專利名稱：純晶形的5－氯－3－(4－甲磺?；交?－6′－甲基－[2,3′]聯(lián)吡啶及其合成方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及具有下式所示化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物A的V型多晶型物 化合物A以及所述V型多晶型物的合成方法。
化合物A存在五種多晶型物(I-V型)、一種無定形和兩種水合形式。所述化合物是一種有效的選擇性環(huán)加氧酶-2(COX-2)抑制劑，主要可用于治療炎癥、疼痛和發(fā)燒以及其它COX-2介導(dǎo)的疾病，如在PCT公開WO96/10012和WO96/16934號中所述的疾病。化合物A描述于1999年1月19日授權(quán)的美國專利5,861,419號(實施例23)中，該專利全文通過引用并入本文。一種制備化合物A的方法描述于2000年3月21日授權(quán)的美國專利6,040,319號中，該專利全文通過引用并入本文。本發(fā)明出乎意料地提供了一種從化合物A的I、II、III或IV的任一種晶形或多晶型物的任意混合物制備化合物A的V型多晶型物的新的實用方法。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及可用于治療環(huán)加氧酶-2-介導(dǎo)的疾病的結(jié)構(gòu)式A的V型多晶型物 本發(fā)明涉及用于治療環(huán)加氧酶-2介導(dǎo)的疾病的某些含化合物A的V型多晶型物的藥用組合物。本發(fā)明還涉及一種合成化合物A的V型多晶型物的方法，該方法包括將化合物A的多晶型物I、II、III或IV與乙酸異丙酯混合；加熱到低于約75℃的高溫；并冷卻到低溫以生產(chǎn)V型多晶型物。
詳細描述本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式A的V型多晶型物 其具有下面的物理特征133.9℃的DSC外推起始熔融溫度、134.5℃的DSC最高熔融溫度和以下的X-射線粉末衍射峰位(CuKα)13.7、7.2、6.9、6.7、5.8、5.7、5.0、4.9、4.8、4.7、4.5、4.2、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.4、3.3、3.1、3.0、2.9和2.8埃。
本發(fā)明的一個實施方案是化合物A的V型多晶型物，其特征在于具有在約13.7埃的x-射線粉末衍射圖峰位(CuKα)。在本發(fā)明的這個實施方案內(nèi)，所述化合物A的V型多晶型物還具有的特征在于具有至少一個在以下數(shù)值周圍的x-射線粉末衍射圖峰位(CuKα)7.2、6.9、6.7、5.8、5.7、5.0、4.9、4.8、4.7、4.5、4.2、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.4、3.3、3.1、3.0、2.9或2.8埃。
本發(fā)明的一個實施方案是化合物A的V型多晶型物，其特征在于具有約133.9℃的DSC外推起始熔融溫度。
本發(fā)明的一個實施方案是化合物A的V型多晶型物，其特征在于具有約134.5℃的DSC最高熔融溫度。
本發(fā)明的一個實施方案是具有上述特征的基本上純形式的化合物A的V型多晶型物。
本發(fā)明還涉及含無毒、治療有效量的化合物A的V型多晶型物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
本發(fā)明的一個實施方案涉及治療易于用非甾族消炎劑治療的炎癥疾病的方法，所述方法包括向需要這種治療的病人給服無毒、治療有效量的化合物A的V型多晶型物。
本發(fā)明的另一實施方案涉及治療最好用與環(huán)加氧酶-1比較優(yōu)先選擇性抑制環(huán)加氧酶-2的活性劑治療的環(huán)加氧酶介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括向需要這種治療的病人提供無毒、治療有效量的化合物A的V型多晶型物。
本發(fā)明的另一實施方案涉及治療選自以下的疾病的方法(a)風(fēng)濕熱，(b)伴隨著流感或其它病毒感染的癥狀、感冒，(c)下背部和頸部疼痛，(d)痛經(jīng)，(e)頭痛，(f)牙痛，(g)扭傷和勞損，(h)肌炎，(i)神經(jīng)痛，(j)滑膜炎，(k)關(guān)節(jié)炎，包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、變質(zhì)關(guān)節(jié)疾病(骨關(guān)節(jié)炎)、痛風(fēng)和類風(fēng)濕性脊椎炎，(l)粘液囊炎，(m)燒傷，(n)損傷，和(o)外科手術(shù)和牙齒手術(shù)后，所述方法包括向需要這種治療的病人提供無毒、治療有效量的化合物A的V型多晶型物。
