專利名稱：含有鈣阻滯劑的穩(wěn)定藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有鈣阻滯劑的穩(wěn)定藥物組合物。
但是過去的制劑在儲存穩(wěn)定性等穩(wěn)定性方面不一定能滿足要求，需要有具備優(yōu)良儲存穩(wěn)定性的藥物組合物。
本發(fā)明者們對含有鈣阻滯劑的藥物組合物進行了長期深入的研究，結(jié)果通過在鈣阻滯劑中混入藥理學上可接受的堿性介質(zhì)，發(fā)現(xiàn)了在儲存穩(wěn)定性等方面具有優(yōu)良穩(wěn)定性的藥物組合物，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明提供含有鈣阻滯劑的穩(wěn)定藥物組合物。
-1-哌嗪基取代的C1-C4烷基，被可被氟取代的苯基取代的C3-C4鏈烯基或者其氮原子被可被氟取代的苯基甲基或者二(可被氟取代的苯基)甲基取代的4-6元環(huán)狀氨基，R3表示具有選自鹵素、硝基和1，2-亞甲基二氧基的1-2個取代基的苯基，R4表示可被甲氧基取代的C1-C4烷氧羰基、1，3，2-膦雜環(huán)己烷(phosphorinan)-2-基或5，5-二甲基-1，3，2-膦雜環(huán)己烷-2-基，R5表示C1-C4烷基]。
在上述通式(I)中，R1的可被氨基甲酰氧基或2-氨基乙氧基取代的C1-C4烷基的C1-C4烷基部分，R2的可被乙酰基、N-甲基-N-(可被氟取代的苯基甲基)氨基、N-(可被氟取代的苯基)-N-(可被氟取代的苯基甲基)氨基、2-四氫呋喃基或4-[可被氟取代的苯基甲基或二(可被氟取代的苯基)甲基]-1-哌嗪基取代的C1-C4烷基的C1-C4烷基部分，R4的可被甲氧基取代的C1-C4烷氧羰基的C1-C4烷基部分以及R5的C1-C4烷基可以是例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基；R1和R5優(yōu)選為甲基或乙基，更優(yōu)選為甲基；R2優(yōu)選為甲基、乙基、異丙基或異丁基；R4優(yōu)選為甲基、乙基或異丙基。
R2的被可被氟取代的苯基取代的C3-C4鏈烯基可以是例如3-苯基-2-丙烯基、3-(4-氟代苯基)-2-丙烯基、4-苯基-3-丁烯基或2-甲基-3-苯基-2-丙烯基，優(yōu)選3-苯基-2-丙烯基。
R2的其氮原子被可被氟取代的苯基甲基或者二(可被氟取代的苯基)甲基取代的4-6元環(huán)狀氨基為例如1-芐基-3-氮雜環(huán)丁烷基、1-二苯基甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基、1-(二-4-氟代苯基甲基)-3-氮雜環(huán)丁烷基、1-芐基-3-吡咯烷基、1-(4-氟代苯基甲基)-3-吡咯烷基、1-二苯基甲基-3-吡咯烷基、1-芐基-3-哌啶基、1-(4-氟代苯基甲基)-3-哌啶基或1-二苯基甲基-3-哌啶基，優(yōu)選1-芐基-3-氮雜環(huán)丁烷基、1-二苯基甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基、1-芐基-3-吡咯烷基或1-芐基-3-哌啶基，更優(yōu)選1-二苯基甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基。
R3中所含的鹵素為例如氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟或氯，更優(yōu)選氯。
R1優(yōu)選為甲基、氨基甲酰氧基甲基、2-氨基乙氧基甲基、乙基、2-氨基甲酰氧基乙基、2-(2-氨基乙氧基)乙基、氨基或氰基，更優(yōu)選為甲基、氨基甲酰氧基甲基、2-氨基乙氧基甲基、氨基或氰基，更加優(yōu)選甲基或氨基，最優(yōu)選為氨基。
R2優(yōu)選為甲基、乙酰基甲基、2-四氫呋喃基甲基、乙基、2-乙?；一?-(N-甲基-N-芐基氨基)乙基、2-[N-甲基-N-(4-氟代苯基甲基)氨基]乙基、2-(N-苯基-N-芐基氨基)乙基、2-[N-(4-氟代苯基)-N-芐基氨基]乙基、2-[N-(4-氟代苯基)-N-(4-氟代苯基甲基)氨基]乙基、2-(4-芐基-1-哌嗪基)乙基、2-[4-(4-氟代苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基、2-(4-二苯基甲基-1-哌嗪基)乙基、2-[4-(二-4-氟代苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基、異丙基、異丁基、3-苯基-2-丙烯基、3-(4-氟代苯基)-2-丙烯基、4-苯基-3-丁烯基、2-甲基-3-苯基-2-丙烯基、1-芐基-3-氮雜環(huán)丁烷基、1-二苯基甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基、1-(二-4-氟代苯基甲基)-3-氮雜環(huán)丁烷基、1-二苯基甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基、1-(二-4-氟代苯基甲基)-3-氮雜環(huán)丁烷基、1-芐基-3-吡咯烷基、1-(4-氟代苯基甲基)-3-吡咯烷基、1-二苯基甲基-3-吡咯烷基、1-芐基-3-哌啶基、1-(4-氟代苯基甲基)-3-哌啶基或1-二苯基甲基-3-哌啶基，更優(yōu)選為甲基、乙?