專利名稱：雙胍衍生物在制備具有瘢痕形成作用的醫(yī)藥產品中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及創(chuàng)傷的瘢痕形成(cicatrization)。具體地說，本發(fā)明涉及雙胍衍生物或其可藥用鹽(具優(yōu)勢地為二甲雙胍)在制備具有瘢痕形成作用的醫(yī)藥產品中的應用。
各類型組織上的創(chuàng)傷或類似損傷的結瘢通常要依賴于上皮組織、內皮組織和結締組織等新組織的增生。這樣就涉及細胞和分子的一系列協(xié)調活動。伴有一些長期疾病(例如，靜脈功能不全、動脈炎、糖尿病和甚至某些療法)的代謝紊亂會使結瘢延誤或變化。
目前，藥物市場上有許多推薦用于瘢痕形成的局部用制劑。實際上，這些制劑的作用效果來自于其不同成分間的互補性，這些成分在一定程度上具有結瘢性能。這些產品是通過抗菌敷料將傷口與外界隔離開來。這些產品會刺激血管生成的進程并調節(jié)表皮的形成。這些外用制劑主要由脂類混合物(羊毛脂、礦脂、甘油等)組成，其中摻有酸(水楊酸、苯甲酸、蘋果酸)、礦物質(氧化鋅、氧化鈦)或鹵化物(淀粉碘)。
有些制劑中也含膠原蛋白、纖維蛋白原、酶促血清蛋白水解物(proteolysate)(供應氨基酸)或維生素(維生素A)或激素(4-氯-醋酸睪酮)。也可以是軟膏形式(Laboratoires Syntex公司的Madecasoltulgras)，加入從植物Centella asiatica(TCEA)根中提取的三種三萜的混合物可提供結瘢作用。這些化合物通過刺激膠原蛋白和糖胺聚糖(glycoaminoglycan)的生物合成發(fā)揮其特性。然而，這些提取物會使病人產生接觸性過敏。
眾所周知，糖尿病的一個并發(fā)癥是皮膚外觀的主訴，例如潰瘍(或甚至是潰瘍性的壞死性血管性皮炎(angiodermatitis))或穿孔性皮膚病，糖尿病治療中采用常規(guī)藥品不能控制或治療這些病癥。
已知存在以雙胍作為基礎的藥物組合物。然而，它們作為促進血糖恢復平衡的抗高血糖藥物，僅用于治療某些形式的糖尿病(主要是非胰島素依賴性的II型糖尿病)。二甲雙胍(metformin)是這種治療中最常用的雙胍衍生物。
每日劑量在500mg-3g之間，這取決于糖尿病患者的血糖含量。二甲雙胍對人具有很高的治療安全系數(margin)，可作為具有良好耐受性的醫(yī)藥產品。
據信，二甲雙胍的抗高血糖作用首先是由于內源性胰島素活性的增加，其次是由于二甲雙胍經由胰島素依賴性機制的作用。具體地說，二甲雙胍的作用表現為降低葡萄糖在腸內的吸收，增加血糖的細胞吸收，降低肝產生的葡萄糖(抑制新糖生成)，并將胰島素恢復到使血糖正?；璧乃?。這些作用部分地是因二甲雙胍可增強現有水平胰島素的作用所致，即提高了胰島素受體的酪氨酸激酶的酶活性，該受體引發(fā)“后受體(post-receptor)”信號級聯。
專利申請FR2,213,778公開了用于治療增生性皮膚病的新型組合物，其中包括雙胍衍生物苯乙雙胍。增生性皮膚病是良性和惡性的皮膚病，其特征在于表皮、真皮或其內含物的細胞出現慢性的過度增生。該專利公開的組合物可減少這種過度增生，但其不具有結瘢作用，也就是說加速了組織生長。
本發(fā)明令人驚奇地發(fā)現，雙胍衍生物、尤其是二甲雙胍也具有很強的結瘢性能，即其刺激活性趨向于復雜的生理學現象，特別地其可在創(chuàng)傷區(qū)域增強細胞的生長。這種短暫的增生反應可引起對皮膚完整性的缺損產生響應，從而保證深層組織的修復和創(chuàng)傷區(qū)域表皮的重構。
因此，以軟膏形式局部施用該化合物可迅速并持久地使糖尿病個體的腿部潰瘍結瘢，反復局部施用活性成分也強化了這種治療效果。此外，二甲雙胍還可加速非糖尿病個體無張力性創(chuàng)傷的結瘢。
