專利名稱：膽汁分泌促進組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及15-酮-前列腺素化合物作為膽汁分泌促進劑的新的用途。
另一方面，已知肝切除術(shù)和肝移植可引起局部缺血-重灌注細胞損傷。自由基可成為細胞損傷的病因；當體內(nèi)自由基過度產(chǎn)生時，它攻擊生物分子和組織，尤其是生物膜上的類脂，導致細胞膜損傷并且它同時產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化物，后者在體內(nèi)引起各種損傷和疾病。另外，由自由基誘發(fā)的肝衰退(其通過局部缺血-重灌注損傷引發(fā))可引起膽汁分泌明顯減少。因此，維持肝臟功能，尤其是肝移植過程期間和肝植入后的膽汁分泌能力成為所要解決的非常重要的課題。
前列腺素(在下文稱作PG(s))是有機羧酸類的成員，它們包含在人或者大多數(shù)其它動物體內(nèi)的組織或器官中，并且呈現(xiàn)廣泛范圍的生理活性。天然發(fā)現(xiàn)的PGs(主要(primary)PGs)通常具有如下式(A)所示的前列腺烷酸骨架 另一方面，主要PGs的一些合成類似物具有被修改的骨架。根據(jù)五元環(huán)部分的結(jié)構(gòu)，將主要PGs分為以下類型PGAs、PGBs、PGCs、PGDs、PGEs、PGFs、PGGs、PGHs、PGIs和PGJs，通過碳鏈部分的不飽和鍵的數(shù)目和位置可將其進一步分為以下三類下標113，14-不飽和的-15-OH下標25，6-和13，14-二不飽和的-15-OH下標35，6-、13，14-和17，18-三不飽和的-15-OH。
根據(jù)9位羥基的構(gòu)型，可將PGFs進一步分為α型(所述羥基為α-構(gòu)型)和β型(所述羥基為β-構(gòu)型)。
已知PGE1、PGE2和PGE3具有血管舒張、降低血壓、胃分泌減少、腸道運動增強、子宮收縮、利尿、支氣管擴張和抗?jié)兓钚?。已知PGF1α、PGF2α和PGF3α具有升高血壓、血管收縮、腸道運動增強、子宮收縮、脂色素體萎縮和支氣管縮小活性。
另外，已知一些15-酮前列腺素(即那些在15位具有替代羥基的氧代基團的化合物)和13，14-二氫-15-酮-前列腺素為主要PGs體內(nèi)代謝期間經(jīng)酶促作用天然產(chǎn)生的物質(zhì)。在USP申請書5073569號、5166174號、5221763號、5212324號和5739161號中已公開有15-酮-PGs(將這些引用的參考文獻結(jié)合到本文以作參考)。
已知在15位具有羥基的前列腺素化合物具有膽汁分泌促進活性。例如，據(jù)報道PGE1、PGE2、PGA1、PGF2α和前列腺環(huán)素在狗和貓體內(nèi)具有利膽作用(J.Physiol.254，813-820，1976；J.Surg.Res.18，391-397，1975；J.Surg.Res.22，545-553，1977；Hepatology 2，275-281，1986；Hepatology 4，644-650，1984；將這些引用的參考文獻結(jié)合到本文以作參考)。
另外，前列腺素E1的肝門內(nèi)給藥增加了其肝被移植替代的豬體內(nèi)的膽汁流量(Transplantation 64，205-209，1997，所引用的參考文獻通過引用結(jié)合到本文中)。另外，在大鼠肝移植模型中，向肝保存溶液中加入TEI-9063、一種穩(wěn)定的PGI2類似物，可以改善植入肝的膽汁產(chǎn)生活性(Transplantation 46，626-628，1998，所引用的參考文獻通過引用結(jié)合到本文中)。
本發(fā)明也提供用于促進膽汁分泌的方法，該方法包括給予患有膽汁分泌不足相關(guān)疾病或癥狀的患者有效量的15-酮-前列腺素化合物的步驟。
本發(fā)明也提供一種在肝移植過程中處理待移植肝的方法，該方法包括使肝與包含15-酮-前列腺素化合物的液體組合物接觸的步驟。
本發(fā)明另外提供15-酮-前列腺素化合物在生產(chǎn)用于治療患有膽汁分泌不足相關(guān)疾病或者癥狀的患者的藥用組合物中的用途。
另外，本發(fā)明提供15-酮-前列腺素化合物在生產(chǎn)用于在肝移植過程中處理待移植肝的藥用組合物中的用途。
在本發(fā)明中，“15-酮-前列腺素化合物”(在下文指“15-酮-PG化合物”)可包括在前列腺烷酸骨架的15位具有替代羥基的氧代基團的化合物的任何衍生物或類似物(包括被取代的衍生物)，而不考慮五元環(huán)的構(gòu)型、雙鍵的數(shù)目、存在或不存在取代基或者在α或ω鏈上的任何其它修飾。
在此所用的15-酮-PG化合物的命名法基于由上式(A)所示前列腺烷酸骨架的編號系統(tǒng)。
式(A)顯示C-20碳原子的基本骨架，但本發(fā)明中的15-酮-PG化合物從未局限于那些具有相同數(shù)目碳原子的物質(zhì)。在式(A)中，組成PG化合物基本骨架的碳原子的編號從羧酸(1號)開始，并且α-鏈上的碳原子朝著五元環(huán)編為2-7號，五元環(huán)上的那些碳原子為8-12號，ω-鏈上的那些碳原子為13-20號。當α-鏈上的碳原子數(shù)目減少時，自2位開始按照順序刪除編號；當α-鏈上的碳原子的數(shù)目增加時，化合物作為在2位具有替代羧基(C-1)的各自的取代基的取代化合物命名。類似地，當ω-鏈上的碳原子的數(shù)目減少時，自20位開始按照順序刪除編號；當ω-鏈上的碳原子數(shù)目增加時，將超出20位的碳原子命名為取代基。除非另外指明，否則所述化合物的立體化學與以上式(A)的相同。
通常，術(shù)語PGD、PGE和PGF各自表示在9位和/或11位具有羥基的PG化合物，但在本說明書中，這些術(shù)語也包括那些在9位和/或11位具有羥基以外的取代基的PG相關(guān)化合物。這樣的化合物指9-脫羥基-9-取代-PG化合物或11-脫羥基-11-取代-PG化合物。具有替代羥基的氫的PG化合物可簡單命名為9或11-脫羥基化合物。