；谆?-四氫呋喃基甲基、乙基、2-(N-甲基-N-芐基氨基)乙基、2-[N-甲基-N-(4-氟代苯基甲基)氨基]乙基、2-(N-苯基-N-芐基氨基)乙基、2-(4-二苯基甲基-1-哌嗪基)乙基、異丙基、異丁基、3-苯基-2-丙烯基、1-芐基-3-氮雜環(huán)丁烷基、1-二苯基甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基、1-(二-4-氟代苯基甲基)-3-氮雜環(huán)丁烷基、1-芐基-3-吡咯烷基或1-芐基-3-哌啶基，更加優(yōu)選為甲基、乙基、2-(4-二苯基甲基-1-哌嗪基)乙基、異丁基、3-苯基-2-丙烯基、1-芐基-3-氮雜環(huán)丁烷基、1-二苯基甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基、1-芐基-3-吡咯烷基或1-芐基-3-哌啶基，最優(yōu)選為1-二苯基甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基。
R3優(yōu)選為2-氯代苯基、2，3-二氯代苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基或2，3-亞甲基二氧基苯基，更優(yōu)選為3-硝基苯基。
R4優(yōu)選為甲氧基羰基、乙氧基羰基、2-甲氧基乙氧基羰基、異丙氧基羰基或5，5-二甲基-1，3，2-膦雜環(huán)己烷-2-基，更優(yōu)選為甲氧基羰基或異丙氧基羰基，最優(yōu)選為異丙氧基羰基。
鈣阻滯劑(I)優(yōu)選為(1)R1為甲基、氨基甲酰氧基甲基、2-氨基乙氧基甲基、氨基或氰基的化合物；(2)R1為甲基或氨基的化合物；(3)R1為氨基的化合物；(4)R2為甲基、乙酰基甲基、2-四氫呋喃基甲基、乙基、2-乙?；一?、2-(N-甲基-N-芐基氨基)乙基、2-[N-甲基-N-(4-氟代苯基甲基)氨基]乙基、2-(N-苯基-N-芐基氨基)乙基、2-[N-(4-氟代苯基)-N-芐基氨基]乙基、2-[N-(4-氟代苯基)-N-(4-氟代苯基甲基)氨基]乙基、2-(4-芐基-1-哌嗪基)乙基、2-[4-(4-氟代苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基、2-(4-二苯基甲基-1-哌嗪基)乙基、2-[4-(二-4-氟代苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基、異丙基、異丁基、3-苯基-2-丙烯基、3-(4-氟代苯基)-2-丙烯基、4-苯基-3-丁烯基、2-甲基-3-苯基-2-丙烯基、1-芐基-3-氮雜環(huán)丁烷基、1-二苯基甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基、1-(二-4-氟代苯基甲基)-3-氮雜環(huán)丁烷基、1-芐基-3-吡咯烷基、1-(4-氟代苯基甲基)-3-吡咯烷基、1-二苯基甲基-3-吡咯烷基、1-芐基-3-哌啶基、1-(4-氟代苯基甲基)-3-哌啶基或1-二苯基甲基-3-哌啶基的化合物；(5)R2為甲基、乙?；谆?、2-四氫呋喃基甲基、乙基、2-(N-甲基-N-芐基氨基)乙基、2-[N－甲基-N-(4-氟代苯基甲基)氨基]乙基、2-(N-苯基-N-芐基氨基)乙基、2-(4-二苯基甲基-1-哌嗪基)乙基、異丙基、異丁基、3-苯基-2-丙烯基、1-芐基-3-氮雜環(huán)丁烷基、1-二苯基甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基、1-(二-4-氟代苯基甲基)-3-氮雜環(huán)丁烷基、1-芐基-3-吡咯烷基或1-芐基-3-哌啶基的化合物；(6)R2為甲基、乙基、2-(4-二苯基甲基-1-哌嗪基)乙基、異丁基、3-苯基-2-丙烯基、1-芐基-3-氮雜環(huán)丁烷基、1-二苯基甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基、1-芐基-3-吡咯烷基或1-芐基-3-哌啶基的化合物；(7)R2為1-二苯基甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基的化合物；(8)R3為2-氯代苯基、2，3-二氯代苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基或2，3-亞甲基二氧基苯基的化合物；(9)R3為3-硝基苯基的化合物；(10)R4為甲氧基羰基、乙氧基羰基、2-甲氧基乙氧基羰基、異丙氧基羰基或5，5-二甲基-1，3，2-膦雜環(huán)己烷-2-基的化合物；(11)R4為甲氧基羰基或異丙氧基羰基的化合物；(12)R4為異丙氧基羰基的化合物；(13)R5為甲基或乙基的化合物；以及(14)R5為甲基的化合物。