相對于天然結瘢性產物的質量控制所遇到的困難以及分離這些化合物所需的一系列處理步驟而言，雙胍衍生物的合成是比較簡單、完全和快速的，因此雙胍衍生物是非常有利地活性成分。
本發(fā)明涉及具有下列通式的雙胍衍生物或其可藥用鹽在制備具有瘢痕形成作用的醫(yī)藥產品中的應用 其中R1和R2獨立地代表氫原子、C1-C7烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、C2-C7鏈烯基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基或雜芳基，或R1和R2在一起代表可包含一個或多個雜原子的C2-C7亞烷基，并且R3基團代表伯、仲或叔胺。所述醫(yī)藥產品為局部用制劑形式，該產品為優(yōu)選施用到皮膚上。
在本發(fā)明中，“C1-C7烷基”是指任何直鏈或支鏈、取代或未取代的C1-C7烷基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基及其異構體。
在本發(fā)明中，“環(huán)烷基”是指任何含有3-7個碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)己烷。
在本發(fā)明中，“雜環(huán)”是指任何含有3-7個原子的環(huán)，其中一個或更多原子為雜原子，例如，氮、氧或硫原子，其他為碳原子。
在本發(fā)明中，“C2-C7鏈烯基”是指任何直鏈或支鏈、取代或未取代的C2-C7鏈烯基，例如乙烯基或丙烯基。
在本發(fā)明中，“芳基”是指任何芳香族的烴基，例如含有一個或更多取代基的苯基，所述取代基例如上述定義的C1-C7烷基、C2-C7鏈烯基或鹵素。
在本發(fā)明中，“芳烷基”是指任何鏈接有上述定義烷基的上述定義芳基。有利地是，當烷基為CH2和芳基為苯基時，該苯基按上述定義方式被取代，當烷基不是CH2時，芳基如上定義，有利地為苯基。
在本發(fā)明中，“芳氧基烷基”是指鏈接有烷氧基的上述定義芳基，所述烷氧基的烷基殘基如上定義。
在本發(fā)明中，“雜芳基”是指任何含一個或更多雜原子、例如硫、氮或氧原子的以烴基為基礎的芳基，其中具有一個或更多取代基，例如上述定義的C1-C7烷基、C2-C7鏈烯基或鹵素。雜芳基的實例是呋喃基、異噁唑基(isoxazyl)、吡啶基和嘧啶基。
在本發(fā)明中，“C2-C7亞烷基”是指任何C2-C7亞烷基，例如亞乙基、亞丙基、亞丁基或亞戊基。
在本發(fā)明中，“可藥用鹽”是指采用任何藥用無毒有機或無機酸所制的的任何鹽，所述酸包括乙酸，苯磺酸，苯甲酸，檸檬酸，乙磺酸，富馬酸，葡萄糖酸，谷氨酸，氫溴酸，鹽酸，乳酸，馬來酸，蘋果酸，杏仁酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，棕櫚酸(palmoic acid)，泛酸，磷酸，琥珀酸，酒石酸，以及對甲苯磺酸。有利地是鹽酸。
在本發(fā)明中，“局部用劑型”是指可施用于創(chuàng)傷表面，尤其是皮膚或外、內粘膜局部作用的任何劑型。特別地，所述醫(yī)藥產品可以是油劑、乳膏、摩絲、搽劑、洗劑、軟膏、液體制劑、凝膠、乳狀物、散劑或噴霧劑形式。該劑型可包括單相載體，可由中性羥丙纖維素凝膠或羧甲基纖維素鈉形成的荷電凝膠組成。也可制成含有兩相載體形式的乳膏，所述載體包括分散在親脂相中的親水相。該醫(yī)藥產品有利地是以凝膠或軟膏形式存在。有利地也可為活性敷料形式，該敷料包含支持層，其中雙胍衍生物浸漬或負載于支持層中，有利地為以凝膠或軟膏形式存在。尤其是活性敷料由水膠體性敷料與一種或多種雙胍衍生物組成。
