專利名稱：Cox－2抑制劑和放射治療副作用的預(yù)防的制作方法
優(yōu)先權(quán)聲明本申請(qǐng)要求2000年6月20日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)60/212685的優(yōu)先權(quán)。
Hallahan DE等在Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91(11)4897-901(1994)中鑒別信號(hào)通道，其包括人細(xì)胞中磷酯酶A2和蛋白激酶C的活化，它賦予x-射線誘導(dǎo)α腫瘤壞死因子(TNFα)基因。磷酯酶A2參與花生酸酯的生產(chǎn)，其是前列腺素合成途徑的一部分。近來(lái)，已經(jīng)鑒別出合成前列腺素的兩種同工酶。第一種是COX-1，其具有管家生理功能的組成型酶。第二種是COX-2，其由不同炎性刺激物、腫瘤蛋白和生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)。已知COX-2促進(jìn)癌發(fā)生以及已確定腫瘤的生長(zhǎng)，并且在高百分比的普通人癌癥中上調(diào)。因此，COX-2是預(yù)防以及治療介入的目標(biāo)。
發(fā)明概述本發(fā)明提供減少與放射治療有關(guān)的副作用的方法，包括給經(jīng)受放射治療的癌癥患者施用環(huán)加氧酶-2(COX-2)抑制劑。COX-2抑制劑通過(guò)阻滯COX-2蛋白的誘導(dǎo)，抑制放射的急性粘膜效應(yīng)以及伴發(fā)的疲勞。
減少的副作用包括放射對(duì)尿道和胃腸道的急性粘膜效應(yīng)，疲勞，腹瀉、直腸出血、直腸炎或乙狀結(jié)腸炎、尿頻、前列腺炎或膀胱炎，或者皮炎。
一項(xiàng)實(shí)施方案中，施用的COX-2抑制劑是羅弗可喜(rofecoxib)。另一實(shí)施方案中，施用的COX-2抑制劑是賽利可喜(celecoxib)。
一項(xiàng)實(shí)施方案中，引起副作用的放射治療涉及骨盆的外側(cè)。另一項(xiàng)實(shí)施方案中，引起副作用的放射治療涉及骨盆區(qū)。發(fā)明詳述

圖1是測(cè)定疲勞的會(huì)見表(FACT-An/疲勞得分指標(biāo))。
圖2是測(cè)定疲勞的會(huì)見表(FACIT-疲勞標(biāo)度)。
發(fā)明詳述本發(fā)明源自在骨盆放射治療前列腺癌期間進(jìn)行的觀察。我們的臨床觀察表明COX-2抑制劑Celebrex(Celacoxib，Searle)和Vioxx(Rofecoxib，Merck)的使用減少了放射的急性粘膜效應(yīng)，尤其是對(duì)尿道和胃腸道的急性粘膜效應(yīng)，以及減少了放射治療期間伴發(fā)的疲勞。
給予接受骨盆放射治療的患者的COX-2抑制劑能減少腹瀉和直腸出血的頻率以及與直腸炎和乙狀結(jié)腸炎有關(guān)的癥狀。這些COX-2抑制劑的給藥能減少尿頻和通常與男性的前列腺炎和兩性個(gè)體的膀胱炎有關(guān)的癥狀。最后，這些COX-2抑制劑在放射治療期間給藥能減少通常由接受放射的患者感受的疲勞，后一益處適于接受任何部位治療的患者，包括那些骨盆之外的患者。
COX-2抑制劑減少了放射治療的急性副作用。這些副作用是胃腸道和血液學(xué)毒性。這些副作用包括膀胱炎、直腸炎、前列腺炎、肺炎以及由腹瀉和其它胃腸道癥狀包括惡心和嘔吐所反映出的大小腸刺激。另外，可保護(hù)放射治療的粘膜效應(yīng)免遭放射治療副作用，它包括皮膚炎、食道炎、口腔和上氣管粘膜炎和在身體部位間(intergenous)區(qū)可見的皮膚炎，這些區(qū)域包括乳房/腋褶、外陰/陰道褶和腹部大的皮膚褶區(qū)。與局部和大照射野放射療法有關(guān)的疲勞可由COX-2抑制減少。
此外，COX-2抑制劑業(yè)已顯示加強(qiáng)放射療法的抗腫瘤作用，并且不像Ethiol，不會(huì)產(chǎn)生輻射防護(hù)的擔(dān)心。在放射療法治療期間和治療后立即給予COX-2抑制劑可增強(qiáng)患者良好狀態(tài)和能量，并且也可限制放射療法的急性效應(yīng)。Cox-2抑制劑可代替皮質(zhì)類固醇對(duì)一些輻射肺炎的中間形式進(jìn)行治療。