代表性的鈣阻滯劑(I)為美國專利第4,572,909號、美國專利第4,446,325號、美國專利第4,772,596號、美國專利第4,220,649號、美國專利第4,501,748號、美國專利第4,672,068號、美國專利第4,885,284號、美國專利第4,952,592號、美國專利第4,264,611號、特表昭60-500255號、特開昭59-152373號、美國專利第4,892,875號、美國專利第3,985,758號、美國專利第3,485,847號、美國專利第4,338,322號、美國專利第4，154,839號、美國專利第3,799,934號、特開昭60-120861號等中所記載的氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、貝尼地平、西尼地平、依福地平、依高地平、非洛地平、呋尼地平、來米地平、馬尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼索地平、尼群地平或普拉地平，優(yōu)選氨氯地平、阿折地平、巴尼地平、貝尼地平、西尼地平、非洛地平、來米地平、馬尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼索地平、尼群地平或普拉地平，更優(yōu)選氨氯地平、阿折地平、巴尼地平、貝尼地平、馬尼地平、尼卡地平、尼索地平、尼群地平或普拉地平，更加優(yōu)選阿折地平、巴尼地平、貝尼地平、馬尼地平或尼卡地平，最優(yōu)選阿折地平。
以下所示為具代表性的鈣阻滯劑(I)的平面結(jié)構(gòu)式。 氨氯地平 阿雷地平 阿折地平 巴尼地平 貝尼地平 西尼地平 依福地平依高地平 非洛地平呋尼地平 來米地平馬尼地平 尼卡地平硝苯地平 尼伐地平尼索地平 尼群地平普拉地平氨氯地平記載在美國專利第4,572,909號、特開昭58-167569號等中，其化學名為2-(2-氨基乙氧基甲基)-4-(2-氯代苯基)-3-乙氧基羰基-5-甲氧基羰基-6-甲基-1，4-二氫吡啶。
阿雷地平記載在美國專利第4,446,325號等中，其化學名為3-(2-氧代丙氧基羰基)-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-4-(2-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶。
阿折地平記載在美國專利第4,772,596號、特開昭63-253082號等中，其化學名為2-氨基-3-(1-二苯基甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基氧基羰基)-5-異丙氧基羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶。
巴尼地平記載在美國專利第4,220,649號、特開昭55-301號等中，其化學名為3-(1-芐基-3-吡咯烷氧基羰基)-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶。
貝尼地平記載在美國專利第4,501,748號、特開昭59-70667號等中，其化學名為3-(1-芐基-3-哌啶基氧基羰基)-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶。
西尼地平記載在美國專利第4,672,068號、特開昭60-233058號等中，其化學名為2，6-二甲基-5-(2-甲氧基乙氧基羰基)-4-(3-硝基苯基)-3-(3-苯基-2-丙烯基氧基羰基)-1，4-二氫吡啶。
依福地平記載在美國專利第4,885,284號、特開昭60-69089號等中，其化學名為3-[2-(N-芐基-N-苯基氨基)乙氧基羰基]-2，6-二甲基-5-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧雜-2-膦酰基)-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶。
依高地平記載在美國專利第4,952,592號、特開平1-294675號等中，其化學名為2，6-二甲基-5-異丙氧基羰基-4-(2，3-亞甲基二氧基苯基)-3-[2-[N-甲基-N-(4-氟代苯基甲基)氨基]乙氧基羰基]-1，4-二氫吡啶。
非洛地平記載在美國專利第4,264,611號、特開昭55-9083號等中，其化學名為3-乙氧基羰基-4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-1，4-二氫吡啶。
呋尼地平記載在美國專利第4,656,181號、特表昭60-500255號等中，其化學名為2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-4-(2-硝基苯基)-3-(2-四氫呋喃基甲氧基羰基)-1，4-二氫吡啶。
來米地平記載在特開昭59-152373號等中，其化學名為2-氨基甲酰氧基甲基-4-(2，3-二氯苯基)-3-異丙氧基羰基-5-甲氧基羰基-6-甲基-1，4-二氫吡啶。
馬尼地平記載在美國專利第4,892,875號、特開昭58-201765號等中，其化學名為2，6-二甲基-3-[2-(4-二苯基甲基-1-哌嗪基)乙氧基羰基]-5-甲氧基羰基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶。
尼卡地平記載在美國專利第3,985,758號、特開昭49-108082號等中，其化學名為2，6-二甲基-3-[2-(N-芐基-N-甲基氨基)乙氧基羰基]-5-甲氧基羰基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶。