在本發(fā)明一個特定實施方案中，R1和R2獨立地代表氫原子、C1-C7烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、C2-C7鏈烯基、芳氧基烷基或雜芳基。
在本發(fā)明另一實施方案中，R3代表具有下式結構的仲胺 有利地是，所用的雙胍衍生物是二甲雙胍，更有利地是其鹽酸形式。
在一個特定實施例中，該醫(yī)藥產品包含0.02-2％重量的通式I雙胍衍生物或其藥用鹽和適宜的賦形劑。所述賦形劑可選自與活性成分有良好相容性的化合物，例如天然聚合型的水溶性聚合物，例如多糖(黃原膠、角豆樹膠，peptin等)或多肽，纖維素衍生物，例如甲基纖維素、羥丙纖維素或羥丙基甲基纖維素，或其它合成聚合物，泊洛沙姆(polaxamer)，卡波姆(carbomer)，PVA或PVP。
最后，本領域技術人員可以向該醫(yī)藥產品中加入各種賦形劑，例如潛溶劑，例如乙醇、甘油或芐醇，潤濕劑(甘油)，擴散促進劑(transcurol、尿素)或抗菌防腐劑(0.15％的對羥基甲酸甲酯)。
在本發(fā)明一個特定實施方案中，雙胍衍生物或其藥用鹽可與至少一種其它活性成分聯用。所述活性成分例如抗生素、抗真菌劑或抗病毒藥，這樣可加速損傷或感染組織的結瘢，并同時或聯合治療潛在的感染。
這類活性成分也可含有用于促進結瘢的其它成分，例如表皮生長因子、成纖維細胞生長因子、血小板衍生生長因子等。
通式I的雙胍衍生物及其可藥用鹽、尤其是二甲雙胍(有利地是其鹽酸形式)能促進任何類型創(chuàng)傷或損傷的結瘢。例如，這些創(chuàng)傷和損傷包括外科切口，熱或化學灼傷，輻射所致的灼傷，擦傷，撕裂，截肢術，局部缺血性潰瘍或褥瘡，口腔損傷或潰瘍或角膜損傷，尤其是對衰弱個體、老年人、放療或化療個體或糖尿病人實施外科手術所致的損傷。這些病例與在皮膚循環(huán)不足病人中觀察到的所有皮膚病(紅斑性病變、脈管炎)以及在糖尿病人中觀察到的所有損傷類似。本發(fā)明藥用組合物和醫(yī)藥產品也適于治療組織壞死，例如栓塞后的組織壞死。
下面的本發(fā)明組合物實施例旨在說明，并無限制性質。
實施例制備幾種不含防腐劑的制劑。百分數以重量百分比表示。
制劑實施例1二甲雙胍相對于凝膠重量的1％。
2.9％的羥丙纖維素(Aqualon公司的Klucel，99MF EP型)中性凝膠余量加至100％。
制劑實施例2二甲雙胍相對凝膠重量的1％。
4.5％的羧甲基纖維素鈉(Aqualon)荷電凝膠(charged gel)余量加至100％。
制劑實施例3二甲雙胍相對親脂相重量的1％。
33％的Hydrocerin乳劑(Roc的脂肪賦形劑，其中含有礦脂、液體石蠟、甘油三酯、聚氧乙烯醚和地蠟)(H/L表示親水相分散于親脂相中)余量加至100％。
于73℃下，將溶有二甲雙胍的水傾入親脂相中，攪拌至冷卻，制成該乳劑。
顯而易見的是，本領域技術人員按照下文詳述并參考下列附圖可實現本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點。
附

圖1表示制劑實施例3的軟膏對皮膚結瘢的效力，該軟膏含有相對于親脂相重量1％的二甲雙胍。
附圖2表示對制劑實施例3軟膏對皮膚結瘢的“量效關系”研究，該軟膏含有不同濃度的二甲雙胍。
附圖3表示第4天濕在肉芽組織中膠原蛋白束所占的相對表面積，以制劑實施例3的軟膏中二甲雙胍的百分比表示。
