位劑量的儲庫或藥包處在口腔的下方，啟動時單位劑量與重力相反地輸出腔道，沉積在舌頭上。沉積時可使用重力。這是對病人來說更為舒服和方便的運動方式，而不是對于單位劑量高于口腔并用重力或借助于重量進行運送的方案。例如，當內(nèi)含物向上被吸到舌頭時吸管給使用者更舒服方便的感覺，而不是從源頭，如儲庫里向下吸出。
也可以試圖讓單位劑量機械地從裝置里排出，如通過活塞、螺絲鉆或相似的機器將單位劑量排出。這可用來保證所有的單位劑量從裝置中排出。例如，若排出點處被潮氣污染，單位劑量會有一些粘在裝置上?；钊⒙萁z鉆或相似的機械結構會使此種情況最少或消除此種情況的可能性。
如前所述，可以試圖讓單位劑量在一些情況下不是排出進入口腔，而是在攝入前先進入飲料、食物、支持物(如調(diào)羹)或其它合適的中間接受器。
某些實施方案的詳述參照圖1，輸遞裝置1具有室2，所述的室2包括基底3和出口4。在室里是圓形截面的小室5。小室封閉了一批顆?；幬镏苿?，例如粉末或顆粒制劑，該制劑包含口服活性藥物。在小室5的上端是輸遞導管7，其與輸遞出口8相連。帽子9可覆蓋在出口8上，并可通過摩擦固定或吸力固定裝置(未在圖中顯示)連接到室2的圓周表面上。在小室5的外周裝上計量裝置10來計量來自小室5的劑量，并將量得的劑量輸出到輸遞導管7中。計量裝置(未在圖1中顯示)可為在干粉吸入器中定量干粉制劑的設備。歐洲專利0661071B揭示了一種這類定量設備的合適形式。
圖2顯示了翻轉(zhuǎn)位置下的圖1的裝置。翻轉(zhuǎn)后，制劑馬上與輸遞導管7和定量裝置10相鄰。啟動定量裝置(對于EP 0661071B的裝置，通過旋轉(zhuǎn)啟動)，計量出制劑的劑量，將其輸出到導管6，通過導管在重力的影響下進入輸遞出口8。需要時，可在接受器11中接受分散的劑量。
若使用諸如本技術領域公知的干粉吸入器的可旋轉(zhuǎn)定量裝置時，通常需要使用者用他們的兩個手使用該裝置，因為它需要扭動作用來啟動定量裝置?？梢钥吹剑景l(fā)明的裝置在可旋轉(zhuǎn)裝置和裝置室上的遠端啟動裝置之間可帶有齒輪裝置，用握著裝置的手安排遠端啟動裝置即可開動該系統(tǒng)。遠端啟動設備可通過壓縮或擠壓小突出部或按鈕來操作。
參見圖3，在本發(fā)明另一種形式的裝置中，藥物可直接輸遞入病人的口腔。圖3和4的裝置具有延長的室21，其中安裝著含有被分發(fā)的顆粒材料23的淺的鼓形狀的儲庫22。儲庫22的軸橫向穿過室，儲庫22的直徑大于室21的寬度，結果儲庫的端點超過了室的側面。儲庫22是可旋轉(zhuǎn)的，并可用圖1和2所述的相似方式來計量顆粒材料23。輸遞導管24裝在室中、儲庫22的下面，以收集其中計量出的材料，并將其輸遞到開口25處。吹口26逆著開口25附近的室。
吹口26里圍成的通道27與開口25相連，以收集其中的顆粒材料。室21還帶有帶有閥門的空氣開口(也未在圖中顯示)，也可與輸遞導管24相連，當病人通過吹口吸氣時，空氣通過該空氣開口被吸入。這樣安排閥門，在病人進行單次吸氣動作時，其僅允許有限量的空氣(一般低于20厘米3)通過開口進入，在空氣通過后閥門關閉，以防止再有空氣進入。
吹口26有一個延伸部分28與開口25相鄰。從延伸部分28處伸出的相對于室21的遠端是外傾的部分29，它穩(wěn)定了向下面的輸遞出口30。在延伸部分28下是一個停止部件31，它用來指導使用者將口腔插入吹口26的正確深度。吹口26安裝在樞軸32上，其中出口可從工作位置轉(zhuǎn)動到儲存位置。貯存位置如圖3中虛線所示。當吹口26處于儲存位置時，在輸遞導管24的出口處的開口25可通過可滑動的封閉盤33閉合，在分發(fā)操作之間這可防止潮氣進入儲庫22中。從儲存位置釋放吹口26時，可允許啟動設備(未顯示)米開動分發(fā)設備(包括儲庫22)和劑量定量器。圖4中，所顯示的是吹口26在儲存位置處。
這樣選擇圖3和4裝置中吹口26的位置和相對尺寸，以基本上保證所有被分散的顆粒材料23能被輸遞到并沉積病人的口腔中。特別是，以預防偶然吸入材料為目的進行選擇。因此，吹口26的延伸部分28限定了相對截面積較小的流動通路27a(例如，圓形截面的直徑為5毫米)，其在遠端處向外張開進入輸遞出口30，在此通路27b的截面積大得多。此外，輸遞出口30向下定向。通路27b的遠端開口會使來自通路27a的空運材料減速，減速再加上出口30的定向促進了材料在病人口腔里，特別是在舌頭上沉積。另外，如下所討論的，特定的材料優(yōu)選地這樣配制，使給藥時為空運形式的材料最少，因此可使吸入最少。
圖5和6的裝置34與圖3和4的相似，圖3和4中的部件的標號與圖5和6中的是相同的。除了結構業(yè)已在圖3和3中揭示外，圖5的裝置還含有另外的儲庫35，它有劑量設備(未顯示)和輸遞導管36。輸遞導管24和36與吹口26中的通道27連接，來輸遞儲庫22和35中的微粒材料。圖6顯示了圖5裝置中處于儲存位置的吹口26。儲庫35通常含有微粒材料37，其所包含的口服活性藥物不同于微粒材料23中的口服活性藥物，但應當知道的是，需要時，材料37可含有相同的口服活性藥物用于儲備源，或用于不同的劑型。例如，一個庫可含有glitazone藥物，而另一個則可含有磺脲。進一步組合選擇是本技術領域人員根據(jù)藥物的已知活性和任何相關的相反-指征可作出的常規(guī)事宜。
圖7裝置38與圖3和4中的裝置20有些相似，圖3和4中部件的編號與圖7中的相同。但是，對于裝置38，還另有儲庫39和定量設備(沒有顯示)供含有吸入藥物的第二微粒材料40。該裝置具有輸遞導管41，來自儲庫39的材料進入其中供使用。輸遞導管與吸入通風孔42相連，它用來接受來自導管41的材料。來自儲庫22通過輸遞導管24進入吹口26的通路和來自儲庫39通過輸遞導管41進入通風孔42的通路彼此獨立。而如圖3和4的裝置20所示，輸遞導管24與有限制吸入空氣的閥門的空氣開口相連，輸遞導管41與室中隔離的空氣開口相連，該空氣開口基本上可讓病人通過通風孔42吸入的空氣不限制地進入。該裝置包括選擇設備(沒有顯示)，它可通過病人的操縱以選擇服用材料23或40。根據(jù)病人的選擇，空氣通路與未被選擇的材料連接的輸遞導管被關閉了。
與吹口26中的張開的出口30相反，裝置38的通風孔42基本上是恒定的，或甚至截面積逐漸變細，向下稍微傾斜。結果，通風孔42中的空氣流以相對高的速度流動，甚至可能被加速。結合氣孔的出口定向，從而促進微粒材料的吸入。儲庫22和39中組合使用微粒材料包括上述的任何口服活性藥物(對于儲庫22來說)，和適合吸入給藥的任何藥物(對于儲庫39來說)，條件是選定的藥物使用時是相容的。適合吸入的藥物包括，但不限于，用于治療或預防呼吸疾病的藥物。
