專利名稱：具有抗生素活性的噁唑烷酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗生素化合物，尤其是包含取代噁唑烷酮環(huán)的抗生素化合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及它們的制備方法、用于其制備的中間體、其用作治療藥物的用途以及包含它們的藥物組合物。
國際微生物界一直以來對抗生素耐藥性演變表示密切的關(guān)注，這種演變可能產(chǎn)生對現(xiàn)有抗菌劑無效的菌株。通常，細(xì)菌病原體可分為革蘭氏陽性病原體或革蘭氏陰性病原體。通常認(rèn)為，具有抗革蘭氏陽性病原體和革蘭氏陰性病原體活性的抗生素化合物具有廣譜活性。由于本發(fā)明的化合物具有特別優(yōu)異的抗革蘭氏陽性病原體活性，因此認(rèn)為它主要有效抗革蘭氏陽性病原體，但也認(rèn)為它可有效抗某些革蘭氏陰性病原體。
革蘭氏陽性病原體如葡萄球菌(Staphylococci)、腸球菌(Enterococci)、鏈球菌(Streptococci)和分枝桿菌(Mycobacteria)特別重要，因?yàn)樗鼈冃纬赡退幮跃?，不但很難治療而且很難從其存在醫(yī)院環(huán)境中根除。所述菌株如抗甲氧西林的葡萄球菌(Staphylococcus)(MRSA)、抗甲氧西林的凝固酶陰性葡萄球菌(staphylococci)(MRCNS)、抗青霉素的肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)以及多藥耐藥性糞腸球菌(Enterococcus faecium)。
萬古霉素為臨床上治療所述耐藥性革蘭氏陽性病原體的主要有效抗生素。萬古霉素為糖肽，它伴有腎毒性和耳毒性。此外更重要的是，對萬古霉素和其它糖肽的抗菌耐藥性也開始出現(xiàn)。這種耐藥性正以穩(wěn)定的速率增加，這導(dǎo)致所述藥物在治療革蘭氏陽性病原體時效果越來越差。用于治療某些上呼吸道感染的革蘭氏陰性菌株的β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類以及大環(huán)內(nèi)酯類等藥物也面臨耐藥性增加的問題。這些菌株包括流感嗜血桿菌(H.influenzae)以及卡他性莫拉氏菌(M.catarrhalis)。
在一些研究中已介紹了某些含有噁唑烷酮環(huán)的抗菌化合物(例如Walter A.Gregory等，J.Med.Chem.1990，33，2569-2578和1989，32(8)，1673-81；Chung-Ho Park等，J.Med.Chem.1992，35，1156-1165)。所述含一個5-甲基乙酰胺側(cè)鏈的抗菌噁唑烷酮化合物可被哺乳動物肽酶代謝。此外，對已知的抗菌劑產(chǎn)生細(xì)菌耐藥性的機(jī)制可能為例如，(i)細(xì)菌活性結(jié)合位置的演變致使以前的藥效基團(tuán)的效力減小或變得多余，和/或(ii)這種化學(xué)性質(zhì)的演變方式致使已有的藥效基團(tuán)無效。因此，仍然需要利用有利的藥理學(xué)特征尋找新的抗菌劑，尤其是包含新藥效基團(tuán)的化合物。
我們找到了一類包含新型取代噁唑烷酮環(huán)的抗生素化合物，該抗生素化合物具有有效的抗革蘭氏陽性病原體活性，包括MRSA和MRCNS，尤其對萬古酶素顯示出耐藥性的不同菌株以及對氨基糖苷類和臨床使用的β-內(nèi)酰胺類具有耐藥性的糞腸球菌菌株有效，還對很難治療的革蘭氏陰性菌株如流感嗜血桿菌以及卡他性莫拉氏菌具有有效活性。
因此，本發(fā)明提供式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解酯，(I) 其中HET為N-聯(lián)5元雜芳基環(huán)，它還包含(i)1-3個氮雜原子，或(ii)一個選自O(shè)或S的雜原子和任選的其它氮雜原子；所述環(huán)碳原子任選被氧代或硫代基取代；和/或所述環(huán)碳原子任選被1個或2個(1-4C)烷基取代；和/或在可取代N原子(前提是該環(huán)沒有因此而季銨化)上被(1-4C)烷基取代；或者HET為總共最多包含三個N雜原子(包括連接的氮雜原子)的N-聯(lián)6元雜芳基環(huán)，所述環(huán)合適碳原子被氧代或硫代基取代，并且在任何可取代C原子上任選被1個或2個(1-4C)烷基取代基取代；Q選自Q1至Q9 Q1Q2 Q3 Q4 Q5Q6 Q7 Q8 Q9其中R2和R3獨(dú)立為氫或氟；其中A1為碳或氮；B1為O或S(或僅在Q9中為NH)；Xq為O、S或N-R1(其中R1為氫、(1-4C)烷基或羥基-(1-4C)烷基)；并且其中Q7中各A1獨(dú)立選自碳或氮，在所述6元環(huán)中最多含有2個氮雜原子，Q7通過任何A1原子(當(dāng)A1為碳時)連接到T，而5元環(huán)的連接則通過特定碳原子連接，或當(dāng)A1為碳時通過A1連接；Q8通過5元環(huán)中的特定碳原子連接到T，而苯環(huán)通過所示連接鍵兩邊的任何一個特定碳原子連接；Q9通過所示連接鍵兩邊的任何一個特定碳原子連接；其中T選自以下的(TA)至(TD)中的基團(tuán)(其中AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1和CY2在下文定義)；(TA)T選自以下基團(tuán)-(TAa)AR1、AR1-(1-4C)烷基-、AR2(碳聯(lián))、AR3；(TAb)AR1-CH(OH)、AR2-CH(OH)-、AR3-CH(OH)-；(TAc)AR1-CO-、AR2-CO-、AR3-CO-、AR4-CO-；(TAd)AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-；(TAe)AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-(q為0、1或2)；(TAf)任選取代的包含1、2或3個氮原子的N-聯(lián)(完全不飽和)5-元雜芳基環(huán)；(TAg)碳聯(lián)環(huán)庚三烯酚-3-酮或環(huán)庚三烯酚-4-酮，在不鄰近連接位置的位置任選取代；或(TB)T選自以下基團(tuán)-(TBa)鹵代或(1-4C)烷基{任選被一個或多個獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代羥基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷?；?、氰基、鹵代、三氟甲基、(1-4C)烷氧羰基、-NRvRw、(1-6C)烷酰基氨基、(1-4C)烷氧羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷酰基氨基、(1-4C)烷基S(O)q-(q為0、1或2)、CY1、CY2或AR1}；(TBb)-NRv1Rw1；(TBc)乙烯基、2-(1-4C)烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基；(TBd)R10CO-、R10S(O)q-(q為0、1或2)或R10CS-，其中R10選自下列基團(tuán)-(TBda)CY1或CY2；(TBdb)氫、(1-4C)烷氧羰基、三氟甲基、-NRvRw、乙烯基、2-(1-4C)烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基或2-(AR2)乙烯基；或(TBdc)(1-4C)烷基{如以上(TBa)定義任選取代，或任選被(1-4C)烷基S(O)pNH-或(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-(p為1或2)取代}；其中Rv為氫或(1-4C)烷基；Rw為氫或(1-4C)烷基；Rv1為氫、(1-4C)烷基或(3-8C)環(huán)烷基；Rw1為氫、(1-4C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(1-4C)烷基-CO-或(1-4C)烷基S(O)q-(q為1或2)；或(TC)T選自下列基團(tuán)-(TCa)任選取代的包含一個選自O(shè)、N和S(任選氧化)的雜原子的完全飽和4元單環(huán)，并且通過環(huán)氮原子或sp3碳原子連接；(TCb)任選取代的包含一個選自O(shè)、N和S(任選氧化)的雜原子的5元單環(huán)，并且通過環(huán)氮原子或sp3或sp2環(huán)碳原子連接，其中單環(huán)為完全飽和，除了(如果合適的話)連接的sp2碳原子之外；(TCc)任選取代的包含1個或2個獨(dú)立選自O(shè)、N和S(任選氧化)的雜原子的6元或7元單環(huán)，并且通過環(huán)氮原子或sp3或sp2環(huán)碳原子連接，其中單環(huán)為完全飽和，除了(如果合適的話)連接的sp2碳原子之外；或者(TD)T選自下列基團(tuán)-(TDa)含有0、1或2個環(huán)氮原子作為唯一環(huán)雜原子的雙環(huán)螺環(huán)系，其結(jié)構(gòu)為被3-、4-或5-元螺碳聯(lián)環(huán)取代(與連接位置不相鄰)的5-或6-元環(huán)系(通過環(huán)氮原子或sp3或sp2環(huán)碳原子連接)；所述雙環(huán)環(huán)系為(i)除了(如果合適的話)連接的sp2碳原子外，完全飽和；(ii)在環(huán)系上包含一個-N(Rc)-基團(tuán)(當(dāng)通過氮原子或sp2碳原子連接時，則離連接位置至少兩個碳原子)或在任選取代基中包含1個-N(Rc)-基團(tuán)(與連接位置不相鄰)并且(iii)在可取代環(huán)碳原子上任選進(jìn)一步被取代；或(TDb)為包含0、1或2個環(huán)氮原子(并且還任選包含O或S環(huán)雜原子)的7-、8-或9-元雙環(huán)環(huán)系(通過環(huán)氮原子或sp3或sp2環(huán)碳原子連接)，所述結(jié)構(gòu)包含1、2或3個碳原子的橋，所述雙環(huán)環(huán)系為(i)除了(如果合適的話)連接的sp2碳原子外，完全飽和；(ii)包含1個O或S雜原子，或在所述環(huán)上包含1個-N(Rc)-基團(tuán)(當(dāng)通過氮原子或sp2碳原子連接時，則離連接位置至少兩個碳原子)或在任選取代基上包含1個-N(Rc)-基團(tuán)(與連接位置不相鄰)并且(iii)在可取代環(huán)碳原子上任選進(jìn)一步被取代；其中Rc選自基團(tuán)(Rc1)到(Rc5)-(Rc1)(1-6C)烷基{任選被一個或多個(1-4C)烷?；鶊F(tuán)取代(包括成對雙取代)和/或任選被以下基團(tuán)單取代氰基、(1-4C)烷氧基、三氟甲基、(1-4C)烷氧羰基、苯基(任選取代，同下文AR定義)、(1-4C)烷基S(O)q-(q為0、1或2)；或在(1-6C)烷基鏈第一個碳原子以外的任何碳原子上任選被一個或多個基團(tuán)取代(包括成對雙取代)，各所述取代基獨(dú)立選自羥基和氟代，和/或任選被以下基團(tuán)單取代氧代、-NRvRw[其中Rv為氫或(1-4C)烷基；Rw為氫或(1-4C)烷基]、(1-6C)烷?；被?、(1-4C)烷氧羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷?；被?1-4C)烷基S(O)pNH-或(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-(p為1或2)}；(RC2)R13CO-、R13SO2-或R13CS-其中R13選自(Rc2a)到(Rc2e)-(Rc2a)AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1、CY2；(Rc2b)氫、(1-4C)烷氧羰基、三氟甲基、-NRvRw[其中Rv為氫或(1-4C)烷基；Rw為氫或(1-4C)烷基]、乙烯基、2-(1-4C)烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基、2-(AR2a)乙烯基；(Rc2c)(1-10C)烷基{任選被一個或多個基團(tuán)取代(包括成對雙取代)，各取代基獨(dú)立選自羥基、(1-10C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷?；?、磷酰基[-O-P(O)(OH)2及其一-、二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亞磷?；鵞-O-P(OH)2及其單-、二-(1-4C)烷氧基衍生物]以及氨基；和/或任選被一個選自以下的基團(tuán)取代膦酸基[膦?；?P(O)(OH)2及其單-、二-(1-4C)烷氧基衍生物]、次膦酸基[-P(OH)2及其單-、二-(1-4C)烷氧基衍生物]、氰基、鹵代、三氟甲基、(1-4C)烷氧羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧羰基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-6C)烷?；被?1-4C)烷氧羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷?；被?、(1-4C)烷基氨基羰基、二((1-4C)烷基)氨基羰基、(1-4C)烷基S(O)pNH-、(1-4C)烷基S(O)P-((1-4C)烷基)N-、氟(1-4C)烷基S(O)pNH-、氟(1-4C)烷基S(O)p((1-4C)烷基)N-、(1-4C)烷基S(O)q-[(1-4C)烷基S(O)q-中的(1-4C)烷基基團(tuán)任選被一個選自以下的取代基取代羥基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷?；?、磷?；鵞-O-P(O)(OH)2及其單-、二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亞磷?；鵞-O-P(OH)2及其單-、二-(1-4C)烷氧基衍生物]、氨基、氰基、鹵代、三氟甲基、(1-4C)烷氧羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧羰基、羧基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-6C)烷?；被?、(1-4C)烷氧羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷?；被?、(1-4C)烷基氨基羰基、二((1-4C)烷基)氨基羰基、(1-4C)烷基S(O)pNH-、(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-、(1-4C)烷基S(O)q-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-以及包含AR2a、AR2b、AR3a、AR3b形式的AR2和AR3的基團(tuán))]、CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-、AR1-NH-、AR2-NH-、AR3-NH-(p為1或2，q為0、1或2)、以及包含AR2a、AR2b、AR3a、AR3b形式的AR2和AR3的基團(tuán)}；(Rc2d)R14C(O)O(1-6C)烷基，其中R14為AR1、AR2、(1-4C)烷基氨基((1-4C)烷基任選被(1-4C)烷氧羰基或羧基取代)、苯甲氧基-(1-4C)烷基或(1-10C)烷基{任選取代，同(Rc2c)定義}；(Rc2e)R15O-，其中R15為苯甲基、(1-6C)烷基{任選取代，同(Rc2c)定義}、CY1、CY2或AR2b；(Rc3)氫、氰基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧羰基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基、或式(Rc3a) (Rc3a)其中X00為-OR17、-SR17、-NHR17和-N(R17)2；其中R17為氫(當(dāng)X00為-NHR17和-N(R17)2時)，以及R17為(1-4C)烷基、苯基或AR2(當(dāng)X00為-OR17、-SR17和-NHR17)；R16為氰基、硝基、(1-4C)烷基磺?；?4-7C)環(huán)烷基磺?；?、苯基磺酰基、(1-4C)烷?；?1-4C)烷氧羰基；(Rc4)三苯甲基、AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b；(Rc5)RdOC(Re)＝CH(C＝O)-、RfC(＝O)C(＝O)-、RgN＝C(Rh)C(＝O)-或RiNHC(Rj)＝CHC(＝O)-，其中Rd為(1-6C)烷基；Re為氫或(1-6C)烷基，或Rd和Re一起構(gòu)成(3-4C)亞烷基鏈；Rf為氫、(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基、-NRvRw[其中Rv為氫或(1-4C)烷基；Rw為氫或(1-4C)烷基]、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、羥基(2-6C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基(2-6C)烷氧基、二-(1-4C)烷基氨基(2-6C)烷氧基；Rg為(1-6C)烷基、羥基或(1-6C)烷氧基；Rh為氫或(1-6C)烷基；Ri為氫、(1-6C)烷基、AR1、AR2、AR2a、AR2b；Rj為氫或(1-6C)烷基；其中AR1為任選取代的苯基或任選取代的萘基；AR2為任選取代的5-元或6-元完全不飽和(也就是最大程度不飽和)單環(huán)雜芳基環(huán)，它包含最多4個獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子(但不包含任何O-O、O-S或S-S鍵)，并且通過環(huán)碳原子連接，或者如果環(huán)沒有因此被季銨化，則可通過環(huán)氮原子連接；AR2a為部分氫化型AR2(也就是AR2環(huán)系保留部分不飽和而非完全不飽和)，通過環(huán)碳原子連接，或者如果環(huán)沒有因此被季銨化，則通過環(huán)氮原子連接；AR2b為完全氫化型AR2(也就是AR2環(huán)系完全飽和)，通過環(huán)碳原子或環(huán)氮原子連接；AR3為任選取代的8-元、9-元或10-元完全不飽和(也就是最大程度不飽和)雙環(huán)雜芳基環(huán)，它包含最多4個獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子(但不包含任何O-O、O-S或S-S鍵)，并且通過構(gòu)成雙環(huán)系的任何一個環(huán)的環(huán)碳原子連接；AR3a為部分氫化型AR3(也就是AR3環(huán)系保留部分不飽和而非完全不飽和)，通過構(gòu)成雙環(huán)環(huán)系的任何一個環(huán)中的環(huán)碳原子連接，或者如果環(huán)沒有因此被季銨化，則通過環(huán)氮原子連接；AR3b為完全氫化型AR3(也就是AR3完全飽和)，通過雙環(huán)系的任何一個環(huán)中的環(huán)碳原子或環(huán)氮原子連接；AR4為任選取代的13-元或14-元完全不飽和(也就是最大程度不飽和)三環(huán)雜芳基環(huán)，它包含最多4個獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子(但不包含任何O-O、O-S或S-S鍵)，并且通過構(gòu)成三環(huán)系的任何環(huán)的環(huán)碳原子連接；AR4a為部分氫化型AR4(也就是AR4環(huán)系保留部分不飽和而非完全不飽和)，通過構(gòu)成三環(huán)環(huán)系的任何環(huán)的環(huán)碳原子連接，或者如果環(huán)沒有因此被季銨化，則通過環(huán)氮原子連接；CY1為任選取代的環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)；CY2為任選取代的環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基環(huán)。
在本說明書中，如果說明一個環(huán)可以通過sp2碳原子連接，此環(huán)除了(如果合適的話)連接的sp2碳原子外完全飽和時，應(yīng)當(dāng)理解為此環(huán)通過C＝C雙鍵中其中一個碳原子連接。
在另一個實(shí)施方案中，(Rc1)的定義如上，除了(1-6C)烷基上的任選苯基取代基如下文AR1定義任選取代之外；(Rc2c)的定義如上，并且與(1-10C)烷基一樣，羧基也為R13的任選取代基。(TAf)當(dāng)T為任選取代的包含1、2或3個氮原子的N-聯(lián)(完全不飽和)5-元雜芳基環(huán)系時，則它優(yōu)選自以下式(TAf1)至(TAf6)(特別優(yōu)選(TAf1)、(TAf2)、(TAf4)和(TAf5)，尤其是(TAf1)和/或(TAf2))。當(dāng)存在于Q1或Q2、尤其是Q1時，尤其優(yōu)選上述(TAf)優(yōu)選值。 (TAf1) (TAf2)(TAf3) (TAf4) (TAf5)(TAf6)其中R6選自(如果合適的話，各R6獨(dú)立選自)氫、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧羰基、(1-4C)烷?；被柞；颓杌?；R4和R5獨(dú)立選自氫、鹵代、三氟甲基、氰基、硝基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基S(O)q-(q為0、1或2)、(1-4C)烷?；?、(1-4C)烷氧羰基、(2-4C)烷酰氧基-(1-4C)烷基、苯酰氧基-(1-4C)烷基、(2-4C)烷?；被?CONRvRw、-NRvRw和(1-4C)烷基{任選被以下基團(tuán)取代羥基、三氟甲基、氰基、硝基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基S(O)q-(q為0、1或2)、(1-4C)烷氧羰基、(1-4C)烷?；被?CONRvRw、-NRvRw；其中RvRw為氫或(1-4C)烷基；Rw為氫或(1-4C)烷基}；或R4為選自以下的(TAfa)至(TAfc)基團(tuán)之一，或(如果合適的話)R4和R5之一選自上述R4和R5所列值，另一個選自一個以下(TAfa)至(Tafc)中的基團(tuán)-(TAfa)式(TAfa1)的基團(tuán) (TAfa1)其中Z0為氫或(1-4C)烷基；X0和Y0獨(dú)立選自氫、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧羰基、鹵代、氰基、硝基、(1-4C)烷基S(O)q-(q為0、1或2)、RvRwNSO2-、三氟甲基、五氟乙基、(1-4C)烷?；?CONRvRw[其中Rv為氫或(1-4C)烷基；Rw為氫或(1-4C)烷基]；或X0和Y0之一選自上述X0和Y0的值，另一個選自苯基、苯基羰基、-S(O)q-苯基(q為0、1或2)、N-(苯基)氨基甲酰基、苯基氨基磺?；?、AR2、(AR2)-CO-、(AR2)-S(O)q-(q為0、1或2)、N-(AR2)氨基甲?；?AR2)氨基磺?；?；其中(TAfa)的任何苯基基團(tuán)任選被最多三個獨(dú)立選自以下的取代基取代(1-4C)烷基、氰基、三氟甲基、硝基、鹵代和(1-4C)烷基磺酰基；(TAfb)為式-≡-H或-≡-(1-4C)烷基的乙炔；(TAfc)-X1-Y1-AR2、-X1-Y1-AR2a、-X1-Y1-AR2b、-X1-Y1-AR3、-X1-Y1-AR3a或-X1-Y1-AR3b；其中X1為直接的鍵或-CH(OH)-，Y1為-(CH2)m-、-(CH2)n-NH-(CH2)m-、-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-、-C(＝S)NH-(CH2)m-或-C(＝O)O-(CH2)m-；或其中X1為-(CH2)n-或-CH(Me)-(CH2)m-，Y1為-(CH2)m-NH-(CH2)m-、-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-、-C(＝S)NH-(CH2)m-、-C(＝O)O-(CH2)m-或-S(O)q-(CH2)m-；或者其中X1為-CH2O-、-CH2NH-或-CH2N((1-4C)烷基)-而Y1為-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-或-C(＝S)NH-(CH2)m-；另外當(dāng)X1為-CH2NH-或-CH2N((1-4C)烷基)-時，Y1為-SO2-；當(dāng)X1為-CH2O-或-CH2N((1-4C)烷基)-時，Y1為-(CH2)m-；其中n為1、2或3；m為0、1、2或3，q為0、1或2；并且當(dāng)Y1為-(CH2)m-NH-(CH2)m-，m均獨(dú)立選自0、1、2或3。
當(dāng)-X1-為兩個原子的連接，其寫法如-CH2NH-時，應(yīng)當(dāng)理解為左邊部分(此處為-CH2-)與式(TAf1)至(TAf6)基團(tuán)鍵合，右邊部分(此處為-NH-)與(TAfc)中定義的-Y1-鍵合。同樣，當(dāng)-Y1-為兩個原子的連接，其寫法如-CONH-時，應(yīng)當(dāng)理解為-Y1-的左邊部分(此處為-CO-)與-X1-的右邊部分鍵合，-Y1-的右邊部分(此處為-NH-)與(TAfc)中定義的AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a或AR3b部分鍵合。
優(yōu)選R6為氫或(1-4C)烷基，而R4和R5則獨(dú)立選自氫、(1-4C)烷基或R4和R5中的一個選自基團(tuán)(TAfa)。(TAf1)至(TAf6)的其它優(yōu)選取代基在附隨的實(shí)施例中說明。最優(yōu)選含所述優(yōu)選取代基的(TAf2)。(TAg)當(dāng)T為碳聯(lián)環(huán)庚三烯酚-3-酮或環(huán)庚三烯酚-4-酮，可在與連接位置(TAg)不相鄰位置取代，則它優(yōu)選式(TAg1)、(TAg2)或(TAg3)基團(tuán)。當(dāng)存在于Q1或Q2、尤其是Q1時，則特別優(yōu)選(TAg)的上述優(yōu)選值。 (TAg1) (TAg2) (TAg3)其中R7選自(TAga)氫、(1-4C)烷基{任選被一個或兩個(不包括成對雙取代)獨(dú)立選自氟代、羥基、(1-4C)烷氧基和-NRvRw的取代基團(tuán)取代)；或(TAgb)R8-O-、R8-S-、R8-NH-或R8R8-N-；其中R8選自(適當(dāng)時獨(dú)立選自)氫、(1-4C)烷基或(3-8C)環(huán)烷基{兩者都任選被一個或兩個(不包括成對雙取代)獨(dú)立選自羥基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧羰基和-NRvRw的取代基取代}，(2-4C)鏈烯基{任選被一個或兩個-NRvRw取代基取代}、(1-4C)烷?；鵾任選被一個或兩個獨(dú)立選自-NRvRw和羥基的取代基取代}、苯基-(1-4C)烷基或吡啶基-(1-4C)烷基{任選被一個或兩個-NRvRw取代基取代的苯基和吡啶基(優(yōu)選吡啶-4-基)}；或(TAgc)嗎啉代、硫代嗎啉代、吡咯烷基{任選在3-和/或4-位獨(dú)立被(1-4C)烷基取代}、在4-位被R9-、R9-O-、R9-S-、R9-NH-或R9R9-N-取代的哌啶子基；其中R9選自(適當(dāng)時獨(dú)立選自)氫、(1-4C)烷基{任選被一個或兩個(不包括成對雙取代)羥基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧羰基或-NRvRw基團(tuán)取代}和哌嗪基{任選在4-位被以下基團(tuán)取代(1-4C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(1-4C)烷?；?、(1-4C)烷氧羰基或(1-4C)烷基磺?；⑷芜x在3-和/或5-位獨(dú)立地被(1-4C)烷基取代}；其中Rv為氫或(1-4C)烷基；Rw為氫或(1-4C)烷基。(TC)任選的取代基以及(TCa)至(TCc)定義的基團(tuán)的優(yōu)選值為式(TC1)到(TC4)所定義的基團(tuán)- (TC1)(TC2) (TC3) (TC4)其中在(TC1)中＞A3-B3-為＞C(Rq)-CH(Rr)-以及G為-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；在(TC2)中m1為0、1或2；＞A3-B3-為＞C＝C(Rr)-或＞C(Rq)-CH(Rr)-，G為-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；在(TC3)中m1為0、1或2；＞A3-B3-為＞C(Rq)-CH(Rr)-(除了Rq和Rr同時為氫時)，G為-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；在(TC4)中n1為1或2；o1為1或2，并且n1+o1＝2或3；＞-A3-B3-為＞C＝C(Rr)-或＞C(Rq)-CH(Rr)-或＞N-CH2-，G為-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；Rp為氫、(1-4C)烷基(除了所述取代定義為＞A3-B3-時)、羥基、(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷酰氧基；在(TC1)、(TC2)以及(TC4)中；m1、n1和o1同前定義；＞A3-B3-為＞N-CH2-，G為＞C(R11)(R12)、＞C＝O、＞C-OH、＞C-(1-4C)烷氧基、＞C＝N-OH、＞C＝N-(1-4C)烷氧基、＞C＝N-NH-(1-4C)烷基、＞C＝N-N((1-4C)烷基)2(前面G中的最后兩個(1-4C)烷基基團(tuán)任選被羥基取代)或＞C＝N-N-CO-(1-4C)烷氧基；其中＞代表兩個單鍵；Rq為氫、羥基、鹵代、(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰氧基；Rr為(適當(dāng)時獨(dú)立為)氫或(1-4C)烷基；R11為氫、(1-4C)烷基、氟(1-4C)烷基、(1-4C)烷基-硫代-(1-4C)烷基或羥基-(1-4C)烷基，R12為-[C(Rr)(Rr)]m2-N(Rr)(Rc)，其中m2為0、1或2；除了G、＞A3-B3-以及Rp定義的環(huán)取代外，每個環(huán)系可以在不鄰近＞A3-連接的碳原子上進(jìn)一步任選被最多二個獨(dú)立選自以下的取代基取代(1-4C)烷基、氟(1-4C)烷基(包括三氟甲基)、(1-4C)烷基-硫代-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、氨基、氨基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷?；被?1-4C)烷?；被?(1-4C)烷基、羧基、(1-4C)烷氧羰基、AR-氧基甲基、AR-硫代甲基、氧代(＝O)(除了當(dāng)G為＞N-Rc，Rc為以上定義的(Rc2)基團(tuán)時)或獨(dú)立選自Rc基團(tuán)；還有羥基或鹵代(僅當(dāng)G為-O-或-S-時可為最后的兩個任選取代基)；其中AR(或ARp)同下文式(IP)定義；Rc選自上文定義的基團(tuán)(Rc1)至(Rc5)。
但是為了避免疑義，()m1、()n1以及()o1分別指(-CH2-)m1、(-CH2-)n1以及-(CH2)o1-(如上所述任選取代)。
在上述有關(guān)(TC1)至(TC4)以及進(jìn)一步的任選取代基的定義中，AR優(yōu)選AR2、進(jìn)一步的任選取代基最好不選擇式Rc所列的值。G的優(yōu)選基團(tuán)為＞N(Rc)或＞C(R11)(R12)。