背景。Hallahan DE等在″Membrane-derived second messengerregulates x-raymediated tumor necdrosis factor alpha gene induction.″Proc.Natl.Acad.Sci.USA91(11)4897-901(1994)中鑒別信號(hào)通道，其涉及人細(xì)胞中的磷酯酶A2和蛋白激酶的活化，它賦予x-射線誘導(dǎo)α腫瘤壞死因子(TNFα)基因。用電離輻射或H2O2對(duì)人細(xì)胞的治療與花生四烯酸有關(guān)。磷酯酶A2的抑制廢除輻射介導(dǎo)的花生酸酯生成以及隨后蛋白激酶C的激活和α腫瘤壞死因子基因表達(dá)。Hallahan表明電離輻射介導(dǎo)的人細(xì)胞基因表達(dá)部分受核外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)。
產(chǎn)生的花生四烯酸由COX-2代謝成各種代謝產(chǎn)物，它們是炎癥細(xì)胞的化學(xué)引誘劑。
隨后，Steinauer KK等在″Radiation induces up regulation of Cox-2 protein in prostate cancer cells.″Int.J.Rad.Onc.Biol.Phys.48(2)325-8(2000)中研究伽馬照射對(duì)PC-3細(xì)胞中的環(huán)加氧酶-2(COX-2)表達(dá)及其酶活性的影響。在含或不含COX-2抑制劑NS-398的對(duì)照和照射細(xì)胞中量化細(xì)胞周期再分配、生存能力和凋亡。Steinauer觀察到增加照射量之后，COX-2內(nèi)劑量依賴性增加。照射細(xì)胞內(nèi)前列腺素(PGE(2))水平高于對(duì)照組，同時(shí)含NS-398條件下的照射細(xì)胞具有減少的PGE(2)水平。Steinauer發(fā)現(xiàn)在含或不含NS-398條件下照射的細(xì)胞之間的細(xì)胞周期分配或者凋亡無(wú)差異。因此，COX-2蛋白在照射之后是上調(diào)和酶活性的，導(dǎo)致PGE(2)水平升高。這種效應(yīng)可由NS-398抑制，它對(duì)于COX-2抑制劑和放射治療組合的治療具有臨床意義。
已經(jīng)報(bào)道了細(xì)胞和動(dòng)物暴露于電離輻射之后促炎細(xì)胞因子TNFα和IL-1的誘導(dǎo)。O′Brien-Ladner A等，Radiat.Res.136(1)37-41(1993)。環(huán)加氧酶抑制劑阻滯這些細(xì)胞因子的產(chǎn)生也是已知的。請(qǐng)參閱，VanDer Meeren A等，Radiat.Res.155(6)858-65(2001)。
建議的作用機(jī)理；試驗(yàn)。我們建議炎癥反應(yīng)部分介導(dǎo)電離輻射的急性粘膜的腸、皮膚、肺、前列腺和膀胱效應(yīng)。另外我們建議輻射誘導(dǎo)疲勞的成分由炎癥反應(yīng)介導(dǎo)，并且如放射治療期間增加的急性期反應(yīng)蛋白來(lái)反映。
我們?cè)囼?yàn)COX-2抑制劑在小鼠局部放射治療之后是否抑制TNFα生成。TNFα生成在研究期間(輻射之后24小時(shí))未受抑制。
因此，COX-2抑制劑通過(guò)直接抑制COX-2和非間接地通過(guò)抑制一類細(xì)胞因子，介導(dǎo)它們抗輻射誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。從而，抗炎癥效應(yīng)不受一種細(xì)胞因子作用的限制。放射治療的某些長(zhǎng)期效應(yīng)，纖維質(zhì)生成、粘連和小量的壞死，可通過(guò)減少放射治療的炎癥效應(yīng)抑制或減弱。
實(shí)用性。前列腺癌輻射的副作用包括急性泌尿副作用(參見，Chou等，Int.JRadiat.Oncol.Biol.Phys.47115(2001)；Dearnaly等，Lancet358267(1999)；O′Sullivan等，Clin.Oncol.12217(2000))。急性泌尿副作用可以是GRI水平(夜尿癥頻率約治療前的2倍，排尿困難緊急不需要藥物)或者GRII水平(夜尿癥頻率小于每小時(shí)，排尿困難需要藥物)。一般而言，30-40％的患者在GRI水平患病，20-30％的患者在GRII水平患病。共有50-60％的患者具有這些作用，它們延續(xù)時(shí)間持續(xù)大約6個(gè)月。一些患者患有更嚴(yán)重的GRIII或IV。
許多癌癥患者處于患有放射治療的副作用的風(fēng)險(xiǎn)中。下表1顯示世界范圍的癌癥發(fā)生數(shù)(Globocan，2000)，其中的每種都能由放射療法治療。
由于獲得25％-75％的副作用減少，本發(fā)明的方法對(duì)患病人群提供實(shí)質(zhì)的益處。表2提供每組(治療和對(duì)照)同樣樣本量的估計(jì)。
