專利名稱：殺真菌的5－苯基取代的2－(氰氨基)嘧啶化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I的嘧啶化合物 其中R1為氫或C1-C10烷基、C1-C10鹵代烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C4-C8鏈二烯基、C1-C10烷氧基、C3-C8環(huán)烷基、苯基，或含有1-4個(gè)氮原子或1-3個(gè)氮原子和1個(gè)硫或氧原子的5元或6元雜芳基或5元或6元雜環(huán)基，或三(C1-C6烷基)甲硅烷基、甲?；駽1-C10烷氧基羰基；其中R1未被取代或被1-3個(gè)Ra基團(tuán)取代，Ra為鹵素、硝基、氰基、羥基或C1-C10烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烯基、C1-C10鹵代烷基、C3-C6鹵代環(huán)烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10鹵代烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、三(C1-C4烷基)甲硅烷基、苯基、鹵代或二鹵代苯基或含有1-4個(gè)氮原子或1-3個(gè)氮原子和1個(gè)硫或氧原子的5元或6元雜芳基；R2為未取代的或被1-3個(gè)Ra基團(tuán)取代的苯基、C3-C6環(huán)烷基或含有1-4個(gè)氮原子或1-3個(gè)氮原子和1個(gè)硫或氧原子的5元或6元雜芳基；R3為氫、鹵素或未取代的或被1-3個(gè)Ra基團(tuán)取代的C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷基氨基或二(C1-C10烷基)氨基；R4為氫或未取代的或被1-3個(gè)Ra基團(tuán)取代的C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基；以及X 為O、S、NR5或單鍵，其中R5為氫或C1-C10烷基；或R1和R5與中間的氮原子一起形成雜環(huán)。
而且，本發(fā)明還涉及制備這些化合物的方法和中間體，涉及含有它們的組合物以及它們用于防治有害真菌的應(yīng)用。
在Vestn.Slov.Kem.Drus.(1986)，33(3)，353-66(ISSN0560-3110，CAN10739701)中指出，N-嘧啶-2-基甲酰胺肟與N，N-二甲基甲酰胺縮二乙醇反應(yīng)生成2-(N-氰基-N-乙氨基)嘧啶化合物。在J.Org.Chem.39(9)1256-1252(1974)中公開了N-糖基化的2-(N-氰氨基)嘧啶化合物以及在US4711959中公開了制備2-(N-氰氨基)嘧啶化合物的方法。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供具有改進(jìn)活性的殺真菌化合物。
我們已發(fā)現(xiàn)，這一目的可通過本文開始所定義的化合物來實(shí)現(xiàn)。此外，我們還找到制備這些化合物的方法，含有它們的組合物以及使用化合物I來防治有害真菌的方法。
其中R4為如上定義的任選被取代的烷基、鏈烯基或炔基的式I的化合物可通過式II的化合物與強(qiáng)堿和式III的烷基化劑反應(yīng)來制得， 式II中R1-R3和X如式I中的定義，R4-Y III式III中R4為未取代的或被1-3個(gè)R2基團(tuán)取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基，Y為可親核置換的離去基團(tuán)，優(yōu)選鹵素原子、特別是碘原子。
式II的化合物是已知的，例如從US5593996、WO-A98/46608、FR-A2765875、WO-A 99/41255或WO-A 99/48893中已知。
式II的三唑并嘧啶化合物、強(qiáng)堿和式III的烷基化劑之間的反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑中進(jìn)行。適合的溶劑包括醚類，例如二噁烷、乙醚和四氫呋喃；鹵代烴類，例如二氯甲烷；酰胺類，例如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；以及芳烴類，例如甲苯或這些溶劑的混合物。反應(yīng)宜在-78℃至100℃下進(jìn)行，優(yōu)選的反應(yīng)溫度為10-80℃、特別是室溫。
適合的強(qiáng)堿包括金屬氫化物，例如氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣；以及金屬氨基化物，例如氨基鈉、氨基鉀、二異丙基氨基鋰或六甲基二硅氮化鉀；以及烷基金屬，例如甲基鋰、正丁基鋰或叔丁基鋰。
此外，其中R4為任選被取代的烷基、鏈烯基或炔基的式I的化合物可通過式IV的N-嘧啶-2-基甲酰胺肟與式V的N，N-二甲基甲酰胺縮二烷醇反應(yīng)來制備， 式IV中R1至R3和X如式I中的定義； 式V中R4為未取代的或被1-3個(gè)Ra基團(tuán)取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基。
式IV的化合物與式V的化合物的反應(yīng)可類似Vestn.Slov.Kem.Drus(1986)，33(3)，353-66中描述的反應(yīng)進(jìn)行。
其中R4為氫的式I的化合物優(yōu)選通過用氨腈或氨腈的金屬鹽處理式VI的砜來制備， 式VI中R1至R3和X如式I中的定義，R6為C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基。堿和/或溶劑的應(yīng)用可能是有利的。
該方法優(yōu)選在惰性溶劑存在下進(jìn)行。適合的溶劑包括芳烴，例如甲苯或二甲苯；氯代烴類，例如二氯甲烷，氯仿、氯苯；酮類，例如丙酮、甲乙酮、甲基異丙基酮或甲基異丁基酮；腈類，例如乙腈或丙腈；醚類，例如乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷、四氫呋喃或二噁烷；酰胺類，例如二甲基乙酰胺或二乙基乙酰胺；亞砜類，例如二甲基亞砜或環(huán)丁砜，或它們的混合物。
在這一反應(yīng)中，堿的應(yīng)用可能是有利的。適合的堿包括堿金屬氫化物和堿土金屬氫化物，例如氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣；堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈣；堿金屬碳酸鹽和堿土金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鈣；堿金屬碳酸氫鹽和堿土金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈣；金屬氨基化物，例如氨基鈉、氨基鉀、二異丙基氨基鋰或六甲基二硅氮化鉀；烷基金屬，例如甲基鋰、正丁基鋰或叔丁基鋰；或質(zhì)子惰性的胺，例如吡啶、三丁基胺，N，N-二甲基芐基胺或重氮雙環(huán)十一碳烯。
不同質(zhì)量的氨腈均可用于這一方法。由于實(shí)踐的原因，應(yīng)用氨腈水溶液可能是優(yōu)選的。氨腈的金屬鹽即氰氨基鉀、氰氨基二鉀或氰氨基鈣的應(yīng)用也是可以的。
視使用的氨腈或氨腈的鹽以及堿而定，可使用適合的溶劑。
反應(yīng)宜在-78℃至回流溫度下進(jìn)行，優(yōu)選的反應(yīng)溫度為0-150℃，特別是室溫。
通常，每一當(dāng)量式VI的砜使用1-3當(dāng)量、優(yōu)選1.5-2.5當(dāng)量堿。