在(TCa)至(TCc)、(TC1)至(TC4)中定義的任選取代基以及基團(tuán)的特別優(yōu)選值包含在(TC5)至(TC11)的以下定義中- (TC5) (TC6) (TC7) (T8) (TC9) (TC10) (TC11)其中Rc為上下文所列的任何值。
尤其優(yōu)選(TC5)、(TC6)、(TC7)和(TC9)，最優(yōu)選(TC5)，其中Rc為上下文所列的任何值(尤其是下文給出的含有R13優(yōu)選值的R13CO-)。(TC5)中Rc優(yōu)選自基團(tuán)(Rc2)，尤其優(yōu)選下文給出的含有R13優(yōu)選值的R13CO-。(TC7)中Rc優(yōu)選(Rc3)或(Rc4)。
當(dāng)存在于Q1、Q2、尤其是Q1(尤其是HET為異噁唑時)時，特別優(yōu)選(TCa)至(TCc)的上述優(yōu)選值。(TDa)當(dāng)T為(TDa)中定義的雙環(huán)螺環(huán)系時，其優(yōu)選自式(TDa1)至(TDa9)。當(dāng)存在于Q1、Q2、尤其是Q1時，特別優(yōu)選(TDa)的上述優(yōu)選值。 (TDa1)(TDa2) (TDa3) (TDa4)(TDa5)(TDa6)(TDa7) (TDa8) (TDa9)其中(i)A4連接基團(tuán)為氮原子或sp3或sp2碳原子(只要合適，其雙鍵可為任何取向)；(ii)環(huán)上標(biāo)記*和**的其中一個環(huán)碳原子被以下的其中一個基團(tuán)取代-NRc-、＞CH-NHRc、＞CH-NRc-(1-4C)烷基、＞CH-CH2-NHRc、＞CH-CH2-NRc-(1-4C)烷基[其中中間的-CH2-鏈連接任選被(1-4C)烷基單取代或雙取代]；前提是包含A4連接的環(huán)中A4為氮原子或sp2碳原子時，標(biāo)記*位置不能被-NH-取代，并且(TDa1)、(TDa4)以及(TDa5)中三元環(huán)中標(biāo)記*位置不被-NH-取代；(iii)上述環(huán)系在可取代環(huán)碳原子上任選被獨(dú)立選自以下基團(tuán)的最多兩個取代基(進(jìn)一步)取代(1-4C)烷基、氟(1-4C)烷基(包括三氟甲基)、(1-4C)烷基-硫代-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、氨基、氨基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷?；被?、(1-4C)烷?；被?(1-4C)烷基、羧基、(1-4C)烷氧羰基、AR2-氧基甲基、AR2-硫代甲基、氧代(＝O)(除了環(huán)中包含一個＞N-Rc基團(tuán)并且Rc為(Rc2)時)以及羥基或鹵代；其中Rc為上下文所述任何值；(TDb)當(dāng)T為包含(TDb)中定義的1、2或3個橋碳原子的7-、8-或9-元雙環(huán)系時，它優(yōu)選自環(huán)骨架為以下式(TDb1)至(TDb14)定義的基團(tuán)-7元環(huán)骨架 [4，1，0] [3，2，0] [3，1，1] [2，2，1](TDb1)(TDb2)(TDb3) (TDb4)8元環(huán)骨架 [3，3，0] [4，2，0] [4，1，1] [3，2，1] [2，2，2](TDb5)(TDb6)(TDb7) (TDb8)(TDb9)9元環(huán)骨架 [4，3，0] [5，2，0] [4，2，1] [3，3，1] [3，2，2](TDb10) (TDb11) (TDb12) (TDb13)(TDb14)其中(i)上述環(huán)系中包含0、1或2個環(huán)氮原子(任選還包含一個O或S環(huán)雜原子)，當(dāng)存在環(huán)氮原子，O或S雜原子位于除了(TDb1)三元環(huán)部分以外的任何位置；(ii)上述環(huán)系通過任何環(huán)的任何位置[除了橋頭或(TDb2)、(TDb6)和(TDb11)4元環(huán)的sp2碳原子]的環(huán)氮原子或sp3或sp2環(huán)碳原子連接；iii)與連接位置不相鄰的其中一個環(huán)碳原子被以下的其中一個基團(tuán)取代(除了環(huán)中包含O或S雜原子時)-NRc-[在非橋頭位置]、＞C(H)-NHRc、＞C(H)-NRc-(1-4C)烷基、＞C(H)-CH2-NHRc、＞C(H)-CH2-NRc-(1-4C)烷基[其中在橋頭位置取代時，括號內(nèi)的氫原子不存在，并且中間的-CH2-鏈連接任選被(1-4C)烷基單或雙取代]；前提是當(dāng)環(huán)系通過環(huán)氮原子或sp2碳原子連接時，環(huán)碳原子的任何-NRc-、O或S的取代離連接位置至少兩個碳原子；(iv)如(TDa)中介紹的雙螺環(huán)系，上述環(huán)系的可取代環(huán)碳原子上任選被(進(jìn)一步)取代；其中Rc為上下文所列舉的任何值。
應(yīng)該知道的是，上述定義不包括不穩(wěn)定的抗-Bredt化合物(即sp2碳原子直接朝向橋頭位置的具有(TDb3)、(TDb4)、(TDb7)、(TDb8)、(TDb9)、(TDb12)、(TDb13)和(TDb14)結(jié)構(gòu)的化合物)(TDb)的特別優(yōu)選值為以下結(jié)構(gòu)式(TDb4)、(TDb8)和/或(TDb9)；其中Rc為上下文所列的任何值。當(dāng)存在于Q1或Q2、尤其是Q1時，特別優(yōu)選(TDb)的上述優(yōu)選值。 [2，2，1] [3，2，1][2，2，2](TDb4a & b) (TDb8) (TDb9)
另一個實(shí)施方案提供下式(IP)定義的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽(IP) 其中HET是N-聯(lián)5元雜芳基環(huán)，它還包含(i)1-3個氮雜原子或(ii)一個O或S雜原子以及一個任選氮雜原子；上述環(huán)的C原子上任選被氧代或硫代基取代；和/或環(huán)中碳原子任選被1或2個(1-4C)烷基取代；和/或可取代氮原子(前提是所述環(huán)沒有因此而季銨化)被(1-4C)烷基取代；Q為 其中R2和R3獨(dú)立為氫或氟；R6P為氫、(1-4C)烷基、羥基、(1-4C)烷氧基或(2-4C)烷酰氧基；＞A-B-為式＞C＝C(Ra)-、＞CHCHRa、＞C(OH)CHRa-或＞N-CH2-(＞表示兩個單鍵)，其中Ra為氫或(1-4C)烷基；D為O、S、SO、SO2或NR7p；R4P和R5P獨(dú)立為氧代基(＝O)[除了R7p為以下的(PC)基團(tuán)時]、(1-4C)烷基、(1-4C)烷?；被?(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、羧基、(1-4C)烷氧羰基、ARp-氧基甲基、ARp-硫代甲基(其中Arp同下文定義)或者獨(dú)立為下文R7p的定義，前提是R4P和R5P不能為苯基、苯甲基、ARp(同下文定義)、四唑環(huán)系、環(huán)戊基或環(huán)己基；當(dāng)D為O或S時，R4P和R5P另外獨(dú)立為羥基或溴代；其中R7p選自(PA)至(PE)-(PA)氫、氰基、2-((1-4C)烷氧羰基)乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基；(PB)苯基、苯甲基、ARp(同下文定義)或四唑環(huán)系[四唑環(huán)在1-或2-位任選被(1-4C)烷基、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)鏈炔基或(1-4C)烷?；鶈稳〈鷀，其中四唑環(huán)系通過環(huán)碳原子連接到NR7p的氮原子上；(PC)R10pCO-、R10pSO2-或R10pCS-其中R10p選自(PCa)至(PCf)-(PCa)ARp(同下文定義)；(PCb)環(huán)戊基或環(huán)己基或1，3-二氧戊環(huán)-4-基或1，4-二氧六環(huán)-2-基或1，3-二氧六環(huán)-4-基[任選被獨(dú)立選自以下的基團(tuán)單取代或雙取代(1-4C)烷基(包括成對雙取代)、羥基(但是不包括羥基取代的1，3-二氧戊環(huán)-4-基、1，4-二氧六環(huán)-2-基和1，3-二氧六環(huán)-4-基)、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、乙酰胺基、(1-4C)烷?；?、氰基和三氟甲基]；(PCc)氫、(1-4C)烷氧羰基、三氟甲基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、2-(5-或6元雜芳基)乙烯基、2-(5-或6-元)(部分)氫化雜芳基)乙烯基、2-苯基乙烯基[其中雜芳基或苯基取代基在可取代碳原子上任選被最多三個獨(dú)立選自(1-4C)烷氧基、鹵代、氰基和(僅用于苯基取代)(1-4C)烷基磺酰基的基團(tuán)取代]；(PCd)(1-10C)烷基[任選被一個或多個(包括成對雙取代)獨(dú)立選自羥基和氨基的基團(tuán)取代，或任選被以下基團(tuán)單取代氰基、鹵代、(1-10C)烷氧基、三氟甲基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷酰基，(1-4C)烷氧羰基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-6C)烷酰基氨基、(1-4C)烷氧羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(2-6C)烷酰基氨基、(1-4C)烷基S(O)pNH-、(1-4C)烷基S(O)p((1-4C)烷基)N-、氟(1-4C)烷基S(O)pNH-、氟(1-4C)烷基S(O)p((1-4C)烷基)N-、膦?；?、(1-4C)烷氧基(羥基)磷酰基、二-(1-4C)烷氧基磷?；?、(1-4C)烷基S(O)q-、苯基、萘基、苯氧基、萘氧基、苯基氨基、萘基氨基、苯基S(O)q-、萘基S(O)q-[其中所述苯基和萘基任選被最多3個獨(dú)立選自(1-4C)烷氧基、鹵代和氰基的基團(tuán)取代]、或CYp(同下文定義)，其中(合適的話)p為1或2，q為0、1或2]；(PCe)R11pC(O)O(1-6C)烷基，其中R11p為任選取代的5-元或6-元雜芳基、任選取代的苯基、(1-4C)烷基氨基、苯甲氧基-(1-4C)烷基或任選取代的(1-10C)烷基；(PCf)R12pO-，其中R12p為苯甲基或任選取代的(1-6C)烷基；(PD)RdOC(Re)＝CH(C＝O)-、RfC(＝O)C(＝O)-、RgN＝C(Rh)C(＝O)-或RiNHC(Rj)＝CHC(＝O)-，其中Rd為(1-6C)烷基，Re為氫或(1-6C)烷基，或Rd和Re一起構(gòu)成(3-4C)亞烷基鏈，Rf為氫、(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、羥基(2-6C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基(2-6C)烷氧基、二-(1-4C)烷基氨基(2-6C)烷氧基，Rg為(1-6C)烷基、羥基或(1-6C)烷氧基，Rh為氫或(1-6C)烷基，R1為氫、(1-6C)烷基、任選取代的苯基或任選取代的5-元或6-元雜芳基[及其(部分)氫化形式]，Rj為氫或(1-6C)烷基；(PE)R14pCH(R13p)(CH2)m-，其中m為0或1，R13P為氟代、氰基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基磺?；?、(1-4C)烷氧羰基或羥基，(前提是當(dāng)m為0時，R13p不能為氟代或羥基)，R14p為氫或(1-4C)烷基；其中ARp為任選取代的苯基、任選取代的苯基(1-4C)烷基、任選取代的萘基、任選取代的5-元或6-元雜芳基；其中ARp也為任選取代的5/6或6/6雙雜芳基體系，其中雙雜芳基體系可通過雙環(huán)的任何一個原子連接，其中單環(huán)/雙環(huán)雜芳基體系都可通過環(huán)碳原子連接，并可以(部分)氫化；其中CYp選自-(i)4-、5-或6-元環(huán)烷基；(ii)5-或6-元環(huán)烯基；(iii)5-或6-元雜芳基、5-或6-元雜芳基氧基、5-或6-元雜芳基-S(O)q-、5-或6-元雜芳基氨基[及其(部分)氫化形式]；(iv)5/6或6/6雙雜芳基、5/6或6/6雙雜芳基氧基、5/6或6/6雙雜芳基-S(O)q-、5/6或6/6雙雜芳基氨基[及其(部分)氫化形式]；其中q為0、1或2，上述任何Cyp中的環(huán)系可以任選被最多三個獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代鹵代、(1-4C)烷基[當(dāng)CYp為環(huán)烷基或環(huán)烯基時，包括成對雙取代]、?；?、氧代和硝基-(1-4C)烷基。
在實(shí)施方案(IP)的說明中術(shù)語“烷基”包括直鏈和支鏈結(jié)構(gòu)。例如，(1-6C)烷基包括丙基、異丙基和叔丁基。但是，涉及各個烷基例如“丙基”特指直鏈形式，涉及各個支鏈烷基例如“異丙基”特指支鏈形式。其它基團(tuán)也適用類似約定，例如鹵代(1-4C)烷基包括1-溴乙基和2-溴乙基。
在實(shí)施方案(IP)的說明中“5-或6-元雜芳基”和“雜芳基(單環(huán))環(huán)”是指一個5-或6-元芳基環(huán)，其中(除非另有說明)1、2或3個環(huán)原子選自氮、氧和硫。除非另有說明，所述環(huán)均為芳族環(huán)。5-或6-元雜芳基環(huán)系的具體實(shí)例為呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、噠嗪、吡啶、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑和噻吩。
在實(shí)施方案(IP)的說明中“5/6或6/6雙環(huán)雜芳基環(huán)系”和“雜芳基(雙環(huán))環(huán)”是指芳族雙環(huán)系，它包含稠合到5元或6元環(huán)的6元環(huán)，此雙環(huán)系包含1-4個選自氮、氧和硫的雜原子。除非另有說明，所述環(huán)均為芳族環(huán)。5/6或6/6雙環(huán)系的具體實(shí)例有吲哚、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并異噻唑、苯并噁唑、苯并異噁唑、吡啶并咪唑、嘧啶并咪唑、喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、肉啉和萘啶。
在實(shí)施方案(IP)的說明中“4-、5-或6-元環(huán)烷基環(huán)”是指環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)；“5-或6-元環(huán)烯基環(huán)”是指環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基環(huán)。
烷基、苯基(以及含苯基的部分)、萘基以及在R11p、R12p、Ri和ARp的雜芳基(單環(huán)或雙環(huán))中的環(huán)碳原子的特別任選取代基包括鹵代、(1-4C)烷基、羥基、硝基、氨基甲酰基、(1-4C)烷基氨基甲?；⒍?((1-4C)烷基)氨基甲?；⑶杌?、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-4C)烷基S(O)q-(其中q為0、1或2)、羧基、(1-4C)烷氧羰基、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)鏈炔基、(1-4C)烷?；?、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基S(O)2氨基、(1-4C)烷?；被⒈郊柞０被?、苯甲酰基、苯基(任選被最多三個選自以下的取代基取代鹵代、(1-4C)烷氧基或氰基)、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、噠嗪、吡啶、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑、噻吩、羥基亞氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基亞氨基(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、鹵代-(1-4C)烷基、硝基(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、氰基(1-4C)烷基、(1-4C)鏈烷磺酰胺基、氨基磺?；?1-4C)烷基氨基磺?；投?((1-4C)烷基)氨基磺?；?。苯基、萘基以及R11p、Ri和ARp的雜芳基(單環(huán)或雙環(huán))可以在環(huán)碳原子上單取代或雙取代，取代基獨(dú)立從上述所列的具體任選取代基中選取。
但是為了避免疑義，膦?；鶠?P(O)(OH)2；(1-4C)烷氧基(羥基)-磷酰基為-O-P(O)(OH)2的單-(1-4C)烷氧基衍生物；二-(1-4C)烷氧基磷?；鶠?O-P(O)(OH)2的二-(1-4C)烷氧基衍生物。
在上述式(IP)實(shí)施方案中“5-或6-元雜芳基”和“雜芳基(單環(huán))環(huán)”是指一個5-或6-元芳基環(huán)，其中(除非另有說明)1、2或3個環(huán)原子選自氮、氧和硫。除非另有說明，所述環(huán)均為芳族環(huán)。5-或6-元雜芳基環(huán)系的特定例子為呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、噠嗪、吡啶、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑和噻吩。
包含2個或3個獨(dú)立選自N、O和S的雜原子(前提是沒有O-O、O-S或S-S鍵；在替代實(shí)施方案中也沒有N-S鍵)的5-元雜芳基環(huán)的具體實(shí)例有吡唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噁唑、異噁唑、噻唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑；在替代的實(shí)施例中還有異噻唑、1，2，5-噻二唑、1，2，4-噻二唑或1，2，3-噻二唑。
在上述式(IP)實(shí)施方案中“5/6或6/6雙環(huán)雜芳基體系”和“雜芳基(雙環(huán))”是指芳族雙環(huán)系，它包含稠合到5元或另一個6元環(huán)的6元環(huán)，此雙環(huán)系包含1-4個選自氮、氧和硫的雜原子。除非另有說明，所述環(huán)均為芳族環(huán)。5/6和6/6雙環(huán)系的具體實(shí)例有吲哚、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噻吩、苯基并異噻唑、苯并噁唑、苯并異噁唑、吡啶并咪唑、嘧啶并咪唑、喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、肉啉和萘啶。
烷基、苯基(以及包含苯基的部分)、萘基以及在R14p、R15p、Ri和ARp的雜芳基(單環(huán)或雙環(huán))中的環(huán)碳原子的具體任選取代基包括鹵代、(1-4C)烷基、羥基、硝基、氨基甲?；?、(1-4C)烷基氨基甲?；?、二-((1-4C)烷基)氨基甲?；⑶杌?、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-4C)烷基S(O)q-(q為0、1或2)、羧基、(1-4C)烷氧羰基、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)鏈炔基、(1-4C)烷?；?、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基S(O)2氨基、(1-4C)烷?；被⒈郊柞０被?、苯甲?；?、苯基(任選被最多三個選自以下的取代基取代鹵代、(1-4C)烷氧基或氰基)、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、噠嗪、吡啶、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑、噻吩、羥基亞氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基亞氨基(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、鹵代-(1-4C)烷基、硝基(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、氰基(1-4C)烷基、(1-4C)鏈烷磺酰胺基、氨基磺?；?1-4C)烷基氨基磺?；投?((1-4C)烷基)氨基磺?；?。苯基、萘基以及R14p、Ri和ARp的雜芳基(單環(huán)或雙環(huán))可以在環(huán)碳原子上單取代或雙取代，取代基獨(dú)立從上述所列的具體任選取代基中選取。
在本說明書中術(shù)語“烷基”包括直鏈和支鏈結(jié)構(gòu)。例如(1-6C)烷基包括丙基、異丙基和叔丁基。但是，涉及各個烷基例如“丙基”特指直鏈形式，涉及各個支鏈烷基例如“異丙基”特指支鏈形式。其它基團(tuán)也適用類似約定，例如鹵代(1-4C)烷基包括1-溴乙基和2-溴乙基。
本說明書涉及的某些取代基和基團(tuán)的具體合適值如下。如果合適的話，這些值可以用于上下文公開的任何定義和實(shí)施方案。
(1-4C)烷基和(1-5C)烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基；(1-6C)烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、戊基和己基；(1-10C)烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、戊基、己基、庚基、辛基和壬基；(1-4C)烷?；被?(1-4C)烷基的實(shí)例包括甲酰胺基甲基、乙酰胺基甲基和乙酰胺基乙基；羥基(1-4C)烷基和羥基(1-6C)烷基的實(shí)例包括羥甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基和3-羥基丙基；(1-4C)烷氧羰基的實(shí)例包括甲氧羰基、乙氧羰基和丙氧羰基；2-((1-4C)烷氧羰基)乙烯基的實(shí)例包括2-(甲氧羰基)乙烯基和2-(乙氧羰基)乙烯基；2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基的實(shí)例包括2-氰基-2-甲基乙烯基和2-氰基-2-乙基乙烯基；2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基的實(shí)例包括2-硝基-2-甲基乙烯基和2-硝基-2-乙基乙烯基；2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基的實(shí)例包括2-(甲基氨基羰基)乙烯基和2-(乙基氨基羰基)乙烯基；(2-4C)鏈烯基的實(shí)例包括烯丙基和乙烯基；(2-4C)鏈炔基的實(shí)例包括乙炔基和2-丙炔基；(1-4C)烷?；膶?shí)例包括甲?；?、乙酰基和丙?；?1-4C)烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基；(1-6C)烷氧基和(1-10C)烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和戊氧基；(1-4C)烷硫基的實(shí)例包括甲硫基和乙硫基；(1-4C)烷基氨基的實(shí)例包括甲基氨基、乙基氨基和丙基氨基；二-((1-4C)烷基)-氨基的實(shí)例包括二甲基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基和二丙基氨基；鹵代的實(shí)例包括氟、氯和溴；(1-4C)烷基磺?；膶?shí)例包括甲基磺?；鸵一酋；?；(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基和(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基的實(shí)例包括甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基和3-甲氧基丙氧基；(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基的實(shí)例包括2-(甲氧基甲氧基)乙氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基；3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基和2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基；(1-4C)烷基S(O)2氨基的實(shí)例包括甲基磺?；被鸵一酋；被?；(1-4C)烷?；被?1-6C)烷?；被膶?shí)例包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基；(1-4C)烷氧羰基氨基的實(shí)例包括甲氧基羰基氨基和乙氧羰基氨基；N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷?；被膶?shí)例包括N-甲基乙酰氨基、N-乙基乙酰氨基和N-甲基丙酰氨基；(1-4C)烷基S(O)pNH-(其中p為1或2)的實(shí)例包括甲基亞磺酰基氨基、甲基磺?；被?、乙基亞磺?；被鸵一酋；被?；(1-4C)烷基S(O)p((1-4C)烷基)N-(其中p為1或2)的實(shí)例包括甲基亞磺酰基甲基氨基、甲基磺?；谆被?、2-(乙基亞磺?；?乙基氨基和2-(乙基磺?；?乙基氨基；氟(1-4C)烷基S(O)pNH-(其中p為1或2)的實(shí)例包括三氟甲基亞磺?；被腿谆酋；被环?1-4C)烷基S(O)p((1-4C)烷基)NH-(其中p為1或2)的實(shí)例包括三氟甲基亞磺?；谆被腿谆酋；谆被?；(1-4C)烷氧基(羥基)磷?；膶?shí)例包括甲氧基(羥基)磷酰基和乙氧基(羥基)磷?；?；二-(1-4C)烷氧基磷酰基的實(shí)例包括二-甲氧基磷?；?、二-乙氧基磷酰基和乙氧基(甲氧基)磷?；?；(1-4C)烷基S(O)q-(其中q為0、1或2)的實(shí)例包括甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；?、甲基磺?；鸵一酋；?；苯基S(O)q和萘基S(O)q-(其中q為0、1或2)的實(shí)例分別為苯硫基、苯基亞磺?；⒈交酋；洼亮蚧?、萘基亞磺?；洼粱酋；?；苯甲氧基-(1-4C)烷基的實(shí)例包括苯甲氧基甲基和苯甲氧基乙基；(3-4C)亞烷基鏈的實(shí)例為環(huán)丙烷或環(huán)丁烷；(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基的實(shí)例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基和2-甲氧基乙基；羥基-(2-6C)烷氧基的實(shí)例包括2-羥基乙氧基和3-羥基丙氧基；(1-4C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基的實(shí)例包括2-甲基氨基乙氧基和2-乙基氨基乙氧基；二-(1-4C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基的實(shí)例包括2-二甲基氨基乙氧基和2-二乙基氨基乙氧基；苯基(1-4C)烷基的實(shí)例包括苯甲基和苯乙基；(1-4C)烷基氨基甲酰基的實(shí)例包括甲基氨基甲?；鸵一被柞；欢?(1-4C)烷基)氨基甲?；膶?shí)例包括二(甲基)氨基甲酰基和二(乙基)氨基甲?；?；羥基亞氨基(1-4C)烷基的實(shí)例包括羥基亞氨基甲基、2-(羥基亞氨基)乙基和1-(羥基亞氨基)乙基；(1-4C)烷氧基亞氨基-(1-4C)烷基的實(shí)例包括甲氧基亞氨基甲基、乙氧基亞氨基甲基、1-(甲氧基亞氨基)乙基和2-(甲氧基亞氨基)乙基；鹵代(1-4C)烷基的實(shí)例包括鹵代甲基、1-鹵代乙基、2-鹵代乙基和3-鹵代丙基；硝基(1-4C)烷基的實(shí)例包括硝基甲基、1-硝基乙基、2-硝基乙基和3-硝基丙基；氨基(1-4C)烷基的實(shí)例包括氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基和3-氨基丙基；氰基(1-4C)烷基的實(shí)例包括氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基和3-氰基丙基；(1-4C)鏈烷磺酰氨基的實(shí)例包括甲磺酰氨基和乙磺酰氨基；(1-4C)烷基氨基磺?；膶?shí)例包括甲基氨基磺酰基和乙基氨基磺?；?；二-(1-4C)烷基氨基磺?；膶?shí)例包括二甲基氨基磺酰基、二乙基氨基磺?；蚇-甲基-N-乙基氨基磺?；?1-4C)鏈烷磺酰氧基的實(shí)例包括甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基和丙基磺酰氧基；(1-4C)烷酰氧基的實(shí)例包括乙酰氧基；(1-4C)烷基氨基羰基的實(shí)例包括甲基氨基羰基和乙基氨基羰基；二((1-4C)烷基)氨基羰基的實(shí)例包括二甲基氨基羰基和二乙基氨基羰基；(3-8C)環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；(4-7C)環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；二(N-(1-4C)烷基)氨基甲基亞氨基的實(shí)例包括二甲基氨基甲基亞氨基和二乙基氨基甲基亞氨基。
AR2的具體值包括，舉例來說，包含一個雜原子的AR2有呋喃、吡咯、噻吩；包含1-4個氮原子的AR2有吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、1，2，3-&1，2，4-三唑和四唑；包含一個氮原子和一個氧原子的AR2有噁唑、異噁唑和噁嗪；含一個氮原子和一個硫原子的AR2有噻唑和異噻唑；含二個氮原子和一個硫原子的AR2有1，2，4-和1，3，4-噻二唑。
AR2a的具體實(shí)例包括例如二氫吡咯(尤其是2，5-二氫吡咯-4-基)和四氫吡啶(尤其是1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)。
AR2b的具體實(shí)例包括例如四氫呋喃、四氫化吡咯、嗎啉(優(yōu)選嗎啉代)、硫代嗎啉(優(yōu)選硫代嗎啉代)、哌嗪(優(yōu)選哌嗪基)、咪唑啉和哌啶、1，3-二氧戊環(huán)-4-基、1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-基、1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基和1，4-二氧雜環(huán)己烷-2-基。
AR3的具體值包括例如苯并稠和雙環(huán)系，它包括含一個氮原子及任選還包含1-3個選自氧、硫和氮的雜原子的5-或6-元雜芳基環(huán)。所述環(huán)系的具體實(shí)例包括例如吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并噁唑、苯并異噁唑、喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪和肉啉。
AR3的其它具體實(shí)例包括在兩個環(huán)中均含有雜原子的5/5-，5/6和6/6雙環(huán)系。所述環(huán)的具體實(shí)例包括例如嘌呤和萘啶。