本發(fā)明還涉及一種制備結(jié)構(gòu)式A的V型多晶型物的新方法，所述方法包括將化合物A的多晶型物I、II、III或IV與乙酸異丙酯混合；將所得混合物加熱到低于約75℃的高溫；并隨后冷卻到低溫以生產(chǎn)V型多晶型物。
對于本說明書來說，術(shù)語“高溫”是指高于室溫但低于約75℃的任何溫度，高至約35-70℃，并優(yōu)選約50-65℃。室溫為約20℃。術(shù)語“低溫”是指低于所述“高溫”的任何溫度，低至約0-30℃，并優(yōu)選約10-20℃。
對于本發(fā)明來說，將化合物A的多晶型物標(biāo)記為I型(初熔點135.7±0.2℃，最高熔點137.0±0.2℃)、II型(初熔點129.6℃，最高熔點131.5℃)、III型(初熔點133.2℃，最高熔點134.4℃)、IV型(初熔點133.72±0.04℃，最高熔點134.5±0.1℃)和V型(初熔點133.9℃，最高熔點134.5℃)。I到V型均不含水。
本發(fā)明的一個實施方案涉及制備化合物A的V型多晶型物的方法，所述方法還包括分離出V型多晶型物。該實施方案的子方案包括通過過濾分離出V型多晶型物。
本發(fā)明的一個實施方案是制備化合物A的V型多晶型物的方法，其中所述高溫為約40-75℃。本發(fā)明的另一實施方案是制備化合物A的V型多晶型物的方法，其中所述高溫為約50-65℃。
本發(fā)明的一個實施方案是制備化合物A的V型多晶型物的方法，其中所述低溫為約0-30℃。本發(fā)明的另一實施方案是制備化合物A的V型多晶型物的方法，其中所述低溫為約10-20℃。
本發(fā)明的另一實施方案是制備化合物A的V型多晶型物的方法，其中所述高溫為約50-65℃，并且所述低溫為約10-20℃。
現(xiàn)在將通過下面的非限定性實施例對本發(fā)明作出舉例說明制備實施例A原料化合物A按照美國專利6,040,319號制備。制備實施例BII型多晶型物II型多晶型物通過將按照制備實施例A獲得的化合物A在乙酸乙酯中結(jié)晶獲得。差示掃描量熱法顯示外推起始熔融溫度為約130℃，并且最高熔點為約131℃。制備實施例CIV型多晶型物通過混合制備實施例A所得的化合物(550.0g，1.54mol)和甲苯(4.0L)，并將混合物加熱到32.6℃使其溶解來制備IV型多晶型物。將溶液冷卻到16.5℃，使IV型多晶型物結(jié)晶。然后用1小時將混合物冷卻到0℃。用2小時加入正庚烷(7.0L)，將混合物過濾。濾餅用3∶1正庚烷/甲苯(3.0L)洗滌并干燥而得到顆粒固體形式的產(chǎn)物(521.0g)。制備實施例D半水合物將制備實施例A所得的化合物(65g)在1L水潤濕甲苯的溶液中加熱到60℃，然后冷卻到環(huán)境溫度。半水合物發(fā)生結(jié)晶并通過過濾分離。在真空和環(huán)境溫度下干燥固體物，得到約30g的無色晶體。制備實施例EIII型多晶型物將制備實施例D的半水合物在真空烘箱中加熱到90℃下12小時，然后在真空烘箱中冷卻得到III型多晶型物。制備實施例G無定形形式在氮氣氣氛下，通過將來自制備實施例C的IV型多晶型物加熱到其熔融溫度以上的溫度，并接著在干燥氣氛下驟冷到室溫獲得化合物A的無定形形式。制備實施例H多晶型物的混合物按照美國專利6,040,319號的制備實施例1合成化合物1。按照美國專利6,040,319號的實施例1合成化合物2。
在0℃下向化合物1(1.10kg)的四氫呋喃(THF)(2.5L)淤漿中加入叔丁醇鉀(2.47L)。在環(huán)境溫度下將得到的混合物轉(zhuǎn)移到化合物2(1.19kg)的THF淤漿中。將淤漿轉(zhuǎn)移到乙酸(1.5L)和三氟乙酸(TFA)(0.23L)的THF溶液中。加入濃氫氧化銨(1.50L)并將混合物回流。將反應(yīng)混合物冷卻并分離相。將THF層濃縮，加入甲苯。將甲苯層用氫氧化鈉水溶液洗滌，接著用水洗滌，然后濃縮到約6L。加入丙酮，加入對甲苯磺酸(pTSA)(0.73kg)的丙酮溶液并整批過濾。將濾餅用甲苯/丙酮洗滌，將固體物在真空下干燥而得到約90％收率的灰白色固體形式的1.80kg化合物3。
向甲苯、水和化合物3(1.80kg)的混合物中加入氨水(1當(dāng)量)。分離相并將甲苯層用水洗滌。將混合物通過SOLKAFLOC過濾，將濾液濃縮成飽和溶液，然后冷卻到環(huán)境溫度并加入正庚烷。通過過濾分離固體物、用甲苯/正庚烷洗滌，然后真空干燥而得到灰白色固體形式的制備實施例H的混合物。
表1反射時晶相X-射線粉末衍射D-間距(埃)
V型的XPRD圖顯示于

圖1。I-IV型的XRPD圖顯示于圖2-5。兩種水合物形式的XPRD圖顯示于圖6和7。峰位在圖中以度(2θ)表示。差示掃描量熱法(DSC)使用一臺TA Instruments DSC2910儀器，在氮氣氣氛下，在一個開口盤中以1℃/min的加熱速率進行DSC測試。I，II，III，IV和V型的外推起始溫度T0和從熔融吸熱觀察到的熔融焓ΔH顯示于表2中。