在體內測試了二甲雙胍對重復產生潰瘍的皮膚創(chuàng)傷的效力。在14周齡的Zucker fa/fa大鼠身上，用打洞器鉆出深達肌肉層的直徑8mm的環(huán)形損傷，以產生假性潰瘍。每天用制劑實施例3的含有不同濃度二甲雙胍的軟膏對創(chuàng)傷進行系統(tǒng)的治療，以使結瘢顯著改善。將電視攝像機于配有影像分析軟件的電腦結合測定創(chuàng)傷面積來評估結瘢速度。
用制劑實施例3制成的軟膏治療10天(D0-D10)后，該軟膏含有相對親脂相重量的1％的二甲雙胍，肉眼可見治療組的創(chuàng)傷面積相對于對照組明顯減少(附圖1)。D5和D10對結瘢進行的顯微評估表明，用制劑實施例3的含有二甲雙胍軟膏治療后，可提高創(chuàng)傷疤痕組織的質量(肉芽組織生長更好，進一步促進了表皮重新形成)。此外，相對親脂相重量1％濃度的二甲雙胍對新血管形成也表現出了作用。相對于對照組大鼠，這種作用在第5天時表現尤為明顯，創(chuàng)傷邊緣上的毛細血管密度變大。
對含有不同濃度二甲雙胍的制劑實施例3軟膏(相對于親脂相的重量二甲雙胍分別0.02％、0.1％、1％和2％)進行了劑量-響應比較研究，以確定所有受試濃度的結瘢作用。與未經治療的對照創(chuàng)傷相比，用四種濃度的二甲雙胍治療的創(chuàng)傷閉合更快(附圖2)。
對創(chuàng)傷的組織切片的顯微分析結果如下表1所示。
表1.制劑實施例3的含不同重量濃度(相對親脂相重量)二甲雙胍的軟膏對表皮形成的影響(取自對三分之一創(chuàng)傷的活組織檢查)
+未見表皮
-出現表皮± 活組織檢查部分出現表皮這些結果清晰地表明，與未經治療的動物相比，用不同濃度二甲雙胍治療的動物的表皮形成速度明顯提高。
此外，經二甲雙胍治療的創(chuàng)傷其肉芽組織成熟速度顯著提高，這特別表現為膠原蛋白密度增加(附圖3)。
權利要求
1.下列通式(I)的雙胍衍生物或其可藥用鹽在制備具有瘢痕形成作用的醫(yī)藥產品中的用途，所述醫(yī)藥產品為局部用藥物劑型 其中R1和R2彼此獨立地代表氫原子、C1-C7烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、C2-C7鏈烯基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基或雜芳基，或R1和R2在一起代表可包含一個或更多雜原子的C2-C7亞烷基，并且R3基代表伯、仲或叔胺。
2.如權利要求1的制備具有瘢痕形成作用的醫(yī)藥產品的用途，所述施用于皮膚的局部用藥物劑型有利地是軟膏劑型，任選地負載或浸漬于敷料中而形成活性敷料。
3.如前述任一權利要求的制備對于糖尿病個體具有瘢痕形成作用的醫(yī)藥產品的用途。
4.如前述任一權利要求的用途，其特征在于基團R1和R2彼此獨立地代表氫原子、C1-C7烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、C2-C7鏈烯基、芳氧基烷基或雜芳基。
5.如前述任一權利要求的用途，其特征在于所用的雙胍衍生物是二甲雙胍，有利地是其鹽酸鹽形式。
6.如前述任一權利要求的用途，其特征在于雙胍衍生物或其可藥用鹽至與少一種其它活性成分聯用。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有下列通式的雙胍衍生物或其可藥用鹽在制備具有瘢痕形成作用的醫(yī)藥產品中的用途，所述產品為局部用制劑形式，其中R1和R2彼此獨立地代表氫原子、C
文檔編號A61K31/155GK1635880SQ01811403
公開日2005年7月6日 申請日期2001年5月23日 優(yōu)先權日2000年5月26日
發(fā)明者P·J-P·泊逖爾, N-A·薩薩克, M·C·阿沙畢, G·弗蘭克, C·薩爾, J·巴卡拉 申請人:國家科研中心