圖7的裝置尤其適合于需要快速反應并持續(xù)作用的給藥。例如，對于控制疼痛，常常需要快速緩解疼痛，保持疼痛的緩解。使用的再一個潛在領域是通過白天吸入藥物，夜晚使用較慢作用的口服活性藥物來治療呼吸疾病。
如圖8顯示的某些實施方案中，系統(tǒng)包括一個裝置，該裝置包括有內(nèi)腔82分布其中供包含多顆粒83的鼓81。該鼓有一個外部襯里84，設置在外部襯里上的可旋轉(zhuǎn)的內(nèi)部襯里85，和處于內(nèi)部襯里一部分上的一個靜止的保持帶86。外部襯里在保持帶下有一個分發(fā)孔87用來分發(fā)單位劑量，旋轉(zhuǎn)內(nèi)部襯里上有一個填充孔88。旋轉(zhuǎn)內(nèi)部襯里具有第一位置89，其中填充孔不與保持帶相鄰從而讓多顆粒單位劑量填充于其中；第二位置810中，所述的填充孔與保持帶相鄰，并與外部孔相連。啟動時，內(nèi)部襯里從第一位置移動到第二位置，單位劑量從儲庫里輸遞到分發(fā)孔，然后從裝置中排出輸遞給病人。在該實施方案中，保留多顆粒的鼓可為球形或圓柱形。
在圖9顯示的另一個實施方案中，系統(tǒng)包括這樣的裝置，該裝置包括含有多顆粒91的儲庫90，其中有出口孔92；在儲庫外的可旋轉(zhuǎn)部件93具有外腔94，當旋轉(zhuǎn)部件處于第一位置時，該外腔94與出口孔相連，以便讓多顆粒的單位劑量填充于其中；靜止的保留室95覆蓋在旋轉(zhuǎn)部件上，保留室上有分發(fā)孔96；可旋轉(zhuǎn)部件的第二位置中，在啟動時，可旋轉(zhuǎn)部件的外腔與分發(fā)孔相連?？尚D(zhuǎn)部件從第一位置移動到第二位置，從而使單位劑量從儲庫中輸遞到分發(fā)孔處，并從裝置中排除，對病人進行輸遞。
在圖10顯示的另一個實施方案中，系統(tǒng)包括這樣的裝置，該裝置包括含有多顆粒102的儲庫101，儲庫上有出口孔103；儲庫外面的可旋轉(zhuǎn)部件104具有多個外腔105；靜止保留室106覆蓋在旋轉(zhuǎn)部件上，保留室上有分發(fā)孔107；可旋轉(zhuǎn)部件處于外腔與出口孔相連的位置時，可填充多顆粒單位劑量，且一個外腔與分發(fā)孔相連；旋轉(zhuǎn)部件可向前旋轉(zhuǎn)到下一個相鄰的腔，其中當包含單位劑量的腔準備與分發(fā)孔相連時，多顆粒的單位劑量從分發(fā)孔里輸遞出來。
在圖11顯示的另一個實施方案中，系統(tǒng)包括這樣的裝置，該裝置包括含有多顆粒112的儲庫111，儲庫上有出口孔113；可移動盤114上有填充孔115，可移動盤的第一位置處，填充孔與儲庫的出口孔相連；靜止保留盤116在可移動盤下形成帶有填充孔的填充腔，在可移動盤處于第一位置時可填充單位劑量的多顆粒，靜止保留盤上有分發(fā)孔117；可移動盤在第二位置處填充孔與分發(fā)孔相連。啟動時，移動盤從第一位置移動到第二位置，單位劑量從庫里輸遞到分散孔，并從裝置中排除輸遞給病人。在另一個實施方案里，裝置有一個在可移動盤上方的靜止上盤118，上盤上有與儲庫孔和填充孔相連的孔，以便在從第一孔轉(zhuǎn)到第二孔期間單位劑量保留在腔里。在圖11顯示的某些實施方案中，可移動的盤114是圓形的，且可從第一位置旋轉(zhuǎn)到第二位置。在圖12顯示的其它實施方案中，可移動盤114是矩形的，可從第一位置滑移到第二位置。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，系統(tǒng)包括這樣的裝置，該裝置包括能往復運動分發(fā)來自儲庫132的多顆粒的單位劑量，將其從裝置中排除送入病人口腔的阿基米德螺桿131。
在圖14顯示的本發(fā)明的另一個實施方案中，系統(tǒng)包括這樣的裝置，該裝置包括與儲庫142相連的軸141和與軸相連的輸遞導管143，其中，所述的裝置能向輸遞導管提供來自儲庫的藥物的單位劑量。在某些實施方案中，裝置進一步包括在儲庫和軸里的可滑動的部件144，可滑動部件上有填充腔145，可滑動部件的第一位置處填充腔在儲庫里，第二位置處，填充腔在軸里且與輸遞出口相連。啟動時，可滑動部件從第一位置向第二位置移動，藥物的單位劑量從儲庫里排放到輸遞導管，接著進入病人的口腔。在優(yōu)選的實施方案中，一個機械設備，如彈簧146，在釋放了單位劑量后，將可滑動部件恢復到第一位置。在圖15顯示的另一個實施方案中，可滑動部件在封閉在室148中的儲庫147里。
在圖16顯示的本發(fā)明另一個實施方案中，系統(tǒng)包括這樣的裝置，該裝置包括具有內(nèi)部繩索162的可延伸的管161，該繩索有多個均勻分布的節(jié)結163，它塞住了管，在管里形成多個均勻分布的空氣袋164，每個含有多顆粒165的單位劑量；其中啟動時，拉出繩索來暴露一個空氣袋，分發(fā)來自系統(tǒng)的單位劑量，接著再分發(fā)到病人的口腔中。
在本發(fā)明的某些實施方案中，單位劑量在啟動前被單個計量。圖17顯示了這樣一個實施方案，包括將單位劑量包容在基底172上的藥包171中，每個藥包含有單位劑量，基底和藥包被密封物173覆蓋。在某些實施方案中，藥包線性排列形成帶狀，在可替換的實施方案中，帶為卷狀物形式。
在如圖18所示的包含預先計量的藥包的系統(tǒng)的實施方案中，啟動時，通過齒輪機械180向前推進藥包帶或卷，通過第一卷入輥181卷起一個的密封覆蓋的藥包，等部分的基底由第二卷入輥182卷起，從而從帶中推出單位劑量的多顆粒，并從系統(tǒng)中分發(fā)入病人口腔。優(yōu)選的是，用捏壓輥183來拉直基底以便于輥壓和過用的藥包基底儲存。
在圖19顯示的包括預定量藥包的系統(tǒng)的其它實施方案中，該系統(tǒng)進一步包括穿刺部件191，其中，向前推進帶，從而在啟動時使藥包上排列穿刺部件，穿刺部件穿刺了藥包，單位劑量的多顆粒就從帶中放出，從系統(tǒng)中分發(fā)入病人的口腔。
在包括預定量藥包系統(tǒng)的實施方案中，基底為碟狀，藥包排列在碟的外周。如圖20所示，藥包彼此之間的距離和其到包裝中心的距離都是相等的，其中在啟動時，基底圍繞其中心軸旋轉(zhuǎn)，將排列中的一個藥包放到穿刺部件下。穿刺部件刺入藥包以從藥包中釋放出單位劑量，從而從系統(tǒng)中將其分發(fā)入病人的口腔。在替換的實施方案中，藥包可如圖20a所示的矩陣形式排列，這需要更復雜的機械來推進藥包達到穿刺部件，反之亦然。