AR3的更具體實(shí)例包括含至少一個橋頭氮原子及任選還包含1-3個選自氧、硫和氮的雜原子的雙環(huán)雜芳基環(huán)系。所述環(huán)系的具體實(shí)例包括例如3H-吡咯并[1，2-a]吡咯、吡咯并[2，1-b]噻唑、1H-咪唑并[1，2-a]吡咯、1H-咪唑并[1，2-a]咪唑、1H，3H-吡咯并[1，2-c]噁唑、1H-咪唑并[1，5-a]吡咯、吡咯并[1，2-b]異噁唑、咪唑并[5，1-b]噻唑、咪唑并[2，1-b]噻唑、中氮茚、咪唑并[1，2-a]吡啶、咪唑并[1，5-a]吡啶、吡唑并[1，5-a]吡啶、吡咯并[1，2-b]噠嗪、吡咯并[1，2-c]嘧啶、吡咯并[1，2-a]吡嗪、吡咯并[1，2-a]嘧啶、吡啶并[2，1-c]-s-三唑、s-三唑[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-c]嘧啶、咪唑并[1，2-a]吡嗪、咪唑并[1，2-a]嘧啶、咪唑并[1，5-a]吡嗪、咪唑并[1，5-a]嘧啶、咪唑并[1，2-b]-噠嗪、s-三唑并[4，3-a]嘧啶、咪唑并[5，1-b]噁唑和咪唑并[2，1-b]噁唑。其它所述環(huán)的具體實(shí)例包括例如[1H]-吡咯并[2，1-c]噁嗪、[3H]-噁唑并[3，4-a]吡啶、[6H]-吡咯并[2，1-c]噁嗪和吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪。5/5-雙環(huán)系的其它具體實(shí)例為咪唑并噁唑或咪唑并噻唑，特別是咪唑并[5，1-b]噻唑、咪唑并[2，1-b]噻唑、咪唑并[5，1-b]噁唑或咪唑并[2，1-b]噁唑。
AR3a和AR3b的具體實(shí)例包括例如二氫吲哚、1，3，4，6，9，9a-六氫吡啶并[2，1c][1，4]噁嗪-8-基、1，2，3，5，8，8a-六氫咪唑并[1，5a]吡啶-7-基、1，5，8，8a-四氫噁唑并[3，4a]吡啶-7-基、1，5，6，7，8，8a-六氫噁唑并[3，4a]吡啶-7-基、(7aS)[3H，5H]-1，7a-二氫吡咯并[1，2c]噁唑-6-基、(7aS)[5H]-1，2，3，7a-四氫吡咯并[1，2c]咪唑-6-基、(7aR)[3H，5H]-1，7a-二氫吡咯并[1，2c]噁唑-6-基、[3H，5H]-吡咯并[1，2-c]噁唑-6-基、[5H]-2，3-二氫吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基、[3H，5H]-吡咯并[1，2-c]噻唑-6-基、[3H，5H]-1，7a-二氫吡咯并[1，2-c]噻唑-6-基、[5H]-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基、[1H]-3，4，8，8a-四氫吡咯并[2，1-c]噁嗪-7-基、[3H]-1，5，8，8a-四氫噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基、[3H]-5，8-二氫噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基和5，8-二氫咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基。
AR4的具體值包括例如吡咯并[a]喹啉、2，3-吡咯并異喹啉、吡咯并[a]異喹啉、1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑、9H-咪唑并[1，2-a]吲哚、5H-咪唑并[2，1-a]異吲哚、1H-咪唑并[3，4-a]吲哚、咪唑并[1，2-a]喹啉、咪唑并[2，1-a]異喹啉、咪唑并[1，5-a]喹啉和咪唑并[5，1-a]異喹啉。
AR4a的特別值包括以上所列AR4值的部分氫化形式。
使用的命名規(guī)則參考如“Heterocyclic Compounds(Systems withbridgehead nitrogen)，W.L.Mosby(Intercsience Publishers INC.，NewYork)，1961，第1和2部分。
除非另有說明，否則列舉任選取代基時，所述取代不優(yōu)選成對二取代。如果其它地方?jīng)]有說明，則具體基團(tuán)的合適任選取代基與在本文說明的相似基團(tuán)相同。
AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1和CY2(在可取代碳原子上)的合適取代基最多為獨(dú)立選自以下的三個取代基(1-4C)烷基{任選被獨(dú)立選自以下的取代基(優(yōu)選一個)取代羥基、三氟甲基、(1-4C)烷基S(O)q-(q為0、1或2)(最后這個取代基僅優(yōu)選用于AR1)、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧羰基、氰基、硝基、(1-4C)烷?；被?、-CONRvRw或-NRvRw}、三氟甲基、羥基、鹵代、硝基、氰基、巰基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷酰氧基、二甲基氨基亞甲基氨基羰基、二(N-(1-4C)烷基)氨基甲基亞氨基、羧基、(1-4C)烷氧羰基、(1-4C)烷?；?1-4C)烷基SO2氨基、(2-4C)鏈烯基{任選被羧基或(1-4C)烷氧羰基取代}、(2-4C)鏈炔基、(1-4C)烷?；被⒀醮?＝O)、硫代基(＝S)、(1-4C)烷?；被鵾(1-4C)烷?；芜x被羥基取代}、(1-4C)烷基S(O)q-(q為0、1或2){(1-4C)烷基任選被一個或多個獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代氰基、羥基和(1-4C)烷氧基}、-CONRvRw或-NRvRw[其中Rv為氫或(1-4C)烷基；Rw為氫或(1-4C)烷基]。
AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1和CY2(在可取代碳原子上)以及烷基基團(tuán)(除非另有說明)的更合適取代基最多為獨(dú)立選自以下的三個取代基三氟甲氧基、苯甲酰氨基、苯甲?；?、苯基{任選被最多三個獨(dú)立選自鹵代、(1-4C)烷氧基或氰基的取代基取代}、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、噠嗪、吡啶、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑、噻吩、羥基亞氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基亞氨基(1-4C)烷基、鹵代-(1-4C)烷基、(1-4C)鏈烷磺酰氨基、-SO2NRvRw[其中Rv為氫或(1-4C)烷基；Rw為氫或(1-4C)烷基]。
1，3-二氧戊環(huán)-4-基、1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-基、1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基或1，4-二氧雜環(huán)己烷-2-基的Ar2b上的優(yōu)選任選取代基為獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基的單取代或雙取代(1-4C)烷基(包括成對雙取代)、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、乙酰胺基、(1-4C)烷?；⑶杌?、三氟甲基和苯基。
CY1&CY2的優(yōu)選任選取代基為獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基的單取代或雙取代(1-4C)烷基(包括成對雙取代)、羥基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、乙酰胺基、(1-4C)烷?；?、氰基和三氟甲基。
AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4和AR4a上的合適取代基為(在所述取代不會導(dǎo)致季銨化的可取代氮原子上)(1-4C)烷基、(1-4C)烷?；鵾其中(1-4C)烷基和(1-4C)烷?；芜x被獨(dú)立選自以下的取代基(優(yōu)選一個)取代氰基、羥基、硝基、三氟甲基、(1-4C)烷基S(O)q-(q為0、1或2)、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧羰基、(1-4C)烷?；被?、-CONRvRw或-NRvRw[其中Rv為氫或(1-4C)烷基；Rw為氫或(1-4C)烷基]}、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)鏈炔基、(1-4C)烷氧羰基或氧代(形成氮氧化物)。
合適的藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽，例如甲磺酸鹽、延胡索酸鹽、鹽酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽和(次優(yōu)選)氫溴酸鹽。合適的鹽還有與磷酸和硫酸形成的鹽。另一方面合適的鹽為堿鹽，例如堿金屬鹽(如鈉鹽)、堿土金屬鹽(如鈣鹽和鎂鹽)、有機(jī)胺鹽(如三乙胺、嗎啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普魯卡因、二苯甲基胺、N，N-二苯甲基乙胺、三-(2-羥基乙基)胺、N-甲基d-葡糖胺)和氨基酸如賴氨酸。取決于帶電官能團(tuán)的數(shù)量以及陽離子或陰離子的化合價(jià)，可含有1個以上陽離子或陰離子。優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽為鈉鹽。
但是，為了制備過程中易于分離，無論是否藥學(xué)上可接受的鹽，都優(yōu)選在所選的溶劑中溶解度較小的鹽。
式(I)化合物可以以藥物前體形式給藥，它在人體或動物體內(nèi)分解產(chǎn)生式(I)化合物。藥物前體可用來改變或增進(jìn)母體化合物的物理和/或藥動力特征，并且當(dāng)母體化合物包含合適的可衍生形成藥物前體的基團(tuán)或取代基時就能夠用它制備藥物前體。藥物前體的例子包括式(I)化合物的體內(nèi)可水解酯或它的藥學(xué)上可接受的鹽。
不同形式的藥物前體是本領(lǐng)域已知的，例如參見a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard主編(Elsevier，1985)和Methods inEnzymology，Vol.42，p.309-396，K.Widder主編(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.bundgaard主編，第5章“Design and Application of Prodrugs”，H.Bundgaard，p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；e)N.Kakeya等，Chem.Pharm.Bull，32，692(1984)。
包含羧基或羥基基團(tuán)的式(I)化合物的體內(nèi)可水解的酯或其藥學(xué)上可接受的鹽有例如可以在人或動物體內(nèi)水解形成母體化合物的酸或醇的藥學(xué)上可接受的酯。羧基的合適的藥學(xué)上可接受的酯包括(1-6C)烷氧基甲酯(例如甲氧基甲酯)、(1-6C)烷酰氧基甲酯(例如新戊酰氧基甲酯)、2-苯并[c]呋喃酮酯、(3-8C)環(huán)烷氧羰基氧基(1-6C)烷酯(例如1-環(huán)己基羰基氧基乙酯)；1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲酯(例如5-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)；(1-6C)烷氧羰基氧基乙酯(例如1-甲氧羰基氧基乙酯)，并且可以在本發(fā)明化合物的任何羧基基團(tuán)形成所述酯。
包含一個或多個羥基的式(I)化合物的體內(nèi)可水解的酯或其藥學(xué)上可接受的鹽包括無機(jī)酯例如磷酸酯(包括氨基磷酸環(huán)酯)和α-酰氧基烷基酯，以及因?yàn)轷ンw內(nèi)水解分解產(chǎn)生母體羥基基團(tuán)的相關(guān)化合物。α-酰氧基烷酯的實(shí)例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。羥基用于形成體內(nèi)可水解的酯的選擇基團(tuán)包括(1-10C)烷?；?、苯甲?；?、苯基乙?；⑷〈谋郊柞；捅揭阴；?、(1-10C)烷氧羰基(獲得烷基碳酸酯)、二-(1-4C)烷基氨基甲?；蚇-(二-(1-4C)烷基氨基乙基)-N-(L-4C)烷基氨基甲酰基(獲得氨基甲酸酯)、二-(1-4C)烷基氨基乙酰基和羧基乙?；?。苯基乙酰基和苯甲?；系沫h(huán)取代基實(shí)例包括氯甲基或氨基甲基、(1-4C)烷基氨基甲基和二-((1-4C)烷基)氨基甲基、以及由環(huán)氮原子通過亞甲基連接基連接到苯甲?；h(huán)3-或4-位的嗎啉代或哌嗪基。
在本說明書中所述定義中介紹了式(I)化合物的某些合適的體內(nèi)水解的酯，例如定義(Rc2d)中介紹的酯，以及在(Rc2c)介紹的一些基團(tuán)。式(I)化合物的適合在體內(nèi)水解的酯介紹如下。例如，1，2-二醇可環(huán)化形成式(PD1)的環(huán)狀酯或式(PD2)的焦磷酸酯 (PD1) (PD2)當(dāng)1，2二醇位于(1-4C)烷基鏈上，而該(1-4C)烷基連接到(TC4)氮原子攜帶的式Rc取代基中的羰基時，特別優(yōu)選所述環(huán)化藥物前體。其中(PD1)和(PD2)的HO-官能團(tuán)被(1-4)烷基、苯基或苯甲基保護(hù)的式(I)化合物的酯是制備所述藥物前體的有用中間體。
進(jìn)一步的體內(nèi)可水解的酯包括氨基磷酸酯，還包括其中任何游離羥基獨(dú)立形成式(PD3)的磷酰酯(npd為1)或亞磷酰酯(npd為0)的式(I)化合物 (PD3)用于制備所述酯的有用中間體包括包含式(PD3)基團(tuán)的化合物，其中(PD3)中的兩個-OH之一或兩者獨(dú)立被選自以下的基團(tuán)保護(hù)(1-4C)烷基(類化合物本身也為重要的化合物)、苯基或苯基-(1-4C)烷基(苯基任選被1個或2個獨(dú)立選自(1-4C)烷基、硝基、鹵代和(1-4C)烷氧基的基團(tuán)取代)。
因此，包含如(PD1)、(PD2)和(PD3)的基團(tuán)的藥物前體可如下制備使包含適當(dāng)數(shù)量羥基的式(I)化合物與適當(dāng)保護(hù)的磷酸化試劑(例如，包含氯或二烷基氨基離去基團(tuán))反應(yīng)，然后氧化(如果需要)、去保護(hù)。
當(dāng)式(I)化合物包含很多游離羥基時，則可以保護(hù)不需要轉(zhuǎn)換成藥物前體官能團(tuán)的羥基(例如利用叔丁基-二甲基甲硅烷基)，然后去保護(hù)。同樣，可以利用酶方法選擇性地磷酸化或去磷酸化醇官能團(tuán)。
其它重要的體內(nèi)可水解酯包括例如其中Rc定義為例如R14C(O)O(1-6C)烷基-CO-(其中R14例如為苯甲氧基-(1-4C)烷基或苯基)的酯。所述酯的苯基上的合適取代基包括例如4-(1-4C)哌嗪基-(1-4C)烷基、哌嗪基-(1-4C)烷基和嗎啉代-(1-4C)。
當(dāng)可形成體內(nèi)可水解酯的藥學(xué)上可接受的鹽時，可用常規(guī)方法達(dá)到此目的。因此，例如包含式(PD1)、(PD2)和/或(PD3)基團(tuán)的化合物可以部分或全部離子化，以便與適當(dāng)數(shù)量的反離子形成鹽。因此，舉例來說，如果式(I)化合物的體內(nèi)可水解酯藥物前體包含兩個(PD3)基團(tuán)，則在整個分子中有4個HO-P-官能團(tuán)，每一個官能團(tuán)都可以形成合適的鹽(即整個分子可以形成例如單-、二-、三-或四鈉鹽)。
本發(fā)明化合物在噁唑烷酮環(huán)的C-5位具有一個手性中心。藥物活性對映異構(gòu)體為式(IA)(IA) 本發(fā)明包括上述純對映異構(gòu)體或5R和5S對映異構(gòu)體混合物，例如外消旋混合物。如果使用對映異構(gòu)體混合物，要達(dá)到同樣重量的藥物活性對映異構(gòu)體的效果，則需要更多的混合物(取決于對映異構(gòu)體的比例)。盡管某些化合物(例如HET為吡啶-2-酮)為5(S)對映異構(gòu)體，但是為了避免疑義，以上所示的對映異構(gòu)體通常為5(R)對映異構(gòu)體。5(S)化合物的實(shí)例在后面非限制性實(shí)施例中說明。
此外，某些式(I)化合物可能具有其它手性中心。應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明包括所有具有抗菌活性的旋光異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體以及外消旋混合物。如何制備旋光體(例如通過重結(jié)晶折分外消旋形式、手性合成、酶性折分、生物轉(zhuǎn)化或色譜分離)以及如何如下文所述測定抗菌活性，這是本領(lǐng)域眾所周知的。
本發(fā)明涉及具有抗菌活性的式(I)化合物的所有互變異構(gòu)體形式。
應(yīng)當(dāng)理解，某些式(I)化合物能夠以溶劑化物以及非溶劑化物的形式存在，例如水合物形式。也應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括所有具有抗菌活性的溶劑化物形式。
還應(yīng)當(dāng)理解，某些式(I)化合物可能存在多晶型，本發(fā)明包括具有抗菌活性的所有晶型化合物。
如前所述，我們發(fā)現(xiàn)了一系列具有良好的抗廣泛類型的革蘭氏病原體(包括對大多數(shù)常用抗生素具有耐受性的生物)的化合物。物理和/或藥物動力學(xué)性質(zhì)例如增加對哺乳動物肽酶代謝的穩(wěn)定性以及良好的毒性性質(zhì)都是重要的特征。以下的化合物具有良好的物理和/或藥物動力學(xué)性質(zhì)，并且是優(yōu)選的化合物。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物包括式(I)化合物或式(IP)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中取代基Q、HET、T和其它上述的取代基具有上文公開的值，或以下的任何值(適當(dāng)時它可用于上下文公開的任何定義和實(shí)施方案)Q優(yōu)選自Q1、Q2、Q4、Q6和Q9；尤其是Q1、Q2和Q9；更優(yōu)選Q1和Q2；最優(yōu)選的Q為Q1。
T優(yōu)選自(TAf)、(TDb)或(TC)；尤其是(TAf2)、(TCb)和(TCc)；更優(yōu)選(TC2)、(TC3)和(TC4)；最優(yōu)選(TC5)、(TC7)或(TC9)，特優(yōu)選(TC9)和(TC5)。當(dāng)存在于Q1和Q2、尤其是Q1時，尤其優(yōu)選T的這些值。
其它取代基的優(yōu)選值(適當(dāng)時它可用于上下文公開的任何定義和實(shí)施方案)為-(a0)在一個實(shí)施方案中，HET為本文定義的6-元雜芳基環(huán)，在另一個實(shí)施方案中，HET為本文定義的5-元雜芳基環(huán)。優(yōu)選的HET為本文定義的6-元雜芳基環(huán)。
在本說明書中，應(yīng)該知道的是，當(dāng)HET為5-元雜芳基環(huán)時，此環(huán)必須為芳族環(huán)，當(dāng)HET為6-元雜芳基環(huán)時，所述環(huán)系(包含最佳數(shù)量的雙鍵)僅能為假芳族環(huán)。還應(yīng)該知道的是，當(dāng)HET N-聯(lián)5-元雜芳基環(huán)在可取代碳原子上任選被氧代或硫代基取代，這時當(dāng)HET還包含1-3個氮雜原子時，則其中的一個氮雜原子以NH或N-(1-4C)烷基的形式存在。同樣，當(dāng)HET N-聯(lián)5-元雜芳基環(huán)在可取代碳原子上任選被(1-4C)烷基取代時，則此環(huán)在可取代碳原子上被氧代或硫代基取代。(a)當(dāng)HET為本文定義的6-元雜芳基時，優(yōu)選HET為吡啶或噠嗪；優(yōu)選含一個2-氧代取代基。(b)當(dāng)HET為本文定義的5-元雜芳基時，優(yōu)選HET僅包含氮雜原子，或?yàn)猷缍蚧蜞邕颉?c)然而更優(yōu)選HET為三唑、四唑或咪唑，尤其是三唑或四唑，最優(yōu)選三唑。(d)進(jìn)一步優(yōu)選HET為1，2，3-三唑和1，2，4-三唑，尤其優(yōu)選1，2，3-三唑，最優(yōu)選1，2，3-三唑-1-基。(e)進(jìn)一步優(yōu)選HET為1，2，3，4-四唑，尤其是1，2，3，4-四唑-2-基。(f)最優(yōu)選HET為1，2，3-三唑-1-基。(g)優(yōu)選HET(其為5元環(huán)時)不被取代。(h)優(yōu)選R6P為氫；(i)優(yōu)選R4P和R5P獨(dú)立選自氫、(1-4C)烷基、羧基、(1-4C)烷氧羰基、羥甲基、(1-4C)烷氧基甲基或氨基甲?；?；(j)更優(yōu)選R4P和R5P為氫；(k)優(yōu)選R2和R3為氫或氟代；(l)在本發(fā)明的一個方面，更優(yōu)選R2和R3中的一個為氫，另一個為氟代。在本發(fā)明的另一個方面，R2和R3兩者都為氟代；(m)優(yōu)選＞A-B-為式＞C＝CH-(即Ra優(yōu)選氫)或＞N-CH2-；(n)優(yōu)選D為O或NR7p；(o)優(yōu)選R7p為ARp，R10pCO-、R10pSO2-、R10pCS-；(p)更優(yōu)選R7P為ARp(最優(yōu)選苯甲基、嘧啶基、吡啶基、噠嗪基或吡嗪基)或R10pCO-；(q)特別優(yōu)選R7P為R10pCO-；(q1)尤其優(yōu)選R10pCO-(或R13CO-)，其中R10p(或R13)為任選被羥基或(1-4C)烷基S(O)q-(其中q為0、1或2)取代的(1-10)烷基，其中(1-4C)烷基如本文對該具體取代基的定義任選取代；(r)優(yōu)選ARp為5-或6-元雜芳基；更優(yōu)選ARp為6-元雜芳基，例如吡啶基；(s)苯基以及ARp、R11p和Ri中雜芳基(單環(huán)或雙環(huán))環(huán)系的碳原子的優(yōu)選取代基包括鹵代、(1-4C)烷基、羥基、硝基、氨基、氰基、(1-4C)烷基S(O)P-和(1-4C)烷氧基；(t)ARp、R11p和Ri中取代環(huán)系優(yōu)選不被取代；(u)在另一個實(shí)施方案中，實(shí)施方案(IP)的(PC)中R10p的定義不包括1，3-二氧戊環(huán)-4-基和1，4-二氧雜環(huán)己烷-2-基。(v)在本發(fā)明的一個方面，優(yōu)選R10p為(1-4C)烷氧羰基、羥基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基(任選被一個或兩個羥基或一個(1-4C)烷?；〈?、(1-4C)烷基氨基、二甲基氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基甲基、(1-4C)烷?；谆?、(1-4C)烷酰氧基(1-4C)烷基、(1-5C)烷氧基或2-氰基乙基；(w)在本發(fā)明的一個方面，更優(yōu)選R10p為1，2-二羥基乙基、1，3-二羥基丙-2-基、1，2，3-三羥基丙-1-基、甲氧羰基、羥甲基、甲基、甲氨基、二甲基氨基甲基、甲氧基甲基、乙酰氧基甲基、甲氧基、甲硫基、萘基、叔丁氧基或2-氰基乙基；(x)在本發(fā)明的一個方面，R10p特別為1，2-二羥基乙基、1，3-二羥基丙-2-基或1，2，3-三羥基丙-1-基；(y)在本發(fā)明的另一個方面，優(yōu)選R10p為氫、(1-10C)烷基[任選被一個或多個羥基取代]或R11pC(O)O(1-6C)烷基。(z)在本發(fā)明的另一個方面，更優(yōu)選R10p為氫、羥甲基、1，2-二羥基乙基或乙酰氧基乙?；?；和/或Rc2c為任選被(1-4C)烷基S(O)q-(q為0-2)取代、任選如權(quán)利要求1取代的(1-10C)烷基。(aa)優(yōu)選R11p為(1-10C)烷基；(ab)R11p中(1-10C)烷基的優(yōu)選任選取代基為羥基、氰基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-4C)烷基S(O)p(其中p為1或2)、羧基、(1-4C)烷氧羰基、(1-4C)烷氧基、哌嗪基或嗎啉代；(ac)R12p中(1-6C)烷基的優(yōu)選任選取代基為羥基、(1-4C)烷氧基、氰基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二((1-2C)烷基)氨基、(1-4C)烷基S(O)p-(其中p為1或2)；(ad)R11p中的5-或6-元雜芳基優(yōu)選為吡啶基或咪唑-1-基；(ae)優(yōu)選R12p為(1-6C)烷基；最優(yōu)選R12p為叔丁基或甲基；(af)優(yōu)選R13p為氰基或氟代；(ag)優(yōu)選R14p為氫；(ah)優(yōu)選CYp為萘氧基，尤其是萘-1-氧基或萘-2-氧基。
當(dāng)給出式(IP)化合物取代基的優(yōu)選值時，式(I)化合物的相應(yīng)取代基具有同樣的優(yōu)選值(因此，例如式(I)化合物的Rc和R13與式(IP)的R7P和R10p一致，基團(tuán)D和G為類似情況)。例如為(IP)定義的R7P的優(yōu)選值也為Rc的優(yōu)選值，并且可以作為任何式(I)化合物中Rc的優(yōu)選值。對于式(I)化合物，當(dāng)存在于包含Rc-的本文任何定義時，例如當(dāng)存在于其中含有(TC5)或(TC9)環(huán)系的化合物時，則Rc的優(yōu)選值為基團(tuán)(Rc2)中的優(yōu)選值。式(IP)化合物中R13的上述優(yōu)選值也是式(I)化合物中R13的優(yōu)選值。在(Rc2c)的定義中，優(yōu)選不包括含AR2a、AR2b、AR3a和AR3b形式的AR2和AR3的基團(tuán)。HET(當(dāng)被取代時)特別選自以下7個環(huán)(HET-P1至HET-P7)- 上述HET定義在實(shí)施方案(IP)中尤其優(yōu)選。
本發(fā)明尤其優(yōu)選的化合物為式(IB)化合物或它的藥學(xué)上可接受的鹽 (IB)其中HET為三唑或四唑，最優(yōu)選三唑；R2和R3獨(dú)立為氫或氟；Rp1和Rp2獨(dú)立為氫、羥基、溴代、(1-4C)烷基、羧基、(1-4C)烷氧羰基、羥甲基、(1-4C)烷氧基甲基或氨基甲?；?br> 更進(jìn)一步，本發(fā)明尤其優(yōu)選的化合物為式(IB)化合物或它的藥學(xué)上可接受的鹽，其中HET為三唑或四唑，最優(yōu)選三唑；R2和R3獨(dú)立為氫或氟代；Rp1和Rp2獨(dú)立為氫、AR-氧基甲基或AR-硫代甲基(其中AR為苯基、苯基-(1-4C)烷基、萘基、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、噠嗪、吡啶、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑或噻吩)。
上述本發(fā)明尤其優(yōu)選的式(IB)化合物中，特別優(yōu)選的化合物為其中Rp1和Rp2為氫的化合物。
更進(jìn)一步，本發(fā)明尤其優(yōu)選的化合物為式(IB-1)化合物 (IB-1)其中HET為三唑或四唑，最優(yōu)選三唑(特別是1，2，3-三唑，尤其是1，2，3-三唑-1-基)；R2和R3獨(dú)立為氫或氟代并且p為1或2。
更進(jìn)一步，本發(fā)明尤其優(yōu)選的化合物為式(IC)或它的藥學(xué)上可接受的鹽(IC) 其中HET為三唑或四唑，最優(yōu)選三唑；R2和R3獨(dú)立為氫或氟代；Rp1和Rp2獨(dú)立為氫、AR-氧基甲基或AR--硫代甲基(其中AR為苯基、苯基-(1-4C)烷基、萘基、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、噠嗪、吡啶、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑或噻吩)、(1-4C)烷基、羧基、(1-4C)烷氧羰基、羥甲基、(1-4C)烷氧基甲基或氨基甲?；?，Rcp為氰基、嘧啶-2-基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2((1-4C)烷基)乙烯基或Rcp為式R10pCO-、R10pSO2-或R10pCS-(其中R10p為氫、(1-5C)烷基[任選被一個或多個獨(dú)立選自羥基和氨基的基團(tuán)取代，或任選被以下基團(tuán)單取代(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基S(O)q-、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷?；⑤裂趸?、(2-6C)烷酰基氨基或(1-4C)烷基S(O)pNH-，其中p為1或2，q為0、1或2]、咪唑、三唑、嘧啶、噠嗪、吡啶、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑、吡啶并咪唑、嘧啶并咪唑、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、肉啉或萘啶，或R10p為式R11pC(O)O(1-6C)烷基，其中R11p為(1-6C)烷基)，或Rcp為式RfC(＝O)C(＝O)-，其中Rf為(1-6C)烷氧基。
本發(fā)明上述尤其優(yōu)選的式(IC)化合物中進(jìn)一步優(yōu)選以下這樣的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中HET為三唑或四唑，最優(yōu)選三唑；R2和R3獨(dú)立為氫或氟代；Rp1和Rp2獨(dú)立為氫、AR-氧基甲基或AR-硫代甲基(其中AR為苯基、苯基-(1-4C)烷基、萘基、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、噠嗪、吡啶、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑或噻吩)、(1-4C)烷基、羧基、(1-4C)烷氧羰基、羥甲基、(1-4C)烷氧基甲基或氨基甲?；琑cp為氰基、嘧啶-2-基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2((1-4C)烷基)乙烯基或Rcp為式R10pCO-、R10pSO2-或R10pCS-(其中R10p為氫、(1-5C)烷基[任選被一個或多個獨(dú)立選自羥基和氨基的基團(tuán)取代，或任選被以下基團(tuán)單取代(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基S(O)q、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氨基或(1-4C)烷基S(O)pNH-，其中p為1或2，q為0、1或2]、吡啶，或R10p為式R11pC(O)O(1-6C)烷基，其中R11p為(1-6C)烷基)，或Rcp為式RfC(＝O)C(＝O)-，其中Rf為(1-6C)烷氧基。
本發(fā)明上述尤其優(yōu)選的式(IC)化合物中，特別優(yōu)選的化合物為以下這樣的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中HET為三唑或四唑，最優(yōu)選三唑；R2和R3獨(dú)立為氫或氟代；Rp1和Rp2為氫，Rcp為吡啶-2-基(任選被氰基取代)或Rcp為式R10pCO-(其中R10p為氫、1，3-二氧戊環(huán)-4-基(任選被(1-4C)烷基取代)或(1-5C)烷基[任選被一個或多個羥基取代]或R10p為式R11pC(O)O(1-6C)烷基，其中R11p為(1-6C)烷基))。