如上所述，15-酮-PG化合物的命名法基于前列腺烷酸骨架。但是如果化合物具有與前列腺素類似的部分構(gòu)造，則可使用縮寫“PG”。因此，其中α-鏈延長2個碳原子，即α-鏈上具有9個碳原子的PG化合物可被命名為2-脫羧基-2-(2-羧基乙基)-15-酮PG化合物。類似地，α-鏈上具有11個碳原子的化合物可被命名為2-脫羧基-2-(4-羧基丁基)-15-酮-PG化合物。另外，其中ω-鏈延長2個碳原子，即ω-鏈上具有10個碳原子的15-酮-PG化合物可被命名為15-酮-20-乙基-PG化合物。不過這些化合物也可按照IUPAC命名系統(tǒng)命名。
本發(fā)明的簡要附1表示試驗例1的結(jié)果，即受試化合物1(13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-18(S)-甲基-前列腺素E1)對正常大鼠體內(nèi)膽汁流量的作用。
圖2A-C表示試驗例2的結(jié)果；2A顯示在膽汁酸存在下當加入10μM受試化合物1時膽汁流量(BF)的時間過程；2B顯示在膽汁酸存在下受試化合物1的取決于劑量的利膽效果；2C顯示應答于受試化合物1的膽汁分泌，顯示出膽汁酸存在(TC(+))和不存在(TC(-))條件下它們之間的差異。
圖3表示試驗例3的結(jié)果；受試化合物1對缺氧/再充氧灌注的大鼠肝的膽汁流量恢復的作用。
圖4表示試驗例4的結(jié)果，將受試化合物1和2(13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-17(R)-甲基-前列腺素E1)加入到肝臟保存溶液中時對大鼠離體肝的膽汁流量的影響。
圖5表示試驗例5的結(jié)果；將受試化合物1和2加入到?jīng)_洗溶液中時對大鼠離體肝的膽汁流量的影響。
本發(fā)明詳述在本發(fā)明中使用的15-酮-PG化合物可以包括其中C-15構(gòu)建羰基的任何PG衍生物或者類似物，并且還可以包括具有13，14-雙鍵(15-酮-PG型1化合物)、13-14和5-6雙鍵(15-酮-PG型2化合物)、或13-14、5-6和17-18雙鍵(15-酮-PG型3化合物)以及13，14-單鍵(13，14-二氫-15-酮-PG化合物)的化合物。
本發(fā)明中所使用的化合物的典型實例包括15-酮-PG型1、15-酮-PG型2、15-酮-PG型3、13，14-二氫-15-酮-PG型1、13，14-二氫-15-酮-PG型2、3，14-二氫-15-酮-PG型3和它們的衍生物。
取代化合物或衍生物的實例包括其中α鏈末端羧基被酯化的15-酮-PG化合物；其中α鏈延長的化合物；它們的生理學上可接受的鹽；在2-3位具有雙鍵或在5-6位具有三鍵的不飽和衍生物；在3、5、6、16、17、18、19和/或20位具有取代基的PG化合物；以及在9和/或11位具有替代羥基的低級烷基或羥基(低級)烷基的PG化合物。
按照本發(fā)明，在3、17、18和/或19位的優(yōu)選取代基包括具有1-4個碳原子的烷基，尤其是甲基和乙基。在16位的優(yōu)選取代基包括低級烷基如甲基和乙基、羥基、鹵素原子如氯和氟、芳氧基如三氟甲基苯氧基。在17位的優(yōu)選取代基包括鹵素原子如氯和氟。在20位的優(yōu)選取代基包括飽和的或不飽和的低級烷基如C1-4烷基、低級烷氧基如C1-4烷氧基、低級烷氧基烷基如C1-4烷氧基-C1-4烷基。在5位的優(yōu)選取代基包括鹵素原子如氯和氟。在6位的優(yōu)選取代基包括形成羰基的氧代基團。在9和11位具有羥基、低級烷基或羥基(低級)烷基取代基的PGs的立體化學可以是α、β或它們的混合物。
另外，以上衍生物可為ω-鏈末端具有烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、苯氧基或苯基的化合物，其中所述鏈比主要PGs短。
特別優(yōu)選的化合物包括在13-14位具有單鍵的13，14-二氫-15-酮-PG化合物、在16位具有一個或兩個鹵素原子如氯和氟的15-酮-16單或二-鹵素PG化合物、其中α鏈的骨架碳延長2個碳原子的2-脫羧基-2-(2-羧基乙基)-15-酮-PG化合物、以及五元環(huán)的9位具有氧代基團和11位具有羥基的15-酮-PGE化合物。
在本發(fā)明中使用的優(yōu)選化合物由式(I)表示 其中W1、W2和W3為碳或氧原子；
L、M和N為氫、羥基、鹵素、低級烷基、低級烷氧基、羥基(低級)烷基或氧基，其中L和M中至少一個為氫以外的基團，并且五元環(huán)可具有一個或多個雙鍵。
A為-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；B為-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；R1為二價飽和或者不飽和低-中級脂族殘基，是未取代的或者被鹵素、烷基、羥基、氧基、芳基或雜環(huán)基取代；Ra為飽和或不飽和低-中級脂族烴殘基，是未取代的或者被以下基團取代鹵素、氧基、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)-氧基；環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)-氧基。
以上描述的化合物當中一組特別優(yōu)選的化合物由通式(II)表示 其中L、M、R1、A和B為與上述相同的定義。
X1和X2為氫、低級烷基或鹵素；R1為二價飽和或者不飽和低-中級脂肪烴殘基，是未取代的或者被鹵素、氧基、芳基或雜環(huán)基取代；R2為單鍵或者低級亞烷基；R3為低級烷基、低級烷氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)-氧基。
在上式中，在對R1和Ra的定義中的術(shù)語“不飽和”意指包括間隔地、分開地或者連續(xù)地存在于主鏈和/或側(cè)鏈碳原子間的一個或多個雙鍵和/或三鍵。