圖21顯示的另一個實施方案涉及將含有藥物的單位劑量多顆粒沉積到病人舌頭上的裝置，包括室211，其中形成了供容納多劑多顆粒213的內(nèi)腔212，該室有一個其中帶有開口215的錐形頂端214，和錐形底端216；固定在第一位置218處的在室的錐形底端里的升高桿217，它可在室的錐形頂端里移動到第二位置219，升高桿包括延伸的圓柱體220，其在延伸圓柱體里帶有頂端221和內(nèi)推桿222，當升高桿處于第一位置時，該延伸的圓柱體在圓柱體頂端下面的點形成填充腔223，見(b)，當升高桿處于第二位置時，內(nèi)推桿可移動到圓柱體頂端上方的點才停止，見(d)；其中，當裝置豎立在第一位置，填充腔用多顆粒單位劑量充滿，當升高桿移動到第二位置時，內(nèi)推桿移動到高于圓柱體頂端以上的點，單位劑量從室中排放到病人的口腔中(見(f))。本發(fā)明的該實施方案進一步包括末端帽224覆蓋在錐形頂端的開口處，或至少一個覆蓋在錐形頂端處的關閉物225，其中當升高桿處于第二位置時，至少一個覆蓋在錐形頂端的開口處的關閉物被打開。本發(fā)明的該實施方案在錐形頂端開口里可進一步包括一個內(nèi)壟226，該內(nèi)壟用來停止延伸的圓柱體的運動，但不影響內(nèi)推桿的運動，讓內(nèi)推桿可運動到圓柱體頂端上部的點來推出單位劑量。第一位置處的內(nèi)推桿優(yōu)選的是可調(diào)節(jié)的以改變填充腔的體積并使藥物的劑量個性化。優(yōu)選的是，頂部圓柱形端足夠地長，使劑量能沉積在病人的舌頭背面。在某些實施方案中，裝置可負載藥物，在啟動前在第一和第二位置之間豎動(如(c)所示)。
如圖22所示的本發(fā)明另一個實施方案涉及將藥物沉積到病人舌頭上的裝置，該裝置包括一個具有內(nèi)腔223的延伸室221，該室具有開口224將內(nèi)腔與室的外部連接，室適合固定在病人的口腔里，其開口對著病人的舌頭；可移動部件225在內(nèi)腔里，該可移動部件具有填充穴226來包含藥物劑量。在可移動部件處于第一位置時，填充穴被室所封閉(參見(e))，如(f)所示，可移動部件能處于第二位置，其中填充穴與室相連，以打開將藥物容納入穴里，或?qū)⑺幬锱欧诺讲∪说纳囝^上。在某些實施方案中，可移動部件從第一位置水平滑動到第二位置，或在延伸的室里是可旋轉(zhuǎn)的，從第一位置旋轉(zhuǎn)到第二位置(參見(h，i))。優(yōu)選的是，延伸室足夠地長，使藥物能沉積在病人的舌頭背部。該實施方案也包括粉末進料器227，當可移動部件處于第二位置時，它與室的開口結合，將單位劑量藥物送入穴中，粉末進料器可完全從室中移動出來，以便將劑量沉積在病人的舌頭上。在優(yōu)選的實施方案中，粉末進料器通過一個折疊部件(如，鉸鏈，彈簧，彈性帶或相似的機械設備)與室連接，這為其提供了關閉位置和開口位置。當室和粉末進料器處于關閉位置時，粉末進料器與室的開口結合，將藥物的單位劑量沉積到填充穴226中，此時可移動部件在第二位置。在開口位置中，室和粉末進料器處于空間關系，由于粉末進料器的存在而讓室將單位劑量沒有阻礙地分發(fā)入使用者的口腔。為了減少分發(fā)藥物的步驟，從開口位置到關閉位置，或從關閉位置到打開位置的折疊作用可開動分發(fā)過程中的步驟。例如，裝置的打開可引起穴的填充和/或可運動部件從第二位置移動到第一位置。或者。在開始期間，裝置的打開會引起穴的填充，可運動部件從第二位置運動到第一位置，在打開作用末了，可運動部件返回第一位置供分散，此時接著的分發(fā)不被粉末進料器作阻礙。粉末進料器可包括供定量粉末的任何機械設備，包括上述的任何儲庫系統(tǒng)，如粉末進料器可包括室228所形成的內(nèi)儲庫229來保持呈粉末形式的多劑量藥物230，軸231與儲庫相連，輸遞出口232與軸相連，其中粉末進料器能從儲庫中為輸遞出口提供單位劑量的藥物。在一個實施方案中，粉末進料器進一步包括在內(nèi)儲庫里的可移動的部件233和有填充腔234分散于其中的軸，可移動部件有第一位置，其填充腔在儲庫里，和第二位置236，其填充腔在軸里且與輸遞出口相連，其中，當可換部件從第一位置運動到第二位置時，單位劑量的藥物從粉末進料器排入可移動部件的填充穴。
圖23顯示的本發(fā)明的另一個實施方案涉及將藥物沉積在病人舌頭上的一個裝置，它包括室231，它形成了儲庫232，軸233與儲庫相連，室有一個開口234將軸與室的外部相連，室適合固定在病人的口腔里，其開口面對病人的舌頭；可移動部件235有一個能包容藥物的填充穴236，可移動部件在第一位置固定在軸中(參見(b))，其中填充穴與儲庫相連，能填充劑量，可移動部件處于第二位置時，填充穴與室開口，其中藥物劑量被排放到病人口腔上(參見(d))。在某些實施方案中，可移動部件是從第一位置到第二位置水平滑動的，或是在延伸的室里旋轉(zhuǎn)，從第一位置旋轉(zhuǎn)到第二位置。裝置可進一步包括鎖定機械設備237以保持填充穴處于第一和第二位置之間的位置(參見c)。優(yōu)選的是，裝置包括一種機械設備，如彈簧238，在釋放鎖定機械設備時，將可移動部件方到第二位置。優(yōu)選的是，頂部錐形端足夠地長，讓劑量能沉積在病人的舌頭背部，且該頂部錐形端還有一個可移動的帽239。
本發(fā)明的系統(tǒng)和裝置應當含有粉末，以防止外界環(huán)境的污染，并保證封閉來防止粉末的損失和浪費。這可由彈性密封墊圈來完成，該墊圈能在儲庫和其它部件之間提供密封，來防止粉末從儲庫中泄漏或流失。或者，可用如螺絲來加偏壓，以使含有藥物的部件緊密摩擦地接合。
本發(fā)明的另一方面涉及有助于將單位劑量協(xié)調(diào)地送入口腔的新穎的吹口。
在某些實施方案中，吹口開始以標準吸入器中傳統(tǒng)的吹口方式從裝置中突出。但是，在最初的突出后，吹口角度向下，從而把單位劑量引入使用者的口腔(如圖24所示)。該可保證接近100％的單位劑量被胃腸道吸收，不會吸入肺部系統(tǒng)，成角度的吹口可為銳角(圖24)或可為如圖25所示的彎曲。
在另一個實施方案中，除了成角或曲線狀的吹口外，吹口可為直線，但當裝置處于豎直位置時，吹口可以一定的角度從裝置中突出(圖26)，以便將單位劑量引入舌頭上，且也可減少由于成角的吹口和曲線吹口產(chǎn)生的偏斜，后面兩者會使保留一些藥物，不為系統(tǒng)所釋放。
本發(fā)明吹口的另一個新穎特征是具有一個張開的吹口，它可減少多顆粒的速度，預防會引起肺部吸入的劑量的散開和分散。在現(xiàn)有技術中，窄化的吹口或venturi樣式的吹口使輸遞期間的速度增大，這有利于肺部吸收。通過本發(fā)明張開的吹口，多顆粒的速度沒有增加，從而增加了沉積在胃腸道的藥物百分數(shù)。如圖27所示，張開的吹口可為圓錐形270，其中吹口出口271大于單位劑量進入吹口的內(nèi)部進口272。在優(yōu)選的實施方案中，出口直徑比吹口的入口直徑大25％，50％或100％。但是，這些百分數(shù)不意味著對其的限定。