COX-2抑制劑。COX-2抑制劑是本領(lǐng)域已知和公開的，例如美國(guó)專利6,245,797，6,242,493，6,235,764，6,231,888，6,222,048，6,211,210，6,211,189，6,197,826，6,136,831，6,133,292，6,071,954，6,057,319，6,046,217，6,004,950，5,994,379，5,968,958，5,925,631，5,861,419，5,817,700，5,789,413，5,733,909，5,710,140，5,698,584,5,691,374，5,639,780，5,604,253，5,550,142，5,536,752和5,521,213，這些內(nèi)容本文一并參考。特異的COX-2抑制劑比其它通常使用的NSAIDS具有更少的副作用，它抑制COX-1又抑制COX-2。環(huán)加氧酶-2的選擇性抑制劑會(huì)具有類似于常規(guī)非甾體抗炎藥的抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛性質(zhì)，此外會(huì)抑制激素誘導(dǎo)的子宮收縮并具有可能的抗癌作用，但是會(huì)具有減少了的誘導(dǎo)某些基于該機(jī)理的副作用的能力。尤其是這樣的化合物會(huì)具有減效的胃腸道毒性，減效的腎臟副作用，減效的出血時(shí)間和在阿斯匹林敏感的氣喘受試對(duì)象中可能減小的誘導(dǎo)哮喘發(fā)作的能力。美國(guó)專利6,222,048。兩種具體的COX-2抑制劑是COX-2抑制劑，Celebrex(Celacoxib，Searle)和Vioxx(Rofecoxib，Merck)。
COX-2抑制劑給藥。COX-2抑制劑的給藥是現(xiàn)有技術(shù)已知的，并且例如公開在美國(guó)專利6,245,797，6,242,493，6,235,764，6,231,888，6,222,048，6,211,210，6,211,189，6,197,826，6,136,831，6,133,292，6,071,954，6,057,319，6,046,217，6,004,950，5,994,379，5,968,958，5,925,631，5,861,419，5,817,700，5,789,413，5,733,909，5,710,140，5,698,584，5,691,374，5,639,780，5,604,253，5,550,142，5,536,752和5,521,213中，它們的內(nèi)容本文一并參考。對(duì)于治療，COX-2抑制劑可以以含有常規(guī)無(wú)毒可藥用載體、佐劑和賦形劑的劑量單位制劑，口服、局部、腸胃外、吸入噴霧或直腸給藥。含有COX-2抑制劑的藥物組合物可以是適于口腔服用的形式，例如，片劑、錠劑、糖錠、水或油懸浮液、可分散的粉末或顆粒、乳劑、硬或軟膠囊，或者糖漿或酏劑。用于口服的COX-2抑制劑的組合物可按照本領(lǐng)域生產(chǎn)藥物組合物已知的任何方法制備，這類組合物可含有一種或多種選自下組的藥劑，增甜劑、香味劑、著色劑和防腐劑，以便提供藥學(xué)上精致和可口的制劑。片劑含有與無(wú)毒可藥用的適于制備片劑的賦形劑相混合的活性組分。給藥指南參見有關(guān)Celacoxib或Rofecoxib給藥的美國(guó)食品和藥品批文。COX-2抑制劑優(yōu)選以每天大約0.01至200mg/kg患者體重的劑量給藥，優(yōu)選大約0.1至100mg/kg體重。
同樣，美國(guó)專利6,231,888提供了COX-2抑制劑的結(jié)腸運(yùn)輸或擇優(yōu)代謝的方法。
COX-2抑制劑效力。通過(guò)會(huì)見和檢查患者易于測(cè)定本發(fā)明的方法的效力。夜尿癥和排尿困難緊急的減少(例如，患者由水平GR II至GRI，或從GR I至正常的改善)用作確定對(duì)患者有效的治療。更一般地說(shuō)，采用標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)(參見，圖1和圖2)對(duì)患者人群中患者改善指標(biāo)的分析可用于確定本發(fā)明的方法通常是有效的。