硝苯地平記載在美國專利第3,485,847號等中，其化學名為2，6-二甲基-3，5-二甲氧基羰基-4-(2-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶。
尼伐地平記載在美國專利第4,338,322號、特開昭52-5777號等中，其化學名為2-氰基-5-異丙氧基羰基-3-甲氧基羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶。
尼索地平記載在美國專利第4,154,839號、特開昭52-59161號等中，其化學名為2，6-二甲基-3-異丁氧基羰基-5-甲氧基羰基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶。
尼群地平記載在美國專利第3,799,934號、特公昭55-27054號等中，其化學名為3-乙氧基羰基-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶。
普拉地平記載在美國專利第5,034,395號、特開昭60-120861號等中，其化學名為2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-4-(3-硝基苯基)-3-(3-苯基-2-丙烯-1-基氧基羰基)-1，4-二氫吡啶。
鈣阻滯劑(I)存在基于不對稱碳原子的光學異構(gòu)體或者基于雙鍵或環(huán)結(jié)構(gòu)的幾何異構(gòu)體，本發(fā)明的鈣阻滯劑(I)包括所述各種異構(gòu)體及它們的混合物。
鈣阻滯劑(I)的藥理學上可接受的鹽為酸加成鹽，例如可以是氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽之類的氫鹵酸鹽；硝酸鹽；高氯酸鹽；硫酸鹽；磷酸鹽、碳酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、五氟乙磺酸鹽、丙磺酸鹽、丁磺酸鹽、戊磺酸鹽、己磺酸鹽之類可被氟原子取代的碳原子數(shù)1-6的烷基磺酸鹽；苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽之類碳原子數(shù)6-10的芳基磺酸鹽；乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、苯甲酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽之類的羧酸鹽；或者谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽之類的氨基酸鹽等酸加成鹽。優(yōu)選鹽酸鹽、硫酸鹽或羧酸鹽，特別優(yōu)選鹽酸鹽。
另外，鈣阻滯劑(I)或其鹽可以作為水合物存在，本發(fā)明的鈣阻滯劑也包括這些水合物。
本發(fā)明的藥物組合物中鈣阻滯劑(I)的含量通常為0.5-60重量份，優(yōu)選1-30重量份。
本發(fā)明所用的可使藥物組合物的水溶液或分散液為至少pH8的藥理學上可接受的堿性介質(zhì)通常為藥學上可接受的堿性無機鹽，可以是水溶性的、幾乎不溶于水的或?qū)嵸|(zhì)上不溶于水的物質(zhì)，例如可以是氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀之類的堿金屬氫氧化物；氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋇之類的堿土金屬氫氧化物；氫氧化鋁；碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀之類的堿金屬碳酸鹽；碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鋇之類的堿土金屬碳酸鹽；碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀之類的堿金屬碳酸氫鹽；磷酸二鈉、磷酸二鉀之類的磷酸二堿金屬鹽；磷酸二鎂、磷酸二鈣、磷酸二鋇之類的磷酸二堿土金屬鹽；磷酸三鈉、磷酸三鉀之類的磷酸三堿金屬鹽；氧化鎂、氧化鈣之類的堿土金屬氧化物；氧化鋁；硅酸鈉、硅酸鉀之類的堿金屬硅酸鹽；硅酸鎂、硅酸鈣之類的堿土金屬硅酸鹽；硅酸-氧化鋁之類的復合硅酸-鋁化合物；硅酸鋁鎂(magnesium aluminosilicate)、硅酸鋁鎂(magnesiumaluminometasilicate)之類的復合鋁-鎂化合物；或者它們的混合物。優(yōu)選是堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿土金屬氧化物、堿金屬硅酸鹽、堿土金屬硅酸鹽、復合鋁-鎂化合物或者它們的混合物；更優(yōu)選是碳酸鈉、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸氫鈉、氧化鎂、氧化鈣、硅酸鎂、硅酸鈣、硅酸鋁鎂(magnesium aluminosilicate)、硅酸鋁鎂(magnesium aluminometasilicate)或者它們的混合物；最優(yōu)選是碳酸鈉、碳酸氫鈉、硅酸鈣、硅酸鋁鎂(magnesium aluminosilicate)、硅酸鋁鎂(magnesium aluminometasilicate)或者它們的混合物(特別是碳酸鈉和硅酸鋁鎂(magnesium aluminometasilicate)的混合物或者碳酸氫鈉和硅酸鋁鎂(magnesium aluminometasilicate)的混合物，優(yōu)選碳酸鈉或碳酸氫鈉與硅酸鋁鎂的比為1/20-1/2)。