通常，每一當(dāng)量式VI的砜使用2-6當(dāng)量、優(yōu)選3-5當(dāng)量氨腈或氨腈的鹽。
其中R4為未取代的或被1-3個(gè)Ra基團(tuán)取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基的式I的化合物可通過其中R4為氫的式I的化合物與式III的烷基化劑的烷基化反應(yīng)來制備。
在這一反應(yīng)中，堿的應(yīng)用可能是有利的。適合的堿包括堿金屬氫化物和堿土金屬氫化物，例如氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣；堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈣；堿金屬碳酸鹽和堿土金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鈣；堿金屬碳酸氫鹽和堿土金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈣；金屬氨基化物，例如氨基鈉、氨基鉀、二異丙基氨基鋰或六甲基二硅氮化鉀；烷基金屬，例如甲基鋰、正丁基鋰或叔丁基鋰；或質(zhì)子惰性的胺，例如吡啶、三丁基胺，N，N-二甲基芐基胺或重氮雙環(huán)十一碳烯。
烷基化優(yōu)選在惰性溶劑存在下進(jìn)行。適合的溶劑包括芳烴，例如甲苯或二甲苯；氯代烴類，例如二氯甲烷，氯仿、氯苯；酮類，例如丙酮、甲乙酮、甲基異丙基酮或甲基異丁基酮；腈類，例如乙腈或丙腈；醚類，例如乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷、四氫呋喃或二噁烷；酰胺類，例如二甲基乙酰胺或二乙基乙酰胺；亞砜類，例如二甲基亞砜或環(huán)丁砜，或它們的混合物。
所述的反應(yīng)宜在-78℃至回流溫度下進(jìn)行，優(yōu)選的反應(yīng)溫度為0-150℃，特別是室溫。
通常，每一當(dāng)量式I的化合物使用0.8-5當(dāng)量、優(yōu)選0.8-4.5當(dāng)量式III的烷基化劑。
通常，每一當(dāng)量式I的化合物使用0.8-3當(dāng)量、優(yōu)選0.8-2.5當(dāng)量堿。
通過式VI的砜與式VII的烷基化的氨腈反應(yīng)來制備其中R4為未取代的或被1-3個(gè)Ra基團(tuán)取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基的式I的化合物也是可能的， 式VI中R1至R3和X如式I中的定義，R6為C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基， 式VII中R4為未取代的或被1-3個(gè)Ra基團(tuán)取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基。堿和/或溶劑的應(yīng)用可能是有利的。
適合的堿和溶劑例如為與氨腈反應(yīng)時(shí)列舉的那些。
反應(yīng)宜在-78℃至回流溫度下進(jìn)行，優(yōu)選的反應(yīng)溫度為0-150℃，特別是室溫。
反應(yīng)一般在常壓下進(jìn)行。
通常，每一當(dāng)量式VI的砜使用1-3當(dāng)量、優(yōu)選1.5-2.5當(dāng)量堿。
通常，每一當(dāng)量式VI的砜使用2-6當(dāng)量，優(yōu)選3-5當(dāng)量式VII的烷基化的氨腈。
式VI的砜通過式VIII的2-硫代嘧啶衍生物與氧化劑，如果適當(dāng)，及在催化劑例如鎢酸鹽存在下反應(yīng)來制備， 式VIII中各變量如式VI中的定義，所述的氧化劑是例如間氯過苯甲酸、過乙酸、三氟過乙酸、氯水、次氯酸或其金屬鹽的水溶液或過氧化氫。
如果適當(dāng)，在-20℃至回流溫度下使用溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷或氯苯。
當(dāng)式IX的6-鹵-2-硫代嘧啶與式X的親核試劑，如果適當(dāng)，在適合的堿存在下，如果適當(dāng)，和在有機(jī)溶劑中反應(yīng)時(shí)，可制得式VIII的2-硫代嘧啶衍生物， 式IX中取代基如上面提到的，“Hal”表示鹵素，H-X-R1X式X中R1和X如式I中的定義。所用的溶劑和堿與制備式I的化合物時(shí)提到的那些類似。
式IX的6-鹵-2-硫代嘧啶在本領(lǐng)域中是已知的或可根據(jù)以下反應(yīng)流程制備 (R2、R3和R6如上面的定義，R為烷基)。反應(yīng)條件是本領(lǐng)域中通常已知的。
堿催化的丙二酸二烷基酯與硫脲的反應(yīng)得到2-硫代巴比妥酸XII，后者可在硫上經(jīng)選擇性烷基化生成XIII。
然后鹵化，優(yōu)選氯化或溴化，特別是氯化，例如在叔胺堿存在下用三氯氧化磷或三溴氧化磷鹵化得到二鹵代衍生物XIV。
如果適當(dāng)，隨后通過親核取代引入基團(tuán)R3，得到式IX的6-鹵-2-硫代嘧啶。
式VI的砜和式VIII的2-硫代嘧啶衍生物是新型化合物。
在上述式中給出的符號(hào)定義中，使用的集合術(shù)語(yǔ)一般表示以下取代基-鹵素氟、氯、溴和碘；-C1-C6烷基和C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基或C1-C6烷氧基羰基的烷基部分有1-6個(gè)碳原子的飽和的、直鏈的或支鏈的烴基，優(yōu)選C1-C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基；或戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基、己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基；優(yōu)選乙基或甲基；-C1-C6鹵代烷基和C1-C6鹵代烷氧基的鹵代烷基部分有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基(如上面提到的)，其中這些基團(tuán)中的氫原子可部分或全部被上面提到的鹵素原子替代，例如C1-C2鹵代烷基，例如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氯一氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基和五氟乙基；優(yōu)選2，2，2-三氟乙基或1，1，1-三氟丙-2-基；-C3-C8環(huán)烷基有3-6或8元碳環(huán)的單環(huán)的飽和的烴基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基，優(yōu)選5-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，特別是任選被1個(gè)或多個(gè)鹵素原子、硝基、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的環(huán)戊基；-C2-C4鏈烯基有2-4個(gè)碳原子以及在任何位置中有雙鍵的不飽和直鏈的或支鏈的烴基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基和2-甲基-2-丙烯基；優(yōu)選烯丙基或2-甲基烯丙基；-C2-C4鹵代鏈烯基和C2-C4鹵代鏈烯氧基的鹵代鏈烯基部分有2-4個(gè)碳原子以及在任何位置中有雙鍵的不飽和直鏈的或支鏈的烴基(如上面提出的)，其中這些基團(tuán)中的氫原子可部分或全部被如上提出的鹵素原子，特別是氟、氯和溴替代；-C2-C4炔基有3-4個(gè)碳原子以及在任何位置中有三鍵的直鏈的或支鏈的烴基