本發(fā)明上述尤其優(yōu)選的式(IC)化合物中，特別優(yōu)選的化合物為以下這樣的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中Rcp為式R10pCO-(其中R10p為氫、1，3-二氧戊環(huán)-4-基(任選被(1-4C)烷基取代)或(1-5C)烷基[被2個羥基取代，例如2，3-二羥基丙?；虮灰粋€羥基取代，例如羥基乙?；鵠。
本發(fā)明另一方面，本發(fā)明特別優(yōu)選化合物為式(IC)化合物，其中HET為三唑或四唑，最優(yōu)選三唑；R2和R3獨(dú)立為氫或氟代；Rp1和Rp2為氫，Rcp為R10pCO-(其中R10p為氫、(1-5C)烷基[任選被一個或兩個羥基取代]；或R10p為式R11pC(O)O(1-6C)烷基，其中R11p為(1-6C)烷基))；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明另一方面，當(dāng)HET為三唑時，進(jìn)一步優(yōu)選所有上述式(IB)或(IC)化合物。
再一方面，本發(fā)明涉及所有上述式(IB)或(IC)化合物，其中HET為1，2，3-三唑-1-基。
本發(fā)明的另一方面提供式(IP)的優(yōu)選化合物，其中HET為三唑或四唑，最優(yōu)選三唑；＞A-B-為＞N-CH2-，并且D為NR7P(或D為O)，其中Rcp為包含作為僅有環(huán)雜原子的1、2或3個環(huán)氮原子的6-元雜芳體系，它通過環(huán)碳原子連接，而且在一個環(huán)碳原子上任選被1、2或3個獨(dú)立選自以下的取代基取代(1-4C)烷基、鹵代、三氟甲基、(1-4C)烷基S(O)q-(其中q為0、1或2)、(1-4C)烷基S(O)2氨基、(1-4C)烷酰基氨基、羧基、羥基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷氧羰基、氨基甲?；?、N-(1-4C)烷基氨基甲?；?、二-(N-(1-4C)烷基)氨基甲酰基、(1-4C)烷氧基、氰基或硝基；或它的藥學(xué)上可接受的鹽。
再一方面，本發(fā)明涉及上一方面所述的所有式(IP)化合物，其中＞A-B-為＞N-CH2-并且D為NR7P，其中HET為三唑或四唑，最優(yōu)選三唑。
在所有以上方面以及式(IB)或(IC)的優(yōu)選化合物中，適當(dāng)?shù)脑拑?yōu)選體內(nèi)可水解的酯，尤其是磷酰酯(正如式(PD3)定義，npd為1)。
在所有上述定義中，優(yōu)選的化合物為式(IA)所示化合物，即藥學(xué)活性(5(R))對映異構(gòu)體。
本發(fā)明的特別化合物包括實(shí)施例34b、44a、52、54、56、58、64和74的化合物[(其中“a”表示實(shí)施例標(biāo)題第一個化合物，“b”表示實(shí)施例標(biāo)題的第二個化合物)；或它的藥學(xué)上可接受的鹽。尤其優(yōu)選的鹽為鈉鹽。此外，優(yōu)選含有羥基基團(tuán)的實(shí)施例的體內(nèi)可水解的酯或它的藥學(xué)上可接受的鹽，尤其是磷酰酯。制備部分再一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯的制備方法。應(yīng)該知道，在下面的某些制備方法中，某些基團(tuán)可能需要保護(hù)，以阻止不需要的反應(yīng)。熟練化學(xué)工作者完全知道，什么時候需要這種保護(hù)，如何將這類保護(hù)基團(tuán)加入適當(dāng)位置，然后去除保護(hù)基團(tuán)。
關(guān)于保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例參見眾多關(guān)于該主題的普通書藉之一，例如“Protective Groups in Organic Synthesis”，Theodora Green(出版者John Wiley & Sons)。保護(hù)基團(tuán)可用適合去除所述保護(hù)基團(tuán)的文獻(xiàn)介紹的任何常規(guī)方法或熟練化學(xué)工作者已知的任何常規(guī)方法去除保護(hù)基團(tuán)，選擇的方法應(yīng)該有效移去保護(hù)基團(tuán)，但又對分子的其它基團(tuán)的干擾最小。
因此，如果反應(yīng)物包含例如氨基、羧基或羥基等基團(tuán)，可能需要在本文提及的某些反應(yīng)中保護(hù)所述基團(tuán)。
氨基或烷基氨基的合適保護(hù)基團(tuán)有例如?；?，例如烷?；?如乙?；?、烷氧羰基(甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧基羰基)、芳基甲氧基羰基(如苯甲氧基羰基)或芳酰基(如苯甲酰)。上述保護(hù)基團(tuán)的去保護(hù)條件必需根據(jù)所擇的保護(hù)基團(tuán)不同而不同。因此，舉例來說，酰基如烷?；蛲檠豸驶某シ椒ǎ缤ㄟ^用合適的堿如堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解而除去。作為選擇，?；缡宥⊙趸驶囊迫シ椒?，例如用合適的酸(例如鹽酸、硫酸、磷酸或三氟醋酸)處理而除去；芳基甲氧基羰基例如苯甲氧基羰基的除去方法，例如在如碳載鈀的催化劑上氫化而除去或者用路易斯酸(例如三(三氟醋酸)硼)處理而除去。伯胺的合適選擇保護(hù)基團(tuán)有例如鄰苯二甲?；梢杂猛榛?例如二甲基氨基丙基胺)或用肼處理而除去。
羥基的合適保護(hù)基團(tuán)有例如?；?，例如烷?；?如乙?；?、芳?；?如苯甲酰)或芳基甲基(例如苯甲基)。上述保護(hù)基團(tuán)的去保護(hù)條件必需根據(jù)所擇的保護(hù)基團(tuán)不同而不同。因此舉例來說，酰基如烷?；蚍减；囊迫シ椒ǎ缤ㄟ^用合適的堿如堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解而除去。作為選擇，芳基甲基例如苯甲基的移去方法，例如在如碳載鈀的催化劑上氫化而除去。
羧基的合適保護(hù)基團(tuán)有例如酯化基團(tuán)，例如可以用堿(例如氫氧化鈉)水解而除去的甲基或乙基，或者例如可以用酸(例如有機(jī)酸，如三氟醋酸)處理而除去的叔丁基，或者例如可以利用催化劑(例如碳載鈀)氫化而除去的苯甲基。
樹脂也可用作保護(hù)基團(tuán)。
利用化學(xué)領(lǐng)域中眾所周知的常規(guī)技術(shù)，保護(hù)基團(tuán)可以在合成的任何適當(dāng)階段除去。
式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯可以用任何已知適合制備化學(xué)相關(guān)化合物的方法制備。當(dāng)所述方法用于制備式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯時，其為本發(fā)明的進(jìn)一步特征，而且通過以下代表性實(shí)施例子以說明。必需的原料可以按照有機(jī)化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)方法獲得(參閱例如AdvancedOrganic Chemistry(Wiley-Interscience)，Jerry March)。在附隨的非限制性實(shí)施例中介紹了所述原料的制備(其中，例如包含3，5-二氟苯基、3-氟苯基和(脫氟)苯基的中間體都可以用類似方法制備；或者也可通過陰離子化學(xué)法制備(參閱如WO97/30995)，作為選擇方法-例如使(氟)苯基氫化錫與例如吡喃或(四氫)吡啶化合物反應(yīng)制備(T基團(tuán))-(氟代)苯基中間體?；蛘撸匾脑峡梢杂门e例說明的、屬于有機(jī)化學(xué)工作者普通技術(shù)的類似方法獲得。必需原料以及相關(guān)化合物的制備信息(它們可用來制備必需的原料)也可參見以下的專利和申請公開內(nèi)容，其相關(guān)方法部分的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本發(fā)明中WO99/02525；WO98/54161；WO97/37980；WO97/30981(&US5,736,545)；WO97/21708(& US5,719,154)；WO97/10223；WO97/09328；WO96/35691；WO96/23788；WO96/15130；WO96/13502；WO95/25106(& US5,668,286)；WO95/14684(&US5,652,238)；WO95/07271(&US5,688,792)；WO94/13649；WO94/01110；WO93/233 84(& US5,547,950 & US 5,700,799)；WO93/09103(& US5,565,571、US5,654,428、US5,654,435、US5,756,732& US5,801,246)；US5,231,188；US5,247,090；US5,523,403；WO97/27188；WO97/30995；WO97/31917；WO98/01447；WO98/01446；WO99/10342；W099/10343；WO99/11642；WO99/64416；WO99/64417和GB99/03299；歐洲專利申請?zhí)?,359,418和0,609,905；0,693,491 A1(&US5,698,574)；0,694,543 A1(& AU 24985/95)；0,694,544 A1(& CA2,154,024)；0,697,412 A1(& US5,529,998)；0,738,726 A1(& AU50735/96)；0,785,201 A1(& AU 10123/97)；德國專利申請?zhí)朌E 195 14313 A1(& US5,529,998)；DE 196 01 264 A1 (& AU 10098/97)；DE 19601 265 A1(& AU 10097/97)；DE 196 04 223 A1(& AU 12516/97)；DE196 49 095 A1(& AU 12517/97)。
以下的專利和申請公開可能也可提供有用的信息，相關(guān)方法部分內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中FR 2458547；FR 2500450(& GB 2094299、GB 2141716 & US4,476,136)；DE 2923295(& GB 2028306、GB 2054575、US4,287,351、US4,348,393、US4,413,001、US4,435,415 & US4,526,786)，DE 3017499(& GB 2053196、US4,346,102 & US4,372,967)；US4,705,799；歐洲專利申請?zhí)?,312,000；0,127,902；0,184,170；0,352,781；0,316,594；
熟練有機(jī)化學(xué)工作者能夠使用和修改上述參考文獻(xiàn)、其中的附隨實(shí)施例以及本發(fā)明的實(shí)施例中包含及涉及的信息，以獲得必需的原料及產(chǎn)物。
因此，本發(fā)明還提供能夠按照如下步驟(a)-(d)制備的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和體內(nèi)可水解的酯(除非另有說明，否則其改變同以上定義)(a)修飾另一種式(I)化合物中的取代基或在另一種式(I)化合物中引入取代基；(II) (b)使式(II)化合物其中Y為可置換基團(tuán)(可以預(yù)先形成，例如氯代或甲磺酸酯，或在原位形成，例如在Mitsunobu條件下)，與式(III)化合物反應(yīng)HET(III)其中HET為HET-H游離堿形式或由游離堿形式形成的HET-陰離子；或(c)使式(IV)化合物Q-Z(IV)其中Z為異氰酸酯、胺或氨基甲酸乙酯，與式(V)環(huán)氧化物反應(yīng)(V) (d)對于1，2，3-三唑類，另外可通過疊氮化物環(huán)加成(其中式(II)中的Y為疊氮化物)；然后如果必要的話(i)除去任何保護(hù)基團(tuán)；(ii)形成藥學(xué)上可接受的鹽；(iii)形成體內(nèi)可水解的酯。
主要的合成路線在以下的方案中圖解說明(Q為苯基，X、R和A的定義參考本發(fā)明其它地方定義的類似取代基)。本發(fā)明的化合物可以根據(jù)此方案修改的類似化學(xué)方法制備。該方案還顯示通過疊氮化物制備1，2，3-三唑類(從相應(yīng)的羥基化物開始制備)。 去保護(hù)、形成鹽或形成體內(nèi)可水解的酯均可作為特定的最終制備步驟。
當(dāng)然整個合成中可在早期制備N-聯(lián)雜環(huán)，然后改變其它官能團(tuán)。
當(dāng)Y為可置換基團(tuán)時，Y的合適值為例如鹵代或磺酰氧基，如氯、溴、甲基磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
反應(yīng)條件及試劑的總指導(dǎo)可以參閱Advanced OrganicChemistry，第四版，Jerry March(出版者J.Wiley & Sons)，1992。必需的原料可以通過有機(jī)化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)方法獲得，例如在此方法部分、實(shí)施例部分介紹的方法，或者通過屬于有機(jī)化學(xué)工作者普通技術(shù)的類似方法獲得。還提供一些介紹某些合適原料制備的參考文獻(xiàn)，例如國際專利申請公布號WO97/37980，其內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。一般有機(jī)化學(xué)工作者也可應(yīng)用與所述文獻(xiàn)介紹方法相似的方法獲得必需的原料。(a)將取代基轉(zhuǎn)化為其它取代基的方法是本領(lǐng)域已知的。例如烷硫基可以被氧化成烷基亞磺?；蛲榛酋；?，氰基還原成氨基，硝基還原成氨基，羥基烷基化成為甲氧基，羥基硫甲基化成為芳基硫代甲基或雜芳基硫代甲基(參閱例如Tet.Lett，585，1972)，羰基轉(zhuǎn)換成硫羰基(例如利用Lawsson氏試劑)或溴代轉(zhuǎn)換成烷硫基。作為制備式(I)化合物的最后步驟，也可將一個Rc基團(tuán)轉(zhuǎn)換成另一個Rc基團(tuán)，例如?；渲蠷c為氫的式(TC5)基團(tuán)。(b)(i)反應(yīng)(b)(i)(其中Y為初始羥基)在Mitsunobu條件下進(jìn)行，例如在三正丁基膦以及偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)存在下，在有機(jī)溶劑如THF中，溫度范圍為0℃-60℃，但是優(yōu)選室溫。Mitsunobu反應(yīng)的詳細(xì)說明見Tet.Letts.，31，699，(1990)；The Mitsunobu Reaction，D.L.Hughes，Organic Reactions，1992，Vol.42，335-656；Progress inthe Mitsunobu Reaction，D.L.Hughes，Organic Preparations andProcedures International，1996，Vol.28，127-164。
式(II)化合物，其中Y為羥基，可以按照本文(特別是在討論保護(hù)基團(tuán)部分)引用的參考文獻(xiàn)介紹獲得，例如將式(VI)化合物與式(VII)化合物反應(yīng) (VI) (VII)其中R21為(1-6C)烷基或苯甲基，R22為(1-4C)烷基或-S(O)n(1-4C)烷基，其中n為0、1或2。R22優(yōu)選(1-4C)烷基。
具體來說，熟練技術(shù)人員可以按照例如國際專利申請公開號WO95/07271、WO97/27188、WO97/30995、WO98/01446和WO98/01446(其內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中)或者應(yīng)用類似方法制備式(II)、(VI)和(VII)化合物。
如果不能商業(yè)性獲得，式(III)化合物可以應(yīng)用下述方法制備從標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)技術(shù)中選擇的方法、與已知結(jié)構(gòu)類似的化合物合成相似的技術(shù)、或者與實(shí)施例介紹方法相似的技術(shù)。例如，Houben Weyl，Methoden der Organische Chemie，E8a，Pt.I(1993)，45-225，B.J.Wakefield中介紹的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)技術(shù)。(b)(ii)反應(yīng)(b)(ii)在合適的堿存在下很方便地進(jìn)行，所述合適的堿例如堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、醇化物或氫氧化物(例如碳酸鈉或碳酸鉀)，或者例有機(jī)胺堿如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、嗎啉或二氮雜二環(huán)-[5.4.0]十一碳-7-烯，所述反應(yīng)還優(yōu)選在合適的惰性溶劑或稀釋劑中進(jìn)行，例如二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、1，2-二甲氧乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亞砜，溫度范圍為25-60℃。
當(dāng)Y為氯時，式(II)化合物可如下形成使其中Y為羥基的式(II)化合物(羥基化合物)與氯化劑反應(yīng)。例如，將所述羥基化合物與亞硫酰氯反應(yīng)，溫度范圍為室溫至回流，任選在氯化溶劑如二氯甲烷中；或者將所述羥基化合物與四氯化碳/三苯基膦在二氯甲烷中反應(yīng)，反應(yīng)溫度范圍為0℃至室溫。Y為氯或溴的式(II)化合物也可由Y為甲磺酸根或甲苯磺酸根的式(II)化合物制備在合適的有機(jī)溶劑如THF中，溫度范圍為室溫至回流，使后一化合物與氯化鋰或碘化鋰和冠醚反應(yīng)。
當(dāng)Y為(1-4)鏈烷磺酰氧基或甲苯磺酰根時，所述式(II)化合物可如下制備使所述羥基化合物與(1-4)鏈烷磺酰氯或甲苯磺酰氯在弱堿如三乙胺或吡啶存在下反應(yīng)。
當(dāng)Y為磷酰酯(例如PhO2-P(O)-O-)或Ph2-P(O)-O-時，式(II)化合物可以由所述羥基化合物在標(biāo)準(zhǔn)條件下制備。(c)反應(yīng)(c)在以下參考文獻(xiàn)所介紹的類似條件下完成，所述參考文獻(xiàn)公開了如何獲得合適的類似原料。
反應(yīng)(c)尤其適合HET為缺乏電子的雜芳基(例如噻二唑或三嗪)的化合物。
Z為異氰酸根的式Q-Z化合物可以由熟練的化學(xué)工作者應(yīng)用例如Walter A.Gregory等，J.Med.Chem.1990，33，2569-2578和Chung-Ho Park等，J.Med.Chem.1992，35，1156-1165介紹方法的類似方法制備。Z為氨基甲酸乙酯的式Q-Z化合物可以由熟練的化學(xué)工作者應(yīng)用例如國際專利申請公開號WO97/30995和WO97/37980介紹方法的類似方法制備。
可以進(jìn)行反應(yīng)(c)的類似反應(yīng)，其中使Z為胺基的Q-Z與環(huán)氧化物(優(yōu)選存在有機(jī)堿)反應(yīng)，然后產(chǎn)物與例如碳酰氯反應(yīng)形成噁唑烷酮環(huán)。參考公開類似反應(yīng)和制備的上述引用文件，化學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以完成所述反應(yīng)以及原料的制備。
式(V)環(huán)氧化物可以由相應(yīng)的式(VIII)化合物制備(VIII) 某些所述環(huán)氧化物和烯烴中間體是新的化合物，它們作為本發(fā)明進(jìn)一步特征提供。不對稱環(huán)氧化可以用來獲得需要的旋光異構(gòu)體。(d)由相應(yīng)的疊氮化物形成1，2，3三唑的環(huán)加成反應(yīng)在常規(guī)條件下完成。
Y為疊氮化物的式(II)化合物可以按照本文引用的文獻(xiàn)(尤其是討論保護(hù)基團(tuán)的部分)中介紹的方法獲得，例如由Y為羥基或甲磺酸根的相應(yīng)化合物制備。
除去任何保護(hù)基團(tuán)、形成藥學(xué)上可接受的鹽和/或形成體內(nèi)可水解的酯均屬于一般有機(jī)化學(xué)工作者使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)可完成的范疇。此外，這些步驟的細(xì)節(jié)，例如體內(nèi)可水解酯藥物前體的制備都已提供在關(guān)于這類酯的內(nèi)容部分以及某些以下非限制性實(shí)施例中。
當(dāng)需要旋光形式的式(I)化合物時，可以通過以下途徑獲得利用旋光原料(例如利用不對稱誘導(dǎo)合適反應(yīng)步驟形成)實(shí)施一種上述方法，或者利用標(biāo)準(zhǔn)方法折分外消旋形式的所述化合物或中間體，或者通過色譜法分離非對映異構(gòu)體(當(dāng)產(chǎn)生時)。酶技術(shù)也可用于制備旋光化合物和/或中間體。
同樣，當(dāng)需要純區(qū)域異構(gòu)體的式(I)化合物時，可以通過以下途徑獲得用一種純區(qū)域異構(gòu)體原料實(shí)施一種上述方法，或者利用標(biāo)準(zhǔn)方法折分區(qū)域異構(gòu)體或中間體的混合物。
本發(fā)明的再一特征是提供用于治療性治療人類或動物的方法的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。
本發(fā)明又一特征是提供一種在需要這種治療的溫血動物(例如人類)體內(nèi)產(chǎn)生抗菌作用的方法，該方法包括給予所述動物有效量的本發(fā)明化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。
本發(fā)明還提供用作藥物的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯；本發(fā)明式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備用于在溫血動物(例如人類)體內(nèi)產(chǎn)生抗菌作用的藥物中的用途。
為了將式(I)化合物、或其體內(nèi)可水解的酯或藥學(xué)上可接受的鹽(包括體內(nèi)可水解酯的藥學(xué)上可接受的鹽)(在此部分的以下文字中涉及藥物組合物“本發(fā)明化合物”)用于治療(包括預(yù)防)性治療包括人類在內(nèi)的哺乳動物，尤其是治療感染，通常根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥物學(xué)實(shí)踐將其配制成藥物組合物。
因此，再一方面，本發(fā)明提供藥物組合物，它包含式(I)化合物、或其體內(nèi)可水解的酯或藥學(xué)上可接受的鹽(包括體內(nèi)可水解酯的藥學(xué)上可接受的鹽)以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
對于需要治療的病癥，本發(fā)明的藥物組合物可以按照標(biāo)準(zhǔn)方法用藥，例如通過口服、直腸或腸胃外給藥。為達(dá)到這些目的，本發(fā)明的化合物可以用本領(lǐng)域已知的方法配制成例如片劑、膠囊劑、水性或油性溶液劑或混懸劑、(脂類)乳劑、可分散粉劑、栓劑、軟膏、乳膏、氣溶膠劑(或噴霧劑)、滴劑和無菌注射水性或油性溶液劑或混懸劑。
除了本發(fā)明化合物之外，本發(fā)明的藥物組合物還可包含或共同給予(同時、序貫或單獨(dú))一種或多種選自以下的已知藥物其它臨床使用的有效抗菌藥物(例如β-內(nèi)酰胺類或氨基糖苷類)和/或其它抗感染藥物(例如抗真菌三唑或兩性霉素)?？砂ㄌ记嗝瓜╊?例如美羅培南或亞胺培南)，以便增強(qiáng)治療效果。本發(fā)明的化合物還可包含或同時給予增強(qiáng)殺菌/滲透性的蛋白(BPI)產(chǎn)物或通透泵抑制劑，以改善對革蘭氏陰性菌以及微生物藥物耐藥菌的活性。
本發(fā)明的一種合適的藥物組合物為適合口服給藥的單位劑型，例如包含1mg-1g本發(fā)明化合物的片劑或膠囊劑，優(yōu)選含量為100mg-1g。尤其優(yōu)選的片劑或膠囊劑包含50mg-800mg本發(fā)明化合物，特別優(yōu)選100mg-500mg。
另一方面，本發(fā)明的藥物組合物為適合靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)注射的藥物組合物，例如包含0.1％w/v-50％w/v(1mg/ml-500mg/ml)本發(fā)明化合物的注射劑。
每個患者每天可接受例如靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)劑量為0.5mgkg-1-20mgkg-1的本發(fā)明化合物，每天給予1-4次所述藥物組合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物的每天用藥劑量為5mgkg-1-20mgkg-1。靜脈、皮下和肌內(nèi)給藥劑量可以使用快速濃注方式給藥。作為選擇，靜脈給藥劑量可以通過在一段時間連續(xù)注入給藥?；蛘呙總€患者每天口服的劑量可相當(dāng)于每天腸胃外給藥的劑量，藥物組合物每天可分1-4次服用。
靜脈給藥的藥物組合物最好包含(例如為了增加穩(wěn)定性)合適的殺菌劑、抗氧化劑或還原劑、或適當(dāng)?shù)尿蟿?br> 在上述其它部分的藥物組合物、工藝、方法、用途以及藥物制造特征中，在此介紹的本發(fā)明化合物的選擇和優(yōu)選實(shí)施方案同樣適用。抗菌活性本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的化合物是在體外對標(biāo)準(zhǔn)革蘭氏陽性生物具有廣譜活性的有用抗菌藥物，所述標(biāo)準(zhǔn)革蘭氏陽性生物用來篩選抗致病菌的活性。引人注目的是，本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的化合物對以下細(xì)胞具有活性腸球菌、肺炎球菌、耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌菌株以及嗜血桿菌和莫拉氏菌菌株。特定化合物的抗菌譜及抗菌能力可以用標(biāo)準(zhǔn)測試系統(tǒng)測定。
本發(fā)明化合物的(抗菌)性能還可通過例如利用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)將化合物通過口服和/或靜脈給予溫血動物，用常規(guī)試驗(yàn)體內(nèi)證明和評價(jià)。
以下的結(jié)果用標(biāo)準(zhǔn)體外測試系統(tǒng)獲得。活性表示為最小抑制濃度(MIC)，MIC用接種量為104CFU/點(diǎn)的瓊脂稀釋技術(shù)測定?；衔锘钚酝ǔ?.01-256μg/ml。
如下測試葡萄球菌在瓊脂上接種104CFU/點(diǎn)，在37℃培養(yǎng)24小時-表現(xiàn)甲氧西林耐藥性的標(biāo)準(zhǔn)測試條件。
如下測試鏈球菌和腸球菌在補(bǔ)充了5％的去纖維蛋白馬血的瓊脂上接種104CFU/點(diǎn)，在37℃、5％的二氧化碳的氛圍下培養(yǎng)48小時-馬血是某些測試生物生長所必需的。難以培養(yǎng)的革蘭氏陰性生物在Mueller-Hinton肉湯中測試，補(bǔ)充氯化血紅素和NAD，在37℃需氧生長24小時，接種104CFU/孔。
例如，以下為實(shí)施例44a化合物獲得的結(jié)果生物MIC(μg/ml)金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)Oxford 0.125Novb.Res0.25MRQR0.25凝固酶陰性葡萄球菌MS 0.06MR 0.13釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes)C2030.25糞腸球菌(Enterococcus faecalis) 0.25枯草桿菌(Bacillus subtilis) 0.25流感嗜血桿菌ARC446 2(Haemophilus influenzae)粘膜炎莫拉氏菌ARC445 2(Moraxella catarrhalis)Novb.Res＝抗新生霉素
MRQR＝抗甲氧西林及喹諾酮MR＝抗甲氧西林MS＝對甲氧西林敏感屬于本發(fā)明的范圍的下文介紹的某些中間體和/或參考實(shí)施例也具有有效活性，因此為本發(fā)明的再一特征。