只要藥理學上可接受的堿性介質(zhì)的量能使藥物組合物的水溶液或分散液為至少pH8即可，對其沒有特別限制，優(yōu)選通常為1-70重量份，優(yōu)選5-50重量份。
優(yōu)選本發(fā)明藥物組合物的水溶液或分散液的pH為8-12，更優(yōu)選為9-11，該pH是通過取10倍的藥物組合物的單位劑量(例如，片劑的情況下為1片，膠囊劑的情況下為1粒膠囊)，向其中加入100ml日本藥典規(guī)定的精制水，使之溶解或分散，離心分離，之后過濾上清液，用pH儀測定所得溶液的pH而確定的。
另外，在藥物組合物吸附了水或者向藥物組合物中添加了少量水的時候，作為本發(fā)明組分的藥理學上可接受的堿性介質(zhì)可以使藥物組合物顆粒的周圍形成至少為8的“微-pH”。
本發(fā)明的藥物組合物可以包含適當?shù)乃帉W上可接受的添加劑，這些添加劑可以是例如賦形劑(例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇之類的糖衍生物；玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、α化淀粉、糊精、羧甲基淀粉和羧甲基淀粉鈉之類的淀粉衍生物；預膠化淀粉；結(jié)晶纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、內(nèi)交聯(lián)羧甲基纖維素、內(nèi)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉之類的纖維素衍生物；阿拉伯膠；葡聚糖；支鏈淀粉(pullulan)；輕質(zhì)硅酸酐、硅酸水合物、合成硅酸鋁、硅酸鋁鎂(magnesium aluminometasilicate)之類的硅酸鹽衍生物；磷酸二鈣之類的磷酸鹽衍生物；氯化鈉之類的氯化物鹽衍生物；碳酸鈣之類的碳酸鹽衍生物；硫酸鈣之類的硫酸鹽衍生物；或者它們的混合物。優(yōu)選糖衍生物、纖維素衍生物或它們的混合物，更優(yōu)選甘露糖醇、結(jié)晶纖維素或它們的混合物)、粘合劑(例如上述賦形劑中所例舉的化合物；明膠；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙二醇；或它們的混合物，優(yōu)選纖維素衍生物或它們的混合物，更優(yōu)選羥丙基甲基纖維素)、崩解劑(例如上述賦形劑中所例舉的化合物；交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；或它們的混合物，優(yōu)選纖維素衍生物或它們的混合物，更優(yōu)選低取代羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣或它們的混合物)、潤滑劑(例如硬脂酸；硬脂酸鈣、硬脂酸鎂之類的硬脂酸金屬鹽；苯甲酸鈉之類的苯甲酸金屬鹽；蜂蠟、鯨蠟之類的蠟；硼酸；二元醇；富馬酸、己二酸之類的羧酸類；硫酸鈉之類的硫酸金屬鹽；亮氨酸；月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂之類的月桂基硫酸金屬鹽；上述賦形劑中所例舉的硅酸鹽衍生物；上述賦形劑中所例舉的淀粉衍生物；氫化植物油；巴西棕櫚蠟；蔗糖脂肪酸酯；或者它們的混合物，優(yōu)選硬脂酸金屬鹽、硅酸鹽衍生物或它們的混合物，更優(yōu)選硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硅酸酐或它們的混合物)、穩(wěn)定劑(例如苯甲酸；苯甲酸鈉之類的苯甲酸金屬鹽；對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯之類的對羥基苯甲酸酯類；氯丁醇、芐醇、苯乙醇之類的醇類；苯扎氯胺；苯酚、甲酚之類的酚類；硫柳汞；乙酸酐；山梨酸；或它們的混合物，優(yōu)選苯甲酸金屬鹽、對羥基苯甲酸酯或它們的混合物，更優(yōu)選苯甲酸鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯或它們的混合物)、流化劑(例如上述賦形劑中所例舉的硅酸鹽衍生物；滑石；或它們的混合物，優(yōu)選輕質(zhì)硅酸酐、滑石或它們的混合物)、表面活性劑(例如聚山梨醇酯80之類的聚山梨醇酯類；聚氧乙烯硬化蓖麻油60之類的聚氧乙烯硬化蓖麻油類；脫水山梨醇脂肪酸酯類；蔗糖脂肪酸酯類；聚氧乙烯聚氧丙二醇類；聚氧乙烯脂肪酸醚類；硬脂酸聚烴氧基酯類；或它們的混合物，優(yōu)選聚山梨醇酯80、聚氧乙烯硬化蓖麻油60或它們的混合物)、著色劑、抗氧化劑、矯味矯臭劑(例如通常所用的甜味料、酸味料、香料等)或稀釋劑，所用添加劑的種類和量根據(jù)片劑、膠囊劑或其它劑型不同而不同，可根據(jù)制藥領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)進行選擇。例如，在片劑的情況下，總藥物組合物中粘合劑的含量通常為1-10重量份(優(yōu)選3-5重量份)，崩解劑的含量通常為1-40重量份(優(yōu)選5-30重量份)，潤滑劑的含量通常為0.1-10重量份(優(yōu)選0.5-3重量份)，流化劑的含量通常為1-10重量份(優(yōu)選2-5重量份)。