在圖28顯示的其它的實施方案中，吹口可為矩形281，具有水平頂部282和底部283，它們比邊284大，以便適合用于病人的口腔。與圓錐形吹口相似，開口的出口285大于入口開口286。例如開口出口的表面積比入口處大25％，50％或100％。
在如圖29所示的矩形吹口的其它實施方案中，吹口291向外突出部分可為扇狀。在這類實施方案中，吹口的側面壁292從吹口的開始處以一定的角度(如15度)以相對的方向向外延伸，得到一個張開形狀。當壁到達所需的距離。吹口294的頂部和底部在它們外界邊緣295處凸起，以得到扇狀外觀。
在本發(fā)明的某些實施方案中，可修改/改變本技術領域，如粉末吸入領域，已知的藥物輸遞設備，使其具有促動粒徑適合胃腸道輸遞、吸入肺部系統(tǒng)最少的單位劑量顆粒輸遞的能力和容量。這類裝置如上述WO94/04133、US4,590,206和WO 93/25198所述。其它裝置如下所述。
一個這類裝置是PCT公開WO92/00771中揭示的Bespak裝置，購自InnovataBiomed Limited。這里揭示的裝置包括供儲存將要給藥的粉末化藥物的儲備室和有計量杯的計量部件，其中單劑量粉末化的藥物放置在計量杯中。在裝置的一端通過吸入通道吸入空氣，并與業(yè)已填充了粉末化藥物的計量杯接觸。計量杯向上開口以面對空氣流，并能使粉末從杯中釋放。吸入時，劑量與空氣流混合，連續(xù)地通過吹口吸入。在計量部件上的計量杯裝在截頭圓錐形壁的外面，使每個計量杯在吸入期間處于向上開口且面對空氣流的位置。旋轉(zhuǎn)計量部件，使計量杯在儲存室中接受定量粉末藥物的位置到計量杯暴露于空氣流中的位置之間移動。當一個杯子暴露于空氣流時，另一個杯子與儲存室排成一行，并被填充粉末。從計量杯中吹出劑量后，借助旋轉(zhuǎn)計量杯，通過擦洗部件除去任何未分散的粉末，然后通過潮氣吸收材料干燥來擦洗和清潔該杯。
美國專利2,587,251(Priestly)揭示了另一種輸遞吸入粉末的裝置。Priestly揭示了一種吸入器，它具有含有粉末化藥物的儲存室，混合室和用來將一組藥物劑量從儲存室移動到混合室的設備。劑量與空氣在混合室里混合，通過吹口吸入。
美國專利4,274,403(Struve)揭示了適合用于輸遞粉末吸入的藥物的另一種吸入裝置。Struve揭示了一種供鼻給予粉末化藥物的吸入器，它包括用于包容一定量藥物的儲存設備。該儲存設備包括進料孔，通過該進料孔來接受來自儲存設備的粉末化藥物。該裝置進一步包括分發(fā)頭，操作時與儲存設備結合，將粉末化藥物分發(fā)入鼻子。Struve吸入器的分發(fā)頭包括噴嘴，主體部分，分發(fā)圓錐體和通風設備。噴嘴被定形為在使用者的鼻通道里接受的形狀。噴嘴包括用于將劑量分發(fā)入病人鼻腔的分發(fā)途徑。主體部分在噴嘴的相鄰處，其中有橫向的孔。橫向的孔運轉(zhuǎn)著地將噴嘴中的分發(fā)通道與進料孔連接，通向藥物儲存裝置。進料孔和分發(fā)通道相對于彼此在進入橫向孔處橫斷地形成分支。
分發(fā)圓柱體包括計量室。計量室可選擇性地與進料孔或分發(fā)通路排成一行。分發(fā)圓柱體可滑動地接受橫向孔，以便在第一橫向位置(計量室與進料孔排成一行)和第二橫向位置(計量室與分發(fā)通路排成一行)之間運動。在其第一位置處，吸入時，計量室可填充粉末化的藥物。在第二位置處，使用者可將負載的粉末化藥物放入分發(fā)途徑供吸入。通風設備是分發(fā)圓柱體的一部分，僅在圓柱體的第二位置處，即當粉末沉積在裝置中，使其能被使用者吸入時它能使計量室與大氣相通。
美國專利4,524,769(Wetterlin)揭示了另一種吸入裝置。Wetterlin揭示了用于對病人給予微粉化的藥理活性物質(zhì)的劑量吸入器。該吸入器包括氣體導管設備，通過該導管來通過負載微粉化物質(zhì)的氣體供人使用。吸入器進一步包括有多個預先選擇的打孔部分的膜，每個部分適合保持和分發(fā)低于50毫克所述活性物質(zhì)的可重現(xiàn)的單位劑量(為無水粉末形式)。粉末顆粒的粒徑低于5微米。膜可移動地與氣體導管設備連接，結果預先選定的部分可處于氣體導管設備中，使保留在預先選定部分的物質(zhì)可被分發(fā)。剩余的預先選定部分可在所述氣體導管設備的外部位置來接受所述的活性物質(zhì)。膜可通過許多位置來移動，從而膜的每個預先選定部分可依次處于氣體導管中來分發(fā)其所持有的活性物質(zhì)。每個活性物質(zhì)業(yè)已分發(fā)的預先限定部分可移動到所述的外部位置來接受活性物質(zhì)。
英國專利申請2,041,763揭示了一種吸入器，它有粉末儲存室和有給藥孔的可旋轉(zhuǎn)的計量部件，所述的給藥孔在一個位置對儲存室是打開的，在另一個位置對混合室打開。旋轉(zhuǎn)計量部件時，粉末從儲存室被帶到混合室供人吸入。
EP 0 079 478揭示了有儲存室、吸入空氣通道和其中形成腔的可旋轉(zhuǎn)輸遞部件的吸入器。輸遞部件可從腔接受來自儲存室粉末的一個位置旋轉(zhuǎn)到另一個位置，其中粉末由于重力的作用從腔里落入到處于空氣通道的收集器中。
美國專利4,860,740(Kirk等)揭示了有其中形成凹進處的可旋轉(zhuǎn)計量部件的吸入器。凹進處含有粉末化藥物。旋轉(zhuǎn)計量部件時，暴露于空氣吸入通路的凹進處之一被空氣流帶動并被吸入。
Easyhaler.TM.在PCT公開WO92/09322(可從Easyhaler.TM.得到)中揭示了另一種合適的裝置，它可適合/修改為用來輸遞本發(fā)明制劑的設備。該設備包括提供粉末化醫(yī)藥物質(zhì)的供給器和一個″給藥設備″，其是一個可旋轉(zhuǎn)的圓柱體，在圓柱體外周上均勻圍繞排列著5個凹進處。旋轉(zhuǎn)圓柱體，使一個凹進處與藥物供給器排成一行，并填充一定量的藥物，而另一個凹進處則和與吹口相連的空氣通道排列成一行。填充的凹進處然后旋轉(zhuǎn)到吸入空氣流的方向的另一個位置。該劑量由可旋轉(zhuǎn)給藥裝置的凹進部分來預先設定，通過經(jīng)吸入室的直接的空氣流來沖洗。為了操作該裝置，旋轉(zhuǎn)給藥設備，使充滿的給藥室(在前面使用后業(yè)已填充)旋轉(zhuǎn)到與空氣通路排成一行，引向吹口的位置。使用者吸入時，空氣通過穴和噴嘴直接進入給藥室?？諝饬鳑_洗了給藥室，使被空氣攜帶的藥物以吸入的方向通過吹口。空氣通路的軸與給藥設備的軸成70-110度角度，優(yōu)選的是90度(垂直)。