現(xiàn)在通過以下實(shí)施例闡明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明，其中除非另有說明，否則下列表述的含義如下-(i)蒸發(fā)使用真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，并且在過濾除去固體殘余物后進(jìn)行后續(xù)處理步驟；(ii)除非另有說明，否則操作在室溫下完成，通常溫度范圍為18-26℃并且是在大氣中完成，或者熟練技術(shù)人員在惰性氣氛下完成；(iii)柱色譜法(通過快速步驟)用來提純化合物，并且除非另有說明，否則都是在Merck Kieselgel硅膠(Art.9385)上進(jìn)行；(iv)產(chǎn)率僅作為說明，并不一定是可達(dá)到的最大產(chǎn)率；(v)式(I)化合物的最終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)通常用NMR和質(zhì)譜技術(shù)證實(shí)[質(zhì)子磁共振光譜通常用DMSO-d6測定，除非另有說明，使用VarianGemini 2000光譜儀，操作磁場強(qiáng)度為300MHz，或使用Bruker AM250光譜儀，操作磁場強(qiáng)度為250MHz；化學(xué)位移表示為以四甲基硅烷作為內(nèi)標(biāo)的百萬分之一低磁場(δ值)，因此峰裂數(shù)表示為s，單峰；d，雙峰；AB或dd，雙重峰中的雙峰；dt，三重峰中的雙峰；dm，多重峰中的雙峰；t，三重峰，m，多重峰；br，寬峰；快速原子轟擊(FAb)質(zhì)譜數(shù)據(jù)一般用Platform質(zhì)譜儀(Micromass供應(yīng))通過電子噴射獲得，并且如果適合的話收集正離子或負(fù)離子數(shù)據(jù)]；(vi)中間體一般沒有完全表征，純度一般通過薄層色譜、紅外(IR)、質(zhì)譜(MS)或NMR分析評價(jià)；(vii)其中可能用到以下縮寫-_為商標(biāo)；DMF為N，N-二甲基甲酰胺；DMA為N，N-二甲基乙酰胺；TLC為薄層色譜法；HPLC為高壓液相色譜法；MPLC為中壓液相色譜法；DMSO為二甲基亞砜；CDCl3為氘化氯仿；MS為質(zhì)譜法；ESP為電子噴霧法；EI為電子碰撞；CI為化學(xué)電離作用；THF為四氫呋喃；TFA為三氟醋酸；NMP為N-甲基吡咯烷酮；HOBT為1-氫基-苯并三唑；EtOAc為醋酸乙酯；MeOH為甲醇；磷酰基為(HO)2-P(O)-O-；亞磷?；鶠?HO)2-P-O-；EDC為1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(鹽酸鹽)；PSTA為對甲苯磺酸。(viii)溫度標(biāo)記為℃實(shí)施例1(5R)-3-(4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸-8-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮將(5R)-3-(4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸烷-8-基)-3-氟苯基)-5-疊氮基甲基噁唑烷-2-酮(2.44g，6.5mM)溶于二噁烷(50ml)，用降冰片二烯(2.98g，32.3mM)處理，回流加熱20小時。除去溶劑后，將殘余物溶于二氯甲烷(350ml)，用水(3×200ml)洗滌，然后用硫酸鎂干燥。經(jīng)過過濾、蒸發(fā)后，殘余物用色譜法提純，其中使用20g硅膠Mega bond Elut_柱，洗脫時梯度增加極性，二氯甲烷中的甲醇含量從0到2.5％?；旌舷嚓P(guān)部分，蒸發(fā)獲得需要的產(chǎn)物(1.5g)。MS(ESP)404(MH+)(C19H22FN5O4)NMR(CDCl3)δ1.79(t，4H)；3.04(t，4H)；3.80(dd，1H)；3.92(s，4H)；4.04(t，1H)；4.70(m，2H)；4.96(M，1H)；6.85(重疊m，2H)；7.20(t，1H)；7.66(d，1H)；7.71(d，1H)。此化合物的中間體如下制備(另參閱WO95-25106-Ex 3)。4-(1，4-二氫-8-氮雜螺[4，5]癸-8-基)-3-氟硝基苯將3，4-二氟硝基苯(15.53g，0.098M)溶于乙腈(150ml)，用N，N-二異丙基乙胺(31.5g，0.244M)和1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸烷(15.36g，0.107M)處理?；旌衔飻嚢璨⒓訜嶂粱亓?8小時。冷卻后，析出產(chǎn)物為黃色固體，然后濾出(16.1g)；通過濃縮殘余物能夠得到更多產(chǎn)物(8.43g)。MS(ESP)283(MH+)(C13H15FN2O4)NMR(CDCl3)δ1.86(t，4H)；3.41(t，4H)；4.00(s，4H)；6.91(t，1H)；7.89(dd，1H)；7.96(dd，1H)。5-氨基-2-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸-8-基)氟苯將4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸-8-基)-3-氟硝基苯(24.48g，0.087M)溶于醋酸乙酯(500ml)中，用鈀催化劑處理(10％碳載鈀，5g)，在大氣壓下氫化一直達(dá)到理論吸氣量。經(jīng)過硅藻土過濾并蒸發(fā)后，獲得所需的粉紅色固體產(chǎn)物，無需提純而其質(zhì)量足以滿足使用(19.3g)。MS(ESP)253(MH+)(C13H17FN2O2)NMR(DMSO-d6)δ1.69(t，4H)；2.84(t，4H)；3.86(s，4H)；4.91(s，2H)；6.28(m，2H)；6.75(t，1H)。5-乙氧基羰基氨基-2-(4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸-8-基)氟苯將5-氨基-2-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸-8-基)氟苯(19.26g，0.076M)溶于無水吡啶(75ml)，在氮?dú)庀聰嚢枥鋮s至0℃。滴加加入氯甲酸乙酯(9.08，0.084M)，將混合物在同一溫度攪拌30分鐘。加入冰水(300ml)，繼續(xù)攪拌1小時。收集析出的沉淀物，用水徹底洗滌，然后干燥，獲得無需提純而其質(zhì)量足以滿足使用的產(chǎn)物(20.5g)。MS(ESP)325(MH+)(C16H21FN2O4)NMR(DMSO-d6)δ1.21(t，3H)；1.71(t，4H)；2.96(t，4H)；3.88(s，4H)；4.09(q，2H)；6.95(t，1H)；7.09(dd，1H)；7.27(dd，1H)；9.54(s，1H)。(5R)-3-(4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸-8-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮在氮?dú)庀聦?-乙氧基羰基氨基-2-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸-8-基)氟苯(22.9g，0.071M)溶于無水四氫呋喃(250ml)，冷卻至-70℃，在30分鐘內(nèi)滴加叔丁醇鋰溶液(1M四氫呋喃溶液，77.6ml)，保持溫度在-70℃以下。攪拌5分鐘后，加入(R)-丁酸縮水甘油酯(11.19g，0.077M)，在-65℃繼續(xù)攪拌1小時，然后在16小時內(nèi)將溫度升到室溫。收集沉淀物，用四氫呋喃洗滌獲得需要的產(chǎn)物(17.8g)。MS(ESP)353(MH+)(C17H21FN2O5)NMR(DMSO-d6)1.83(t，4H)；3.09(t，4H)；3.69(dd，1H)；3.82(dd，1H)；3.88(dd，1H)；3.96(s，4H)；4.07(t，1H)；4.72(m，1H)；4.92(s，1H)；7.05(t，1H)；7.15(dd，1H)；7.46(dd，1H)。(5R)-3-(4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸-8-基)-3-氟苯基)-5-甲基磺酰氧基甲基-噁唑烷-2-酮將(5R)-3-(4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸-8-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮(4.024g，11.43mM)溶解于二氯甲烷(200ml)，用三乙胺(1.45g，14.4mM)處理，然后在氮?dú)庀吕鋮s到0℃。滴加甲磺酰氯(1.32g，11.5mM)，然后攪拌混合物18小時，將其升高到室溫?；旌衔镉盟礈?3×75ml)，濃縮，然后用色譜法提純，其中使用90g硅膠Biotage柱，用含1％甲醇的二氯甲烷洗脫。混合相關(guān)部分，蒸發(fā)獲得所需產(chǎn)物(3.09g)。MS(ESP)431(MH+)(C18H23FN2O7S)NMR(DMSO-D6)δ1.82(t，4H)；3.03(s，3H)；3.08(t，4H)；3.84(dd，1H)；3.92(s，4H)；4.04(t，1H)；4.33(dd，1H)；4.43(dd，1H)；4.84(m，1H)；6.91(t，1H)；7.02(dd，1H)；7.34(dd，1H)。(5R)-3-(4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸-8-基)-3-氟苯基)-5-疊氮基甲基噁唑烷-2-酮將(5R)-3-(4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸-8-基)-3-氟苯基)-5-甲基磺酰氧基甲基-噁唑烷-2-酮(3.03g，7.04mM)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中，用疊氮化鈉(732mg，11.3mM)處理，在50℃攪拌加熱4小時。混合物冷卻后用水(250ml)稀釋，用醋酸乙酯萃取(3×100ml)?；旌嫌袡C(jī)層，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)獲得產(chǎn)物(2.44g)，其質(zhì)量足以滿足使用而無需提純。MS(ESP)378(MH+)(C17H20FN5O4)NMR(CDCl3)1.73(t，4H)；3.02(t，4H)；3.66(dd，1H)；3.74(m，2H)；3.91(s，4H)；4.11(t，1H)；4.86(m，1H)；7.09(t，1H)；7.17(dd，1H)；7.48(dd，1H)。實(shí)施例2(5R)-3-(4-(4-氧代哌啶-1-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮將(5R)-3-(4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸-8-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(1.47g，3.65mM)溶解于冰醋酸(30ml)和水(30ml)的混合物中，在50℃加熱18小時。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物與甲苯(50ml)共沸，然后分配在醋酸乙酯(150ml)和水(100ml)之間。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×100ml)、水(100ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)獲得產(chǎn)物(894mg)，其質(zhì)量足以滿足使用而無需提純。MS(ESP)360(MH+)(C17H18FN5O3)NMR(CDCl3)δ2.53(t，4H)；3.29(t，4H)；3.84(dd，1H)；4.06(t，1H)；4.71(d，2H)；4.97(m，1H)；6.90(重疊m，2H)；7.24(dd，1H)；7.67(d，1H)；7.72(d，1H)。實(shí)施例3(5R)-3-(4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮將(5R)-3-(4-(4-氧代哌啶-1-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮(838mg，2.33mM)溶于甲醇(25ml)，用醋酸銨(1.8g，23.3mM)和氰基硼氫化鈉(1.03g，16.3mM)處理，回流16小時?；旌衔镉?N鹽酸中和，加入水(125ml)，用二氯甲烷(5×75ml)萃取，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)獲得需要產(chǎn)物(686mg)。MS(ESP)361(MH+)(C17H21FN6O2)NMR(DMSO-d6)1.43(m，2H)；1.86(dd，2H)；2.71(tm，4H)；3.29(m，1H)；3.90(dd，1H)；4.25(t，1H)；4.87(d，2H)；5.15(m，1H)；7.08(t，1H)；7.12(dd，1H)；7.42(dd，1H)；7.81(d，1H)；8.21(d，1H)；未發(fā)現(xiàn)NH2交換。實(shí)施例4(5R)-3-(4-(4-甲基亞磺酰氨基哌啶-1-基)-3-氟苯基-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮將(5R)-3-(4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮(175mg，0.49mM)的二氯甲烷(10ml)用三乙胺(78mg，0.78mm)和甲磺酰氯(67mg，0.58mM)處理，混合物在氮?dú)庀掠谑覝財(cái)嚢?8小時。過濾混合物，用色譜法直接提純?nèi)芤?，其中使?0g硅膠Mega Bond Elut_柱，洗脫時梯度增加極性，在二氯甲烷中甲醇含量從0到2.5％?；旌舷嚓P(guān)部分，蒸發(fā)獲得需要的產(chǎn)物(19mg)。MS(ESP)439(MH+)(C18H23FN6O4S)NMR(DMSO-d6)δ1.66(m，2H)；1.98(dd，2H)；2.76(tm，4H)；3.00(s，3H)；3.89(dd，1H)；4.12(dd，1H)；4.25(t，1H)；4.87(d，2H)；5.17(m，1H)；7.08(t，1H)；7.14(d，1H)；7.19(dd，1H)；7 42(dd，1H)；7.81(d，1H)；8.21(d，1H)。實(shí)施例5(5R)-3-(4-(4-甲氧基羰基氨基哌啶-1-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮將(5R)-3-(4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮(151mg，0.42mM)的二氯甲烷(20ml)冷卻到0℃，用5％碳酸氫鈉溶液(4ml)處理。劇烈地?cái)嚢杷脩腋∫?，加入氯甲酸甲?245mg，2.6mM)，然后在室溫下繼續(xù)攪拌3小時。蒸發(fā)除去二氯甲烷，加入醋酸乙酯(15ml)，分離出有機(jī)層，用2％磷酸二氫鈉(2×15ml)、鹽水(15ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，獲得所需要的產(chǎn)物(170mg)。MS(ESP)419(MH+)(C19H23FN6O4)NMR(DMSO-d6)δ1.53(qm，2H)；1.82(dd，2H)；2.68(t，2H)；3.24(m，2H)；3.39(m，1H)；3.52(s，3H)；3.83(dd，1H)；4.18(t，1H)；4.83(d，2H)；5.09(m，1H)；7.02(t，1H)；7.06(dd，1H)；7.15(d，1H)；7.36(dd，1H)；7.74(d，1H)；8.14(d，1H)。實(shí)施例6(5R)-3-(4-(4-甲基氨基哌啶-1-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮在氮?dú)庀聦?5R)-3-(4-(4-氧代哌啶-1-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(250mg，0.70mM)溶于無水四氫呋喃(5ml)和二氯甲烷(5ml)混合物中。加入醋酸(1滴)、甲胺(33％的甲醇溶液，31μl，0.77mM)和乙酸基硼氫化鈉(222mg，1.05mM)，將混合物在室溫下攪拌3小時?；旌衔镉盟?15ml)和二氯甲烷(15ml)稀釋，加入三乙胺調(diào)節(jié)pH值至9。分離出有機(jī)層，用水(2×15)、鹽水(15ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)獲得所需要的產(chǎn)物(145mg)。MS(ESP)375(MH+)(C18H23FN6O2)NMR(DMSO-D6)δ1.45(m，2H)；1.95(dd，2H)；2.36(s，3H)；2.48(dd，2H)；2.71(t，2H)；3.91(dd，1H)；4.25(t，1H)；4.87(d，2H)；5.16(m，1H)；7.10(重疊m，2H)；7.45(dd，1H)；7.81(d，1H)；8.22(d，1H)；NH交換，在水下的CH-N，兩者皆未發(fā)現(xiàn)。實(shí)施例7(5R)-3-(4-(4-N-甲基-甲基亞磺酰氨基哌啶-1-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(5R)-3-(4-(4-甲基氨基哌啶-L-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基)甲基)-噁唑烷-2-酮(200mg，0.53mM，實(shí)施例6)，基本按照實(shí)施例4方法處理，用色譜法提純獲得標(biāo)題產(chǎn)物(53mg)。MS(ESP)453(MH+)(C19H25FN6O4S)NMR(DMSO-d6)δ1.79(d，2H)；2.00(ddd，2H)；2.74(t，2H)；2.84(s，3H)；2.87(s，3H)；3.44(d，2H)；3.87(m，1H)；3.89(dd，1H)；4.12(t，1H)；4.77(d，2H)；5.04(m，1H)；6.89(t，1H)；6.95(dd，1H)；7.28(dd，1H)；7.74(d，1H)；7.79(d，1H)。實(shí)施例8(5R)-3-(4-(4-N-甲基-甲氧基羰基氨基哌啶-1-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(5R)-3-(4-(4-甲基氨基哌啶-1-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基)甲基)-噁唑烷-2-酮(200mg，0.53mM，實(shí)施例6)，除了用氯甲酸甲酯代替甲磺酰氯外，基本按照實(shí)施例4處理，色譜法提純后獲得標(biāo)題產(chǎn)物(131mg)。MS(ESP)433(MH+)(C20H25FN6O4)NMR(DMSO-d6)δ1.62(d，2H)；1.82(ddd，2H)；2.69(t，2H)；2.74(s，3H)；3.32(d，2H)；3.59(s，3H)；3.83(dd，1H)；3.92(m，1H)；4.18(t，1H)；4.81(d，2H)；5.10(m，1H)；7.03(t，1H)；7.08(dd，1H)；7.37(dd，1H)；7.73(d，1H)；8.13(d，1H)。實(shí)施例9(5R)-3-(4-(4-N-甲基-(2-乙酸基乙?；?氨基哌啶-1-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(5R)-3-(4-(4-甲基氨基哌啶-1-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)-噁唑烷-2-酮(350mg，0.94mM，實(shí)施例6)，除了用乙酸基乙酰氯代替甲磺酰氯外，基本按照實(shí)施例4處理，色譜法提純后獲得標(biāo)題產(chǎn)物(207mg)。MS(ESP)475(MH+)(C22H27FN6O5)NMR(DMSO-d6)δ1.75(d，2H)；1.87(dd，2H)；2.07(s，3H)；2.70(t，2H)；2.74(s，3H)；3.36(d，2H)；3.62(m，1H)；3.83(dd，1H)；4.18(t，1H)；4.53(s，2H)；4.82(d，2H)；5.11(m，1H)；7.10(重疊m，2H)；7.49(dd，1H)；7.76(d，1H)；8.16(d，1H)。實(shí)施例10(5R)-3-(4-(4-N-甲基-(2-羥基乙酰基)氨基哌啶-1-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(5R)-3-(4-(4-N-甲基-(2-乙酸基乙?；?氨基哌啶-1-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(186mg，0.39mM)溶解于甲醇(20ml)，用碳酸鉀(0.3g，2.1mM)處理，在室溫下攪拌30分鐘。除去溶劑后，殘余物用色譜法提純，其中使用5g硅膠Mega bond Elut_柱，洗脫時梯度增加極性，二氯甲烷中甲醇含量從0到5％?；旌舷嚓P(guān)部分，蒸發(fā)獲得需要的產(chǎn)物(30mg)。MS(ESP)433(MH+)(C20H25FN6O4)NMR(DMSO-d6)δ1.73(d，2H)；1.93(ddd，2H)；2.74(t，2H)；2.79(s，3H)；3.45(d，2H)；3.68(s，1H)；3.89(dd，1H)；4.11(t，1H)；4.16(s，2H)；4.58(m，1H)；4.79(d，2H)；5.04(m，1H)；6.91(t，1H)；6.95(dd，1H)；7.29(dd，1H)；7.73(d，1H)；7.79(d，1H)。實(shí)施例11(5R)-3-(4-(4-(2S)-2，3-二羥基丙?；?哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮將(5R)-3-(4-(4-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羰基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(278mg，0.59mM)溶于四氫呋喃(20ml)，用1M鹽酸水溶液(2ml)處理，在室溫下攪拌72小時。用四氫呋喃(30ml)稀釋后，加入固體碳酸鉀(2g)，攪拌混合物5分鐘，過濾，蒸發(fā)至干。殘余物用色譜法提純，其中使用5g硅膠Mega bond Elut_柱，洗脫時梯度增加極性，二氯甲烷中甲醇含量從5到10％?；旌舷嚓P(guān)部分，蒸發(fā)，用乙醚研磨獲得需要的產(chǎn)物(89mg)。MS(ESP)435(MH+)(C19H23FN6O5)NMR(DMSO-d6)δ2.91(br m，4H)；3.45(m，1H)；3.51(m，1H)；3.63(br m、4H)；3.82(dd，1H)；4.18(t，1H)；4.34(dd，1H)；4.66(t，1H)；4.80(d，2H)；4.91(d，IH)；5.11(m，1H)；7.04(t，1H)；7.11(dd，1H)；7.39(dd，1H)；7.74(d，1H)；8.13(d，1H)。該化合物的中間體的制備如下(5R)-3-(4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮將(5R)-3-(4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5-疊氮基甲基)噁唑烷基-2-酮(2.52g，6mM)和降冰片二烯(4.2g，45.6mM)溶于二噁烷(50ml)，回流加熱6小時。蒸發(fā)除去溶劑后，殘余物用異丙醇(50ml)重結(jié)晶提純獲得所需產(chǎn)物(2.29g)。MS(ESP)447(MH+)(C21H27FN6O4)NMR(DMSO-d6)δ1.40(s，9H)；2.81(t，4H)；3.45(t，4H)；3.83(dd，1H)；4.18(t，1H)；4.79(d，2H)；5.10(m，1H)；7.06(t，1H)；7.11(dd，1H)；7.38(dd，1H)；7.73(d，1H)；8.13(d，1H)。(中間體噁唑烷酮在Upjohn WO 93-23384中有介紹)(5R)-3-(4-(哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮將(5R)-3-(4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(2.0g，4.48mM)懸浮于乙醇(20ml)，用氯化氫的乙醇(3.8M，15ml)溶液處理。在室溫下攪拌18小時后，將溶液蒸發(fā)至干，殘余物用乙醇和乙醚重結(jié)晶，用木炭處理獲得產(chǎn)物，為它的二鹽酸鹽(0.72g)。MS(ESP)347(MH+)(C16H19FN6O2)微量分析實(shí)測值，C 46.2；H 5.1；N 18.8％。C16H19FN6O2.2HCl理論值C 45.8；H 5.0；N 20.0％(5R)-3-(4-(4-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羰基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮將(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧酸的鋰鹽(342mg，2.25mM)的二氯甲烷(10ml)在氮?dú)庀聰嚢枥鋮s至0℃，用亞硫酰氯(321mg，2.7mM)處理，然后在同一溫度下攪拌3小時。過濾后，將殘余物蒸發(fā)至干，再重新溶解到二氯甲烷(10ml)中，然后加入到攪拌中的(5R)-3-(4-哌嗪-1-基-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮二鹽酸鹽(630mg，1.5mM)的二氯甲烷(30ml)懸浮液中，懸浮液中包含吡啶(370mg，4.9mM)和三乙胺(500mg，4.9mM)?；旌衔飻嚢?8小時，將溫度升高到室溫。用二氯甲烷(30ml)稀釋后，分離出有機(jī)層，用水(3×30ml)、鹽水(50ml)洗滌，然后用硫酸鎂干燥。殘余物蒸發(fā)后用色譜法提純，其中使用10g硅膠Mega bond Elut_柱，洗脫時梯度增加極性，二氯甲烷中甲醇含量從0到2.5％?；旌舷嚓P(guān)部分，蒸發(fā)獲得需要的產(chǎn)物(278mg)。MS(ESP)475(MH+)(C22H27FN6O5)NMR(DMSO-d6)δ1.32(s，6H)；2.95(br m，4H)；3.63(m，4H)；3.86(dd，1H)；4.08(t，1H)；4.21(m，2H)；4.83(d，2H)；4.89(t，1H)；5.12(m，1H)；7.07(t，1H)；7.12(dd，1H)；7.42(dd，1H)；7.77(d，1H)；8.17(d，1H)。實(shí)施例12-16將(5R)-3-(4-(4-(2-氯乙?；?哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(422mg，1mM)和合適的胺(3mM)溶解于二氯甲烷(10ml)和乙醇(10ml)的混合溶液中，在室溫下攪拌18小時。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物用色譜法提純，其中使用10g硅膠Mega bond Elut_柱，洗脫時以合適的梯度增加二氯甲烷中的甲醇含量?；旌舷嚓P(guān)部分，蒸發(fā)獲得需要的產(chǎn)物。
注釋1MS(ESP)474(MH+)(C22H28FN7O4)NMR(DMSO-d6)δ2.40(br，4H)；2.90(br，2H)；2.96(br，2H)；3.19(br，2H)；3.56(br，6H)；3.65(br，2H)；3.84(dd，1H)；4.20(t，1H)；4.83(d，2H)；5.12(m，1H)；7.06(t，1H)；7.11(dd，1H)；7.41(dd，1H)；7.75(d，1H)；8.17(d，1H)。
2 將色譜法獲得的樣品溶解于最小量的乙醇中，用乙醇中的鹽酸溶液(3.8M，1ml)溶液處理，然后用過量的乙醚處理沉淀鹽酸鹽。MS(ESP)462(MH+)(C21H28FN7O4)NMR(DMSO-d6)δ2.87(d，3H)；2.99(br m，4H)；3.19(br m，1H)；3.28(br m，1H)；3.49(br，2H)；3.64(br，2H)；3.76(t，2H)；3.85(dd，1H)；4.18(t，1H)；4.34(dd，1H)；4.46(dd，1H)；4.81(d，2H)；5.11(m，1H)；7.04(t，1H)；7.13(dd，1H)；7.40(dd，1H)；7.74(d，1H)；8.16(d，1H)；9.58(br，1H)；OH消失在溶劑中；+1H，(鹽酸鹽)。
3 室溫下，乙醇中的反應(yīng)很少；溶劑用異丙醇代替(10ml)，回流18小時后，如上所述處理。將色譜法獲得的樣品溶解于最小量的乙醇中，用氯化氫的乙醇(3.8M，1ml)溶液處理，然后用過量的乙醚沉淀鹽酸鹽。MS(ESP)489(MH+)(C22H29FN8O4)NMR(DMSQ-d6)δ1.83(s，3H)；2.97(br，6H)；3.33(br m，2H)；3.51(br，2H)；3.64(br，2H)；3.85(dd，1H)；4.10(brt，2H)；4.18(t，1H)；4.81(d，2H)；5.11(m，1H)；7.050(t，1H)；7.13(dd，1H)；7.41(dd，1H)；7.74(d，1H)；8.16(d，1H)；8.27(br t，1H)；9.07(br，2H)；+1H(鹽酸鹽)。
4 將色譜法獲得的樣品溶解于最小量的乙醇中，用氯化氫的乙醇(3.8M，1ml)溶液處理，然后用過量的乙醚沉淀鹽酸鹽。MS(ESP)476(MH+)(C22H30FN7O4)NMR(DMSO-d6)δ2.87(d，3H)；2.99(m，4H)；3.28(s，3H)；333(m，1H)；3.42(m被溶劑重疊，～1H)]；3.52(br，2H)；3.69(t重疊br，4H)；3.86(dd，1H)；4.20(t，1H)；4.33(dd，1H)；4.43(dd，1H)；4.84(d，2H)；5.13(m，1H)；7.05(t，1H)；7.13(dd，1H)；7.42(dd，1H)；7.75(d，1H)；8.18(d，1H)；9.78(br，1H)；+1H(鹽酸鹽)。
5 將色譜法獲得的樣品溶解于最小量的乙醇中，用氯化氫的乙醇(3.8M，1ml)溶液處理，然后用過量的乙醚沉淀鹽酸鹽。MS(ESP)462(MH+)(C21H28FN7O4)NMR(DMSO-d6)δ2.72(t，2H)；2.93(t，4H)；3.25(s，3H)；3.39(t，2H)；3.52(s，2H)；3.54(br，2H)；3.63(br，2H)；3.84(dd，1H)；4.18(t，1H)；4.80(d，2H)；5.11(m，1H)；7.03(t，1H)；7.12(dd，1H)；7.41(dd，1H)；7.76(d，1H)；8.16(d，1H)；NH消失在溶劑中。這些化合物的中間體的制備如下(5R)-3-(4-(4-(2-氯乙酰基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮在氮?dú)庀聦?5R)-3-(4-(哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮二鹽酸鹽(4.19g，10mM)懸浮于無水二氯甲烷(100ml)，用三乙胺(3.03g，30mM)處理獲得溶液。冷卻到4℃，加入氯乙酰氯(1.14g，10mM)，攪拌混合物15分鐘。體積減少至20ml，溶液用硅膠色譜法處理，用二氯甲烷(30ml)洗脫。混合相關(guān)部分，用水(50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)獲得所需的產(chǎn)物(2.86g)MS(ESP)423(MH+)(C18H20ClFN6O3)NMR(DMSO-d6)δ2.93(br，2H)；2.98(br，2H)；3.60(br，4H)；3.84(dd，1H)；4.18(t，1H)；4.41(s，2H)；4.81(d，2H)；5.11(m，1H)；7.06(t，1H)；7.13(dd，1H)；7.42(dd，1H)；7.76(d，1H)；8.16(d，1H)。實(shí)施例17(5R)-3-(4-((3R)-3-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)-3-氟-苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮將(5R)-3-(4-((3R)-3-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基)-5-疊氮基甲基-噁唑烷-2-酮(695mg，1.65mM)溶于二噁烷(30ml)，用降冰片二烯(760mg，8.25mM)處理，回流加熱6小時。除去溶劑后，殘余物溶于最小量的二氯甲烷中，用色譜法提純，其中使用20g硅膠Mega bond Elut_柱，洗脫時梯度增加極性，二氯甲烷中甲醇含量從0到2.5％。混合相關(guān)部分，蒸發(fā)獲得需要的產(chǎn)物(544mg)。MS(ESP)447(MH+)(C21H27FN6O4)NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)；1.86(m、1H)；2.24(m，1H)；3.22(d，1H)；3.31(t，1H)；3.52(m，2H)；3.84(dd，1H)；4.04(t，1H)；4.28(br，1H)；4.74(m，3H)；5.01(m，1H)；6.58(t，1H)；6.87(dd，1H)；7.18(dd，1H)；7.73(d，1H)；7.78(d，1H)。