作為本發(fā)明有效組分的鈣阻滯劑(I)是公知的，或者是可以通過公知的方法(例如美國專利第4,572,909號、美國專利第4,446,325號、美國專利第4,772,596號、特開昭63-253082號、美國專利第4,220,649號、美國專利第4,501,748號、美國專利第4,672,068號、美國專利第4,885,284號、美國專利第4,952,592號、美國專利第4,264,611號、特表昭60-500255號、特開昭59-152373號、美國專利第4,892,875號、美國專利第3,985,758號、美國專利第3,485,847號、美國專利第4,338,322號、美國專利第4,154,839號、美國專利第3,799,934號、特開昭60-120861號等)容易地進行制備的。
本發(fā)明的藥物組合物可以采用鈣阻滯劑(I)或其鹽、堿性介質(zhì)以及藥學上可接受的添加劑，通過眾所周知的方法(例如用水進行捏和的方法、濕式制粒方法等)容易地制備。例如，可以根據(jù)需要向堿性介質(zhì)中加入表面活性劑，再加入鈣阻滯劑(I)或其鹽、賦形劑、粘合劑、崩解劑以及根據(jù)需要的其它種類堿性介質(zhì)等，通過高速攪拌制粒機進行混合，向所得混合物中加入粘合劑的水溶液進行捏和，將所得捏和物用流化床干燥器進行干燥，用粉碎制粒機強制干燥后的粒狀物通過篩網(wǎng)，加入潤滑劑，用V型混合機使之混合，將所得混合物壓片，或者通過裝入膠囊分別制成片劑或膠囊劑。或者，可以通過上述高速攪拌制粒機進行混合，加入粘合劑的水溶液進行捏和，將所得捏和物用擠出制粒機制成顆粒，之后通過柵式干燥機進行干燥，用粉碎制粒機強制干燥后的顆粒物通過篩網(wǎng)來制造顆粒劑。
下面給出實施例以對本發(fā)明進行更詳細的說明，但是本發(fā)明并不限于這些實施例。
硬脂酸鎂 1合計 100將該制劑用瑪瑙研缽混合，用20目的篩網(wǎng)進行篩分，取1000mg(5片份)所得粉末，加入50ml日本藥典規(guī)定的精制水，振蕩20分鐘，以3000rpm離心分離10分鐘，使上清液通過0.45μm過濾器，用pH儀測定所得溶液的pH。顯示出所得溶液的pH為9.5。
該制劑在避光且耐水環(huán)境中、25℃下儲存36個月后，仍有98％未變化。(實施例2)片劑2用下表2的處方所示成分和用量制造標記片劑。將輕質(zhì)硅酸鋁鎂(magnesium aluminometasilicate)(等級FL2)和輕質(zhì)硅酸酐在高速攪拌制粒機中混合，加入聚山梨醇酯80，再加入阿折地平、結(jié)晶纖維素、D-甘露糖醇、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣(carmellosecalcium)和碳酸氫鈉，之后通過高速攪拌制粒機進行混合。向該混合物中加入羥丙基纖維素水溶液進行捏和，通過進風溫度90℃的流化床干燥器將所得捏和物干燥至排風溫度為55℃。通過粉碎制粒機強制干燥后的粒狀物通過1.0mm的篩網(wǎng)，接著向其中加入硬脂酸鎂，用V型混合機混合10分鐘。用直徑8.0mm的沖頭將所得混合物成形。(表2)成分 量(重量份)阿折地平 5結(jié)晶纖維素5D-甘露糖醇15低取代羥丙基纖維素15羧甲基纖維素鈣6
輕質(zhì)硅酸鋁鎂 25輕質(zhì)硅酸酐 6碳酸氫鈉 5羥丙基纖維素 5聚山梨醇酯80 12硬脂酸鎂 1合計 100通過與實施例1同樣的方法測定該制劑的pH。顯示出所得溶液的pH為10.0。
該制劑在避光且耐水環(huán)境中、25℃下儲存36個月后，仍有99％未變化。(實施例3)膠囊劑1用表2的處方所示成分和用量，通過與實施例2同樣的方法配制混合物，填充到3號膠囊中，制成標記制劑。
通過與實施例1同樣的方法測定該制劑的pH。顯示出所得溶液的pH為10.0。
該制劑在避光且耐水環(huán)境中、25℃下儲存36個月后，仍有98％未變化。(實施例4)片劑3除用碳酸鈉代替表2處方中的碳酸氫鈉外，與實施例2同樣操作，制備標記片劑。
通過與實施例1同樣的方法測定該制劑的pH。顯示出所得溶液的pH為11.0。
該制劑在避光且耐水環(huán)境中、25℃下儲存36個月后，仍有95％未變化。(實施例5)片劑4用下表3的處方所示成分和用量制造標記片劑。在高速攪拌制粒機中邊攪拌，邊向硅酸鈣中加入聚山梨醇酯80，再加入阿折地平、D-甘露糖醇和低取代羥丙基纖維素，之后通過高速攪拌制粒機進行混合。向該混合物中加入羥丙基纖維素水溶液進行捏和，通過進風溫度90℃的流化床干燥器將所得捏和物干燥至排風溫度為55℃。通過粉碎制粒機強制干燥后的粒狀物通過1.0mm的篩網(wǎng)，接著向其中加入硬脂酸鎂，用V型混合機混合10分鐘。用直徑8.0mm的沖頭將所得混合物成形。(表3)成分 量(重量份)阿折地平 5D-甘露糖醇34低取代羥丙基纖維素20硅酸鈣20羥丙基纖維素 5聚山梨醇酯80 15硬脂酸鎂 1合計 100用與實施例1同樣的方法測定該制劑的pH。顯示出所得溶液的pH為9.3。