表2在氮氣氣氛下，通過在開口盤中以1℃/min的DSC獲得的外推起始熔融溫度T0和熔融焓多晶型物類型 T0(℃) 熔融焓，J/gI型 135.7±0.2 72.9±2.0II型 129.6III型133.2IV型 133.72±0.04 76.9±1.4V型 133.9 84.8
權(quán)利要求
1.一種式A的化合物的多晶型物 所述多晶型物標(biāo)記為V型。
2.權(quán)利要求1的多晶型物，其特征在于具有在約13.7埃的X-射線粉末衍射圖峰位；所述X-射線粉末衍射采用CuKα射線。
3.權(quán)利要求2的多晶型物，其特征還在于具有至少一個在以下數(shù)值周圍的X-射線粉末衍射圖峰位7.2、6.9、6.7、5.8、5.7、5.0、4.9、4.8、4.7、4.5、4.2、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.4、3.3、3.1、3.0、2.9或2.8埃；所述X-射線粉末衍射采用CuKα射線。
4.權(quán)利要求1的多晶型物，其特征在于具有約133.9℃的DSC外推起始熔融溫度。
5.權(quán)利要求1的多晶型物，特征在于具有約134.5℃的DSC最高熔融溫度。
6.權(quán)利要求1的多晶型物，所述多晶型物基本上為純形式。
7.一種包含無毒、治療有效量的權(quán)利要求1的多晶型物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
8.一種治療易于用非甾族消炎劑治療的炎癥疾病的方法，所述方法包括向需要這種治療的病人提供無毒、治療有效量的權(quán)利要求1的多晶型物。
9.一種治療最好用與環(huán)加氧酶-1比較優(yōu)先選擇性抑制環(huán)加氧酶-2的活性劑治療的環(huán)加氧酶介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括向需要這種治療的病人提供無毒、治療有效量的權(quán)利要求1的多晶型物。
10.一種治療下面疾病的方法(a)風(fēng)濕熱，(b)伴隨著流感或其它病毒感染的癥狀、感冒，(c)下背部和頸部疼痛，(d)痛經(jīng)，(e)頭痛，(f)牙痛，(g)扭傷和勞損，(h)肌炎，(i)神經(jīng)痛，(j)滑膜炎，(k)關(guān)節(jié)炎，包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、變質(zhì)關(guān)節(jié)疾病(骨關(guān)節(jié)炎)、痛風(fēng)和類風(fēng)濕性脊椎炎，(l)粘液囊炎，(m)燒傷，(n)損傷，和(o)外科手術(shù)和牙齒手術(shù)后，所述方法包括向需要這種治療的病人提供無毒、治療有效量的權(quán)利要求1的多晶型物。
11.一種制備結(jié)構(gòu)式A的V型多晶型物的方法 所述方法包括將化合物A的多晶型物I、II、III或IV與乙酸異丙酯混合；將所得混合物加熱到低于約75℃的高溫；并隨后冷卻到低溫以生產(chǎn)V型多晶型物。
12.權(quán)利要求11的方法，所述方法還包括分離出所述V型多晶型物。
13.權(quán)利要求12的方法，其中通過過濾實施對所述V型多晶型物的分離。
14.權(quán)利要求11的方法，其中所述高溫為約35-70℃。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述高溫為約50-65℃。
16.權(quán)利要求11的方法，其中所述低溫為約0-30℃。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述低溫為約10-20℃。
18.權(quán)利要求11的方法，其中所述高溫為約50-65℃，并且所述低溫為約10-20℃。
全文摘要
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式(A)的V型多晶型物，該V型多晶型物可用于治療環(huán)加氧酶－2介導(dǎo)的疾病。本發(fā)明涉及用于治療環(huán)加氧酶－2介導(dǎo)的疾病的某些含化合物A的V型多晶型物的藥用組合物。本發(fā)明還涉及合成化合物A的V型多晶型物的方法。
文檔編號A61P21/00GK1443168SQ01810137
公開日2003年9月17日 申請日期2001年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月26日
發(fā)明者L·S·克羅克爾, I·W·戴維斯, R·G·奧斯夫欽, A·科特利爾 申請人:麥克公司