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基；-C3-C4鹵代炔基和C2-C4鹵代炔氧基的鹵代炔基部分有2-4個(gè)碳原子以及在任何位置中有三鍵的不飽和直鏈的或支鏈的烴基(如上面提出的)，其中這些基團(tuán)中的氫原子可部分或全部被如上提出的鹵素原子，特別是氟、氯和溴替代；-含有1-4個(gè)氮原子或1-3個(gè)氮原子和1個(gè)硫或氧原子的5元雜芳基除了碳原子外，還可含有1-4個(gè)氮原子或1-3個(gè)氮原子和1個(gè)硫或氧原子作為環(huán)中原子的5元雜芳基，例如2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基和1，3，4-三唑-2-基；-含有1-4個(gè)氮原子的6元雜芳基除了碳原子外，還可含有1-3個(gè)或1-4個(gè)氮原子作為環(huán)中原子的6元雜芳基，例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1，3，5-三嗪-2-基和1，2，4-三嗪-3-基；優(yōu)選的雜芳基部分為吡啶基、嘧啶基、吡唑基或噻吩基。-含有1-4個(gè)氮原子或1-3個(gè)氮原子和1個(gè)硫或氧原子的5元或6元雜環(huán)基例如2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫噻吩基、3-四氫噻吩基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、3-異噁唑烷基、4-異噁唑烷基、5-異噁唑烷基、3-異噻唑烷基、4-異噻啶烷基、5-異噻唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、5-吡唑烷基、2-噁唑烷基、4-噁唑烷基、5-噁唑烷基、2-噻唑烷基、4-噻唑烷基、5-噻唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1，2，4-噁二唑烷-3-基、1，2，4-噁二唑烷-5-基、1，2，4-噻二唑烷-3-基、1，2，4-噻二唑烷-5-基、1，2，4-三唑烷-3-基、1，3，4-噁二唑烷-2-基、1，3，4-噻二唑烷-2-基和1，3，4-三唑烷-2-基、2，3-二氫呋喃-2-基、2，3-二氫呋喃-3-基、2，4-二氫呋喃-2-基、2，4-二氫呋喃-3-基、2，3-二氫噻吩-2-基、2，3-二氫噻吩-3-基、2，4-二氫噻吩-2-基、2，4-二氫噻吩-3-基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉-3-基、3-吡咯啉-2-基、3-吡咯啉-3-基、2-異噁唑啉-3-基、3-異噁唑啉-3-基、4-異噁唑啉-3-基、2-異噁唑啉-4-基、3-異噁唑啉-4-基、4-異噁唑啉-4-基、2-異噁唑啉-5-基、3-異噁唑啉-5-基、4-異噁唑啉-5-基、2-異噻唑啉-3-基、3-異噻唑啉-3-基、4-異噻唑啉-3-基、2-異噻唑啉-4-基、3-異噻唑啉-4-基、4-異噻唑啉-4-基、2-異噻唑啉-5-基、3-異噻唑啉-5-基、4-異噻唑啉-5-基、2，3-二氫吡唑-1-基、2，3-二氫吡唑-2-基、2，3-二氫吡唑-3-基、2，3-二氫吡唑-4-基、2，3-二氫吡唑-5-基、3，4-二氫吡唑-1-基、3，4-二氫吡唑-3-基、3，4-二氫吡唑-4-基、3，4-二氫吡唑-5-基、4，5-二氫吡唑-1-基、4，5-二氫吡唑-3-基、4，5-二氫吡唑-4-基、4，5-二氫吡唑-5-基、2，3-二氫噁唑-2-基、2，3-二氫噁唑-3-基、2，3-二氫噁唑-4-基、2，3-二氫噁唑-5-基、3，4-二氫噁唑-2-基、3，4-二氫噁唑-3-基、3，4-二氫噁唑-4-基、3，4-二氫噁唑-5-基、3，4-二氫噁唑-2-基、3，4-二氫噁唑-3-基、3，4-二氫噁唑-4-基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1，3-二噁烷-5-基、2-四氫吡喃基、4-四氫吡喃基、2-四氫噻吩基、3-六氫噠嗪基、4-六氫噠嗪基、2-六氫嘧啶基、4-六氫嘧啶基、5-六氫嘧啶基、2-哌嗪基、1，3，5-六氫三嗪-2-基和1，2，4-六氫三嗪-3-基；優(yōu)選的雜環(huán)基團(tuán)為吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉-4-基。
就變量而論，特別優(yōu)選的中間體的實(shí)施方案對(duì)應(yīng)于具有式I的基團(tuán)R1、R2、R3和R4的那些中間體。
就它們的預(yù)期用途來說，優(yōu)選具有以下取代基的式I的嘧啶化合物，其中所述優(yōu)選在各種情況下就其本身或組合均是有效的這樣的式I的化合物是優(yōu)選的，其中R1表示任選被1-3個(gè)鹵素原子或C1-C10烷基或C1-C10烷氧基取代的C3-C10烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基-C1-C6烷基、C1-C10鹵代烷基或苯基。
此外，特別優(yōu)選這樣的化合物I，其中R1為C1-C10鹵代烷基、優(yōu)選多氟化的烷基、特別是2，2，2-三氟乙基、2-(1，1，1-三氟丙基)或2-(1，1，1-三氟丁基)。
同樣，特別優(yōu)選這樣的化合物I，其中R1表示任選取代的C3-C8環(huán)烷基、優(yōu)選環(huán)戊基或環(huán)己基。
而且，特別優(yōu)選這樣的化合物I，其中R2表示被2或3個(gè)取代基取代的苯基。最優(yōu)選這些取代基中的至少一個(gè)相對(duì)于與嘧啶部分的鍵合點(diǎn)而言鍵合到2位中。這樣的取代基優(yōu)選包括鹵素或烷氧基。
此外，還特別優(yōu)選這樣的化合物I，其中R2表示下式的苯基， 式中L1至L4各自獨(dú)立表示氫、氟、氯或甲氧基，特別是L1表示氟或氯，L2和L4各自獨(dú)立表示氫、氟或氯，而L3表示氫、氟、氯或甲氧基。
特別優(yōu)選這樣的式I的化合物，其中R3為氯。
此外，特別優(yōu)選這樣的化合物I，其中R4表示氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基，或苯基-C1-C4烷基，其中苯環(huán)可被1或2個(gè)鹵素原子取代。
同樣，特別優(yōu)選這樣的化合物I，其中R4為氫、C1-C6烷基或芐基、特別是C1-C6烷基。
特別優(yōu)選這樣的化合物I，其中X為NR5，且R5為氫、C1-C10烷基或C1-C10鹵代烷基，特別是氫。
此外，特別優(yōu)選這樣的化合物I，其中R5表示C1-C6烷基、特別是氫或甲基。
還特別優(yōu)選這樣的化合物I，其中X表示NR5以及R1與中間的氮原子一起形成任選被取代的雜環(huán)、優(yōu)選任選被取代的3-7元雜環(huán)，特別是任選被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷基取代的吡咯烷，哌啶，四氫吡啶，特別是1，2，3，6-四氫吡啶，或者氮雜環(huán)庚烷環(huán)。
最優(yōu)選的是式IA的化合物 式中R1-R5有式I中給出的含義，L1為F或Cl，L2和L4各自獨(dú)立為H、F或Cl，而L3為H、F、Cl或OCH3。
同樣，最優(yōu)選的是這樣的化合物，其中R3為氯，X為NH，R4為C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基，特別是C1-C6烷基，R2為任選被1個(gè)或多個(gè)氟和/或氯原子和/或甲氧基取代的苯基。
特別優(yōu)選的是以下的式IA的化合物