美國專利5,176,132揭示了一種通過吸入粉末形式的藥物對肺部給藥的裝置。該裝置包括吹口，與所述吹口連接的藥物儲庫，和用于從儲庫中分發(fā)一劑藥物的定量設備。儲庫包含粉末化藥物的緊密體，其含有松散形式下粒徑為1-10微米的活性組分。定量設備包括可旋轉(zhuǎn)的螺旋漿供磨下緊密體。這樣，啟動時，螺旋漿將壓緊的粉末化藥物磨削成能被病人呼吸道吸入的顆粒。
國際專利申請PCT/Ep93/01157和PCT/EP93/01158(轉(zhuǎn)讓給GGU)各自涉及吸入裝置和環(huán)形片。GGU的裝置包括在吹口里的藥物儲庫體。該儲庫體形成了吸入管的開始，通過該吸入管來吸入藥物。藥物為壓緊的和環(huán)化的形式。使用時，平面研磨切割機旋轉(zhuǎn)，產(chǎn)生藥物的顆粒。吸入時，空氣流經(jīng)套中的和平面研磨切割機的切割邊緣區(qū)域中的空氣入口開口。它們與分散物一起處于在切割邊緣之間，入口開口和分散物形成了空氣通道指向吹口，通過吹口來吸入藥物顆粒。
每劑的量由平面研磨切割機的旋轉(zhuǎn)量來定。彈簧壓縮了吸入管，因此藥物向平面研磨切割機運動(the face mill cutter)。操作時，旋轉(zhuǎn)卷起按鈕來負載彈簧。通過扳動引發(fā)機來釋放彈簧，從而將上部旋轉(zhuǎn)到與平面研磨切割機連接的位置。
其它用于修改的代表性的吸入器如下述文獻所述，US 3,157,179；3,178,784；3,183,907；3,356,088；3,361,306；3,456,644；3,456,646；3,565,070；3,656,070；3,636,949；3,658,059；3,732,864；3,789,843；3,814,297；3,991,761；3,826,413；4,206,758；4,414,972；4,484,577；4,534,345；4,592,348；4,484,577；4,926,852；4,790,305；4,210,155；4,852,561；4,644,107；4,677,975；4,803,978；4,934,358；4,955,371；5,020,527；5,048,514；5,060,643；5,224,471；5,250,287；5,284,133；和5,351,683。用于大的哺乳動物，如馬的代表性鼻-咽吸入器如美國專利5,062,423。
在一些美國專利，包括US 6,142,146；6,116,238；6,073,818；6,071,498；6,065,471；6,029,663；6,006,747；5,934,273；5,875,776；5,871,010；5,785,049；5,577,497；5,694,920；5,642,728；5,568,807；5,546,932；5,524,613；5,476,093；5,447,151；5,383,850；5,372,128；5,301,666；5,287,850；5,263,475；5,042,472；4,889,114；4,860,740；4,846,168；4,338,931；5,458,1351；5,388,572；5,349,947；5,042,472；3,507,277；3,518,992；3,635,219；3,831,606；3,948,264；3,971,377和4,147,166顯示和揭示了處理粉末形式藥物的代表性裝置。干粉吸入器包括劑量吸入器，如商品名為Monohaler的單劑量吸入器，和多劑量吸入器，如多劑量、呼吸啟動的粉末吸入器，如商品名為Turbohaler的吸入器。這些現(xiàn)有技術中的許多裝置使用單個劑量包含在每個明膠膠囊里或藥包中的粉末化藥物。例如，US 3,507,277；3,518,992；3,635,219；3,795,244；和3,807,400中揭示了有供刺入含粉末藥物的膠囊的上部的裝置，吸入時可從刺破的膠囊將藥物吸入使用者的口腔。美國專利2,517,482揭示了一種將含有粉末的膠囊在吸入前放入下部室，在此由使用者用手動的針將其刺破。刺破后，開始吸入，膠囊被拉入裝置的上部室，其中它被移動到使粉末通過刺穿的孔來分發(fā)粉末并進入吸入空氣流的方向。一個公知的干燥粉末吸入器是Diskhaler(如美國專利4,627,432所述)，它將單個藥物劑量封入藥包盤中的藥包里?；钊檀┧幇鼇磲尫琶總€劑量。通過旋紐來推進盤依次刺穿每個劑量。美國專利申請08/681,103揭示的Spiros吸入器是也可使用藥包盤的干燥粉末吸入器。PCT申請PCT/US93/09751揭示了另一種吸入器，它含有單個藥劑，它們儲存在含藥藥筒中的多個穴中。藥筒用手工推進來旋轉(zhuǎn)出藥筒包含的藥物中的各自劑量。美國專利5,327,883和5,577,497揭示了有旋轉(zhuǎn)推進器的吸入器。
輸遞氣溶膠藥物供病人吸入的已知裝置包括手工操作和呼吸啟動的定量吸入器。輸遞氣溶膠藥物供吸收的裝置的一些例子如下US 5,960,792；5,848,587；5,738,087；5,666,948；5,617,844；5,505,194；5,394,866；5,,290,539；5,165,391；5,027,806；4,955,371；4,852,561；4,790,305；4,509,515；5,954,047；5,755,218；5,724,986；5,622,162；5,544,647； 5,505,194； 5,392,768； 5,304,125；4,852,561；3,187,748；3,565,070；3,814,297；3,826,413；4,592,348；4,648,393；4,803,978；4,896,832；來自3M Healthcare的產(chǎn)品AerosolActuator and Cap；和來自Riker Laboratories的Autohaler。
美國專利3,918,451；3,991,761；4,011,864；4,069,819；4,227,522；4,265,236；4,454,877；4,5776,157；4,648,393；4,860,740；5,002,048；5,012,804；5,115,803；5,134,993；5,134,993；5,161,524；和5,178,138揭示了一個刺入結構的固定氣溶膠啟動裝置的一些例子。
美國壯麗3,739,950；3,788,316；3,927,806；3,994,421；4,130,116；4,292,966；4,509,5154,637,528；和4,641,644揭示了接合的且可折疊或壓縮以便于攜帶在口袋里或錢包里的裝置。