同樣，采用患者血液中急性期反應(yīng)指示標(biāo)記物與未治療患者和對(duì)照人群相比的減少可以分析本發(fā)明的方法的效力。Cengiz M等已在Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.49(4)1093-6(2001)中顯示急性期反應(yīng)特征在于大量肝臟合成蛋白的血漿濃度的變化，其中之一是C-反應(yīng)蛋白(CRP)。血漿分布圖中這些變化的存在成為紅細(xì)胞沉降速率(ESR)變化的基礎(chǔ)。放射治療期間CRP水平和ESR升高，它們中的一個(gè)升高與急性和晚輻射發(fā)病有關(guān)。與骨盆輻射的患者相比，這種升高在經(jīng)骨盆-主動(dòng)脈旁照射野輻射的患者中更突出。同樣地，指示標(biāo)記物是RM3/1-陽(yáng)性巨噬細(xì)胞的升高，如Handschel J等在J.Pathol.193(2)242-7(2001)中對(duì)輻射誘導(dǎo)的口腔粘膜炎所示。
采用Speight JL等在Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.48(5)14617(2000)中所述的分析方法，通過(guò)試驗(yàn)與未治療患者和對(duì)照人群相比患者(男性)前列腺體積，分析本發(fā)明方法的效力。同樣，采用HovdenakN等在Int.JRadiat.Oncol.Biol.Phys.48(4)1111-7(2000)中的方法測(cè)量直腸毒性。采用Freeman SL等在Int.J.Radiat.Biol.77(3)389-95(2001)中的方法可測(cè)量腸的炎癥反應(yīng)。
此外，可在動(dòng)物模型中試驗(yàn)本發(fā)明的方法，例如Kang S等在J.Korean Med.Sci.15(6)682-9(2000)中輻射誘導(dǎo)的直腸炎大鼠模型。
在隨同的以上說(shuō)明書中闡明了本發(fā)明的一項(xiàng)或多項(xiàng)實(shí)施方案的細(xì)節(jié)。盡管類似或等同于本文描述的那些方案的任何方法和物質(zhì)可用于本發(fā)明的實(shí)踐或試驗(yàn)，現(xiàn)已描述了優(yōu)選的方法和物質(zhì)。本發(fā)明其它的特征、目的和優(yōu)點(diǎn)在說(shuō)明書和權(quán)利要求書是明顯的。在詳細(xì)說(shuō)明書和附加的權(quán)利要求書中，單一形式包括復(fù)數(shù)指示物，除非上下文另外清楚地指明。除了另外說(shuō)明之外，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本發(fā)明所屬的技術(shù)領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解相同的含義。本說(shuō)明書引用的所有專利和公開本文一并參考。
前面已經(jīng)介紹的說(shuō)明書僅僅是舉例說(shuō)明目的，并不意于限制本發(fā)明至公開的精確形式，而是由至此附加的權(quán)利要求限制。
權(quán)利要求
1.一種在經(jīng)受放射治療的受試對(duì)象中減少放射治療的一種或多種有害副作用的方法，其包括給所述受試對(duì)象施用副作用減少量的選擇性的環(huán)加氧酶-2抑制劑。
2.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑是羅弗可喜。
3.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2抑制劑是賽利可喜。
4.權(quán)利要求1的方法，其中減少的副作用包括輻射對(duì)尿道或胃腸道的急性粘膜效應(yīng)。
5.權(quán)利要求1的方法，其中減少的副作用包括疲勞。
6.權(quán)利要求1的方法，其中減少的副作用包括選自腹瀉、直腸出血、直腸炎和乙狀結(jié)腸炎的障礙。
7.權(quán)利要求1的方法，其中減少的副作用包括尿頻、前列腺炎或膀胱炎。
8.權(quán)利要求1的方法，其中針對(duì)骨盆外進(jìn)行放射治療。
9.權(quán)利要求1的方法，其中減少的副作用包括皮炎。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種減少受試對(duì)象放射治療有害副作用的一般方法，該受試對(duì)象正經(jīng)受用于治療癌癥的放射治療。該方法是給受試對(duì)象施用副作用減少量的一種或多種選擇性環(huán)加氧酶－2(COX－2)抑制劑。
文檔編號(hào)A61K31/365GK1437470SQ01811513
公開日2003年8月20日 申請(qǐng)日期2001年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月20日
發(fā)明者阿瑟·L·赫布斯特, 拉爾夫·魏克塞爾鮑姆 申請(qǐng)人:阿瑟·L·赫布斯特, 拉爾夫·魏克塞爾鮑姆