兩個連續(xù)位置之間的不飽和鍵通過指明兩個位置中的較低級數(shù)來表示，兩個末端位置之間的不飽和鍵通過指明兩個位置來表示。優(yōu)選的不飽和鍵為2位雙鍵和5-位雙鍵或三鍵。
術(shù)語“低-中級脂族烴”意指具有1-14個碳原子的直鏈或支鏈的烴，其中側(cè)鏈優(yōu)選具有1-3個碳原子。優(yōu)選的R1具有1-10個，更優(yōu)選6-10個碳原子，并且優(yōu)選的Ra具有1-10個，更優(yōu)選1-8個碳原子。
術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
除非另外指明，否則術(shù)語“低級”意指具有1-6個碳原子的基團。
術(shù)語“低級烷基”意指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。
術(shù)語“低級烷氧基”意指低級烷基-O-，其中低級烷基如上定義。
術(shù)語“羥基(低級)烷基”意指被至少一個羥基取代的如上定義的低級烷基，例如羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基和1-甲基-1-羥基乙基。
術(shù)語“低級烷酰氧基”意指由式RCO-O-表示的基團，其中RCO-為通過如上定義的低級烷基氧化形成的酰基，例如乙?；?。
術(shù)語“環(huán)(低級)烷基”意指通過如上定義的但包含3個或更多個碳原子的低級烷基環(huán)化形成的基團，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語“環(huán)(低級)烷氧基”意指由式環(huán)(低級)烷基-O-表示的基團，其中環(huán)(低級)烷基如上定義。
術(shù)語“芳基”包括任選取代的芳族烴環(huán)，優(yōu)選為單環(huán)基團，例如苯基、萘基、甲苯基和二甲苯基。取代基的實例包括鹵素、低級烷氧基和鹵代(低級)烷基，其中鹵素原子和低級烷基如上定義。
術(shù)語“芳氧基”意指由式ArO-表示的基團，其中Ar為如上定義的芳基。
術(shù)語“雜環(huán)基”包括單環(huán)至三環(huán)，優(yōu)選單雜環(huán)基，其為具有任選取代的碳原子和1-4個，優(yōu)選1-3個1或2種選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-14元，優(yōu)選5-10元環(huán)。雜環(huán)基的實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、吡喃基、吡啶基、pyridazyl、嘧啶基、pyrazyl、2-吡咯啉基、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉代、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、puryl、喹唑啉基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯并噻唑基和吩噻嗪基。在該情況下的取代基的實例包括鹵素和鹵素取代的低級烷基，其中鹵素原子和低級烷基如上定義。
術(shù)語“雜環(huán)-氧基”意指由式HcO-表示的基團，其中Hc為如上定義的雜環(huán)基。
術(shù)語A的“官能衍生物”包括鹽類(優(yōu)選藥學上可接受的鹽)、醚類、酯類和酰胺類。
合適的“藥學上可接受的鹽”的實例包括常規(guī)使用的無毒鹽，例如與無機堿形成的鹽，如堿金屬鹽(鈉鹽、鉀鹽等)、堿土金屬鹽(鈣鹽、鎂鹽等)、銨鹽；與有機堿形成的鹽，例如胺鹽(如甲胺鹽、二甲胺鹽、環(huán)己胺鹽、芐胺鹽、哌啶鹽、乙二胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、三(羥基甲基氨基)乙烷鹽、單甲基單乙醇胺鹽、普魯卡因鹽和咖啡因鹽)、堿性氨基酸鹽(如精氨酸鹽和賴氨酸鹽)、四烷基銨鹽等。例如可按照常規(guī)方法或者通過鹽交換方法從相應的酸和堿制備這些鹽。
醚的實例包括烷基醚，例如低級烷基醚如甲基醚、乙基醚、丙基醚、異丙基醚、丁基醚、異丁基醚、叔丁基醚、戊基醚和1-環(huán)丙基乙基醚；中等或者更高級的烷基醚如辛基醚、二乙基己基醚、十二烷基醚和十六烷基醚；不飽和的醚如油基醚和亞麻基(linolenyl)醚；低級鏈烯基醚如乙烯基醚和烯丙基醚；低級鏈炔基醚如乙炔基醚和丙炔基醚；羥基(低級)烷基醚如羥基乙基醚和羥基異丙基醚；低級烷氧基(低級)烷基醚如甲氧基甲基醚和1-甲氧基乙基醚；任選取代的芳基醚如苯基醚、甲苯磺?；选⑹宥』交?、水楊基醚、3，4-二甲氧基苯基醚和苯甲酰氨基苯基醚；以及芳基(低級)烷基醚如芐基醚、三苯甲基醚和二苯甲基醚。
酯的實例包括脂族酯，例如低級烷基酯如甲基酯、乙基酯、丙基酯、異丙基酯、丁基酯、異丁基酯、叔丁基酯、戊基酯和1-環(huán)丙基乙基酯；低級鏈烯基酯如乙烯基酯和烯丙基酯；低級鏈炔基酯如乙炔基酯和丙炔基酯；羥基(低級)烷基酯如羥基乙基酯；和低級烷氧基(低級)烷基酯如甲氧基甲基酯和1-甲氧基乙基酯，以及例如任選取代的芳基酯如苯基酯、甲苯基酯、叔丁基苯基酯、水楊基酯、3，4-二甲氧基苯基酯和苯甲酰氨基苯基酯；和芳基(低級)烷基酯如芐基酯、三苯甲基酯和二苯甲基酯。酰胺的實例包括單-或二-低級烷基酰胺如甲基酰胺、乙基酰胺和二甲基酰胺；芳基酰胺如N-酰苯胺和N-某?；妆桨?；和烷基或芳基磺酰胺如甲基磺酰胺、乙基磺酰胺和甲苯基磺酰胺。
L和M的優(yōu)選實例包括羥基和氧基，尤其是M為羥基和L為氧基，其提供所謂PGE類型的5-元環(huán)結(jié)構(gòu)。
A-基團的優(yōu)選實例包括-COOH及其藥學上可接受的鹽、酯和酰胺。
B的優(yōu)選實例為-CH2-CH2-，其提供所謂13，14-二氫類型的結(jié)構(gòu)。
X1和X2的優(yōu)選實例為它們中至少一個為鹵素，更優(yōu)選兩者均為鹵素，尤其是氟，提供所謂16，16-二氟類型的結(jié)構(gòu)。