該制劑在避光且耐水環(huán)境中、25℃下儲存36個月后，仍有97％未變化。(比較例1)片劑A用下表4的處方所示成分和用量制造標記片劑。加入阿折地平、D-甘露糖醇和低取代羥丙基纖維素，之后通過高速攪拌制粒機邊攪拌，邊加入聚山梨醇酯80。向該混合物中加入羥丙基纖維素水溶液進行捏和，通過進風溫度90℃的流化床干燥器將所得捏和物干燥至排風溫度為55℃。通過粉碎制粒機強制干燥后的粒狀物通過1.0mm的篩網(wǎng)，接著向其中加入硬脂酸鎂，用V型混合機混合10分鐘。用直徑8.0mm的沖頭將所得混合物成形。(表4)成分 量(重量份)阿折地平 5D-甘露糖醇 57低取代羥丙基纖維素 20羥丙基纖維素 5聚山梨醇酯80 12硬脂酸鎂 1合計 100用與實施例1同樣的方法測定該制劑的pH。顯示出所得溶液的pH為7.4。
該制劑在避光且耐水環(huán)境中、25℃下儲存36個月后，仍有70％未變化。
產(chǎn)業(yè)上的可利用性本發(fā)明的藥物組合物是具有優(yōu)良的儲存穩(wěn)定性、而且顯示出快速腸道吸收性、通過簡便的濕式制粒法制備的組合物，是作為藥物制劑極為有用的藥物組合物。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，該組合物包含具有下述通式的鈣阻滯劑或其藥理學上可接受的鹽、以及可使藥物組合物的水溶液或分散液至少為pH8的藥理學上可接受的堿性介質(zhì)， [式中，R1表示可被氨基甲酰氧基或2-氨基乙氧基取代的C1-C4烷基、氨基或氰基，R2表示可被乙酰基、N-甲基-N-(可被氟取代的苯基甲基)氨基、N-(可被氟取代的苯基)-N-(可被氟取代的苯基甲基)氨基、2-四氫呋喃基或4-[可被氟取代的苯基甲基或二-(可被氟取代的苯基)甲基]-1-哌嗪基取代的C1-C4烷基、被可被氟取代的苯基取代的C3-C4鏈烯基或者其氮原子被可被氟取代的苯基甲基或者二-(可被氟取代的苯基)甲基取代的4-6元環(huán)狀氨基，R3表示具有選自鹵素、硝基和1，2-亞甲基二氧基的1-2個取代基的苯基，R4表示可被甲氧基取代的C1-C4烷氧羰基、1，3，2-膦雜環(huán)己烷-2-基或5，5-二甲基-1，3，2-膦雜環(huán)己烷-2-基，R5表示C1-C4烷基]。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中R1為甲基、氨基甲酰氧基甲基、2-氨基乙氧基甲基、氨基或氰基。
3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中R1為甲基或氨基。
4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中R1為氨基。
5.權(quán)利要求1-4的藥物組合物，其中R2為甲基、乙?；谆?、2-四氫呋喃基甲基、乙基、2-乙?；一?、2-(N-甲基-N-芐基氨基)乙基、2-[N-甲基-N-(4-氟代苯基甲基)氨基]乙基、2-(N-苯基-N-芐基氨基)乙基、2-[N-(4-氟代苯基)-N-芐基氨基]乙基、2-[N-(4-氟代苯基)-N-(4-氟代苯基甲基)氨基]乙基、2-(4-芐基-1-哌嗪基)乙基、2-[4-(4-氟代苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基、2-(4-二苯基甲基-1-哌嗪基)乙基、2-[4-(二-4-氟代苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基、異丙基、異丁基、3-苯基-2-丙烯基、3-(4-氟代苯基)-2-丙烯基、4-苯基-3-丁烯基、2-甲基-3-苯基-2-丙烯基、1-芐基-3-氮雜環(huán)丁烷基、1-二苯基甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基、1-(二-4-氟代苯基甲基)-3-氮雜環(huán)丁烷基、1-芐基-3-吡咯烷基、1-(4-氟代苯基甲基)-3-吡咯烷基、1-二苯基甲基-3-吡咯烷基、1-芐基-3-哌啶基、1-(4-氟代苯基甲基)-3-哌啶基或1-二苯基甲基-3-哌啶基。
6.權(quán)利要求1-4的藥物組合物，其中R2為甲基、乙?；谆?-四氫呋喃基甲基、乙基、2-(N-甲基-N-芐基氨基)乙基、2-[N-甲基-N-(4-氟代苯基甲基)氨基]乙基、2-(N-苯基-N-芐基氨基)乙基、2-(4-二苯基甲基-1-哌嗪基)乙基、異丙基、異丁基、3-苯基-2-丙烯基、1-芐基-3-氮雜環(huán)丁烷基、1-二苯基甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基、1-(二-4-氟代苯基甲基)-3-氮雜環(huán)丁烷基、1-芐基-3-吡咯烷基或1-芐基-3-哌啶基。
7.權(quán)利要求1-4的藥物組合物，其中R2為甲基、乙基、2-(4-二苯基甲基-1-哌嗪基)乙基、異丁基、3-苯基-2-丙烯基、1-芐基-3-氮雜環(huán)丁烷基、1-二苯基甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基、1-芐基-3-吡咯烷基或1-芐基-3-哌啶基。