有手性中心的通式I的化合物的(R)和(S)異構(gòu)體及其外消旋物，及鹽、N-氧化物和酸加成化合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
根據(jù)式I的化合物因其有價(jià)值的殺真菌性質(zhì)，尤其是其增強(qiáng)的內(nèi)吸性而是突出的。例如，它們可以用于農(nóng)業(yè)或相關(guān)領(lǐng)域中以控制植物致病真菌，如茄鏈格孢(Alternaria solani)、灰葡萄孢(Botrytis cinerea)、添菜生尾孢(Cercospora beticola)、多主枝孢(Cladosporium herbarum)、羅耳伏革菌(Corticium rolfsi)、禾白粉菌(Erysiphe graminis)、小麥長(zhǎng)蠕孢(Helminthosporium tritici repentis)、Lepfosphaeris nodorum、Micronectriella nivalis、果生鏈核盤菌(Monilinia fructigena)、Mycosphaerella ligulicola、豌豆球腔菌(Mycosphaerella pinodes)、立枯絲核菌(Rhizoctonia solani)、核盤菌(Sclerotinia sclerotiorum)、葡萄鉤絲殼(Uncinula necator)和蘋果黑星菌(Venturia inaequalis)，尤其是Pyriculariaoryzae、立枯絲核菌和蘋果黑星菌。本發(fā)明的式I化合物可以在一個(gè)寬濃度范圍內(nèi)具有高的殺真菌活性。
由于極好的活性，式I的化合物可用于不希望被植物致病真菌感染的所有植物的栽培中，例如谷類作物、茄科作物、蔬菜、豆科植物、蘋果、藤本植物。
本發(fā)明還提供這樣一種殺真菌的組合物，所述的組合物含有至少一種上面定義的式I的化合物作為活性成分以及一種或多種載體。還提供了制備這樣的組合物的方法，所述的方法包括使上面定義的式I的化合物與載體結(jié)合。這樣的組合物可含有本發(fā)明的單一活性成分或幾種活性成分的混合物。還可設(shè)想到不同的異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物可有不同的活性程度或活性譜，因此組合物可含有各單個(gè)異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選含有0.5-95％(重量/重量，w/w)活性成分。
本發(fā)明組合物中的載體為任何一種當(dāng)與活性成分配制時(shí)能使施用到要處理的場(chǎng)所變得容易或能使貯存、運(yùn)輸或處理變得容易的物質(zhì)，所述場(chǎng)所可以是例如植物、種子、植物在其中生長(zhǎng)的土壤或水。載體可為固體或液體，包括通常為氣體但經(jīng)壓縮形成液體的物質(zhì)。
可用成熟的方法將組合物制成例如乳油、溶液、水包油型乳劑、可濕性粉劑、可溶性粉劑、膠懸劑、粉劑、顆粒、水分散性粒劑、微膠囊、凝膠、片劑和其他劑型。這些方法包括將活性成分與其他物質(zhì)例如填充劑、溶劑、固體載體、表面活性化合物(表面活性劑)和任選的固體和/或液體輔助劑和/或助劑一起劇烈混合和/或研磨。如同組合物的選擇一樣，可根據(jù)所需的目的和給定的情況選擇應(yīng)用的形式，例如噴霧、霧化、噴粉或澆灌。
溶劑可為芳烴，例如Solvess200；取代的萘類；鄰苯二甲酸酯類，例如鄰苯二甲酸二丁基酯或二辛基酯；脂族烴，例如環(huán)己烷或石蠟；醇類和二元醇類以及它們的醚和酯，例如乙醇、乙二醇單甲醚和乙二醇二甲醚；酮類，例如環(huán)己酮；強(qiáng)極性溶劑，例如N-甲基-2-吡咯烷酮或γ-丁內(nèi)酯；高級(jí)烷基吡咯烷酮，例如正辛基吡咯烷酮或環(huán)己基吡咯烷酮；環(huán)氧化的植物油酯，例如甲基化的椰子油或大豆油酯以及水。不同液體的混合物常常是適用的。
可用于粉劑、可濕性粉劑、水分散性粒劑或顆粒的固體載體可以為礦物填充劑，例如方解石、滑石、高嶺土、蒙脫土或綠坡縷石?？赏ㄟ^加入高度分散的硅膠或聚合物來改進(jìn)物理性質(zhì)。顆粒用的載體可為多孔材料，例如浮石、高嶺土、海泡石、膨潤(rùn)土；非吸附性載體可為方解石或砂。此外，許多預(yù)先?；臒o機(jī)或有機(jī)材料也可使用，例如白云石或粉碎的植物殘?jiān)?br> 常常以濃縮物的形式配制和運(yùn)輸農(nóng)藥組合物，這些濃縮物在應(yīng)用前由使用者隨后稀釋。少量為表面活性劑的載體的存在利于這一稀釋過程。因此，優(yōu)選在本發(fā)明的組合物中至少一種載體為表面活性劑。例如，組合物可含有兩種或兩種以上載體，其中至少一種為表面活性劑。
表面活性劑可為有良好分散性、乳化性和潤(rùn)濕性的非離子型物質(zhì)、陰離子型物質(zhì)、陽(yáng)離子型物質(zhì)或兩性物質(zhì)，視要配制的通式I的化合物的性質(zhì)而定。表面活性劑也可為各單個(gè)表面活性劑的混合物。
本發(fā)明的組合物可配制為例如可濕性粉劑、水分散性粒劑、粉劑、顆粒、片劑、溶液、乳油、乳劑、膠懸劑和氣溶膠?？蓾裥苑蹌┩ǔ：?-90％(w/w)活性成分，通常除了固體惰性載體外還含有3-10％(w/w)的分散劑和潤(rùn)濕劑，如果需要，還有0-10％(w/w)穩(wěn)定劑和/或其他添加劑例如滲透劑或粘著劑。粉劑通常配制為與可潤(rùn)濕粉末有類似組成但不含分散劑的粉劑濃縮物，并可在現(xiàn)場(chǎng)用另外的固體載體稀釋，得到通常含有0.5-10％(w/w)活性成分的組合物。水分散性粒劑和顆粒通常制備成具有0.15-2.0毫米的粒徑，并可用各種技術(shù)來制備。通常，這些類型的顆粒含有0.5-90％(w/w)活性成分和0-20％(w/w)添加劑，例如穩(wěn)定劑、表面活性劑、緩釋改進(jìn)劑和粘合劑。所謂的“干燥可流動(dòng)物”由相對(duì)較小的有相對(duì)高濃度的活性成分的顆粒組成。乳油通常除了溶劑或溶劑混合物外還含有1-80％(重量/體積，w/v)活性成分、2-20％(w/v)乳化劑和0-20(w/v)其他添加劑，例如穩(wěn)定劑、滲透劑和緩蝕劑。膠懸劑通常經(jīng)研磨，以便制得穩(wěn)定的不沉降的可流動(dòng)產(chǎn)物，通常含有5-75％(w/v)活性成分、0.5-15％(w/v)分散劑、0.1-10％(w/v)懸浮劑(例如保護(hù)性膠體和觸變劑)、0-10％(w/v)其他添加劑(例如消泡劑、緩蝕劑、穩(wěn)定劑、滲透劑和粘著劑)，以及水或活性成分在其中基本上不溶的有機(jī)液體；某些有機(jī)固體或無機(jī)鹽可以以溶解于制劑中的形式存在，以便有助于防止沉降和結(jié)晶或作為水的防凍劑。含水分散液和乳劑(例如用水稀釋本發(fā)明的配制產(chǎn)物得到的組合物)也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在延長(zhǎng)本發(fā)明化合物的保護(hù)性活性的持續(xù)時(shí)間方面具有特別意義的是使用這樣一種載體，所述的載體為農(nóng)藥化合物釋放到要保護(hù)的植物環(huán)境中提供緩釋作用。
活性成分的生物活性也可通過在噴霧稀釋液中包括助劑來提高。在這里助劑定義為可提高活性成分的生物活性而本身沒有顯著生物活性的物質(zhì)。助劑可作為助配劑(coformulant)或載體含在制劑中，或可與含活性成分的制劑一起加到噴霧罐中。作為商品，組合物優(yōu)選呈濃縮的形式，而最終的使用者通常使用稀釋的組合物?？蓪⒔M合物稀釋，使?jié)舛冉档?.001％活性成分。劑量通常為0.01至10公斤活性成分/公頃。