此化合物的中間體的制備如下3-氟-4-((3R)-3-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)硝基苯將3，4-二氟硝基苯(16.03g，0.101M)溶于乙腈(300ml)，用N，N-二異丙基乙胺(32.63g，0.253M)和(3R)-3-(叔丁氧基羰基)-氨基吡咯烷(20.65g，0.111M)處理。攪拌并加熱回流混合物18小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物用醋酸乙酯(300ml)和水(150ml)處理。用水(150ml)、檸檬酸溶液(10％的水溶液，2×150ml)洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)獲得所需要的黃色固體產(chǎn)物(32.7g)，其質(zhì)量足以滿足使用而無需提純。MS(ESP)326(MH+)(C15H20FN3O4)NMR(CDCl3)δ1.43(s，9H)；1.85(m，1H)；2.25(m，1H)；3.44(dt，1H)；3.65(重疊m，2H)；3.84(dm，1H)；4.34(br m，1H)；4.69(br，1H)；6.53(t，1H)；7.87(dd，1H)；7.92(dd，1H)。5-氨基-2-((3R)-3-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)氟苯將3-氟-4-((3R)-3-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)硝基苯(32.7g，0.101M)溶于醋酸乙酯(500ml)，用鈀催化劑處理(10％碳載鈀，7.5g)，在大氣壓下氫化直到吸取理論量的氣體。經(jīng)過硅藻土過濾并蒸發(fā)后，獲得所需的紅色樹膠產(chǎn)物，其質(zhì)量足以滿足使用而無需提純(29.85g)。MS(ESP)296(MH+)(C15H22FN3O2)NMR(CDCl3)1.44(s，9H)；1.82(m，1H)；2.27(m，1H)；3.11(m，2H)；3.37(m，2H)；3.43(br，2H)；4.27(br m，1H)；4.82(br，1H)；6.38(dd，1H)；6.44(dd，1H)；6.57(t，1H)。5-乙氧基羰基氨基-2-((3R)-3-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)氟苯將5-氨基-2-((3R)-3-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)氟苯(27.33g，0.093M)溶于無水吡啶(150ml)，在氮?dú)庀聰嚢枥鋮s至0℃。滴加氯甲酸乙酯(11.01，0.102M)，在同樣溫度下攪拌混合物30分鐘。加入冰水(250ml)，繼續(xù)攪拌1小時。收集析出的沉淀物，用水徹底洗滌，干燥，獲得無需提純而質(zhì)量足以滿足使用的需要產(chǎn)物(33.6g)。MS(ESP)368(MH+)(C18H26FN3O4)NMR(DMSO-d6)δ1.21(t，3H)；1.36(s，9H)；1.90(m，1H)；2.05(m，1H)；3.04(m，1H)；3.20(m，1H)；3.32(m，1H)；3.40(m，1H)；4.02(br，1H)；4.05(q，2H)；6.62(t，1H)；7.02(d，1H)；7.08(d，1H)；7.22(d，1H)；9.38(br，1H)。(5R)-3-(3-氟-4-((3R)-3-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)-5-羥甲基-噁唑烷-2-酮在氮?dú)庀聦?-乙氧基羰基氨基-2-((3R)-3-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)氟苯(33.6g，0.092M)溶于無水四氫呋喃(300ml)，冷卻至-70℃，在30分鐘內(nèi)滴加叔丁醇鋰(1M的四氫呋喃溶液，100.7ml)，保持溫度在-60℃以下。攪拌5分鐘后，加入(R)-丁酸縮水甘油酯(14.52g，0.101M)，在-65℃繼續(xù)攪拌1小時，然后在16小時內(nèi)將溫度升至室溫。用甲醇(50ml)處理混合物，在室溫?cái)嚢?小時，收集沉淀物，用四氫呋喃充分洗滌獲得所需產(chǎn)物(21.8g)。MS(ESP)396(MH+)(C19H26FN3O5)NMR(DMSO-d6)δ1.36(s，9H)；1.80(m，1H)；2.07(m，1H)；3.09(m，1H)；3.26(t，1H)；3.35(m，1H)；3.49(m，2H)；3.62(m，1H)；3.73(dd，1H)；3.98(t，1H)；4.04(m，1H)；4.63(m，1H)；5.15(t，1H)；6.70(t，1H)；7.09(dd重疊br，2H)；7.39(dd，1H)。(5R)-3-(4-((3R)-3-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基)-5-甲基磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮將(5R)-3-(4-((3R)-3-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮(3.99g，10.1mM)懸浮于二氯甲烷(50ml)，用三乙胺(1.53g，15.2mM)處理，然后在氮?dú)庀吕鋮s至0℃。滴加甲磺酰氯(1.39g，12.12mM)，將混合物攪拌18小時，使溫度升至室溫。濾除沉淀鹽酸鹽，濾液用飽和碳酸氫鈉(75ml)和水(3×75ml)洗滌，濃縮，用色譜法提純，其中使用90g硅膠Biotage柱，并用二氯甲烷洗脫。混合相關(guān)部分，蒸發(fā)獲得所需要的產(chǎn)物(1.25g)。MS(ESP)474(MH+)(C20H28FN3O7S)NMR(CDCl3)δ1.37(s，9H)；1.82(m，1H)；2.17(m，1H)；3.03(s，3H)；3.17(d，1H)；3.26(t，1H)；3.48(m，2H)；3.82(dd，1H)；4.03(t，1H)；4.24(br，1H)；4.33(dd，1H)；4.41(dd，1H)；4.72(br，1H)；4.83(m，1H)；6.57(t，1H)；6.96(dd，1H)；7.27(dd，1H)。(5R)-3-(4-((3R)-3-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基)-5-疊氮基甲基-噁唑烷-2-酮(5R)-3-(4-((3R)-3-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基)-5-甲基磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮(1.25g，2.64mM)溶解于N，N-二甲基-甲酰胺(20ml)，用疊氮化鈉(275mg，4.23mM)處理，在50℃攪拌加熱5小時。冷卻后，混合物用水(100ml)稀釋，用醋酸乙酯(3×75ml)萃取?；旌嫌袡C(jī)層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)獲得黃色固體，其中14∶32用異丙醇重結(jié)晶獲得所需產(chǎn)物(715mg)。MS(ESP)421(MH+)(C19H25FN6O4)NMR(CDCl3)δ1.37(s，9H)；1.82(m，1H)；2.17(m，1H)；3.17(d，1H)；3.25(t，1H)；3.51(dd重疊m，3H)；3.61(dd，1H)；3.71(dd，1H)；3.95(t，1H)；4.25(br，1H)；4.78(m，2H)；6.57(t，1H)；6.98(dd，1H)；7.28(dd，1H)。實(shí)施例18(5R)-3-(4-((3R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮將(5R)-3-(4-((3R)-3-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(532mg，1.2mM)溶解于二氯甲烷(10ml)，用氯化氫的乙醇(3.8M，2ml)溶液處理，在室溫下攪拌4小時后，過濾出該產(chǎn)物的沉淀鹽酸鹽(230mg)，濾液用乙醚稀釋沉淀出更多的產(chǎn)物(218mg)。MS(ESP)347(MH+)(C16H19FN6O2)NMR(DMSO-d6) δ2.03(m，1H)；2.25(m，1H)；3.25(dd，1H)；3.41(m，1H)；3.51(m，2H)；3.82(重疊m，2H)；4.17(t，1H)；4.81(d，2H)；5.08(m，1H)；6.74(t被H2O重疊，～1H)；7.05(dd，1H)；7.32(dd，1H)；7.74(d，1H)；8.15(d，1H)；8.43(br，-2H)。實(shí)施例19(5R)-3-(4-((3R)-3-甲氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮將(5R)-3-(4-((3R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(200mg，0.5mM)的二氯甲烷(20ml)冷卻至0℃，用5％的碳酸氫鈉溶液(5ml)處理。將所獲得的懸浮液劇烈地?cái)嚢?，加入氯甲酸甲?245mg，2.6mM)，在室溫下繼續(xù)攪拌3小時。分離出有機(jī)層，用2％的磷酸二氫鈉(2×10ml)、鹽水(10ml)洗滌，用硫酸鎂干燥獲得所需的產(chǎn)物(143mg)。MS(ESP)405(MH+)C18H21FN6O4)NMR(DMSO-d6)δ1.82(m，1H)；2.11(m，1H)；3.13(m，1H)；3.27(dd，1H)；3.37(dd，1H)；3.53(s重疊m，4H)；3.81(dd，1H)；4.09(m，1H)；4.15(t，1H)；4.80(d，2H)；5.08(m，1H)；6.69(t，1H)；7.01(dd，1H)；7.28(dd，1H)；7.42(br，1H)；7.75(d，1H)；8.13(d，1H)。實(shí)施例20(5R)-3-(4-((3R)-3-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮將(5R)-3-(4-((3R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)-噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(400mg，1.05mM)懸浮于四氫呋喃(10ml)，用溶于二氯甲烷(5ml)的二異丙基乙胺(176mg，1.36mM)和(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基4-硝基苯基碳酸酯(429mg，1.44mM)處理?；旌衔镌谑覝叵聞×覕嚢?8小時，再兩次加入二異丙基乙胺(137mg，1.06mM)。將溶劑蒸發(fā)，殘余物再溶于醋酸乙酯(20ml)中，用水(3×20ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。去除溶劑后，殘余物用色譜法提純，其中使用10g硅膠Mega bond Elut_柱，洗脫時梯度增加極性，二氯甲烷中甲醇含量從0到5％?；旌舷嚓P(guān)部分，蒸發(fā)獲得需要的產(chǎn)物(273mg)。MS(ESP)505(MH+)(C23H29FN6O6)NMR(DMSO-d6)δ1.25(s，3H)；1.31(s，3H)；1.84(m，1H)；2.10(m，1H)；3.15(m，1H)；3.38(dd，1H)；3.50(t，1H)；3.63(t，1H)；3.81(dd，1H)；3.91(m，1H)；3.95-4.25(重疊m，6H)；4.79(d，2H)；5.08(m，1H)；6.69(t，1H)；7.01(dd，1H)；7.28(dd，1H)；7.57(br，1H)；7.75(d，1H)；8.14(d，1H)。
用于該化合物的試劑的制備如下(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基4-硝基苯基碳酸酯將(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲醇(362mg，2.74mM)溶于吡啶(9ml)，在室溫下攪拌，逐量加入氯甲酸4-硝基苯酯(552mg，2.74mM)。6小時后蒸發(fā)掉溶劑，將殘余物再溶于醋酸乙酯(15ml)中，用水(15ml)、碳酸氫鈉溶液(15ml)、鹽水(15ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。除去溶劑獲得純度足以滿足進(jìn)一步使用的油產(chǎn)物(858mg)。MS(ESP)298(MH+)(C13H15NO7)NMR(DMSO-d6)δ1.28(s，3H)；1.34(s，3H)；3.74(dd，1H)；4.05(t，1H)；4.20(dd，1H)；4.25(dd，2H)；7.54(d，2H)；8.29(d，2H)。實(shí)施例21(5R)-3-(4-((3R)-3-((2S)-2，3-二羥基丙氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮將(5R)-3-(4-((3R)-3-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(240mg，0.48mM)的四氫呋喃(5ml)溶液用鹽酸(2m，2ml)處理，在室溫下攪拌18小時。加入固體碳酸鉀中和，過濾混合物，將濾液蒸發(fā)至干。殘余物用色譜法提純，其中使用10g硅膠Mega bond Elut_柱，洗脫時梯度增加極性，二氯甲烷中甲醇含量從0到10％?；旌舷嚓P(guān)部分，蒸發(fā)獲得需要的產(chǎn)物(170mg)。MS(ESP)465(MH+)(C20H25FN6O6)NMR(DMSO-d6)δ1.83(六重峰，1H)；2.10(六重峰，1H)；3.15(s，1H)；3.17(s，1H)；3.33(t，2H)；3.50(t，1H)；3.60(dd，1H)；3.80(dd，1H)；3.84(dd，1H)；3.97(dd，1H)；4.05(dd，1H)；4.09(d，1H)；4.15(t，1H)；4.54(t，1H)；4.73(d，1H)；4.80(d，2H)；5.08(m，1H)；6.69(t，1H)；7.00(dd，1H)；7.27(dd，1H)；7.43(d，1H)；7.74(d，1H)；8.13(d，1H)。實(shí)施例22(5R)-3-(4-((3R)-3-(2-甲氧基乙氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氟苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮將(5R)-3-(4-((3R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)-噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(200mg，0.52mM)在0℃通過攪拌懸浮于二氯甲烷(10ml)，加入碳酸氫鈉溶液(5ml)。加入氯甲酸2-甲氧基乙酯(340mg，2.46mM)，將混合物攪拌4小時，將溫度升至室溫。分離出有機(jī)層，用磷酸二氫鈉(2％，2×15ml)、水(15ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾并蒸發(fā)獲得需要的產(chǎn)物(183mg)。MS(ESP)449(MH+)(C20H25FN6O5)NMR(DMSO-d6)δ1.82(六重峰，1H)；2.10(六重峰，1H)；3.13(m，1H)；3.24(s，3H)；3.36(t，1H)；3.48(m，4H)；3.79(dd，1H)；4.05(m，3H)；4.16(t，1H)；4.79(d，2H)；5.08(m，1H)；6.69(t，1H)；7.01(dd，1H)；7.28(dd，1H)；7.51(d，1H)；7.74(d，1H)；8.13(d，1H)。實(shí)施例23(5R)-3-(4-((3R)-3-(2-羥基乙氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮將攜帶通過其終端羥基結(jié)合的標(biāo)題化合物的樹脂(200mg，額定0.118mM)在二氯甲烷(2ml)中溶脹30分鐘。排除過量的溶劑，加入三氟乙酸(1％的二氯甲烷溶液，1ml)溶液，室溫下攪拌混合物2小時。用二氯甲烷(5×5ml)反復(fù)洗滌樹脂，濃縮混合洗滌液。如此獲得的膠狀物與異己烷/二氯甲烷(20ml)共沸，獲得所需要的產(chǎn)物(40mg)。MS(ESP)435(MH+)(C19H23FN6O5)NMR(DMSO-d6)δ1.85(六重峰，1H)；2.10(六重峰，1H)；3.17(m，1H)；3.28(dd，1H)；3.41(dd，1H)；3.51(m，2H)；3.82(dd，1H)；3.97(t，1H)；4.12(m，1H)；4.17(t，1H)；4.29(m，1H)；4.55(m，1H)；4.81(d，2H)；5.10(m，1H)；6.69(t，1H)；7.01(dd，1H)；7.27(dd，1H)；7.46(d，1H)；7.75(d，1H)；8.15(d，1H)；未發(fā)現(xiàn)1×OH交換。
此化合物中間體的制備如下用2-羥基乙氧基-2’-氯三苯甲基官能團(tuán)衍生的聚苯乙烯(Novabiochem，0.59mM/g，250mg，0.148mM)在經(jīng)堿洗的二氯甲烷(3ml)中溶脹30分鐘，排除過量的二氯甲烷。加入氯甲酸4-硝基苯酯(149mg，0.738mM)和吡啶(175mg，2.22mM)的經(jīng)堿洗二氯甲烷溶液，將混合物在室溫下溫和地振蕩18小時。排除溶劑，分幾次用二氯甲烷洗滌樹脂，然后用乙醚洗滌，在干燥器中干燥。IR1768；1596；1264cm-1將上述樹脂(200mg，額定0.118mM)在N，N-二甲基乙酰胺(3ml)中溶脹30分鐘，排除溶劑，加入經(jīng)預(yù)混合的(5R)-3-(4-((3R)-3-氨基吡咯烷-1-基-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(226mg，0.59mM)和二異丙基乙胺(228mg，1.77mM)的N，N-二甲基乙酰胺(3ml)溶液。上述混合物在室溫下溫和地振蕩4小時。排除溶劑，將樹脂先用N，N-二甲基乙酰胺(3×4ml)洗滌，然后用二氯甲烷(3×4ml)洗滌，在干燥器中干燥。IR3409；1758；1725化合物-1。實(shí)施例24(5R)-3-(4-((3S)-3-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)-3-氟-苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(5R)-3-(4-((3S)-3-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基)-5-疊氮基甲基-噁唑烷-2-酮(3.2g，7.61mM)基本按照實(shí)施例17的工藝反應(yīng)，用色譜法提純，其中使用60g硅膠Biotage柱上，洗脫時梯度增加極性，二氯甲烷中甲醇含量從0到7％。混合相關(guān)部分，蒸發(fā)獲得需要的產(chǎn)物(1.66g)。MS(ESP)447(MH+)(C21H27FN6O4)NMR(DMSO-d6)δ1.39(s，9H)；1.84(m，1H)；2.10(m，1H)；3.12(m，1H)；3.27(t，1H)；3.38(m，1H)；3.50(t，1H)；3.83(dd，1H)；4.06(m，1H)；4.18(t，1H)；4.82(d，2H)；5.11(m，1H)；6.71(t，1H)；7.03(dd，1H)；7.13(br，1H)；7.30(dd，1H)；7.77(d，1H)；8.16(d，1H)。
此化合物中間體的制備如下3-氟-4-((3S)-3-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)硝基苯利用實(shí)施例17中等同中間體的基本相同工藝，但原料為(3S)-3-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷(20g，0.108M)，獲得所需要的黃色固體產(chǎn)物(33.5g)，其質(zhì)量足以滿足使用而無需提純。MS(ESP)326(MH+)(C15H20FN3O4)NMR(DMSO-d6)δ1.36(s，9H)；1.87(m，1H)；2.08(m，1H)；3.36(m，1H)；3.54(m，1H)；3.62(tm，1H)；3.73(m，1H)；4.09(m，1H)；6.72(t，1H)；7.19(d，1H)；7.88(重疊m，2H)。5-氨基-2-((3S)-3-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)氟苯利用實(shí)施例17中等同中間體的基本相同工藝，但原料為3-氟-4-((3S)-3-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)硝基苯(33.5g，0.103M)，獲得所需要的油產(chǎn)物(約30g)，其質(zhì)量足以滿足使用而無需提純。MS(ESP)296(MH+)(C15H22FN3O2)NMR(DMSO-d6)δ1.35(s，9H)；1.71(m，1H)；2.06(m，1H)；2.87(dd，1H)；3.05(m，1H)；3.11(m，1H)；3.26(m重疊H2O，～1H)；3.97(m，1H)；4.68(s，2H)；6.25(dd，1H)；6.31(dd，1H)；6.51(t，1H)；7.03(d，1H)。5-乙氧基羰基氨基-2-((3S)-3-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)氟苯利用實(shí)施例17中等同中間體的基本相同工藝，但原料為5-氨基-2-((3S)-3-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)氟苯(30.4g，0.103M)，沉淀獲得粗產(chǎn)物。如下提純通過溶解于甲苯(500ml)中，共沸騰直至產(chǎn)物開始沉淀，然后冷卻，加入異己烷(500ml)以完全沉淀。過濾獲得需要的產(chǎn)物(35.3g)。MS(ESP)368(MH+)(C18H26FN3O4)NMR(DMSO-d6)δ1.21(t，3H)；1.37(s，9H)；1.77(m，1H)；2.06(m，1H)；3.04(m，1H)；3.20(dd，1H)；3.30(m重疊H2O，1H)；3.42(tm，1H)；4.02(br，1H)；4.08(q，2H)；6.63(t，1H)；7.02(d，1H)；7.08(br，1H)；7.22(d，1H)；9.38(s，1H)。(5R)-3-(3-氟-4-((3S)-3-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮在氮?dú)庀聦?-乙氧基羰基氨基-2-((3S)-3-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)氟苯(35.2g，0.096M)溶于無水四氫呋喃(400ml)，冷卻至-70℃，在20分鐘內(nèi)滴加叔丁醇鋰溶液[由叔丁醇(9.3g，123mM)的無水四氫呋喃(70ml)溶液和正丁基鋰(66ml，1.6M己烷溶液)制備]。攪拌20分鐘后，在10分鐘內(nèi)加入(R)-丁酸縮水甘油酯(15.2g，0.102M)的四氫呋喃(20ml)溶液，在16小時內(nèi)將溫度升至室溫。用甲醇(10ml)處理混合物，在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后用5％碳酸氫鈉(250ml)水溶液和醋酸乙酯(500ml)的混合物處理。收集沉淀物，用醋酸乙酯和水徹底地洗滌以獲得所需產(chǎn)物(19.5g)。濾液分離出有機(jī)層，將其用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)。殘余物與醋酸乙酯(100ml)一起簡單地回流，冷卻，過濾獲得更多的產(chǎn)物(16.6g)。MS(ESP)396(MH+)(C19H26FN3O5)NMR(DMSO-d6)δ1.37(s，9H)；1.79(m，1H)；2.07(m，1H)；3.08(m，1H)；3.24(m重疊H2O，～1H)；3.36(m，1H)；3.48(tm，1H)；3.53(d，1H)；3.63(d，1H)；3.74(dd，1H)；3.99(t，1H)；4.04(m，1H)；4.63(m，1H)；5.15(s，1H)；6.71(t，1H)；7.08(dd重疊br，2H)；7.39(dd，1H)。(5R)-3-(4-((3S)-3-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基)-5-甲基磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮將(5R)-3-(4-((3S)-3-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基)-5-羥基甲基噁唑烷-2-酮(3.04g，7.7mM)懸浮于二氯甲烷(25ml)和吡啶(20ml)的混合物中，在氮?dú)庀吕鋮s至0℃，用三乙胺(1.15g，11.4mM)處理。滴加甲磺酰氯(1.04g，9.1mM)的二氯甲烷(5ml)溶液，然后在同一溫度攪拌45分鐘。將混合物物濃縮至干，將殘余物溶解于醋酸乙酯(70ml)，然后用5％碳酸氫鈉(70ml)、水(2×70ml)、鹽水(70ml)洗滌，然后用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后與甲苯(20ml)共沸，獲得質(zhì)量足以滿足需要而無需進(jìn)一步提純的產(chǎn)物(3.64g)。MS(ESP)474(MH+)(C20H28FN3O7S)NMR(DMSO-d6)δ1.37(s，9H)；1.81(m，1H)；2.08(m，1H)；3.11(m，1H)；3.26(s，3H)；3.28(m，1H)；3.38(m，1H)；3.49(tm，1H)；3.76(dd，1H)；4.05(m，1H)；4.11(t，1H)；4.43(dd，1H)；4.50(dd，1H)；4.96(m，1H)；6.72(t，1H)；7.10(dd，1H)；7.16(d，1H)；7.49(dd，1H)。(5R)-3-(4-((3S)-3-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基)-5-疊氮基甲基噁唑烷-2-酮將(5R)-3-(4-((3S)-3-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基)-5-甲基磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮(3.6g，7.61mM)溶解于N，N-二甲基-甲酰胺(40ml)，用疊氮化鈉(0.99g，15.2mM)處理，在80℃攪拌加熱3.5小時?；旌衔锢鋮s后用水(400ml)稀釋，萃取入醋酸乙酯(400ml)。混合所得有機(jī)物，用水(2×400ml)和鹽水(200ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)獲得需要的產(chǎn)物(3.2g)。MS(ESP)421(MH+)(C19H25FN6O4)實(shí)施例25(5R)-3-(4-((3S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮將(5R)-3-(4-((3S)-3-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(1.55g，3.47mM)溶解于二氯甲烷(8ml)，用氯化氫的乙醇(3.8m，40ml)溶液處理。在室溫下攪拌2小時后，將混合物蒸發(fā)至干，獲得的鹽酸鹽產(chǎn)物足以滿足使用而無需提純(1.64g)。MS(ESP)347(MH+)(C16H19FN6O2)NMR(DMSO-d6)δ2.00(m，1H)；2.25(m，1H)；3.24(dd，1H)；3.41(m，1H)；3.52(m，2H)；3.82(重疊m，2H)；4.17(t，1H)；4.81(d，2H)；5.10(m，1H)；6.78(t，1H)；7.06(dd，1H)；7.33(dd，1H)；7.76(d，1H)；8.17(d，1H)；8.36(br，～2H)。實(shí)施例26(5R)-3-(4-((3S)-3-乙酰胺基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮基本按照實(shí)施例19的工藝，但原料為(5R)-3-(4-((3S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(250mg，0.65mM)，并且用醋酸酐代替氯甲酸甲酯獲得需要的產(chǎn)物(150mg)。MS(ESP)405(MH+)(C18H21FN6O3)NMR(DMSO-d6)δ1.87(s重疊m，4H)；2.16(m，1H)；3.18(m，1H)；3.33(dd，1H)；3.46(t，1H)；3.56(tm，1H)；3.88(dd，1H)；4.24(t，1H)；4.35(m，1H)；4.88(d，2H)；5.15(m，1H)；6.89(t，1H)；7.08(dd，1H)；7.37(dd，1H)；7.84(d，1H)；8.19(d，1H)；8.23(d，1H)。實(shí)施例27(5R)-3-(4-((3S)-3-甲氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮基本按照實(shí)施例19的工藝，但原料為(5R)-3-(4-((3S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(250mg，0.65mM)，得到需要的產(chǎn)物(192mg)。MS(ESP)405(MH+)(C18H21FN6O4)NMR(DMSO-d6) δ1.82(m，1H)；2.11(m，1H)；3.13(m，1H)；3.31(m重疊H2O，～2H)；3.51(s重疊m，4H)；3.81(dd，1H)；4.07(m，1H)；4.17(t，1H)；4.80(d，2H)；5.08(m，1H)；6.71(t，1H)；7.02(dd，1H)；7.27(dd，1H)；7.47(d，1H)；7.76(d，1H)；8.15(d，1H)。實(shí)施例28(5R)-3-(4-((3S)-3-甲基亞磺酰氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮將(5R)-3-(4-(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)-噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(250mg，0.65mM)的二氯甲烷(20ml)溶液冷卻至0℃，用5％的碳酸氫鈉溶液(10ml)處理。將所得懸浮液劇烈攪拌，加入甲磺酰氯(290mg，2.5mM)，在室溫下繼續(xù)攪拌18小時。加入二氯甲烷(10ml)，分離出有機(jī)層，用異己烷(30ml)稀釋。濾出沉淀物，將其與2％磷酸二氫鈉一起研磨，用色譜法提純，其中使用2g硅膠Mega bond Elut_柱，洗脫時梯度增加極性，二氯甲烷中甲醇含量從0到8％。混合相關(guān)部分，蒸發(fā)獲得需要的產(chǎn)物(28mg)。MS(ESP)425(MH+)(C17H21FN6O4S)NMR(DMSO-d6)δ1.84(m，1H)；2.18(m，1H)；2.93(s，3H)；3.18(m，1H)；3.34(m重疊H2O，～2H)；3.54(t，1H)；3.80(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.15(t，1H)；4.49(d，2H)；5.08(m，1H)；6.71(t，1H)；7.01(dd，1H)；7.28(dd，1H)；7.34(d，1H)；7.74(d，1H)；8.13(d，1H)。實(shí)施例29(5R)-3-(4-咪唑-1-基-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)-噁唑烷-2-酮將(5R)-3-(4-咪唑-1-基-3-氟苯基)-5-疊氮基甲基噁唑烷-2-酮(755mg，1.35mM)溶于二噁烷(40ml)，用降冰片二烯(1.15g，12.5mM)處理，回流加熱16小時。除去溶劑后，將殘余物溶于最小量的二氯甲烷中用色譜法提純，其中使用20g硅膠Mega bond Elut_柱，洗脫時梯度增加極性，二氯甲烷中甲醇含量從0到10％?；旌舷嚓P(guān)部分，蒸發(fā)獲得需要的產(chǎn)物(660mg)。