優(yōu)選R1為含有1-10個碳原子，優(yōu)選6-10個且更優(yōu)選8個碳原子的烴。
R1的實例包括例如以下基團-CH2-CH2--CH2-CH2-CH2-CH2--CH2-CH＝CH-CH2-，-CH2-C≡C-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-，-CH2-C≡C-CH2-CH--CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2--CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-，優(yōu)選Ra為含有1-10個碳原子，更優(yōu)選1-8個碳原子的烴。Ra可具有1個或2個具有1個碳原子的側(cè)鏈。
本發(fā)明中的環(huán)和α-和/或ω鏈的構(gòu)型可與主要PGs相同或者不同。但本發(fā)明也包括具有主要類型構(gòu)型的化合物和非主要類型構(gòu)型的化合物的混合物。
當本發(fā)明的15-酮-PG化合物例如在13和14號碳原子之間具有單鍵時，所述化合物可通過在11位羥基和15位氧代基之間形成半縮醛而處于酮-半縮醛平衡。
如果存在以上這樣的互變異構(gòu)體，則兩種互變異構(gòu)體的比例隨分子其余部分的結(jié)構(gòu)或者所存在取代基的種類而變化。有時一種異構(gòu)體可以相對于另一種以優(yōu)勢存在。但是推薦本發(fā)明中所使用的化合物包括兩種異構(gòu)體。另外，當本發(fā)明中使用的化合物可由基于酮-型的結(jié)構(gòu)式或命名表示，而與異構(gòu)體存在或者不存在無關(guān)時，應指明的是這樣的結(jié)構(gòu)或命名并不打算排除半縮醛型化合物。
在本發(fā)明中，任何單獨的互變異構(gòu)體及其混合物、或者光學異構(gòu)體及其混合物、外消旋混合物和其它異構(gòu)體如立體異構(gòu)體可用于相同的目的。
通過在USP 5073569、5166174、5221763、5212324和5739161號以及美國專利申請系列號09011218(所引用的這些參考文獻通過引用結(jié)合到本文中)中公開的方法，可制備本發(fā)明中使用的一些化合物。
本發(fā)明中使用的化合物可用作作用于動物和人類的藥物并且能夠全身或者局部應用。通常可通過口服給藥、靜脈注射(包括輸注)、皮下注射、直腸內(nèi)給藥、陰道內(nèi)給藥等進行給藥。劑量根據(jù)患者的種類，即具體的動物或人類、年齡、體重、待治療的癥狀、所需治療效果、給藥途徑、療程等而變化。通過每天2-4次全身給藥或者以每天0.001-500mg/kg的量連續(xù)給藥能夠得到滿意的效果。
可以將本發(fā)明的膽汁分泌促進組合物配制成用于口服給藥、注射、用于灌注或者用于外部給藥的組合物、片劑、舌下、栓劑和陰道栓劑。
本發(fā)明的組合物可與藥學上可接受的添加劑混合。在本說明書中，術(shù)語“添加劑”指與15-酮-前列腺素化合物一起包含在組合物中的成分，可包括例如賦形劑、稀釋劑、填充劑、溶劑、潤滑劑、輔劑、粘合劑、崩解劑、包衣劑、囊化劑、膏劑基質(zhì)、栓劑基質(zhì)、氣溶膠劑、乳化劑、分散劑、懸浮劑、粘度-增強劑、張度劑、緩沖劑、安撫劑、防腐劑、抗氧化劑、矯正劑、芳香矯正劑、矯味劑、著色劑和功能物質(zhì)(例如環(huán)糊精或生物降解聚合物)。在藥劑學的普通參考書中已描述有添加劑的細節(jié)，并且可選自那些所描述的添加劑。
包含在本發(fā)明的膽汁分泌促進組合物中的15-酮-前列腺素化合物的量可根據(jù)組合物的配方而變化，并且一般可為0.0001-10.0wt％，更優(yōu)選為0.001-1.0wt％。
用于口服給藥的固體組合物的實例包括片劑、糖錠劑、舌下片劑、膠囊劑、丸劑、粉劑、顆粒劑等。通過使一種或者更多種活性成分與至少一種下述惰性稀釋劑混合可制備固體組合物，所述惰性稀釋劑為例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微細結(jié)晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和硅鋁酸鎂。所述組合物還可包含惰性稀釋劑以外的添加劑，例如潤滑劑如硬脂酸鎂、崩解劑如葡萄糖酸纖維素鈣、穩(wěn)定劑如α-、β-或γ-環(huán)糊精、醚環(huán)糊精如二甲基-α-、二甲基-β-、三甲基-β-或羥丙基-β-環(huán)糊精、支鏈環(huán)糊精如葡糖基-或麥芽糖基-環(huán)糊精、甲?；h(huán)糊精、含硫環(huán)糊精、misoprotol或磷脂類。當用環(huán)糊精作穩(wěn)定劑時，活性成分可與環(huán)糊精一起形成包合化合物以改善穩(wěn)定性。通過將成分包含在自磷脂制備的脂質(zhì)體中也可改善穩(wěn)定性。如果必要，可用腸溶或胃腸溶薄膜例如白糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等將片劑和丸劑包衣。它們可用兩層或者更多層覆蓋。另外，通過易于降解的材料如明膠可將組合物包囊化。當要求迅速起效時舌下片劑為優(yōu)選。
組合物的基質(zhì)可以是甘油、乳糖等。用于口服給藥的液體組合物的實例包括乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑、酏劑等。所述組合物還可包含常規(guī)使用的惰性稀釋劑，例如純水或乙醇。所述組合物可包含惰性稀釋劑以外的添加劑，例如輔劑如潤濕劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑、芳香劑和防腐劑。
本發(fā)明的組合物可以以其包含一種或者更多種活性成分的噴霧組合物的形式存在并且可按照已知方法制備。
用于非腸道給藥的本發(fā)明注射組合物的實例包括滅菌水溶液或非水溶液、混懸劑和乳劑。用于水溶液或者混懸劑的稀釋劑可包括例如注射用蒸餾水、生理鹽水和Ringer’s溶液。