本發(fā)明制劑的例子為乳油(EC)活性成分 實(shí)施例5的化合物30％(w/v)乳化劑 Atlox4856B/Atlox4858 B1)5％(w/v)(含烷基芳基磺酸鈣、脂肪醇乙氧基化物和輕質(zhì)芳烴的混合物/含烷基芳基磺酸鈣、脂肪醇乙氧基化物和輕質(zhì)芳烴的混合物)溶劑 ShellsolA2)到1000ml(C9-C10芳烴的混合物)膠懸劑(SC)活性成分 實(shí)施例5的化合物50％(w/v)分散劑 SoprophorFL3)3％(w/v)(聚氧乙烯聚芳基苯基醚磷酸酯胺鹽)消泡劑 Rhodorsil4223)0.2(w/v)(聚二甲基硅氧烷的非離子型含水乳劑)結(jié)構(gòu)化劑 KelzanS4)0.2(w/v)(黃原膠)
防凍劑 丙二醇 5％(w/v)殺生物劑 Proxel5)0.1(w/v)(二丙二醇水溶液，含20％1，2-二異噻唑啉-3-酮)水 到1000ml可濕性粉劑(WP)活性成分 實(shí)施例7的化合物60％(w/w)潤(rùn)濕劑 Atlox49951)2％(w/w)(聚氧乙烯烷基醚)分散劑 WitcosperseD-606)3％(w/w)(縮合的萘磺酸的鈉鹽和烷基芳基聚氧乙酸鹽的混合物)載體/填充劑 高嶺土 35％(w/w)水分散性粒劑(WG)活性成分實(shí)施例7的化合物 50％(w/w)分散劑/粘合劑 WitcosperseD-4506)8％(w/w)(縮合的萘磺酸的鈉鹽和烷基磺酸鹽的混合物)潤(rùn)濕劑 MorwetEFW6)2％(w/w)(甲醛縮合產(chǎn)物)消泡劑 RhodorsilEP67033)1％(w/w)(包膠的硅)崩解劑 AgrimerATF’ 2％(w/w)(N-乙烯基-2-吡咯烷酮的交聯(lián)均聚物)載體/填充劑 高嶺土 35％(w/w)
1)由ICI Surfactants商供2)由Deutsche Shell AG商供3)由Rhne-Poulenc商供4)由Kelco Co.商供5)由Zeneca商供6)由Witco商供7)由International Speciality Products商供本發(fā)明的組合物可與其他活性物質(zhì)同時(shí)用于或依次用于植物或它們的環(huán)境。這些其他的活性物質(zhì)可為肥料、提供痕量元素的試劑或可為影響植物生長(zhǎng)的其他制劑。但是，它們也可以為選擇性除草劑、殺蟲劑、殺真菌劑、殺細(xì)菌劑、殺線蟲劑、殺藻劑、殺軟體動(dòng)物劑、殺嚙齒動(dòng)物劑、殺病毒劑、誘導(dǎo)植物產(chǎn)生抵抗力的化合物、生物防治劑例如病毒、細(xì)菌、線蟲、真菌和其他微生物、鳥類和動(dòng)物的驅(qū)避劑以及植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑，或這些制劑中幾種的混合物，如果適當(dāng)，與其他傳統(tǒng)上用于制劑領(lǐng)域的載體物質(zhì)、表面活性劑或其他促進(jìn)施用的添加劑一起使用。
此外，其他農(nóng)藥可與式I的化合物的殺蟲活性有協(xié)同效果。
其它殺真菌化合物可以是例如也能夠抵抗如下疾病的化合物禾谷類植物(如小麥)疾病如由白粉菌屬(Erysiphe)、柄銹菌屬(Puccinia)、殼針孢屬(Septoria)、赤霉屬(Gibberella)和長(zhǎng)蠕孢屬(Helminthosporium)種引起的疾病、藤本植物的以種子及土壤為載體的疾病和霜霉病及白粉病、茄科作物的早期和晚期葉枯病、以及蘋果白粉病及黑星病等。這些殺真菌劑的混合物可以比單獨(dú)的通式I化合物具有更寬的活性譜。而且，所述的這些其它殺真菌劑可以對(duì)式I化合物的殺真菌活性產(chǎn)生協(xié)同作用。
這些其它殺真菌化合物的實(shí)例有敵菌靈、嘧菌酯、苯霜靈、苯菌靈、樂殺螨、雙苯三唑醇、滅瘟素、波爾多液、糠菌唑、乙嘧酚磺酸酯、敵菌丹、克菌丹、多菌靈、萎銹靈、環(huán)丙酰菌胺、滅瘟唑、百菌清、乙菌利、含銅化合物如王銅和硫酸銅、放線菌酮、霜脲氰、酯菌胺、環(huán)唑醇、嘧菌環(huán)胺、苯氟磺胺、二氯苯醌、氯硝胺、芐氯三唑醇、雙氯氰菌胺、噠菌清、乙霉威、噁醚唑、氟嘧菌胺、二甲嘧酚、烯酰嗎啉、烯唑醇、二硝巴豆酸酯、滅菌磷、二噻農(nóng)、十二環(huán)嗎啉、多果定、克瘟散、氟環(huán)唑、乙環(huán)唑、乙嘧酚、土菌靈、噁唑菌酮、咪菌腈、咪唑菌酮、腈苯唑(fenbuconazole)、氯苯嘧啶醇、環(huán)酰菌胺、氰菌胺、拌種咯、苯銹啶、丁苯嗎啉、毒菌錫、毒菌錫乙酸鹽、毒菌錫氫氧化物、嘧菌腙、氟啶胺、咯菌腈、氟酰菌胺、氟喹唑、氟硅唑、磺菌胺、氟酰胺、粉唑醇、滅菌丹、乙磷鋁、麥穗寧、呋霜寧、呋吡菌胺、谷種定、己唑醇、IKF-916、抑霉唑、雙胍辛醋酸鹽、種菌唑、異菌脲、稻瘟靈、異丙菌胺、春雷霉素、KH-7281、異稻瘟凈、醚菌酯、代森錳鋅、代森錳、嘧菌胺、滅銹胺、甲霜靈、葉菌唑、呋菌胺、MON 65500、腈菌唑、neoasozin、福美鎳、間硝酞異丙酯、氟苯嘧啶醇、甲呋酰胺、有機(jī)汞化合物、噁霜靈、氧化萎銹靈、戊菌唑、戊菌隆、葉枯凈、四氯苯酞、多氧霉素D、代森聯(lián)、丙森鋅、Pyraclostrobin、吡嘧磷、啶斑肟、嘧霉胺、咯喹酮、氟吡呋醚、滅螨猛、苯氧喹啉、五氯硝基苯、螺環(huán)菌胺、SSF-126、SSF-129、鏈霉素、硫黃、戊唑醇、葉枯酞、四氯硝基苯、氟醚唑、噻菌靈、噻氟菌胺、甲基硫菌靈、福美雙、甲基立枯磷、甲苯氟磺胺、三唑酮、三唑醇、triazbutil、唑菌嗪、三環(huán)唑、十三嗎啉、肟菌酯、氟菌唑、嗪氨靈、滅菌唑、稻紋散、乙烯菌核利、XRD-563、zarilamid、代森鋅、福美鋅。
此外，本發(fā)明的助配劑可含有至少一種式I的化合物和以下類型生物防治劑中的任何一種(例如病毒、細(xì)菌、線蟲、真菌和其他微生物)，所述生物防治劑適合防治害蟲、雜草或植物疾病或誘導(dǎo)植物產(chǎn)生抵抗力。這樣的生物防治劑的例子是蘇云金芽孢桿菌(Bacillus thuringiensis)、蠟蚧輪枝孢(Verticillium lecanii)、苜蓿銀紋夜蛾(Autographica californica)NPV、白僵菌(Beauvaria bassiana)、Ampelomyces quisqualis、枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)、綠針假單孢菌(Pseudomonas chlororaphis)、熒光假單孢菌(Pseudomonas fluorescens)、灰綠鏈真菌(Streptomyces griseoviridis)和哈茨木霉(Trichoderma harzianum)。
而且，本發(fā)明的助配劑可含有至少一種式I的化合物和能誘導(dǎo)植物產(chǎn)生系統(tǒng)抵抗力的化學(xué)劑，例如異煙酸及其衍生物，2，2-二氯-3，3-二甲基環(huán)丙烷羧酸或BION。
可將式I的化合物與土壤、泥炭或其他生根介質(zhì)混合用于保護(hù)植物免受種子帶有的、土壤帶有的或葉的真菌疾病。
本發(fā)明還提供如上定義的式I的化合物或組合物用作殺真菌劑的應(yīng)用，以及提供一種使場(chǎng)所抵抗真菌的方法，它包括用這樣的化合物或組合物處理此場(chǎng)所，這一場(chǎng)所例如可為易受或已受真菌攻擊的植物，這樣的植物的種子或生長(zhǎng)或要生長(zhǎng)這樣的植物的介質(zhì)。
本發(fā)明在保護(hù)作物和裝飾植物免受真菌攻擊方面具有廣泛的應(yīng)用性?？墒鼙Ｗo(hù)的典型作物包括藤本植物、谷物作物例如小麥和大麥、水稻、甜菜、喬木果、花生、馬鈴薯、蔬菜和番茄。保護(hù)的持續(xù)時(shí)間通常與所選的各化合物有關(guān)，也與各種外部因素例如氣候有關(guān)，這些因素的影響通?？赏ㄟ^使用適合的制劑而減小。
合成實(shí)施例借助適當(dāng)改變?cè)匣衔?，下面合成?shí)施例中所示的方案可用來制備另外的化合物I。制得的化合物與物理數(shù)據(jù)一起列入下表。