8.權(quán)利要求1-4的藥物組合物，其中R2為1-二苯基甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基。
9.權(quán)利要求1-8的藥物組合物，其中R3為2-氯代苯基、2，3-二氯代苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基或2，3-亞甲基二氧基苯基。
10.權(quán)利要求1-8的藥物組合物，其中R3為3-硝基苯基。
11.權(quán)利要求1-10的藥物組合物，其中R4為甲氧羰基、乙氧羰基、2-甲氧基乙氧羰基、異丙氧羰基或5，5-二甲基-1，3，2-膦雜環(huán)己烷-2-基。
12.權(quán)利要求1-10的藥物組合物，其中R4為甲氧羰基或異丙氧羰基。
13.權(quán)利要求1-10的藥物組合物，其中R4為異丙氧羰基。
14.權(quán)利要求1-13的藥物組合物，其中R5為甲基或乙基。
15.權(quán)利要求1-13的藥物組合物，其中R5為甲基。
16.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中鈣阻滯劑(I)為氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、貝尼地平、西尼地平、依福地平、依高地平、非洛地平、呋尼地平、來米地平、馬尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼索地平、尼群地平或普拉地平。
17.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中鈣阻滯劑(I)為氨氯地平、阿折地平、巴尼地平、貝尼地平、西尼地平、非洛地平、來米地平、馬尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼索地平、尼群地平或普拉地平。
18.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中鈣阻滯劑(I)為氨氯地平、阿折地平、巴尼地平、貝尼地平、馬尼地平、尼卡地平、尼索地平、尼群地平或普拉地平。
19.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中鈣阻滯劑(I)為阿折地平、巴尼地平、貝尼地平、馬尼地平或尼卡地平。
20.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中鈣阻滯劑(I)為阿折地平。
21.權(quán)利要求1-20的藥物組合物，其中堿性介質(zhì)為堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、氫氧化鋁、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、磷酸二堿金屬鹽、磷酸二堿土金屬鹽、磷酸三堿金屬鹽、堿土金屬氧化物、氧化鋁、堿金屬硅酸鹽、堿土金屬硅酸鹽、復合硅酸-鋁化合物、復合鋁-鎂化合物或者它們的混合物。
22.權(quán)利要求1-20的藥物組合物，其中堿性介質(zhì)為堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿土金屬氧化物、堿金屬硅酸鹽、堿土金屬硅酸鹽、復合鋁-鎂化合物或者它們的混合物。
23.權(quán)利要求1-20的藥物組合物，其中堿性介質(zhì)為碳酸鈉、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸氫鈉、氧化鎂、氧化鈣、硅酸鎂、硅酸鈣、硅酸鋁鎂(magnesium aluminosilicate)、硅酸鋁鎂(magnesium alumino-metasilicate)或者它們的混合物。
24.權(quán)利要求1-20的藥物組合物，其中堿性介質(zhì)為碳酸鈉、碳酸氫鈉、硅酸鈣、硅酸鋁鎂(magnesium aluminosilicate)、硅酸鋁鎂(magnesium aluminometasilicate)或者它們的混合物。
25.權(quán)利要求1-20的藥物組合物，其中堿性介質(zhì)為碳酸鈉和硅酸鋁鎂(magnesium aluminometasilicate)的混合物或者碳酸氫鈉和硅酸鋁鎂(magnesium aluminometasilicate)的混合物。
26.權(quán)利要求1-25的藥物組合物，該藥物組合物的水溶液或分散液的pH為8-12。
27.權(quán)利要求1-25的藥物組合物，該藥物組合物的水溶液或分散液的pH為9-11。
全文摘要
一種含有鈣通道阻滯劑并顯示出優(yōu)良儲存穩(wěn)定性的藥物組合物，該組合物包含通式(A)的鈣通道阻滯劑或其藥理學上可接受的鹽、以及可使該藥物組合物的水溶液或分散液至少為pH8的藥理學上可接受的堿性介質(zhì)，其中R
文檔編號A61K31/496GK1436077SQ01810943
公開日2003年8月13日 申請日期2001年4月10日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月11日
發(fā)明者脅山尚樹, 碓井富佐雄, 西村憲治 申請人:三共株式會社