用于溶液劑和混懸劑的非水稀釋劑可包括例如丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄欖油、醇類如乙醇和聚山梨醇酯。所述組合物還可包含添加劑，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑等。通過例如滅菌過濾器過濾、與滅菌劑混合、或者借助氣體或放射性同位素照射可將它們滅菌。注射組合物也可作為臨用前溶于滅菌注射溶劑的滅菌粉末組合物來提供。
本發(fā)明的組合物的另一種制劑可為直腸或者陰道栓劑。通過使至少一種本發(fā)明的活性化合物與栓劑基質(zhì)如可可脂混合，可制備所述栓劑，并且可任選與具有合適的軟化溫度的非離子表面活性劑混合以改善吸收性。
在此所用的術(shù)語“治療”指控制癥狀的任何方法，包括預防、護理、緩解癥狀和捕捉或者緩解癥狀的發(fā)展。當在“肝的治療”等含義中使用時，術(shù)語“治療”或者“處理”指使液體組合物與肝接觸的任何方法，包括用液體組合物灌注或者沖洗肝以及在液體組合物中保存肝。
當本發(fā)明中所用的化合物用于肝移植過程中時，如上所述可將它給予身體或者可用于處理待移植的肝。
當用于處理待移植的肝時，本發(fā)明的組合物可用作切除過程期間灌注所述肝的灌注溶液，用作移出肝的保存溶液和血液再灌注前沖洗肝的沖洗溶液。可將本發(fā)明中所用的化合物加入到灌注液、防腐溶液和沖洗溶液的任何一種中，或者加入到它們的兩種或者三種中。
用于肝移植的本發(fā)明組合物可以配制成液體組合物或者臨用前溶解的固體組合物。臨用前可將所述固體組合物在純水或鹽水中溶解、懸浮或者乳化。固體組合物可為片劑、顆粒劑、粉劑等并且可按照已知的方法制備。所述固體組合物可包含常規(guī)添加劑，例如賦形劑、粘合劑、崩解劑、分散劑、重吸收劑、緩沖劑、表面活性劑、增溶劑、防腐劑、乳化劑、張度劑、穩(wěn)定劑和pH控制劑。另外，可將用于常規(guī)肝移植中肝處理的任何其它防腐劑加入到組合物中，只要不違背本發(fā)明的目的即可。
另外，可在臨用前將用于處理待移植肝的組合物溶解在用于器官移植的常規(guī)溶液例如Euro Collins溶液(EC溶液)、Wisconsin溶液(U-W溶液)和Krebs-Ringer溶液中。
用于肝處理的組合物中的15-酮-PG化合物濃度可依化合物的種類、肝的狀態(tài)、處理時間等而變化，通常，最終濃度可為約0.001μM/L-1000μM/L，優(yōu)選為約0.1μM/L-100μM/L。
本發(fā)明的膽汁分泌促進組合物可用來治療由膽汁分泌不足引起的各種癥狀和疾病。該組合物具有促進膽汁分泌的能力，與膽汁酸存在或者不存在無關(guān)。另外，所述組合物可作為肝保存溶液、灌注液或沖洗溶液用于肝移植。
本發(fā)明的膽汁分泌促進組合物可進一步與任何其它的活性成分混合，只要不背離本發(fā)明的目的即可。
如自所述結(jié)果可知，給予受試化合物1可以顯著增加正常大鼠膽汁流量。試驗例2試驗方法采用雄性Wister大鼠。在戊巴比妥鈉麻醉下將每只大鼠插管以收集膽汁。插入導管并固定在門靜脈。在4.0ml/min/g肝重量的恒定流速下，通過蠕動泵經(jīng)導管輸注用95％O2和5％CO2(pH7.4，37℃)飽和的Krebs-Ringer溶液灌注肝。在灌注下移出肝。在膽汁分泌必須維持在生理水平的情況下，用?；悄懰徕c(30μmol/l)補充的Krebs-Ringer溶液灌注肝。對于試驗組動物，將受試化合物1加入到Krebs-Ringer溶液中。每隔5分鐘收集包括試驗組和對照組在內(nèi)的每只動物的膽汁。結(jié)果受試化合物1對灌注的大鼠肝的膽汁流量的影響顯示在圖2A、圖2B和圖2C中。圖2A顯示在膽汁酸存在下當加入10μM受試化合物1時膽汁流量(BF)的時間過程。圖2B顯示在膽汁酸存在下受試化合物1的取決于劑量的利膽作用。圖2C顯示應答于受試化合物1的膽汁分泌，在膽汁酸存在(TC(+))或者不存在(TC(-))下它們之間的差異。
根據(jù)下面顯示的結(jié)果，受試化合物1顯著增加灌注的大鼠肝的膽汁流量。受試化合物1增加膽汁流量與膽汁酸的存在或者不存在無關(guān)。試驗例3試驗方法如在試驗例2中描述的那樣，通過相同的方法制備離體灌注肝樣品。用95％N2和5％CO2飽和的Krebs-Ringer溶液灌注試驗組和對照組的每一份肝20分鐘以使肝暴露于無氧條件下。在此之后，用95％O2和5％CO2飽和的Krebs-Ringer溶液灌注以使肝再充氧。再充氧步驟后，將10μM的受試化合物1加入到用于試驗組的Krebs-Ringer溶液中。結(jié)果受試化合物1對缺氧/再充氧灌注的大鼠肝的膽汁流量恢復的作用顯示在圖3中。
如自所述結(jié)果揭示的那樣，與處理前的膽汁流量(BF)(100％)相比較，通過缺氧處理BF減少至20％。然后，用與受試化合物1混合的溶液再充氧可以比用與媒介物混合的溶液再充氧顯著增加膽汁流量。試驗例4試驗方法用戊巴比妥鈉將雄性Wister大鼠麻醉并通過腹部正中切口將肝門區(qū)域暴露。將膽總管插入導管并且將一支配備有三通活栓的19計量器surflo針插入門束(portal stem)。立即在4.0ml/min/g肝的速率下，用被氧化的Krebs-Ringer緩沖液灌注肝且自下腔靜脈放血。切除Treitz氏韌帶(圍繞肝的韌帶)和隔膜并將肝移出體外且經(jīng)歷冠外灌注。使肝經(jīng)歷15分鐘的預灌注直到它的耗氧量達到恒定，然后，于4℃將灌注液變換為威斯康星大學(U-W溶液)溶液。完成交換后，立即自灌注循環(huán)移出與三通活栓連接的肝并且夾住入口。然后，在相同溫度下將肝放置到U-W溶液中并貯存16小時。(據(jù)報道稱，該貯存期間后，自再灌注發(fā)生起15分鐘內(nèi)生成氧自由基并且膽汁分泌的量明顯減少；Hepatology第30卷，第6期，1454-1463，1999，所引用的參考文獻通過引用結(jié)合到本文中)。貯存16小時后，用Krebs-Ringer溶液再灌注肝40分鐘。在再灌注期間，每5分鐘測定膽汁流量。