實(shí)施例12-(N-氰基-N-甲氨基)4-氯-5-(2，4，6-三氟苯基)-6-(1，1，1-三氟丙-2-基氨基)嘧啶的制備在室溫下，將5-氯-6-(2，4，6-三氟苯基)-7-(1，1，1-三氟丙-2-基氨基)-三唑并[1.5a]嘧啶(2.5克，6.3毫摩爾，按WO-A-98/46608制備的)、二甲基甲酰胺(15毫升)、氫化鈉(0.25克，60％)和甲基碘的混合物攪拌45分鐘。將反應(yīng)混合物倒在水(400毫升)中，然后用乙醚(300毫升)萃取兩次。將有機(jī)相分出，用無水硫酸鈉干燥并過濾。在減壓下將濾液蒸發(fā)并用快速色譜純化，得到0.2克無色油狀產(chǎn)品。
實(shí)施例2-20表I(類似實(shí)施例1進(jìn)行合成)
實(shí)施例262-(N-氰基-N-甲氨基)-4-氯-5-(2，4，6-三氟苯基)-6-環(huán)己基嘧啶的制備將5-氯-6-(2，4，6-三氟苯基)-7-環(huán)己基三唑并[1.5a]嘧啶(2.5克，6.3毫摩爾，按WO-A-99/41255制備的)、二甲基甲酰胺(15毫升)、氫化鈉(0.25克，60％)和甲基碘的混合物在室溫下攪拌45分鐘。將反應(yīng)混合物倒入水(400毫升)中，然后用乙醚(300毫升)萃取兩次。分離出有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥并過濾。將濾液在減壓下蒸發(fā)，然后用快速色譜純化，得到0.2克無色油狀產(chǎn)品。
實(shí)施例27-39表II(類似實(shí)施例26進(jìn)行合成)
實(shí)施例404-氯-2-(N-氰氨基)-6-[(4-甲基)-哌啶-1-基]-5-苯基嘧啶的制備在室溫下，將碳酸鉀(0.76克，5.47毫摩爾)加到4-氯-6-[(4-甲基)-哌啶-1-基]-2-甲基-硫?；?5-苯基-嘧啶(1.0克，2.7毫摩爾)的二甲基甲酰胺(8毫升)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌17.5小時(shí)，然后用水(70毫升)將反應(yīng)混合物稀釋，然后通過加入濃鹽酸(4毫升)將生成的混濁液酸化到pH值為1。然后將生成的白色懸浮液在室溫下攪拌2小時(shí)。然后將懸浮液過濾，用水接著用己烷洗滌并真空過夜干燥。粗產(chǎn)品從二氯甲烷/己烷中重結(jié)晶，得到0.71克(產(chǎn)率79％)標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶固體(熔點(diǎn)219-220℃(分解))。
實(shí)施例414-氯-2-(N-氰-N-甲氨基)-6-[(4-甲基)-哌啶-1-基]-5-苯基嘧啶的制備在室溫下，將水(2毫升)接著將碳酸鉀(0.084克，0.61毫摩爾)加到4-氯-2-(N-氰氨基)-6-[(4-甲基)-哌啶-1-基]-5-苯基嘧啶(0.1克，0.305毫摩爾)的二甲基甲酰胺(4毫升)溶液中，然后將生成的懸浮液緩慢加熱，得到透明的溶液。然后將甲基碘(0.076毫升，1.22毫摩爾)加到冷卻的溶液中，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)。然后通過加入氯化銨飽和水溶液(40毫升)使反應(yīng)驟冷。加入乙酸乙酯(40毫升)以后，將兩相混合物攪拌5分鐘。然后分離出有機(jī)相，用飽和鹽水(50毫升)洗滌，在硫酸鎂上干燥并在真空中濃縮，得到黃色漿狀物。將粗產(chǎn)品在硅膠上色譜分離，用90∶10體積/體積(v/v)己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到0.09克(產(chǎn)率87％)標(biāo)題化合物，為無色漿狀物。
實(shí)施例422-(N-芐基-N-氰基)-4-氯-6-[(4-甲基)-哌啶-1-基]-5-苯基嘧啶的制備在室溫下，將水(3毫升)和碳酸鉀(0.19克，1.35毫摩爾)加到4-氯-2-(N-氰氨基)-6-[(4-甲基)-哌啶-1-基]-5-苯基嘧啶(0.37克，1.13毫摩爾)的二甲基甲酰胺(10毫升)溶液中。將芐基溴(0.16毫升，1.35毫摩爾)加到生成的乳狀懸浮液中，在室溫下攪拌18.75小時(shí)，然后用氯化銨飽和水溶液(40毫升)淬滅反應(yīng)。然后將混合物在乙酸乙酯(75毫升)和水(75毫升)之間分配，在硫酸鎂上干燥和在真空中濃縮，得到黃色漿狀物。將粗產(chǎn)品在硅膠上色譜分離，用90∶10v/v己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到0.47克(產(chǎn)率100％)標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶固體(熔點(diǎn)98-100℃)。
實(shí)施例434-氯-2-(N-氰基-N-甲氨基)-6-[(4-甲基)-哌啶-1-基]-5-苯基嘧啶的另一種制備方法依次將碳酸鉀(0.38克，2.73毫摩爾)和甲基氨腈(0.31克，5.47毫摩爾)加到4-氯-6-[(4-甲基)-哌啶-1-基]-2-甲基磺?；?5-苯基嘧啶(0.5克，1.37毫摩爾)的二甲基甲酰胺(6毫升)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌19小時(shí)以后，用水(75毫升)稀釋反應(yīng)混合物，然后用乙酸乙酯(75毫升)萃取。用水(75毫升)洗滌有機(jī)相，接著用飽和鹽水(75毫升)洗滌，在硫酸鎂上干燥和在真空中濃縮，得到黃色漿狀物。將粗產(chǎn)品在硅膠上色譜分離，用90∶10v/v己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到0.39克(產(chǎn)率84％)標(biāo)題化合物，為無色漿狀物。
實(shí)施例44原料4-氯-6-[(4-甲基)-哌啶-1-基]-2-甲基磺酰基-5-苯基嘧啶的制備步驟a5-苯基-2-甲硫基-4，6(1H，5H)-嘧啶二酮將60.0克(208毫摩爾)2-苯基丙二酸乙酯和19.0克(249毫摩爾)硫脲在77克(416毫摩爾)三正丁基胺中在150℃下加熱2.5小時(shí)。將絕大部分生成的乙醇蒸出。將反應(yīng)溶液冷卻以后，將180毫升24.9克(623毫摩爾)NaOH的水溶液加入。加入50毫升環(huán)己烷和攪拌約30分鐘以后，分離出水相，用35.4克(142毫摩爾)甲基碘處理，然后在約20-25℃下攪拌約16小時(shí)。用稀鹽酸溶液酸化和攪拌約30分鐘以后，過濾出沉積物。用水洗滌和干燥以后，得到16.7克標(biāo)題化合物(理論值的28％)，為白色晶體。
步驟b4，6-二氯-5-苯基-2-甲硫基嘧啶將加入了3毫升二甲基甲酰胺(DMF)的48.8克(170毫摩爾)步驟A的產(chǎn)物在200毫升磷酰氯中的溶液回流40小時(shí)。蒸出大部分磷酰氯和用乙酸乙酯稀釋殘留物以后，加入水同時(shí)在15-20℃下攪拌。相分離以后，用水和NaHCO3稀溶液洗滌有機(jī)相，然后干燥，除去溶劑。得到37.5克標(biāo)題化合物(理論值的68％)，為油狀物，它未經(jīng)進(jìn)一步純化就用于步驟C。
步驟c6-氯-5-苯基-4-[(4-甲基)哌啶-1-基]-2-甲硫基嘧啶用24克(406毫摩爾)異丙基胺處理37.5克(324毫摩爾)步驟B的產(chǎn)物在150毫升無水二氯甲烷中的溶液，并在約20-25℃下攪拌5小時(shí)。然后將溶劑蒸出，將殘留物溶在乙酸乙酯中，用稀鹽酸、水和稀NaHCO3溶液洗滌，然后干燥和除去溶劑。將殘留物在硅膠上(環(huán)己烷/甲基叔丁基醚100∶1至19∶1)色譜分離，得到13.4克標(biāo)題化合物(理論值的33％)，為無色晶體，它未經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步驟。