呼吸活化的吸入器與加壓氣溶膠吸入器的不同之處在于，呼吸活化的吸入器通過使用者吸入來活化，結果藥物被容易地吸到肺的遠端。典型的呼吸活化吸入器如美國專利6,102,036；5,483,954；4,846,168；4,524,769所述。其它的系統(tǒng)也包括通過開始吸入來引發(fā)藥物釋放的設備。這類裝置在美國專利4,664,107；4,803,978和4,739,754中進行了揭示。
WO89/01348，美國專利4,265,236中揭示了一些可棄置的、呼吸啟動的吸入器。美國專利6,102,035、6,062,213、5,660,169、5,533,505、4,955,371揭示了其它的可棄置吸入器。
美國專利6,149,892；6,143,277；6,131,566；6,116,234；6,062,213；6,083,514；6,074,668；和5,878,917揭示了吸入器中更多的新近進展。
權利要求
1.一種藥物輸遞系統(tǒng)，它包含多單位給藥的裝置，所述的裝置包括一個室和一個啟動器，所述的裝置含有包含藥物顆粒的多劑多顆粒，所述的裝置在啟動時輸遞所述多顆粒的單位劑量，所述藥物顆粒的平均粒徑大于10微米到約1毫米，使得有效量的所述藥物不會被輸遞到病人的下肺部。
2.根據(jù)權利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述的輸遞通過體內(nèi)在所述的病人口腔里給予所述的單位劑量來進行。
3.根據(jù)權利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述的輸遞通過在體外將所述的單位劑量分發(fā)到中間接受器來進行。
4.根據(jù)權利要求1-3任一所述的系統(tǒng)，其中所述的單位劑量為不連續(xù)的單位的形式。
5.根據(jù)權利要求1，2或4所述的系統(tǒng)，其中所述的裝置將所述的單位劑量對病人的舌頭上給藥。
6.根據(jù)權利要求1-5任何一所述的系統(tǒng)，其中所述的藥物顆粒的平均粒徑大于約50微米。
7.根據(jù)權利要求1-6任何一所述的系統(tǒng)，其中所述的多顆粒進一步包含藥學上可接受的賦形劑。
8.根據(jù)權利要求7所述的系統(tǒng)，其中所述的賦形劑用所述的藥物包衣。
9.根據(jù)權利要求7所述的系統(tǒng)，其中所述的藥物用所述的賦形劑包衣。
10.根據(jù)權利要求7所述的系統(tǒng)，其中所述的賦形劑包含味道掩蓋劑。
11.根據(jù)權利要求7所述的系統(tǒng)，其中所述的賦形劑包含甜味劑、調(diào)味劑或其組合。
12.根據(jù)權利要求7所述的系統(tǒng)，其中所述的賦形劑包含唾液刺激劑、泡騰劑或其組合。
13.根據(jù)權利要求7所述的系統(tǒng)，其中所述的賦形劑包含控釋材料。
14.根據(jù)權利要求13所述的系統(tǒng)，其中所述的賦形劑占所述多顆粒的約20重量％以下。
15.根據(jù)權利要求1-14任一所述的系統(tǒng)，其中所述的多劑量包含在儲庫中。
16.根據(jù)權利要求15所述的系統(tǒng)，它進一步包括計量部件，在啟動所述系統(tǒng)時從所述儲庫中定量出所述藥物的單位劑量。
17.根據(jù)權利要求1-16任一所述的系統(tǒng)，其中所述的裝置包括一個鼓，其中有用于含有所述多顆粒的內(nèi)腔，所述的鼓有一個外襯，外襯緊密安放的可旋轉(zhuǎn)內(nèi)襯和緊密地位于所述內(nèi)襯的一部分上的靜止保持帶；所述的外襯在保持帶后面有一個分發(fā)孔來分發(fā)所述的單位劑量；所述的旋轉(zhuǎn)內(nèi)襯有一個填充孔位于其中，并具有第一位置，在此處所述的填充孔不與所述的保持帶相鄰而讓所述的多顆粒單位劑量填充其中；所述的旋轉(zhuǎn)內(nèi)襯具有第二位置，在此處所述的填充孔徑與所述的保持帶相鄰，且與所述的外部孔相連，其中在啟動時當內(nèi)襯從第一位置移動到第二位置處時，所述的單位劑量從儲庫中輸遞到所述的分發(fā)孔中，并將單位劑量排出裝置。
18.根據(jù)權利要求1-16所述的系統(tǒng)，其中所述的裝置包括含有所述多顆粒的儲庫，所述的儲庫有出口孔；在所述儲庫外的可旋轉(zhuǎn)部件具有外腔，當旋轉(zhuǎn)部件處于第一位置時，該外腔與所述出口孔相連，以便讓多顆粒的單位劑量填充于其中；一個靜止的保留室緊密地覆蓋在所述旋轉(zhuǎn)部件上，所述的保留室上有分發(fā)孔；所述的可旋轉(zhuǎn)部件有第二位置，在啟動時，當可旋轉(zhuǎn)部件所述第一位置移動到所述第二位置時，所述可旋轉(zhuǎn)部件的所述外腔與所述的分發(fā)孔相連，其中，所述的單位劑量從儲庫中輸遞到所述的分發(fā)孔處，并從裝置中排出。
19.根據(jù)權利要求1-16所述的系統(tǒng)，其中所述的裝置包括含有多顆粒的儲庫，所述的儲庫上有出口孔；所述儲庫外面的可旋轉(zhuǎn)部件具有多個外腔；在所述旋轉(zhuǎn)部件上緊密地覆蓋著靜止保留室，所述保留室上有分發(fā)孔；所述的可旋轉(zhuǎn)部件處于一個外腔與所述出口孔相連的位置，其中可填充所述多顆粒單位劑量，且一個外腔與所述的分發(fā)孔相連；啟動時，所述旋轉(zhuǎn)部件可將每個腔向前旋轉(zhuǎn)到下一個相鄰的腔的正確位置，其中當包含所述單位劑量的腔被推進到與分發(fā)孔相連時，所述多顆粒的單位劑量從分發(fā)孔里輸遞出來。
20.根據(jù)權利要求1-16所述的系統(tǒng)，其中所述的裝置包括含有所述多顆粒的儲庫，所述儲庫上有出口孔；一個可移動板上有填充孔，所述的可移動盤具有第一位置，在此處所述填充孔與所述儲庫的所述出口孔相連；一個靜止保留板緊密地在可所述移動板下形成帶有所述填充孔的填充腔，在所述可移動板處于第一位置時可填充單位劑量的多顆粒，所述靜止保留扳上有分發(fā)孔；所述可移動板有第二位置，其中所述填充孔與所述分發(fā)孔相連，啟動時，所述移動板從第一位置移動到第二位置，所述單位劑量從所述儲庫里輸遞到分發(fā)孔。
21.根據(jù)權利要求20所述的系統(tǒng)，其中所述的裝置具有靜止的上板緊密覆蓋在所述可移動板上，所述的可移動板上有一個孔與所述的儲庫孔和所述的填充孔相連。
22.根據(jù)權利要求20或21所述的系統(tǒng)，其中所述的可移動板是矩形的，可從所述的第一位置滑移到所述的第二位置。
23.根據(jù)權利要求20或21所述的系統(tǒng)，其中所述的可移動板是圓形的，可從所述的第一位置旋轉(zhuǎn)到所述的第二位置。
24.根據(jù)權利要求1-23所述的系統(tǒng)，其中所述的裝置包括吹口。
25.根據(jù)權利要求24所述系統(tǒng)，其中所述的吹口的長度足夠長，使多顆粒在裝置外的潮氣中的暴露最少。