在以上灌注方法中，將10μM的受試化合物1或受試化合物2(13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-17(R)-甲基-前列腺素E1)加入到U-W溶液中以測定這些藥物對膽汁流量恢復的作用。結(jié)果當將受試化合物1和受試化合物2加入到肝保存溶液中時，它們對大鼠離體肝的膽汁流量的影響顯示在圖4中。
按照下面的結(jié)果，將受試化合物1和受試化合物2加入到肝保存溶液中可顯著增加再灌注步驟的膽汁流量。試驗例5試驗方法除將受試化合物1和受試化合物2加入到Krebs-Ringer溶液中外，重復試驗例4的灌注方案，即將沖洗溶液灌注40分鐘以測定膽汁流量的恢復。結(jié)果當將受試化合物1和受試化合物2加入到?jīng)_洗溶液中時，它們對大鼠離體肝膽汁流量的影響顯示在圖5中。
該結(jié)果表明通過將受試化合物1和受試化合物2加入到?jīng)_洗溶液中使冷藏大鼠肝的再灌注的膽汁流量顯著增加。
工業(yè)應用本發(fā)明所用化合物可用作膽汁分泌促進劑，因此，它可用于治療或者預防由膽汁分泌不足引起的或者相關(guān)的各種疾病和癥狀，并且也可用于肝移植過程作為肝保存溶液、灌注液和沖洗溶液或者肝植入后治療的藥物。
權(quán)利要求
1.一種膽汁分泌促進組合物，該組合物包含作為活性成分的15-酮-前列腺素化合物。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中15-酮-前列腺素化合物是由通式(I)表示的化合物 其中W1、W2和W3為碳或氧原子；L、M和N為氫、羥基、鹵素、低級烷基、低級烷氧基、羥基(低級)烷基或氧代基，其中L和M中至少一個為氫以外的基團，并且五元環(huán)可具有一個或多個雙鍵；A為-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；B為-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；R1為二價飽和或不飽和低-中級脂族烴殘基，是未取代的或者被鹵素、烷基、羥基、氧代、芳基或雜環(huán)基取代；Ra為飽和或不飽和低-中級脂族烴殘基，是未取代的或者被以下基團取代鹵素、氧代、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)-氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)-氧基。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中15-酮-前列腺素化合物為13，14-二氫-15-酮-前列腺素化合物。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中15-酮-前列腺素化合物為15-酮-16-單或二-鹵素-前列腺素化合物。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中15-酮-前列腺素化合物為13，14-二氫-15-酮-16-單或二-鹵素-前列腺素化合物。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中15-酮-前列腺素化合物為15-酮-16-單或二-氟-前列腺素化合物。
7.權(quán)利要求1的組合物，其中15-酮-前列腺素化合物為13，14-二氫-15-酮-16-單或二-氟-前列腺素化合物。
8.權(quán)利要求1的組合物，其中15-酮-前列腺素化合物為15-酮-前列腺素E化合物。
9.權(quán)利要求1的組合物，其中15-酮-前列腺素化合物為13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-18-甲基-前列腺素E1。
10.權(quán)利要求1的組合物，其中15-酮-前列腺素化合物為13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-17-甲基-前列腺素E1。
11.權(quán)利要求1的組合物，該組合物被用于在肝移植過程中處理肝。
12.權(quán)利要求11的組合物，該組合物被配制成為保存溶液。
13.權(quán)利要求11的組合物，該組合物被配制成為灌注液。
14.權(quán)利要求1 1的組合物，該組合物被配制成為沖洗溶液。
15.一種用于處理待移植肝的組合物，該組合物包含作為活性成分的15-酮-前列腺素化合物。
16.權(quán)利要求15的組合物，其中15-酮-前列腺素化合物為由通式(I)表示的化合物 其中W1、W2和W3為碳或氧原子；L、M和N為氫、羥基、鹵素、低級烷基、低級烷氧基、羥基(低級)烷基或氧代基，其中L和M中至少一個為氫以外的基團，并且五元環(huán)可具有一個或多個雙鍵；A為-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；B為-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；R1為二價飽和或不飽和低-中級脂族烴殘基，是未取代的或者被鹵素、烷基、羥基、氧代、芳基或雜環(huán)基取代；Ra為飽和或不飽和低-中級脂族烴殘基，是未取代的或者被以下基團取代鹵素、氧代、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)-氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)-氧基。
17.權(quán)利要求15的組合物，其中15-酮-前列腺素化合物為13，14-二氫-15-酮-前列腺素化合物。
18.權(quán)利要求15的組合物，其中15-酮-前列腺素化合物為15-酮-16-單或二-鹵素-前列腺素化合物。
19.權(quán)利要求15的組合物，其中15-酮-前列腺素化合物為13，14-二氫-15-酮-16-單或二-鹵素-前列腺素化合物。