步驟d6-氯-4-[(4-甲基)-哌啶-1-基]-2-甲基-磺酰基-5-苯基嘧啶的制備將4-氯-6-[(4-甲基)-哌啶-1-基]-2-甲硫基-5-苯基嘧啶(17.19克，51.5毫摩爾)在二氯甲烷(350毫升)中的溶液冷卻到0℃。加入70％氯代過苯甲酸(25.4克，103毫摩爾)以后，將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌1.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在真空中濃縮到小的體積，用乙酸乙酯(400毫升)稀釋，用5％碳酸鈉水溶液(300毫升×3)和飽和鹽水(300毫升)洗滌，在硫酸鎂上干燥，然后在真空中濃縮，得到白色固體，然后將它從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到14.68克(產(chǎn)率78％)標(biāo)題化合物，為灰白色結(jié)晶固體(熔點(diǎn)160-162℃)。
實(shí)施例45中間體4-氯-6-(N-環(huán)戊基)氨基-5-(2-氟苯基)-2-甲硫基-嘧啶的制備步驟a5-(2-氟苯基)-2-硫代巴比妥酸的制備在室溫和氮?dú)鈿夥障?，將鈉(3.62克，157毫摩爾)加到無水乙醇(200毫升)中。將反應(yīng)混合物攪拌，一直到所有的鈉均發(fā)生反應(yīng)為止。將2-氟苯基丙二酸二乙酯(20克，78.7毫摩爾)在無水乙醇(50毫升)中的溶液加入，接著加入硫脲(8.38克，110毫摩爾)。然后在氮?dú)鈿夥障聦⒎磻?yīng)混合物回流17小時(shí)。然后將冷卻的反應(yīng)混合物倒入水(800毫升)中，將所得混合物攪拌15分鐘，然后用乙醚(500毫升)萃取。用鹽水(150毫升，1/3飽和的)萃取有機(jī)相，然后將水相合并。將濃鹽酸(14毫升)加到水相中，將生成的白色懸浮液緩慢攪拌1小時(shí)。將懸浮液過濾，用水隨后用乙醚洗滌生成的固體，然后在真空中干燥約12小時(shí)，得到8.59克(產(chǎn)率46％)標(biāo)題化合物，為白色固體(熔點(diǎn)＞240℃)。
步驟b4，6-二羥基-5-(2-氟苯基)-2-甲硫基嘧啶的制備在室溫和攪拌下將硫酸二甲酯(4.34克，34.4毫摩爾)在30分鐘內(nèi)滴加到5-(2-氟苯基)-2-硫代巴比妥酸(8.20克，34.3毫摩爾)和2.0M氫氧化鈉水溶液(68.8毫升，13.8毫摩爾)的混合物中。然后在室溫下將反應(yīng)混合物再攪拌24小時(shí)。用乙酸乙酯(2×100毫升)洗滌以后，通過加入濃鹽酸(8毫升)使水相酸化到pH值1。將生成的白色懸浮液攪拌30分鐘，過濾和用水隨后用己烷洗滌生成的白色固體，然后在真空下干燥，得到7.11克白色固體。將乙酸乙酯(100毫升)加到粗產(chǎn)品中，將生成的懸浮液回流同時(shí)攪拌15分鐘。然后將冷卻的懸浮液過濾并干燥，得到5.41克(產(chǎn)率61％)標(biāo)題化合物，為白色固體(熔點(diǎn)大于240℃)。
步驟c4，6-二氯-5-(2-氟苯基)-2-甲硫基嘧啶的制備在室溫和氮?dú)鈿夥障拢瑢⑷?1.24毫升，6.54毫摩爾)加到4，6-二羥基-5-(2-氟苯基)-2-甲硫基嘧啶(0.75克，2.97毫摩爾)在磷酰氯(7.5毫升，80.5毫摩爾)中的懸浮液中。在反應(yīng)混合物回流18小時(shí)和冷卻到室溫以后，將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，將生成的黑褐色殘留物溶于少量的乙腈中，然后在攪拌下加到水(75毫升)中。然后加入乙酸乙酯(75毫升)，將生成的兩相混合物劇烈攪拌1小時(shí)。分離有機(jī)相，用2M鹽酸(75毫升)、碳酸氫鈉飽和水溶液(2×75毫升)和飽和鹽水(75毫升)洗滌。在硫酸鎂上干燥以后，將有機(jī)相在真空中濃縮，得到淺褐色油。將粗產(chǎn)物在硅膠上色譜分離，用98∶1v/v己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到0.74克(產(chǎn)率86％)標(biāo)題化合物，為無色晶體。
步驟d4-氯-6-(N-環(huán)戊基)氨基-5-(2-氟苯基)-2-甲硫基嘧啶的制備在室溫和氮?dú)鈿夥障?，將環(huán)戊基胺(1.01毫升，1.024毫摩爾)加到4，6-二氯-5-(2-氟苯基)-2-甲硫基嘧啶(0.74克，256毫摩爾)在二氯甲烷(1毫升)中的溶液中，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時(shí)。然后用1∶1v/v乙醚∶乙酸乙酯(75毫升)將反應(yīng)混合物稀釋，用1M鹽酸(2×75毫升)、碳酸氫鈉飽和水溶液(75毫升)和飽和鹽水(75毫升)洗滌，在硫酸鎂上干燥和在真空中濃縮，得到無色的漿狀物。將粗產(chǎn)品在硅膠上色譜分離，用95∶5v/v己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到0.87克(產(chǎn)率100％)標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶固體(熔點(diǎn)81-83℃)。
實(shí)施例46中間體4，6-二氯-5-(2-氯-6-氟苯基)-2-甲硫基-嘧啶的制備步驟a4，6-二羥基-5-(2-氯-6-氟苯基)-2-甲硫基-嘧啶的制備將(2-氯-6-氟苯基)丙二酸二乙酯(12.01克，41.6毫摩爾)、硫脲(3.8克，49.92毫摩爾)和三丁基胺(19.82毫升，83.2毫摩爾)的混合物在150℃和氮?dú)夥障聰嚢?小時(shí)。然后通過劇烈攪拌15分鐘使冷卻的反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(84毫升)和2.0M氫氧化鈉溶液(83.2毫升，106毫摩爾)之間分配。分離水相，加入硫酸二甲酯(5.25克，41.6毫摩爾)并將混合物在室溫下攪拌約12小時(shí)。再加入5.0M氫氧化鈉溶液(33.4毫升，166毫摩爾)和硫酸二甲酯(2.63克，20.8毫摩爾)，并將混合物再攪拌2小時(shí)。然后過濾生成的懸浮液，通過加入濃鹽酸使濾液酸化到pH值1并攪拌30分鐘。然后將生成的懸浮液過濾，用水隨后用己烷洗滌生成的白色固體，然后在真空下干燥約12小時(shí)，得到2.57克(產(chǎn)率22％)標(biāo)題化合物，為白色固體。
步驟b4，6-二氯-5-(2-氯-6-氟苯基)-2-甲硫基-嘧啶的制備在室溫和氮?dú)鈿夥障?，將三正丙基?3.75毫升，19.72毫摩爾)加到4，6-二羥基-5-(2-氯-6-氟苯基)-2-甲硫基嘧啶(2.57克，8.96毫摩爾)在磷酰氯(25.7毫升，276毫摩爾)中的懸浮液中。將反應(yīng)混合物在140℃下回流40小時(shí)和冷卻到室溫以后，將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，得到黑色油。將粗產(chǎn)品在乙酸乙酯(250毫升)和水(250毫升)之間分配并將生成的兩相混合物劇烈攪拌15分鐘。分離有機(jī)相，用2M鹽酸(2×250毫升)、碳酸氫鈉飽和溶液(2×250毫升)和飽和鹽水(250毫升)洗滌。在硫酸鎂上干燥以后，將有機(jī)相在真空中濃縮，得到2.3克(產(chǎn)率79％)標(biāo)題化合物，為黑褐色固體。
實(shí)施例47-49表III(類似實(shí)施例40-46進(jìn)行合成)