MS(ESP)329(MH+)(C15H13FN6O2)NMR(DMSO-d6)δ3.95(dd，1H)；4.29(t，1H)；4.85(D，2H)；5.16(m，1H)；7.11(D，1H)；7.39(dd，1H)；7.54(重疊m，2H)；7.66(d，1H)；7.77(d，1H)；7.98(m，1H)；8.18(d，1H)。(Upjohn WO96-23788中介紹了中間體噁唑烷酮)實(shí)施例30(5R)-3-(4-咪唑-1-基-3-氟苯基)-5-(1-吡唑基)甲基)噁唑烷-2-酮將氫化鈉(60％油溶液，32mg，0.8mM)在氮?dú)庀略贜，N-二甲基甲酰胺(2ml)中攪拌，加入吡唑(68mg，1mM)，再繼續(xù)攪拌10分鐘。將(5R)-3-(4-咪唑-1-基-3-氟苯基)-5-甲基磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮(142mg，0.4mM)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中后加入上述反應(yīng)物中，然后將混合物在室溫下攪拌18小時。用5％的碳酸氫鈉水溶液(30ml)稀釋后，將混合物用醋酸乙酯(50ml)萃取，萃取物用水(2×30ml)、鹽水(25ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。將殘余物溶于最小量的二氯甲烷中用色譜法提純，其中使用10g硅膠Mega bond Elut_柱，洗脫時梯度增加極性，二氯甲烷中異丙醇含量從0到15％。混合相關(guān)部分，蒸發(fā)，然后溶解于二氯甲烷(5ml)，與PS-異氰酸酯樹脂(ArgonautTechnologies，500mg)一起攪拌18小時除去開環(huán)的雜質(zhì)。過濾，蒸發(fā)獲得需要的產(chǎn)物(34mg)。MS(ESP)328(MH+)(C16H14FN5O2)NMR(DMSO-d6)δ3.89(dd，1H)；4.17(t，1H)；4.46(d，2H)；5.04(m，1H)；6.21(t，1H)；7.08(m，1H)；7.32(dd，1H)；7.39(d，1H)；7.50(m，1H)；7.58(t，1H)；7.60(dd，1H)；7.72(d，1H)；8.00(m，1H)。(WO96-23788中介紹了中間體)實(shí)施例31(5R)-3-(4-咪唑-1-基-氟苯基)-5-四唑-1-基甲基噁唑烷-2-酮和(5R)-3-(4-咪唑-1-基-3-氟苯基)-5-四唑-2-基甲基噁唑烷-2-酮將(5R)-3-(4-咪唑-1-基-3-氟苯基)-5-甲基磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮(249mg，0.7mM)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)，用1H-四唑(123mg，1.75mM)和碳酸鉀(241mg，1.75mM)處理，在95℃加熱3小時。冷卻后，將混合物用水(30ml)稀釋，用醋酸乙酯(50ml)萃取，用水(2×30ml)、鹽水(25ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。將殘余物溶于最小量的二氯甲烷中用色譜法提純，其中使用10g硅膠Mega bond Elut_柱，洗脫時梯度增加極性，二氯甲烷中異丙醇含量從0到10％，然后二氯甲烷中的甲醇含量從0到20％。混合相關(guān)部分，蒸發(fā)，首先洗脫產(chǎn)物為2-異構(gòu)體(80mg)。MS(ESP)330(MH+)(C14H12FN7O2)NMR(DMSO-d6)δ3.96(dd，1H)；4.34(t，1H)；5.26(重疊m，3H)；7.12(m，1H)；7.40(dd，1H)；7.55(d，1H)；7.66(t重疊dd，2H)；8.00(m，1H)；9.05(s，1H)。第二次洗脫產(chǎn)物為1-異構(gòu)體(51mg)。MS(ESP)330(MH+)(C14H12FN7O2)NMR(DMSO-d6)δ3.98(dd，1H)；4.31(t，1H)；4.95(m，2H)；5.21(m，1H)；7.12(m，1H)；7.43(dd，1H)；7.55(d，1H)；7.67(t重疊dd，2H)；8.01(m，1H)；9.49(s，1H)。WO96-23788中介紹了中間體。實(shí)施例32(5R)-3-(4-(4-羥甲基咪唑-1-基)-3-氟苯基)-5-四唑-1-基甲基噁唑烷-2-酮和(5R)-3-(4-(4-羥甲基咪唑-1-基-3-氟苯基)-5-四唑-2-基甲基噁唑烷-2-酮將(5R)-3-(4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基咪唑-1-基)-3-氟苯基)-5-羥基甲基噁唑烷-2-酮(421mg，1mM)、1H-四唑(105mg，1.5mM)和三苯基膦(393mg，1.5mM)在氮?dú)庀掠诒≈型ㄟ^攪拌溶于無水四氫呋喃(5ml)。滴加偶氮二羧酸二異丙酯(303mg，1.5mM)，將混合物攪拌2小時，將溫度升至室溫。將混合物冷卻至0℃，用三氟乙酸(5ml)處理，在室溫?cái)嚢?0分鐘。混合物用醋酸乙酯(100ml)稀釋，用鹽酸水溶液(1M，100ml)萃取。酸萃取物用醋酸乙酯(100ml)洗滌，然后用濃氨水堿化，再用二氯甲烷萃取。在用硫酸鎂干燥后，殘余物用色譜法提純，其中使用10g硅膠Mega bond Elut_柱，洗脫時梯度增加極性，二氯甲烷中甲醇含量從0到10％。混合相關(guān)部分獲得極性較小的四唑-2-基異構(gòu)體(105mg)。MS(ESP)360(MH+)(C15H14FN7O3)NMR(DMSO-d6)δ3.96(dd，1H)；4.3 2(t，1H)；4.39(d，2H)；4.96(t，1H)；5.16(dd，1H)；5.25(dd，1H)；5.31(m，1H)；7.32(d，1H)；7.38(dd，1H)；7.63(t，1H)；7.66(dd，1H)；7.90(d，1H)；9.02(s，1H)。
將氨水溶液冷卻到4℃過夜，沉淀結(jié)晶出極性更大的四唑-1-基異構(gòu)體(6mg)。MS(ESP)360(MH+)(C14H12FN7O2)WO97-31917中介紹了該噁唑烷酮中間體。實(shí)施例33(5R)-3-(4-(2-甲基咪唑-1-基)-3-氟苯基)-5-四唑-1-基-甲基噁唑烷-2-酮和(5R)-3-(4-(2-甲基咪唑-1-基)-3-氟苯基)-5-四唑-2-基甲基噁唑烷-2-酮基本按照實(shí)施例17的工藝，但原料為(5R)-3-(4-(2-甲基咪唑-1-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮(582mg，2mM)。由酸萃取的粗產(chǎn)物用色譜法提純，其中使用20g硅膠Mega bond Elut_柱，洗脫時梯度增加極性，二氯甲烷中甲醇含量從0到20％?；旌鲜紫认疵摰南嚓P(guān)產(chǎn)物部分獲得較小極性的四唑-2-基異構(gòu)體(246mg)。MS(ESP)344(MH+)(C15H14FN7O2)NMR(DMSO-d6)δ2.14(s，3H)；3.97(dd，1H)；4.34(t，1H)；5.16(dd，1H)；5.26(dd，1H)；5.32(m，1H)；6.91(d，1H)；7.20(d，1H)；7.40(dd，1H)；7.54(t，1H)；7.66(dd，1H)；9.02(s，1H)。第二次洗脫產(chǎn)物為1-異構(gòu)體(210mg)。MS(ESP)344(MH+)(C15H14FN7O2)NMR(DMSO-d6)δ2.13(s，3H)；3.97(dd，1H)；4.31(t，1H)；4.94(d，2H)；5.21(m，1H)；6.91(d，1H)；7.20(d，1H)；7.42(dd，1H)；7.55(t，1H)；7.67(dd，1H)；9.47(s，1H)。
這些化合物的中間體的制備如下3-氟-4-(2-甲基咪唑-1-基)硝基苯將2-甲基咪唑(9.02g，0.11M)和N，N-二異丙基乙胺(32.2g，0.25M)溶于乙腈(160ml)，加入3，4-二氟硝基苯(15.9g，0.1M)。攪拌混合物，在氮?dú)庀录訜峄亓?4小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于醋酸乙酯(300ml)，用水(150ml)、鹽水(150ml)洗滌，硫酸鎂干燥。加入木炭將殘余物從醋酸乙酯(25ml)和環(huán)己烷(150ml)的混合物中重結(jié)晶，獲得標(biāo)題化合物(11.5g)，熔點(diǎn)106-107℃。MS(ESP)222(MH+)(C10H8FN3O2)NMR(DMSO-d6)δ2.25(s，3H)；7.00(d，1H)；7.35(t，1H)；7.87(t，1H)；8.23(dd，1H)；8.43(dd，1H)。5-氨基-2-(2-甲基咪唑-1-基)氟苯3-氟-4-(2-甲基咪唑-1-基)基苯(40g，0.181M)溶于甲醇(200ml)和四氫呋喃(800ml)的混合物中，在氮?dú)庀吕鋮s至0℃，用甲酸銨(57g，0.905M)處理，然后用碳載鈀處理(10％，2g)。混合物在室溫下攪拌18小時，通過硅藻土過濾，用甲烷(100ml)洗滌硅藻土，將濾液蒸發(fā)至干。殘余物分配在醋酸乙酯(800ml)和10％碳酸氫鈉水溶液(250ml)之間。分離出有機(jī)層，用鹽水(250ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)獲得標(biāo)題化合物(34.6g)。MS(ESP)192(MH+)(C10H10FN3)NMR(DMSO-d6)δ2.08(s，3H)；5.68(s，2H)；6.45(重疊m，2H)；6.84(d，1H)；7.03(重疊m，2H)。5-苯甲氧基羰基氨基-2-(2-甲基咪唑-1-基)氟苯在氮?dú)庀聦?-氨基-2-(2-甲基咪唑-1-基)氟苯(34.25g，0.179M)溶于無水二氯甲烷(600ml)，冷卻至-5℃。加入吡啶(17.7g，0.224M)，然后在20分鐘內(nèi)加入氯甲酸苯甲酯(33.7g，0.197M)。攪拌混合物，在16小時內(nèi)將溫度升至室溫。加入碳酸氫鈉(5％，250ml)，分離出有機(jī)層，水層再用二氯甲烷(2×300ml)萃取，混合萃取液用硫酸鎂干燥。在過濾并蒸發(fā)后，殘余物從甲苯(400ml)重結(jié)晶獲得標(biāo)題產(chǎn)物(54.5g)。MS(ESP)326(MH+)(C18H16FN3O2)NMR(DMSO-d6)δ2.13(s，3H)；5.18(s，2H)；6.89(s，1H)；7.17(s，1H)；7.41(重疊m，7H)；7.73(dd，1H)；10.21(br，1H)。(5R)-3-(3-氟-4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮在氮?dú)庀聦?-苯甲氧基羰基氨基-2-(2-甲基咪唑-1-基)氟苯(54g，0.166M)溶于無水四氫呋喃(600ml)和1，3-二甲基-四氫嘧啶-2-酮(100ml)的混合物，使其冷卻至-70℃，用正丁基鋰溶液(1.6M的異己烷溶液，114ml)處理30分鐘。在-70℃攪拌30分鐘，將(R)-丁酸縮水甘油酯(26.35g，0.183M)的無水四氫呋喃(50ml)溶液在15分鐘內(nèi)加入上述混合物。繼續(xù)攪拌16小時讓溫度升至室溫。混合物用碳酸氫鈉水溶液(5％，500ml)和醋酸乙酯(800ml)處理，分離出有機(jī)層，水層進(jìn)一步用醋酸乙酯(3×750ml)萃取，混合萃取液用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)，然后將所獲得的油與乙醚一起研磨。所獲得的固體用異丙醇重結(jié)晶獲得標(biāo)題化合物(21.5g)。MS(ESP)292(MH+)(C14H14FN3O3)NMR(DMSO-d6)δ2.16(s，3H)；3.56(dt，1H)；3.69(dt，1H)；3.88(dd，1H)；4.15(t，1H)；4.74(m，1H)；5.24(t，1H)；6.92(s，1H)；7.20(s，1H)；7.48(dd，1H)；7.53(t，1H)；7.74(dd，1H)。實(shí)施例34(5R)-3-(4-(4-甲基咪唑-1-基)-3-氟苯基)-5-四唑-1-基-甲基噁唑烷-2-酮和(5R)-3-(4-(4-甲基咪唑-1-基)-3-氟苯基)-5-四唑-2-基甲基噁唑烷-2-酮將氫化鈉(50％油溶液，108mg，2.25mM)在氮?dú)庀略贜，N-二甲基甲酰胺(3ml)中攪拌，然后加入溶于N，N-二甲基甲酰胺(4ml)的1H-四唑(158mg，2.25mM)。攪拌10分鐘后，加入(5R)-3-(4-甲基咪唑-1-基-3-氟苯基)-5-甲基磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮(553mg，1.5mM)，然后將混合物加熱至80℃4小時。上述混合物用5％的碳酸氫鈉水溶液(30ml)稀釋，再用醋酸乙酯(3×20ml)萃取，萃取液先用水(2×30ml)、再用鹽水(20ml)洗滌。用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)后，殘余物用色譜法提純，其中使用20g硅膠Mega bond Elut_柱，洗脫時梯度增加極性，二氯甲烷中異丙醇含量從0到25％?；旌鲜紫认疵摦a(chǎn)物相關(guān)部分獲得極性較小的四唑-2-基異構(gòu)體(269mg)。MS(ESP)344(MH+)(C15H14FN7O2)NMR(DMSO-d6)δ2.15(s，3H)；3.96(dd，1H)；4.34(t，1H)；5.17(dd，1H)；5.27(dd，1H)；5.33(m，1H)；7.21(d，1H)；7.37(dd，1H)；7.63(t，1H)；7.66(dd，1H)；7.87(d，1H)；9.04(s，1H)。第二個洗脫產(chǎn)物為1-異構(gòu)體(166mg)。MS(ESP)344(MH+)(C15H14FN7O2)NMR(DMSO-d6)δ2.16(s，3H)；3.97(dd，1H)；4.31(t，1H)；4.96(d，2H)；5.21(m，1H)；7.21(d，1H)；7.39(dd，1H)；7.62(t，1H)；7.66(dd，1H)；7.87(dd，1H)；9.48(s，1H)。
這些化合物的中間體如下制備3-氟-4-(4-甲基咪唑-1-基)硝基苯將4-甲基咪唑(45.1g，0.55M)和N，N-二異丙基乙胺(161g，1.25M)溶于乙腈(800ml)，加入3，4-二氟硝基苯(79.5g，0.5M)。在氮?dú)庀聦⒒旌衔飻嚢?，加熱回?4小時。蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物溶于醋酸乙酯(800ml)，用水(400ml)、鹽水(200ml)洗滌，硫酸鎂干燥。將殘余物溶于甲苯(250ml)，用木炭處理，過濾，然后用熱環(huán)己烷(75ml)稀釋以結(jié)晶得到3-氟-4-(4-甲基咪唑-1-基)硝基苯(64.7g)。MS(ESP)222(MH+)(C10H8FN3O2)NMR(DMSO-d6)δ2.18(s，3H)；7.29(s，1H)；7.92(t，1H)；8.07(s，1H)；8.18(dd，1H)；8.38(dd，1H)。5-氨基-2-(4-甲基咪唑-1-基)氟苯將3-氟-4-(4-甲基咪唑-1-基)硝基苯(64.7g，0.293M)溶于甲醇(200ml)和四氫呋喃(800ml)的混合物在氮?dú)庀吕鋮s至0℃，先用甲酸銨(99.3g，1.46M)、再用碳載鈀(10％，2.5g)處理。上述混合物在室溫下攪拌48小時，用硅藻土過濾，用甲醇(200ml)洗滌硅藻土，將所得濾液蒸發(fā)至干。殘余物分配在醋酸乙酯(800ml)和10％碳酸氫鈉水溶液(250ml)之間分離。分離出有機(jī)層，用鹽水(250ml)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，再蒸發(fā)獲得標(biāo)題化合物(50.6g)。MS(ESP)192(MH+)(C10H10FN3)NMR(DMSO-d6)δ2.12(s，3H)；5.60(br s，2H)；6.42(dd，1H)；6.47(dd，1H)；6.98(s，1H)；7.11(t，1H)；7.60(s，1H)。5-苯甲氧基羰基氨基-2-(4-甲基咪唑-1-基)氟苯在氮?dú)庀聦?-氨基-2-(4-甲基咪唑-1-基)氟苯(50.6g，0.265M)溶于無水二氯甲烷(800ml)，然后冷卻至-5℃。先加入吡啶(26.1g，0.33M)，然后在30分鐘內(nèi)加入氯甲酸苯甲酯(49.9g，0.292M)。攪拌混合物，在16小時內(nèi)將溫度升至室溫。加入碳酸氫鈉水溶液(5％，350ml)，分離出有機(jī)層，將水層用二氯甲烷(2×200ml)再次萃取，混合所得有機(jī)層用硫酸鎂干燥。在過濾并蒸發(fā)后，殘余物用甲苯(300ml)重結(jié)晶獲得標(biāo)題產(chǎn)物(80g)。MS(ESP)326(MH+)(C18H16FN3O2)NMR(DMSO-d6)δ2.15(s，3H)；5.16(s，2H)；7.13(s，1H)；7.31(dd，1H)；7.41(m，5H)；7.48(t，1H)；7.57(dd，1H)；7.78(s，1H)；10.15(br s，1H)。(5R)-3-(3-氟-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮將5-苯甲氧基羰基氨基-2-(4-甲基咪唑-1-基)氟苯(54g，0.166M)在氮?dú)庀氯苡跓o水四氫呋喃(600ml)和1，3-二甲基-四氫嘧啶-2-酮(100ml)的混合物，冷卻至70℃，用正丁基鋰(1.6M的異己烷溶液，114ml)處理30分鐘。在-70℃攪拌30分鐘后，將(R)-丁酸縮水甘油酯(26.35g，0.183M)的無水四氫呋喃(50ml)溶液在15分鐘內(nèi)加入上述混合物。繼續(xù)攪拌16小時讓溫度升至室溫?；旌衔镉锰妓釟溻c水溶液(5％，500ml)和醋酸乙酯(800ml)處理，然后將不溶解的固體移出并用乙醚充分洗滌獲得標(biāo)題產(chǎn)物(16.3g)。
水層進(jìn)一步用醋酸乙酯(2×750ml)萃取，混合萃取液用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)，再將殘余物與乙醚一起研磨。所獲得的固體用乙醇重結(jié)晶獲得更多標(biāo)題化合物(10.9g)。MS(ESP)292(MH+)(C14H14FN3O3)NMR(DMSO-d6)δ2.13(s，3H)；3.56(dd，1H)；3.68(dd，1H)；3.86(dd，1H)；4.11(t，1H)；4.73(m，1H)；5.21(br，1H)；7.18(s，1H)；7.45(dd，1H)；7.60(t，1H)；7.73(dd，1H)；7.83(s，1H)。(5R)-3-(3-氟-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯基)-5-甲基磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮在氮?dú)庀掠诒≈袑?5R)-3-(3-氟-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮(11.8g，40.5mM)在吡啶(200ml)和三乙胺(4.86g，48.2mM)的混合物中攪拌。滴加甲磺酰氯(5.16g，45mM)，將上述混合物攪拌2小時，讓溫度升至室溫。蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物與碳酸氫鈉(5％，200ml)和異己烷(200ml)的混合物一起劇烈地?cái)嚢?。濾出沉淀物，先用水、然后用異己烷洗滌，干燥。殘余物經(jīng)異己烷(300ml)稀釋后用熱丙酮重結(jié)晶獲得標(biāo)題化合物(11.7mg)，熔點(diǎn)151-153℃。MS(EI)369(M+)(C15H16FN3O5S)NMR(DMSO-d6)δ2.16(s，3H)；3.27(s，3H)；3.88(dd，1H)；4.24(t，1H)；4.47(dd，1H)；4.54(dd，1H)；5.04(m，1H)；7.20(d，1H)；7.45(dd，1H)；7.63(t，1H)；7.73(dd，1H)；7.85(t，1H)。實(shí)施例35(5R)-3-(4-(1-苯甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)-5-(2-氧代-3H-1，3，4-噁二唑-3-基甲基)噁唑烷-2-酮用甲苯(50ml)處理(5R)-3-(4-(1-苯甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)-5-羥基甲基噁唑烷-2-酮(4.67g，11.6mM)、3H-1，3，4-噁二唑-2-酮(1g，11.6mM，J.Het.Chem.，1995，32，123)和三苯基膦(4.58g，17.5mM)，在50℃蒸發(fā)至干，除去痕量的水。在冰浴中于氮?dú)庀峦ㄟ^攪拌使殘余物溶解于無水回氫呋喃(100ml)。滴加偶氮二羧酸二異丙酯(3.53g，17.5mM)，混合物攪拌2小時，讓溫度升至室溫。蒸發(fā)除去溶劑，然后將殘余物用色譜法提純，其中使用90g硅膠Biotage柱，洗脫時梯度增加極性，二氯甲烷中醋酸乙酯含量從0到100％?；旌舷嚓P(guān)部分獲得包含三苯基膦氧化物的不純產(chǎn)物(6.2g)。將部分此產(chǎn)物(2g)用二氯甲烷加入10g Isolute強(qiáng)酸SCX柱，二氯甲烷中甲醇含量從0到50％梯度增加極性洗脫，以去除中性雜質(zhì)，最后用二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水80∶16∶4的混合物洗脫。從相關(guān)部分將溶劑蒸發(fā)除去，殘余物溶于10％的磷酸水溶液，用氨水再沉淀獲得標(biāo)題化合物(275mg)。MS(ESP)469(MH+)(C24H22F2N4O4)NMR(DMSO-d6)δ2.29(br，2H)；2.62(t，2H)；3.03(m，2H)；3.57(s，2H)；3.86(dd，1H)；4.01(dd，1H)；4.11(dd，1H)；4.18(t，1H)；5.00(m，1H)；5.78(s，1H)；7.27(d，2H)；7.33(m，SH)；8.45(s，1H)。實(shí)施例36(5R)-3-(4-(1-苯甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)-5-(2-氧代-3H-1，3，4-噻二唑-3-基甲基)噁唑烷-2-酮基本按照實(shí)施例35的方法，但原料用(5R)-3-(4-(1-苯甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮(800mg，2mM)和3H-1，3，4-噻二唑-2-酮(214mg，2.2mM，Helv.Chim.Acta，1982，65，2606)，并攪拌反應(yīng)18小時。從SCX柱洗脫后，膠狀物經(jīng)蒸發(fā)后與乙醚一起研磨獲得需要的產(chǎn)物(291mg)。MS(ESP)485(MH+)(C24H22F2N4O3S)NMR(DMSO-d6)δ2.29(br，2H)；2.60(t，2H)；3.03(m，2H)；3.57(s，2H)；3.85(dd，1H)；4.18(重疊m，2H)；4.29(dd，1H)；5.03(m，1H)；5.76(s，1H)；7.26(d，2H)；7.32(m，5H)；8.56(s，1H)。實(shí)施例37(5S)-3-(4-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯基)-5-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫咪唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮將1-甲基咪唑啉-2-酮(80mg，0.82mM，Heterocycles，1987，26，3153)的二甲基亞砜(1ml)溶液在室溫下氮?dú)庀掠脷浠c處理(55％油溶液，40mg，0.92mM)。攪拌20分鐘后，加入(5R)-3-(4-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯基)-5-甲基磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮(300mg，0.81mM；WO97-09328)的二甲基亞砜(1.5ml)，繼續(xù)攪拌1.5小時。然后將溫度逐漸升至85℃，在此溫度加熱24小時。冷卻后用水(50ml)稀釋，混合物用醋酸乙酯(3×30ml)萃取，混合萃取液用鹽水(20ml)洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)后，殘余物用色譜法提純，其中使用10g硅膠Mega bond Elut_柱，洗脫時梯度增加極性，二氯甲烷中甲醇含量從0到6％?；旌舷嚓P(guān)部分獲得標(biāo)題化合物(60mg)。MS(ESP)374(MH+)(C19H20FN3O4)NMR(DMSO-d6)δ2.41(s，2H)；3.08(s，3H)；3.76-3.95(重疊m，5H)；4.15(t，1H)；4.20(m，2H)；4.92(m，1H)；6.08(s，1H)；6.50(m，2H)；7.25(d，1H)；7.40(m，2H)。實(shí)施例38(5R)-3-(4-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯基)-5-(3-甲基-2-硫代基-2，3-二氫咪唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮基本上按照實(shí)施例37的方法，但原料用(5R)-3-(4-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯基)-5-甲基磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮(300mg，0.81mM)和1-甲基咪唑啉-2-硫酮(100mg，0.88mM)，在60℃加熱反應(yīng)物1.5小時。在兩個色譜柱上用色譜法獲得需要的產(chǎn)物(29mg)。MS(ESP)390(MH+)(C19H20FN3O3S)NMR(DMSO-d6)δ2.42(br s，2H)；3.46(s，3H)；3.80(t，2H)；4.02(dd，1H)；4.20(重疊m，3H)；4.27-4.47(m，2H)；5.09(m，1H)；6.09(br s，1H)；7.17(m，2H)；7.29(dd，1H)；7.38(d，1H)；7.45(dd，1H)。實(shí)施例39(5R)-3-(4-甲硫基苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮將(5R)-3-(4-甲硫基苯基)-S-疊氮基甲基噁唑烷-2-酮(1.62g，6.14mM)溶于二噁烷(30ml)，用降冰二片烯(2.98g，31.5mM)處理，回流加熱6小時。除去溶劑后，將殘余物溶于最小量熱醋酸乙酯，過濾，冷卻，然后用異己烷稀釋沉淀出需要的產(chǎn)物(600mg)。MS(CI)291(MH+)(C13H14N4O2S)NMR(270MHZ，CDCl3)δ2.46(s，3H)；3.92(dd，1H)；4.15(t，1H)；4.79(m，2H)；5.04(m，1H)；7.23(d，2H)；7.31(d，2H)；7.74(d，1H)；7.80(d，1H)。
WA Gregory等，J.Med.Chem.，1989，32，1673中介紹了所述原料。實(shí)施例40(5R)-3-(4-甲基磺?；交?-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮將(5R)-3-(4-甲硫基苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基乙基)噁唑烷-2-酮(500mg，1.72mM)溶于二氯甲烷(15ml)，用3-氯過苯甲酸(50％，1.24g，3.59mM)處理，在室溫下攪拌3小時。除去溶劑后，殘余物與乙醚一起研磨，然后過濾獲得所需要的產(chǎn)物(350mg)。MS(CI)323(MH+)(C13H14N4O4S)NMR(270MHZ，CDCl3+DMSO-d6)δ2.57(s，3H)；3.52(dd，1H)；3.78(t，1H)；4.36(m，2H)；4.67(m，1H)；7.18(d，2H)；7.26(d，1H)；7.38(d，2H)；7.47(d，1H)。實(shí)施例41(5R)-3-(4-叔丁基苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮將(5R)-3-(4-叔丁基苯基)-5-疊氮基甲基噁唑烷-2-酮(400mg，1.46mM)溶于二噁烷(8ml)，用降冰片二烯(1.3g，14.1mM)處理，回流加熱16小時。除去溶劑后，將殘余物溶于醋酸乙酯中，用快速色譜法提純，其中使用硅膠，用同樣溶劑洗脫?；旌舷嚓P(guān)部分獲得所需要的產(chǎn)物(260mg，熔點(diǎn)140-142℃)MS(EI)300(M+)(C16H20N4O2)NMR(270MHZ，CDCl3)δ1.26(s，9H)；3.90(dd，1H)；4.15(t，1H)；4.77(m，2H)；5.03(m，1H)；7.30(d，2H)；7.36(d，2H)；7.72(d，1H)；7.79(d，1H)。
(5R)-3-(4-叔丁基苯基)-5-疊氮基甲基噁唑烷-2-酮可以按照WAGregory等，J.Med.Chem.，1990，33，2569所介紹的路線制備。實(shí)施例42(5S)-3-(4-甲基磺?；交?-5-(咪唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮將(5S)-3-(4-甲硫基苯基)-5-(咪唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(100mg，0.35mM)溶于二氯甲烷(5ml)，用3-氯過苯甲酸(50％，262mg，0.76mM)處理，在室溫下攪拌3小時?；旌衔镉孟√妓釟溻c水溶液(10ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。除去溶劑后，殘余物與乙醚以及醋酸乙酯一起研磨，過濾，獲得需要的產(chǎn)物(82mg)。MS(CI)322(MH+)(C14H15N3O4S)NMR(270MHz，CDCl3+DMSO-d6)δ3.10(s，3H)；3.87(dd，1H)；4.25(t，1H)；4.44(m，2H)；5.05(m，1H)；6.98(br s，1H)；7.17(brs，1H)；7.67(br s，1H)；7.73(d，2H)；7.90(d，2H)。
此化合物的中間體如下制備(5S)-3-(4-甲硫基苯基)-5-(咪唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮在氮?dú)庀?，將氫化鈉(80％的油溶液，23mg，0.77mM)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中攪拌，加入咪唑(52mg，0.77mM)，繼續(xù)攪拌10分鐘。將(5R)-3-(4-甲硫基苯基)-5-甲基磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮(200mg，0.63mM)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)后加入上述溶液，混合物在室溫下攪拌18小時。經(jīng)水(30ml)稀釋后，上述混合物用醋酸乙酯(30ml)萃取，萃取液用鹽水(25ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)。殘余物與乙醚一起研磨，過濾獲得需要的產(chǎn)物(129mg，熔點(diǎn)129-131°)。MS(CI)290(MH+)(C14H15N3O2S)NMR(270MHz，CDCl3)δ2.48(s，3H)；3.66(dd，1H)；4.11(t，1H)；4.28(dd，1H)；4.37(dd，1H)；4.91(m，1H)；7.11(br S、2H)；7.25(d，2H)；7.35(d，2H)；7.58(br s、1H)。