26.根據(jù)權利要求24或25所述的系統(tǒng)，其中所述的裝置進一步包含吹口帽，使多顆粒暴露在裝置外的潮氣中最少。
27.根據(jù)權利要求1-26所述的系統(tǒng)，它進一步包含干燥劑，使多顆粒在裝置外的潮氣中暴露的最少。
28.根據(jù)權利要求1-27所述的系統(tǒng)，其中所述的劑量在啟動前都單獨地計量。
29.根據(jù)權利要求28所述的系統(tǒng)，它進一步包括在基底上的藥包，每個藥包含有所述的單獨計量的單位劑量，所述的藥包被密封。
30.根據(jù)權利要求29所述的系統(tǒng)，其中所述的藥包排列成一行，為一條帶的形式。
31.根據(jù)權利要求30所述的系統(tǒng)，其中所述的帶為卷的形式。
32.一種供輸遞藥物的裝置，包括一個室和啟動器，所述裝置能含有包含藥物顆粒的多劑多顆粒，所述的裝置在啟動時能輸遞所述多顆粒的單位劑量，其中所述的藥物顆粒的平均粒徑大于10微米到約1毫米，使得使所述藥物的有效劑量不能被輸遞入病人的下肺部。
33.根據(jù)權利要求32所述的裝置，其中所述的輸遞通過體內(nèi)對所述病人口腔給藥來進行。
34.根據(jù)權利要求32所述的裝置，其中所述的輸遞通過體外將單位劑量分發(fā)到中間接受體中來進行。
35.根據(jù)權利要求32-34所述的裝置，其中所述的單位劑量為不連續(xù)單位形式。
36.根據(jù)權利要求32，33或35所述的裝置，其中所述的裝置將所述的單位劑量對病人舌頭上給藥。
37.根據(jù)權利要求32-36所述的裝置，其中所述的室有一個內(nèi)腔用來容納所述多顆粒的多劑量，所述的室有一個其中帶有開口的錐形頂端，和錐形底端；它進一步包括安裝在在室的錐形底端里的第一位置處的升高桿，它可移動到室的錐形頂端里的第二位置，所述升高桿包括延伸的圓柱體，其在所述延伸圓柱體里帶有頂端和內(nèi)推桿，當所述升高桿處于第一位置時，所述內(nèi)推桿體位在所述圓柱體頂端下面的點形成填充腔，當所述升高桿處于第二位置時，所述內(nèi)推桿可移動到圓柱體頂端上方的點才停止；其中，當裝置豎立在第一位置時，所述填充腔被所述多顆粒單位劑量填充，當升高桿移動到第二位置時，內(nèi)推桿移動到高于圓柱體頂端以上的點，單位劑量從室中輸遞。
38.根據(jù)權利要求37所述的裝置，它在錐形頂端的開口中進一步包括一個內(nèi)壟，所述內(nèi)壟用來結合并停止延伸的圓柱體的運動，但不影響內(nèi)推桿的運動，使內(nèi)推桿可運動到圓柱體頂端上部的點來推出單位劑量。
39.根據(jù)權利要求37或38所述的裝置，其中在延伸的圓柱體中第一位置處的內(nèi)推桿是可調(diào)節(jié)的，用以改變所述填充腔的體積并使所述藥物的劑量個性化。
40.根據(jù)權利要求32-36所述的裝置，其中所述的室有一個內(nèi)腔，該室具有開口將內(nèi)腔與所述室的外部連接，所述室適合安放在病人的口腔里，其開口對著病人的舌頭；它進一步包括在所述內(nèi)腔里的一個可移動部件，該可移動部件具有填充穴來包含一劑藥物，在所述可移動部件處于第一位置時，所述填充穴被所述室所封閉，所述可移動部件能處于第二位置，其中所述填充穴與所述室相通，以打開將藥物容納入所述穴里，或輸遞所述的藥物。
41.根據(jù)權利要求40所述的裝置，其中所述的可移動部件可從所述第一位置水平滑動到所述第二位置。
42.根據(jù)權利要求40所述的裝置，其中所述的可移動部件在所述延伸的室里是可旋轉(zhuǎn)的，從所述第一位置旋轉(zhuǎn)到所述第二位置。
43，根據(jù)權利要求40-42所述的裝置，進一步包括粉末進料器，當所述可移動部件處于第二位置時，它與所述室的所述開口結合，將所述單位劑量藥物送入所述穴中，所述粉末進料器可從所述室的所述開口中移出來，以便將劑量沉積在所述病人的舌頭上。
44.根據(jù)權利要求43所述的裝置，其中所述的粉末進料器可從室中移出。
45.根據(jù)權利要求43所述的裝置，其中所述的粉末進料器通過一個折疊部件與所述室連接。
46.根據(jù)權利要求32-36所述的裝置，其中所述的室有一個儲庫和一個與所述儲庫相通的軸，所述室有一個開口將軸與所述室的外界相連，所述室適合放置在病人的口腔里，其開口面對病人的舌頭；可移動部件有一個能包容一劑藥物的填充穴，所述可移動部件在第一位置固定在軸中，其中所述填充穴與所述儲庫相通，能填充所述藥劑，啟動進所述可移動部件可處于第二位置，所述填充穴與所述室開口相通，其中輸遞了一劑藥物。
47.根據(jù)權利要求46所述的裝置，其中所述的可移動部件是從第一位置到第二位置可水平滑動的。
48.根據(jù)權利要求46所述的裝置，其中所述的可移動部件是在所述延伸的室里可旋轉(zhuǎn)的，從所述第一位置旋轉(zhuǎn)到所述第二位置。
49.一種輸遞藥物的方法，包括通過使用多單位裝置來輸遞包含藥物顆粒的的多顆粒，所述的裝置包括一個室和啟動器，所述的裝置在啟動時能輸遞所述多顆粒的單位劑量，此后以合適的給藥間隔再使用所述的裝置來輸遞所述藥物另外的單位劑量，所述的藥物顆粒的平均粒徑大于10微米到約1毫米，使得使所述藥物的有效劑量不能被輸遞入病人的下肺部。
50.根據(jù)權利要求49所述的方法，其中所述的輸遞通過體內(nèi)對所述病人口腔給藥來進行。
51.根據(jù)權利要求49所述的方法，其中所述的輸遞通過體外將單位劑量分發(fā)到中間接受體中來進行。
52.根據(jù)權利要求49-51所述的方法，其中所述的單位劑量為不連續(xù)單位形式。
53.根據(jù)權利要求49，50或52所述的方法，其中所述的裝置將所述的單位劑量對病人舌頭上給藥。
54.根據(jù)權利要求49-53所述的方法，其中所述的多顆粒的平均粒徑大于約50微米。
55.一種將多顆粒形式的藥物輸遞到病人口腔中的藥物輸遞裝置的吹口，所述的吹口具有一個出口供輸遞所述的多顆粒，和一個入口供接受所述的多顆粒，其改進之處在于，當藥物裝置在直立位置時，吹口從藥物輸遞裝置中以大于約從水平基線測量來計15度的角度向下突出，將多顆粒引導積在所述病人的舌頭上。
56.根據(jù)權利要求55所述的吹口，其中所述的吹口出口面向下，將所述的多顆粒對所述病人的舌頭給藥。
57.根據(jù)權利要求55或56所述的吹口，其中吹口為圓錐形，出口的直徑大于多顆粒進入吹口的入口直徑。
58.根據(jù)權利要求57所述的吹口，其中出口的直徑比入口的直徑大25％。
59.根據(jù)權利要求57所述的吹口，其中出口的直徑比入口的直徑大50％。
60.根據(jù)權利要求57所述的吹口，其中出口的直徑比入口的直徑大100％。