20.權(quán)利要求15的組合物，其中15-酮-前列腺素化合物為15-酮-16-單或二-氟-前列腺素化合物。
21.權(quán)利要求15的組合物，其中15-酮-前列腺素化合物為13，14-二氫-15-酮-16-單或二-氟-前列腺素化合物。
22.權(quán)利要求15的組合物，其中15-酮-前列腺素化合物為15-酮-前列腺素E化合物。
23.權(quán)利要求15的組合物，其中15-酮-前列腺素化合物為13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-18-甲基-前列腺素E1。
24.權(quán)利要求15的組合物，其中15-酮-前列腺素化合物為13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-17-甲基-前列腺素E1。
25.權(quán)利要求15的組合物，該組合物被配制成為保存溶液。
26.權(quán)利要求15的組合物，該組合物被配制成為灌注液。
27.權(quán)利要求15的組合物，該組合物被配制成為沖洗溶液。
28.一種促進膽汁分泌的方法，該方法包括給予患有膽汁分泌不足相關(guān)疾病或癥狀的患者有效量的15-酮-前列腺素化合物。
29.權(quán)利要求28的方法，其中15-酮-前列腺素化合物為由通式(I)表示的化合物 其中W1、W2和W3為碳或氧原子；L、M和N為氫、羥基、鹵素、低級烷基、低級烷氧基、羥基(低級)烷基或氧代，其中L和M中至少一個為氫以外的基團，并且五元環(huán)可具有一個或多個雙鍵；A為-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；B為-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；R1為二價飽和或不飽和低-中級脂族烴殘基，是未取代的或者被鹵素、烷基、羥基、氧代、芳基或雜環(huán)基取代；Ra為飽和或不飽和低-中級脂族烴殘基，是未取代的或者被以下基團取代鹵素、氧代、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)-氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)-氧基。
30.權(quán)利要求28的方法，其中15-酮-前列腺素化合物為13，14-二氫-15-酮-前列腺素化合物。
31.權(quán)利要求28的方法，其中15-酮-前列腺素化合物為15-酮-16-單或二-鹵素-前列腺素化合物。
32.權(quán)利要求28的方法，其中15-酮-前列腺素化合物為13，14-二氫-15-酮-16-單或二-鹵素-前列腺素化合物。
33.權(quán)利要求28的方法，其中15-酮-前列腺素化合物為15-酮-16-單或二-氟-前列腺素化合物。
34.權(quán)利要求28的方法，其中15-酮-前列腺素化合物為13，14-二氫-15-酮-16-單或二-氟-前列腺素化合物。
35.權(quán)利要求28的方法，其中15-酮-前列腺素化合物為15-酮-前列腺素E化合物。
36.權(quán)利要求28的方法，其中15-酮-前列腺素化合物為13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-18-甲基-前列腺素E1。
37.權(quán)利要求28的方法，其中15-酮-前列腺素化合物為13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-17-甲基-前列腺素E1。
38.一種在肝移植過程中處理待移植肝的方法，該方法包括使肝與包含15-酮-前列腺素化合物的液體組合物接觸的步驟。
39.權(quán)利要求38的方法，其中15-酮-前列腺素化合物為由通式(I)表示的化合物 其中W1、W2和W3為碳或氧原子；L、M和N為氫、羥基、鹵素、低級烷基、低級烷氧基、羥基(低級)烷基或氧代基，其中L和M中至少一個為氫以外的基團，并且五元環(huán)可具有一個或多個雙鍵；A為-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；B為-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；R1為二價飽和或不飽和低-中級脂族烴殘基，是未取代的或者被鹵素、烷基、羥基、氧代、芳基或雜環(huán)基取代；Ra為飽和或不飽和低-中級脂族烴殘基，是未取代的或者被以下基團取代鹵素、氧代、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)-氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)-氧基。
40.權(quán)利要求38的方法，其中15-酮-前列腺素化合物為13，14-二氫-15-酮-前列腺素化合物。
41.權(quán)利要求38的方法，其中15-酮-前列腺素化合物為15-酮-16-單或二鹵素-前列腺素化合物。
42.權(quán)利要求38的方法，其中15-酮-前列腺素化合物為13，14-二氫-15-酮-16-單或二-鹵素-前列腺素化合物。
43.權(quán)利要求38的方法，其中15-酮-前列腺素化合物為15-酮-16-單或二-氟-前列腺素化合物。
44.權(quán)利要求38的方法，其中15-酮-前列腺素化合物為13，14-二氫-15-酮-16-單或二-氟-前列腺素化合物。
45.權(quán)利要求38的方法，其中15-酮-前列腺素化合物為15-酮-前列腺素E化合物。
46.權(quán)利要求38的方法，其中15-酮-前列腺素化合物為13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-18-甲基-前列腺素E1。
47.權(quán)利要求38的方法，其中15-酮-前列腺素化合物為13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-17-甲基-前列腺素E1。