生物學(xué)研究A系列稀釋試驗(yàn)中測(cè)定試驗(yàn)化合物對(duì)Pyricularia Oryzae的最低抑制濃度MIC(最低抑制濃度)值表示活性成分在生長(zhǎng)培養(yǎng)質(zhì)中使菌絲體的生長(zhǎng)受到完全抑制的最低濃度，它用每板有24或48個(gè)孔的微滴定板通過系列稀釋試驗(yàn)來測(cè)定。用TECAN RSP 5000 Robotic Sample Processor將試驗(yàn)化合物稀釋在營(yíng)養(yǎng)液中并分配至孔中。使用以下的試驗(yàn)化合物濃度0.05、0.10、0.20、0.39、0.78、1.56、3.13、6.25、12.50、25.00、50.00和100.00微克/毫升。為了制備營(yíng)養(yǎng)液，將V8蔬菜汁(333毫升)與碳酸鈣(4.95克)混合，離心，用水(800毫升)稀釋上清液(200毫升)，然后在121℃下高壓滅菌30分鐘。
Pyricularia Oryzae的接種體以孢子懸浮液(50微升，5×105個(gè)/毫升)或真菌的瓊脂培養(yǎng)物的瓊脂切片(6毫米)形式加到孔中。
在18-25℃下6-12天培養(yǎng)以后，通過肉眼觀測(cè)微滴定板來測(cè)定MIC值，如表IV中所列。
表IV
B試驗(yàn)化合物的體內(nèi)殺真菌活性的評(píng)價(jià)將試驗(yàn)化合物溶于丙酮中，然后用去離子水稀釋(95份水/5份丙酮)，所述去離子水中含有0.05％TWEEN20(一種由Atlas Chemical Industries制備的聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯表面活性劑)，得到的濃度為200ppm。
用試驗(yàn)溶液噴灑植物，干燥并之后在同一天接種真菌。當(dāng)病狀發(fā)展最佳時(shí)，按下列等級(jí)標(biāo)度確定植物的疾病防治等級(jí)。每一試驗(yàn)都包括接種并處理的植物、接種但未處理的植物和用參照殺真菌劑處理的接種植物。得到的數(shù)據(jù)列入表V等級(jí)標(biāo)度等級(jí) 范圍(防治％)0 01 1-142 15-293 30-444 45-595 60-746 75-897 90-958 96-999 100
目標(biāo)符號(hào) 疾病 病原體AS蘋果黑星病蘋果黑星菌RB水稻稻瘟病Pyricularia grisea sp.oryzaeGDM 葡萄霜霉病葡萄鉤絲殼表V
C體外對(duì)立枯絲核菌的殺真菌活性的評(píng)價(jià)將試驗(yàn)化合物溶于丙酮中，使?jié)舛冗_(dá)到10ppm，并加到單個(gè)孔中(24孔板，Coring)，孔中預(yù)先在化學(xué)組成確定的生長(zhǎng)培養(yǎng)基中裝有細(xì)的真菌菌絲體的懸浮液。培養(yǎng)3-7天以后，用以下標(biāo)度記錄對(duì)菌絲體生長(zhǎng)的抑制作用得到的數(shù)據(jù)列入表VI。
等級(jí)標(biāo)度等級(jí) 抑制程度0 無3 輕弱5 中等7 強(qiáng)烈9 完全表VI立枯絲核菌實(shí)施例(水稻紋枯病)1 74 75 06 07 08 權(quán)利要求
1.式I的嘧啶化合物 其中R1為氫或C1-C10烷基、C1-C10鹵代烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C4-C8鏈二烯基、C1-C10烷氧基、C3-C8環(huán)烷基、苯基，或含有1-4個(gè)氮原子或1-3個(gè)氮原子和1個(gè)硫或氧原子的5元或6元雜芳基或5元或6元雜環(huán)基，或三(C1-C6烷基)甲硅烷基、甲酰基或C1-C10烷氧基羰基；其中R1未被取代或被1-3個(gè)Ra基團(tuán)取代，Ra為鹵素、硝基、氰基、羥基或C1-C10烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烯基、C1-C10鹵代烷基、C3-C6鹵代環(huán)烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10鹵代烷氧基、C1-C10鹵代烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、三(C1-C4烷基)甲硅烷基、苯基、鹵代或二鹵代苯基或含有1-4個(gè)氮原子或1-3個(gè)氮原子和1個(gè)硫或氧原子的5元或6元雜芳基；R2為未取代的或被1-3個(gè)Ra基團(tuán)取代的苯基、C3-C6環(huán)烷基或含有1-4個(gè)氮原子或1-3個(gè)氮原子和1個(gè)硫或氧原子的5元或6元雜芳基；R3為氫、鹵素或未取代的或被1-3個(gè)Ra基團(tuán)取代的C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷基氨基或二(C1-C10烷基)氨基；R4為氫或未取代的或被1-3個(gè)Ra基團(tuán)取代的C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基；以及X 為O、S、NR5或單鍵，其中R5為氫或C1-C10烷基；或R1和R5與中間的氮原子一起形成雜環(huán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I的嘧啶化合物，其中R2表示下式的苯基 式中L1至L4各自獨(dú)立表示氫、氟、氯或甲氧基。
3.式IA的嘧啶化合物 式中R1至R5有權(quán)利要求1中給出的含義，而L1至L4如權(quán)利要求2中的定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3的嘧啶化合物，其中R3表示氯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4的嘧啶化合物，其中R4表示氫、C1-C6烷基或芐基。
6.一種制備權(quán)利要求1的式I的嘧啶化合物的方法，其中R4為任選取代的烷基、鏈烯基或炔基，所述方法通過用堿和式III的烷基化劑處理式II的化合物來進(jìn)行， 式II中R1至R3和X如式I中的定義，R4-YIII式III中R4為未取代的或被1-3個(gè)Ra基團(tuán)取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基，Y為鹵素原子。
7.一種制備權(quán)利要求1的式I的嘧啶化合物的方法，其中R4為未取代的或被1-3個(gè)Ra基團(tuán)取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基，所述方法通過式VI的砜與式VII的烷基化的氨腈反應(yīng)來進(jìn)行， 式VI中R1至R3和X如式I中的定義，R6為C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基； 式VII中R4為未取代的或被1-3個(gè)Ra基團(tuán)取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基；其中式VI的砜通過式中變量如VI中的定義的式VIII的2-硫代嘧啶衍生物 與氧化劑反應(yīng)制得。
8.如權(quán)利要求7中定義的式VI和VIII的化合物。
9.一種殺真菌組合物，其含有載體和有效量的至少一種權(quán)利要求1中定義的式I的化合物。
10.一種使場(chǎng)所抵抗真菌的方法，所述的方法包括用有效量的至少一種權(quán)利要求1中定義的式I的化合物處理所述場(chǎng)所。
全文摘要
式I的嘧啶化合物，其中，R
文檔編號(hào)A61K31/519GK1443174SQ01811095
公開日2003年9月17日 申請(qǐng)日期2001年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月13日
發(fā)明者K－J·佩斯, W·普夫倫格勒, G·赫弗南 申請(qǐng)人:巴斯福股份公司