61.根據(jù)權利要求55或56所述的吹口，其中吹口為矩形，其側面壁以相反的角度從入口向外延伸，得到出口面積大于多顆粒進入所述吹口的入口面積的吹口。
62.根據(jù)權利要求61所述的吹口，其中出口的面積比入口的面積大25％。
63.根據(jù)權利要求61所述的吹口，其中出口的面積比入口的面積大50％。
64.根據(jù)權利要求61所述的吹口，其中出口的面積比入口的面積大100％。
65.根據(jù)權利要求61-64所述的吹口，它具有頂壁和底壁，其外部邊緣是凸起的。
66.一種對病人給予胃腸道沉積藥物的方法，包括以多顆粒形式配制所述的藥物；將所述的多顆粒包含在能將多單位劑量的所述多顆粒輸遞到口腔里的藥物輸遞裝置里；將單位劑量的多顆粒對口腔給藥，其中大于約80％的單位劑量沉積在胃腸道中。
67.根據(jù)權利要求66所述的方法，其中大于約90％藥物沉積在胃腸道中。
68.根據(jù)權利要求66所述的方法，其中約100％的藥物沉積在胃腸道中。
69.一種輸遞多顆粒形式的多單位劑量藥物的裝置，包括包容多單位劑量的包括藥物顆粒的多顆粒的盒子，該盒子有一個輸遞單位劑量的所述多顆粒的開口；一個計量部件，在從所述盒子接受單位劑量藥物的第一位置和將所述單位劑量藥物輸遞到所述盒子開口處的第二位置之間可操作該計量部件；從裝置里通過所述盒子的所述開口處用低于約20升/分鐘的氣流從所述計量部件將所述單位劑量的藥物輸遞到裝置的外部。
70.根據(jù)權利要求69所述的裝置，其中所述的裝置不包括使單位劑量藥物易于輸遞的推進劑。
71.根據(jù)權利要求69或70所述的裝置，其中所述的單位劑量藥物基本上通過重力從所述開口處輸遞。
72.一種制備供輸遞胃腸道沉積的多劑藥物的藥物輸遞系統(tǒng)的方法，包括以這樣的方法制備含有藥物顆粒的多顆粒，其中所述的藥物顆粒放在口腔并吞咽下后沉積在胃腸道，基本上不沉積到肺部；將多單位劑量的所述多顆粒放入所述裝置中，該裝置計量出單個單位劑量供輸遞。
73.一種治療需要多劑量胃腸道沉積藥物的病人的方法，包括制備含有藥物顆粒的多顆粒，其中所述的藥物顆粒當放入口腔里并吞下后沉積在胃腸道，基本上不沉積到肺部；將多單位劑量的所述多顆粒放入裝置中，該裝置計量出單個單位劑量供輸遞；且或(a)對病人的口腔給予所述的單位劑量，或(b)將所述的單位劑量分發(fā)到中間接受器上，此后對所述病人的口腔給藥。
74.一種供胃腸道沉積的藥物制劑，包括非壓制的自由流動的多個包含藥物和藥學上可接受的賦形劑顆粒，所述的藥物顆粒的平均粒徑大于10微米到約1毫米，所述顆粒包含至少約80％藥物。
75.根據(jù)權利要求74所述的藥物制劑，其中所述的顆粒含有至少約90％藥物。
76.根據(jù)權利要求74或75所述的制劑，它進一步包含增加所述單位劑量口服給藥性的促進劑(facilitating agent)。
77.根據(jù)權利要求76所述的制劑，其中所述的方便劑選自吸收增強劑、質(zhì)地改進劑、遮味道劑、甜味劑、調(diào)味劑、唾液刺激劑、泡騰化合物或其組合。
78.根據(jù)權利要求77所述的制劑，其中所述的唾液刺激劑選自檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、己二酸、琥珀酸，它們的酸酐，酸式鹽和其組合。
79.根據(jù)權利要求74-78任一所述的制劑，其中所述的賦形劑包含緩釋材料。
80.根據(jù)權利要求74-79任一所述的制劑，其中所述的顆?？煞指畛珊兄委熡行Я康乃鏊幬锏膯挝粍┝?，其中所述藥物的量為約1毫克到約500毫克。
81.根據(jù)權利要求74-79任一所述的制劑，其中所述的藥物顆粒的平均直徑大于約50微米。
82.根據(jù)權利要求74-80任一所述的制劑，其中80％的藥物的直徑大于10微米到約1毫米。
83.根據(jù)權利要求74-82所述的制劑，其中80％的藥物顆粒的直徑大于約50微米到約1毫米。
84.一種制備供胃腸道沉積的藥物制劑的方法，包括制備非壓制、自由流動的包含藥物和藥學上可接受賦形劑的多顆粒，所述的顆粒的平均粒徑大于約10微米到約1毫米，所述顆粒包含至少約80％藥物。
85.一種輸遞多顆粒形式的多單位劑量藥物的裝置，包括一個容納多顆粒形式的多單位劑量藥物的室；所述的室有一個用來將所述的多顆粒的單位劑量輸遞到病人口腔中的吹口；一個從所述室里移出所述多顆粒的單位劑量并將所述的單位劑量轉(zhuǎn)運到所述吹口的設備，所述的吹口有一個與所述設備相連的藥物接受端和藥物輸遞端，通過藥物輸遞端，所述的單位劑量被輸遞到裝置外，所述的吹口裝在所述裝置上，使得從所述吹口上排出的藥物通過所述吹口沉積在病人的口腔，基本上沒有沉積到病人的肺部。
86.一種輸遞多顆粒形式的多單位劑量藥物的裝置，包括一個容納多顆粒形式的多劑量藥物的室；所述的室有一個用來將所述的多顆粒的單位劑量輸遞到病人口腔中的吹口；一個從所述室里除去所述多顆粒的單位劑量并將所述的單位劑量轉(zhuǎn)運到所述吹口的定量器，所述的吹口有一個與所述定量設備相連的藥物接受端和藥物輸遞端，通過藥物輸遞端，所述的單位劑量被輸遞到裝置外，所述的吹口裝在所述裝置上，使得從所述吹口上排出的藥物沉積在病人的口腔，基本上沒有沉積到病人的肺部。
87.根據(jù)權利要求1-31所述的系統(tǒng)，它以向下方向，以與裝置無關的垂直基線上約45-135度的角度方向輸遞了大于80％，優(yōu)選的是大于約90％，最好約100％單位劑量。
88.根據(jù)權利要求32-48，69-71，85或86任一所述的裝置，它以向下方向，以與裝置無關的垂直基線上約45-135度的角度方向輸遞了大于80％，優(yōu)選的是大于約90％，最好約100％單位劑量。
89.一種裝置，它包括根據(jù)權利要求1-31或87所述的系統(tǒng)。
90.包括權利要求1-14任一所述的系統(tǒng)的裝置。
91.包括權利要求74-83任一所述制劑的系統(tǒng)。
全文摘要
本發(fā)明揭示了一種包含多單位劑量裝置的輸遞藥物的系統(tǒng)，該裝置包括一個室和一個啟動器，所述的裝置含有包含藥物顆粒的多劑多顆粒，所述的裝置啟動時輸遞所述多顆粒的單位劑量，所述的藥物顆粒的平均粒徑大于10微米到約1毫米，使得所述藥物的有效劑量不會輸遞到病人的下肺部。本發(fā)明也揭示了輸遞藥物的新穎方法、裝置和劑型。
文檔編號A61J1/03GK1429100SQ01808759
公開日2003年7月9日 申請日期2001年2月26日 優(yōu)先權日2000年2月28日
發(fā)明者J·斯塔尼福斯, M·托比恩 申請人:維克丘拉有限公司