48.權(quán)利要求38的方法，其中所述液體組合物為保存溶液。
49.權(quán)利要求38的方法，其中所述液體組合物為灌注液。
50.權(quán)利要求38的方法，其中所述液體組合物為沖洗溶液。
51.15-酮-前列腺素化合物在制造用于治療患有膽汁分泌紊亂相關(guān)疾病或癥狀的患者的藥用組合物中的用途。
52.權(quán)利要求51的用途，其中15-酮-前列腺素化合物為由通式(I)表示的化合物 其中W1、W2和W3為碳或氧原子；L、M和N為氫、羥基、鹵素、低級烷基、低級烷氧基、羥基(低級)烷基或氧代基，其中L和M中至少一個為氫以外的基團，并且五元環(huán)可具有一個或多個雙鍵；A為-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；B為-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；R1為二價飽和或不飽和低-中級脂族烴殘基，是未取代的或者被鹵素、烷基、羥基、氧代、芳基或雜環(huán)基取代；Ra為飽和或不飽和低-中級脂族烴殘基，是未取代的或者被以下基團取代鹵素、氧代、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)-氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)-氧基。
53.權(quán)利要求51的用途，其中15-酮-前列腺素化合物為13，14-二氫-15-酮-前列腺素化合物。
54.權(quán)利要求51的用途，其中15-酮-前列腺素化合物為15-酮-16-單或二-鹵素-前列腺素化合物。
55.權(quán)利要求51的用途，其中15-酮-前列腺素化合物為13，14-二氫-15-酮-16-單或二-鹵素-前列腺素化合物。
56.權(quán)利要求51的用途，其中15-酮-前列腺素化合物為15-酮-16-單或二-氟-前列腺素化合物。
57.權(quán)利要求51的用途，其中15-酮-前列腺素化合物為13，14-二氫-15-酮-16-單或二-氟-前列腺素化合物。
58.權(quán)利要求51的用途，其中15-酮-前列腺素化合物為15-酮-前列腺素E化合物。
59.權(quán)利要求51的用途，其中15-酮-前列腺素化合物為13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-18-甲基-前列腺素E1。
60.權(quán)利要求51的用途，其中15-酮-前列腺素化合物為13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-17-甲基-前列腺素E1。
61.15-酮-前列腺素化合物在制造用于在肝移植過程中處理待移植肝的藥用組合物中的用途。
62.權(quán)利要求61的用途，其中15-酮-前列腺素化合物為由通式(I)表示的化合物 其中W1、W2和W3為碳或氧原子；L、M和N為氫、羥基、鹵素、低級烷基、低級烷氧基、羥基(低級)烷基或氧代基，其中L和M中至少一個為氫以外的基團，并且五元環(huán)可具有一個或多個雙鍵；A為-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；B為-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；R1為二價飽和或不飽和低-中級脂族烴殘基，是未取代的或者被鹵素、烷基、羥基、氧代、芳基或雜環(huán)基取代；Ra為飽和或不飽和低-中級脂族烴殘基，是未取代的或者被以下基團取代鹵素、氧代、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)-氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)-氧基。
63.權(quán)利要求61的用途，其中15-酮-前列腺素化合物為13，14-二氫-15-酮-前列腺素化合物。
64.權(quán)利要求61的用途，其中15-酮-前列腺素化合物為15-酮-16-單或二-鹵素-前列腺素化合物。
65.權(quán)利要求61的用途，其中15-酮-前列腺素化合物為13，14-二氫-15-酮-16-單或二-鹵素-前列腺素化合物。
66.權(quán)利要求61的用途，其中15-酮-前列腺素化合物為15-酮-16-單或二-氟-前列腺素化合物。
67.權(quán)利要求61的用途，其中15-酮-前列腺素化合物為13，14-二氫-15-酮-16-單或二-氟-前列腺素化合物。
68.權(quán)利要求61的用途，其中15-酮-前列腺素化合物為15-酮-前列腺素E化合物。
69.權(quán)利要求61的用途，其中15-酮-前列腺素化合物為13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-18-甲基-前列腺素E1。
70.權(quán)利要求61的用途，其中15-酮-前列腺素化合物為13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-17-甲基-前列腺素E1。
71.權(quán)利要求61的用途，其中所述組合物被配制成保存溶液。
72.權(quán)利要求61的用途，其中所述組合物被配制成灌注液。
73.權(quán)利要求61的用途，其中所述組合物被配制成沖洗溶液。
全文摘要
公開了一種包含作為活性成分的15－酮－前列腺素化合物的膽汁分泌促進組合物。該組合物可用于治療患有膽汁分泌不足相關(guān)疾病或癥狀的患者，也可用于在肝移植過程中處理待移植肝。
文檔編號A61P1/18GK1450899SQ01810583
公開日2003年10月22日 申請日期2001年4月5日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月6日
發(fā)明者上野隆司, 末松誠 申請人:蘇坎波公司