(5R)-3-(4-甲硫基苯基)-5-甲基磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮可以由相應(yīng)的5-羥甲基化合物制備(WA Gregory等，J.Med.Chem.，1989，32，1673)，制備步驟類似于實(shí)施例1的甲基磺?；虚g體。實(shí)施例43(5R)-3-(4-甲硫基苯基)-5-(吡唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮將氫化鈉(80％的油溶液，63mg，2.1mM)在氮?dú)庀略贜，N-二甲基甲酰胺(2ml)中攪拌，將(5R)-3-(4-甲硫基苯基)-5-甲基磺酰氧基甲基-噁唑烷-2-酮(630mg，2mM)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)后加入上述溶液，然后加入溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)的吡唑(140mg，2mM)。在室溫下繼續(xù)攪拌1.5小時。用水(30ml)稀釋后攪拌1小時，濾出沉淀獲得所需要的產(chǎn)物(190mg，熔點(diǎn)72-73℃)。MS(EI)289(MH+)(C14H15N3O2S)NMR(270MHz，CDCl3)δ2.47(s，3H)；3.96-4.10(m，2H)；4.50(d，2H)；4.99(m，1H)；6.29(m，1H)；7.26(d，2H)；7.36(d，2H)；7.53(m，2H)。實(shí)施例44(5R)-3-(3，5-二氟-4-(3，6-二氫-1，1-二氧代-2H-噻喃-4-基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮和(5R)-3-(3，5-二氟-4-(3，6-二氫-1，1-二氧代-2H-噻喃-4-基)基基)-5-(1，2，3-三唑-2-基甲基)噁唑烷-2-酮將氫化鈉(50％的油溶液，72mg，1.5mM)在氮?dú)庀略贜，N-二甲基甲酰胺(3ml)中攪拌，然后加入溶于N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中的1，2，3-三唑(104mg，1.5mM)溶液，繼續(xù)攪拌10分鐘。加入(5R)-3-(3，5-二氟-4-(2，6-二氫-1，1-二氧代-2H-噻喃-4-基)苯基)-5-甲磺?；趸谆鶉f唑烷-2-酮(437mg，1mM)固體，將反應(yīng)物在70℃加熱1.5小時。上述混合物用5％的碳酸氫鈉水溶液(25ml)稀釋，再用醋酸乙酯(2×20ml)萃取，萃取液先用水和鹽水(各20ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘余物用色譜法提純，其中使用10g硅膠Mega bond Elut_柱，洗脫時梯度增加極性，二氯甲烷中醋酸乙酯含量從0到100％?；旌舷嚓P(guān)部分獲得極性較小的2-三唑產(chǎn)物(250mg)和極性較大的1-三唑產(chǎn)物(100mg)。2-三唑MS(ESP)411(MH+)(C17H16F2N4O4S)NMR(DMSO-d6)δ2.82(m，2H)；3.32(m被H2O重疊，～2H)；3.90(dd被m重疊，3H)；4.23(t，1H)；4.86(m，2H)；5.22(m，1H)；5.74(t，1H)；7.28(d，2H)；7.83(s，2H)。l-三唑MS(ESP)411(MH+)(C17H16F2N4O4S)NMR(DMSO-d6)δ2.82(m，2H)；3.32(被H2O重疊，～2H)；3.90(dd被m重疊，3H)；4.21(t，1H)；4.82(m，2H)；5.16(m，1H)；5.75(t，1H)；7.30(d，2H)；7.87(d，1H)；8.18(d，1H)。
此化合物中間體的制備如下4-(4-氨基-2，6-二氟-苯基)-四氫-噻喃-4-醇在氮?dú)庀聦?，5-二氟苯胺(12.9g，0.1M)的無水四氫呋喃(400ml)攪拌冷卻至-78℃。將正丁基鋰(1.6M的己烷溶液，131ml，0.21M)在15分鐘內(nèi)緩慢加入，維持溫度低于-65℃。在同一溫度繼續(xù)攪拌30分鐘，然后在15分鐘內(nèi)滴加溶于四氫呋喃(100ml)的氯化三甲硅烷(22.8g，0.21M)。讓溫度升至室溫，將混合物攪拌過夜。冷卻到-78℃后，再在-70℃以下滴加正丁基鋰(1.6M己烷溶液，68.8ml，0.11M)，繼續(xù)攪拌5小時形成陰離子。滴加溶于四氫呋喃(80ml)的四氫噻喃-4-酮(12.5g，0.107M)溶液，保持溫度低于-70℃，然后過夜將溫度升至室溫。將上述混合物在冰浴中冷卻，緩慢地加入鹽酸(1M，～500ml)酸化調(diào)節(jié)pH＜1。攪拌15分鐘后加入乙醚(1L)，分離兩相。有機(jī)層用鹽酸(1M，200ml)洗滌，然后混合所得水層用濃氨水堿化，然后用乙醚(600ml)萃取。萃取液用水(100ml)、鹽水(100ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，再蒸發(fā)。將殘余物溶于二氯甲烷中，加入異己烷沉淀出所需要的產(chǎn)物(17.4g)。MS(負(fù)ES)244(M-H-)(C11H13F2NOS)NMR(CDCl3)δ2.27(d，2H)；2.40(t，4H)；2.65(t，1H)；3.27(t，2H)；3.82(br s，2H)；6.17(d，2H)。4-(4-氨基-2，6-二氟苯基-5，6-二氫-2H-噻喃4-(4-氨基-2，6-二氟-苯基)-四氫-噻喃-4-醇(16.7g，68mM)懸浮于濃鹽酸(200ml)、水(50ml)和醋酸(200ml)的混合物中，加入BHT(50ml)，整個混合物在氮?dú)庀掠?0℃攪拌18小時。冷卻后，在混合物中小心地加入濃氨水堿化，然后加入冰水。用乙醚(2×300ml)萃取混合物，萃取液用水(100ml)、鹽水(200ml)洗滌，然后用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)獲得需要的膏狀固體產(chǎn)物(15.2g)MS(ESP)244(MH+)(C11H11F2NS)NMR(CDCl3)δ2.48(m，2H)；2.82(t，2H)；3.30(m，2H)；3.80(brs，2H)；5.87(s，1H)；6.17(d，2H)。4-(4-苯甲氧基羰基氨基-2，6-二氟苯基)-5，6-二氫-2H-噻喃將4-(4-氨基-2，6-二氟苯基)-5，6-二氫-2H-噻喃(15.0g，66mM)溶于無水二氯甲烷(250ml)，加入吡啶(9.45g，113mM)，整個混合物在氮?dú)庀略?0℃攪拌?；旌衔镏械渭勇燃姿岜郊柞?17.1g，100mM)的無水二氯甲烷(25ml)溶液，然后在18小時內(nèi)將溫度升至室溫?；旌衔镉名}酸(1M，2×200ml)、鹽水(200ml)洗滌，然后用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)至少量體積，用異己烷稀釋獲得需要的白色固體產(chǎn)物(22.5g)。MS(ESP)362(MH+)(C19H17F2NO2S)NMR(DMSO-d6)δ2.38(m，2H)；2.78(t，2H)；3.24(m，2H)；5.15(s，2H)；5.89(s，1H)；7.17(d，2H)；7.38(m，5H)；10.18(s，1H)。(5R)-3-(3，5-二氟-4-(2，6-二氫-2H-噻喃-4-基)苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮將4-(4-苯甲氧基羰基氨基-2，6-二氟苯基)-5，6-二氫-2H-噻喃(22g，61mM)溶于無水四氫呋喃(235ml)，在氮?dú)庀聰嚢枥鋮s至-78℃。將正丁基鋰(1.6M的己烷溶液，38.2ml，0.61mM)在20分鐘內(nèi)緩慢加入，維持溫度低于-65℃。在同一溫度繼續(xù)攪拌10分鐘，然后在10分鐘內(nèi)滴加溶于四氫呋喃(15ml)的(R)-丁酸縮水甘油酯(8.8g，61mM)，維持溫度低于-60℃。讓溫度升至室溫，將混合物攪拌過夜。加入甲醇(25ml)，繼續(xù)攪拌10分鐘，然后加入碳酸氫鈉水溶液(5％，200ml)，用醋酸乙酯(400ml)萃取。用碳酸氫鈉(5％，100ml)和鹽水(100ml)洗滌，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)所得溶液，殘余物重新溶于二氯甲烷，用異己烷沉淀得到產(chǎn)物。用異丙醇重結(jié)晶獲得需要的產(chǎn)物(16.2g)。MS(ESP)328(MH+)(C15H15F2NO3S)NMR(DMSO-d6)δ2.39(m，2H)；2.80(t，2H)；3.27(m，2H)；3.53(m，1H)；3.66(m，1H)；3.81(dd，1H)；4.07(t，1H)；4.69(m，1H)；5.21(t，1H)；5.93(s，1H)；7.33(d，2H)。(5R)-3-(3，5-二氟-4-(2，6-二氫-1，1-二氧代-2H-噻喃-4-基)苯基)-5-羥甲基-噁唑烷-2-酮將(5R)-3-(3，5-二氟-4-(2，6-二氫-2H-噻喃-4-基)苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮(6.54g，20mM)溶于二氯甲烷(250ml)，在室溫下攪拌。滴加溶于二氯甲烷(90ml)中的3-氯過苯甲酸(80％，10g，46mM)，繼續(xù)攪拌1小時。加入過量的偏亞硫酸氫鈉水溶液，繼續(xù)攪拌10分鐘。加入過量的二氯甲烷(～1.5L)溶解所有的有機(jī)物，然后分離出有機(jī)相。用碳酸氫鈉水溶液(200ml)洗滌后用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)濾液減至少量體積，濾出所需要的產(chǎn)物(6.5g)。MS(ESP)360(MH+)(C15H15F2NO5S)NMR(DMSO-d6)δ2.82(m，2H)；3.34(m被H2O重疊，2H)；3.52(m，1H)；3.67(m，1H)；3.83(dd，1H)；3.91(m，2H)；4.08(t，1H)；4.82(m，1H)；5.22(t，1H)；5.83(t，1H)；7.38(d，2H)。(5R)-3-(3，5-二氟-4-(2，6-二氫-1，1-二氧代-2H-噻喃-4-基)苯基)-5-甲基-磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮將(5R)-3-(3，5-二氟-4-(2，6-二氫-1，1-二氧代-2H-噻喃-4-基)苯基)-5-羥甲基-噁唑烷-2-酮(6.1g，17mM)溶于無水四氫呋喃(400ml)，在氮?dú)庀轮糜诒≈袛嚢琛＜尤肴野?2.4g，23.7mM)，然后滴加甲磺酰氯(2.33g，20.3mM)。在0℃攪拌2小時后，混合物先用碳酸氫鈉水溶液(400ml)稀釋，然后蒸發(fā)除去四氫呋喃。殘余物用二氯甲烷(2×500ml)萃取，萃取液用硫酸鎂干燥。將濾液蒸發(fā)至剩少量，用異己烷稀釋沉淀，過濾得到所需要產(chǎn)物(8.0g)。MS(ESP)438(MH+)(C16H17F2NO7S2)NMR(DMSO-d6)δ2.82(m，2H)；3.25(s，3H)；3.33(m被H2O重疊，～2H)；3.84(dd，1H)；3.93(m，2H)；4.19(t，1H)；4.48(m，2H)；5.03(m，1H)；5.85(s，1H)；7.38(d，2H)。實(shí)施例45(5R)-3-(4-(1-苯甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮將(5R)-3-(4-(1-苯甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-疊氮基甲基-噁唑烷-2-酮(4.55g，11.2mM)和降冰片二烯(5.15g，56mM)溶于二噁烷(50ml)，回流加熱4小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，在硅膠上用MPLC分離產(chǎn)物，洗脫用5％甲醇的二氯甲烷?；旌舷嚓P(guān)部分，蒸發(fā)，用乙醚研磨結(jié)晶獲得所需要的樹膠產(chǎn)物(2.9g)。MS(ESP)434(MH+)(C24H24FN5O2)NMR(DMSO-d6)δ2.43(s，2H)；2.63(t，2H)；3.04(d，2H)；3.69(s，2H)；3.89(dd，1H)；4.24(t，1H)；4.84(d，2H)；5.14(m，1H)；5.98(s，1H)；7.32(m，8H)；7.75(s，1H)；8.15(s，1H)。
此化合物的中間體制備如下(5R)-3-(4-(1-苯甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-甲基磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮使(5R)-3-(4-(1-苯甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基-噁唑烷-2-酮(4.97g，13mM；WO97-30995)基本按照實(shí)施例1的相關(guān)中間體的工藝反應(yīng)，用乙醚研磨后獲得需要的產(chǎn)物，無需用色譜法提純(5.78g)。MS(ESP)461(MH+)(C23H25FN2O5S)NMR(DMSO-d6)δ2.43(s，2H)；2.62(t，2H)；3.03(d，2H)；3.25(s，3H)；3.58(s，2H)；3.84(dd，1H)；4.18(t，1H)；4.47(m，2H)；5.02(m，1H)；5.98(s，1H)；7.32(m，8H)。(5R)-3-(4-(1-苯甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-疊氮基甲基-噁唑烷-2-酮使(5R)-3-(4-(1-苯甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-甲基磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮(5.61g，12.2mM)基本按照實(shí)施例1的相關(guān)中間體的工藝反應(yīng)，例外的是用二甲基亞砜作為溶劑，獲得所需要的產(chǎn)物(4.66g)。MS(ESP)408(MH+)(C22H22FN5O2)NMR(DMSO-d6)δ2.45(s，2H)；2.62(t，2H)；3.05(d，2H)；3.56(s，2H)；3.71(m，3H)；4.15(t，1H)；4.88(m，1H)；5.95(s，1H)；7.31(m，8H)。實(shí)施例46(5R)-3-(4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮在氮?dú)庀略?-4℃滴加氟甲酸1-氯乙酯(1.09g，7.62mM)到(5R)-3-(4-(1-苯甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(2.75g，6.35mM)和N，N-二異丙基乙胺(165mg，1.27mM)的二氯甲烷(30ml)溶液中。將上述溶液攪拌30分鐘后蒸發(fā)。殘余物在硅膠上用MPLC提純，洗脫時梯度增加醋酸乙酯中的乙腈含量0-20％，獲得為結(jié)晶固體的氨基甲酸酯中間體。將它置于甲醇(50ml)中回流加熱20分鐘。蒸發(fā)除去溶劑，用醋酸乙酯研磨獲得所需要的鹽酸鹽產(chǎn)物(1.94g)。MS(ESP)344(MH+)(C17H18FN5O2)NMR(DMSO-d6)δ2.63(s，2H)；3.24(2d，2H)；3.72(d，2H)；3.92(m，1H)；4.23(t，1H)；4.83(d，2H)；5.15(m，1H)；6.03(s，1H)；7.29(dd，1H)；7.42(m，2H)；7.76(s，1H)；8.17(s，1H)；9.24(s，2H)；+1H(鹽酸鹽)。實(shí)施例47(5R)-3-(4-(1-甲?；?1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮將(5R)-3-(4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)-噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(450mg，1.19mM)和三乙胺(156mg，1.56mM)在甲酸乙酯(20ml)中回流加熱48小時。反應(yīng)混合物用醋酸乙酯(30ml)稀釋，然后用水和鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)獲得膠狀物，將其用乙醚研磨結(jié)晶得到所需要的產(chǎn)物(358mg)。MS(ESP)372(MH+)(C18H18FN5O3)NMR(DMSO-d6)δ2.38(br，2H)；3.59(m，2H)；3.91(dd，1H)；4.06(dd，2H)；4.22(t，1H)；4.83(d，2H)；5.13(m，1H)；6.00(2×s，1H)；7.23(dd，1H)；7.38(m，2H)；7.75(s，1H)；8.14(2×s，1H)；8.17(s，1H)。實(shí)施例48(5R)-3-(4-(1-苯甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮使(5R)-3-(4-(1-苯甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)-5-疊氮基甲基-噁唑烷-2-酮(850mg，2mM)基本按照實(shí)施例45的工藝反應(yīng)，獲得所需要的產(chǎn)物(550mg)。MS(ESP)452(MH+)(C24H23F2N5O2)NMR(DMSO-d6)δ2.29(s，2H)；2.61(t，2H)；3.05(s，2H)；3.59(s，2H)；3.88(dd，1H)；4.21(t，1H)；4.80(d，2H)；5.15(m，1H)；5.78(s，1H)；7.29(m，7H)；7.75(s，1H)；8.15(s，1H)。
此化合物的中間體制備如下(5R)-3-(4-(1-苯甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)-5-甲基磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮使(5R)-3-(4-(1-苯甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)-5-羥甲基-噁唑烷-2-酮(WO99-64417；8.4g，21mM)基本按照實(shí)施例1的相關(guān)中間體的工藝反應(yīng)，用乙醚研磨后獲得所需要的無需用色譜法提純的產(chǎn)物(9.38g)。NMR(DMSO-d6)δ2.30(s，2H)；2.62(t，2H)；3.05(d，2H)；3.24(s，3H)；3.58(s，2H)；3.82(dd，1H)；4.17(t，1H)；4.46(m，2H)；5.02(br s，1H)；5.78(s，1H)；7.30(m，7H)。(5R)-3-(4-(1-苯甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)-5-疊氮基甲基-噁唑烷-2-酮使(5R)-3-(4-(1-苯甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)-5-甲基磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮(4.06g，8.5mM)基本按照實(shí)施例1的相關(guān)中間體的工藝反應(yīng)，例外的是使用二甲基亞砜作為溶劑。處理后，殘余物在硅膠上通過MPLC提純，用含50％異己烷的醋酸乙酯洗脫，將其用醋酸乙酯以及異己烷研磨結(jié)晶獲得需要的樹膠產(chǎn)物(2.84g)。MS(ESP)408(MH+)(C22H21F2N5O2)NMR(DMSO-d6)δ2.31(s，2H)；2.62(t，2H)；3.05(d，2H)；3.60(s，2H)；3.75(m，3H)；4.12(t，1H)；4.90(m，1H)；5.88(s，1H)；7.30(m，7H)。實(shí)施例49(5R)-3-(4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮使(5R)-3-(4-(1-苯甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(1.13g，2.5mM)基本按照實(shí)施例46的工藝反應(yīng)獲得需要的其鹽酸鹽產(chǎn)物(665mg)。MS(ESP)362(MH+)(C17H17F2N5O2)NMR(DMSO-d6)δ2.55(重疊DMSO，～2H)；3.29(重疊H2O，～2H)；3.79(d，2H)；3.90(dd，1H)；4.23(t，1H)；4.82(d，2H)；5.19(m，1H)；5.90(s，1H)；7.31(d，2H)；7.76(s，1H)；8.18(s，1H)；9.25(s，2H)；+1H(鹽酸鹽)。實(shí)施例50(5R)-3-(4-(1-甲?；?1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮使(5R)-3-(4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)-噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(450mg，1.13mM)基本按照實(shí)施例47的工藝反應(yīng)獲得所需要的產(chǎn)物(387mg)。MS(ESP)390(MH+)(C18H17F2N5O3)NMR(DMSO-d6)δ2.33(2×s，2H)；3.60(m，2H)；3.90(dd，1H)；4.05(2×d，2H)；4.23(t，1H)；4.82(d，2H)；5.18(m，1H)；5.90(2×s，1H)；7.28(d，2H)；7.75(s，1H)；8.13(2×s，1H)；8.16(2×s，1H)。實(shí)施例51(5R)-3-(4-(1-(2-乙酸基乙?；?-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(5R)-3-(4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(650mg，1.64mM)的丙酮(20ml)和水(10ml)的溶液用碳酸氫鈉(1.38g，16.4mM)處理，然后將混合物冷卻到0-4℃。滴加乙酸基乙酰氯(448mg，3.28mM)，將反應(yīng)混合物在0-4℃攪拌20分鐘，然后讓溫度升至室溫。用水稀釋后將反應(yīng)混合物用醋酸乙酯徹底萃取。分離出有機(jī)相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)除去溶劑，殘余物用乙醚研磨獲得所需要的產(chǎn)物(702mg)。MS(ESP)462(MH+)(C21H21F2N5O5)NMR(DMSO-d6)δ2.09(s，3H)；2.36(2×s，2H)；3.60(m，2H)；3.89(dd，1H)；4.09(br，2H)；4.23(t，1H)；4.83(m，4H)；5.18(m，1H)；5.89(s，1H)；7.29(d，2H)；7.78(s，1H)；8.20(s，1H)。實(shí)施例52((5R)-3-(4-(1-(2-羥基乙酰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮將(5R)-3-(4-(1-(2-乙酸基乙?；?-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(430mg，0.93mM)在室溫下與飽和甲醇氨溶液(10ml)攪拌18小時。最初的懸浮液產(chǎn)生一種溶液，產(chǎn)物從溶液中結(jié)晶出來。反應(yīng)混合物用乙醚稀釋，然后濾出產(chǎn)物，用乙醚洗滌(337mg)。MS(ESP)420(MH+)(C19H19F2N5O4)NMR(DMSO-d6)δ2.32(2×s，2H)；3.54(br，1H)；3.68(br，1H)；3.99(dd，1H)；4.10(m，4H)；4.24(t，1H)；4.58(m，1H)；4.82(d，2H)；5.18(m，1H)；5.88(br，1H)；7.28(d，2H)；7.77(s，1H)；8.17(s，1H)。實(shí)施例53(5R)-3-(4-(1-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮將(5R)-3-(4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(650mg，1.64mM)的無水二氯甲烷(20ml)溶液在0-4℃用吡啶(648mg，8.2mM)處理，然后滴加(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羰基氯(430mg，2.64mM)。讓溶液溫度升至室溫，攪拌1小時。反應(yīng)混合物用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)成膠狀物，將其用乙醚研磨很容易結(jié)晶獲得標(biāo)題化合物(788mg)。MS(ESP)490(MH+)(C23H25F2N5O5)NMR(DMSO-d6)δ1.32(d，6H)；2.34(2×s，2H)；3.87(dd，1H)；4.09(t，1H)；4.20(t，2H)；3.00-4.30(m，4H)；4.80(d，2H)；4.90(m，1H)；5.15(m，1H)；5.89(s，1H)；7.25(d，2H)；7.75(s，1H)；8.17(s，1H)。實(shí)施例54(5R)-3-(4-(1-((2S)-2，3-二羥基丙?；?-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮攪拌(5R)-3-(4-(1-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(700mg，1.43mM)的四氫呋喃(25ml)溶液，加入鹽酸水溶液(1M，15ml)，上述混合物在室溫下攪拌2天。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物用水處理(10ml)。加入醋酸鈉水溶液(10％，10ml)，濾出沉淀，用乙醇和乙醚洗滌獲得標(biāo)題化合物(514mg)。MS(ESP)450(MH+)(C20H21F2N5O5)NMR(DMSO-d6)δ2.33(m，2H)；3.51(m，3H)；3.71(br，2H)；3.90(dd，1H)；4.00-4.40(復(fù)合峰，3H)；4.67(m，1H)；4.82(d，2H)；4.92(m，1H)；5.15(m，1H)；5.87(s，1H)；7.27(d，2H)；7.76(s，1H)；8.17(s，1H)。實(shí)施例55(5R)-3-(4-(1-(2-乙酸基乙?；?-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮使(5R)-3-(4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)-噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(803mg，2.11mM)基本按照實(shí)施例51的工藝反應(yīng)獲得所需要的產(chǎn)物(767mg)。MS(ESP)444(MH+)(C21H22FN5O5)NMR(DMSO-d6)δ2.00(s，3H)；2.41(s，2H)；3.59(m，2H)；3.90(dd，1H)；4.09(s，2H)；4.25(t，1H)；4.83(m，4H)；5.15(m，1H)；5.98(s，1H)；7.25(dd，1H)；7.40(m，2H)；7.76(s，1H)；8.17(s，1H)。實(shí)施例56(5R)-3-(4-(1-(2-羥基乙酰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮使(5R)-3-(4-(1-(2-乙酸基乙?；?-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(443mg，1mM)基本按照實(shí)施例51的工藝反應(yīng)獲得所需要的產(chǎn)物(370mg)。MS(ESP)402(MH+)(C19H20FN5O4)NMR(DMSO-d6)δ2.45(s，2H)；3.60(m，2H)；3.89(dd，1H)；4.12(m，4H)；4.25(t，1H)；4.55(m，1H)；4.82(d，2H)；5.15(m，1H)；6.00(d，1H)；7.25(dd，1H)；7.40(m，2H)；7.75(s，1H)；8.16(s，1H)。實(shí)施例57(5R)-3-(4-(1-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮使(5R)-3-(4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)-噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(651mg，1.71mM)基本按照實(shí)施例53的工藝反應(yīng)獲得所需要的產(chǎn)物(697mg)。MS(ESP)472(MH+)(C23H26FN5O5)NMR(DMSO-d6)δ1.31(m，6H)；2.40(s，2H)；3.60-4.30(復(fù)合峰，8H)；4.83(d，2H)；4.90(m，1H)；5.15(m，1H)；6.00(s，1H)；7.15(dd，1H)；7.40(m，2H)；7.73(s，1H)；8.15(s，1H)。實(shí)施例58(5R)-3-(4-(1-((2S)-2，3-二羥基丙?；?-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮使(5R)-3-(4-(1-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(600mg，1.27mM)基本按照實(shí)施例54的工藝反應(yīng)獲得所需要的產(chǎn)物(443mg)。MS(ESR)432(MH+)(C20H22FN5O5)NMR(DMSO-d6)δ2.40(br，2H)；3.3 5-3.85(復(fù)合峰，4H)；3.90(dd，1H)；4.10(s，1H)；4.25(t，2H)；4.35(m，1H)；4.65(m，1H)；4.82(d，2H)；4.93(m，1H)；5.13(m，1H)；6.00(s，1H)；7.22(dd，1H)；7.38(m，2H)；7.73(s，1H)；8.15(s，1H)實(shí)施例59(5R)-3-(4-(1-苯甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-2-基甲基)噁唑烷-2-酮將(5R)-3-(4-(1-苯甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)-5-甲基磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮(2.39g，5.0mM)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(25ml)，用1，2，3-三唑(690mg，10mM)和無水碳酸鉀(1.38g，10mM)處理，然后在80℃攪拌3小時。反應(yīng)混合物用水稀釋，用醋酸乙酯萃取。有機(jī)相用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)獲得膠狀物，將其在硅膠上通過MPLC提純，洗脫時梯度增加異己烷中的醋酸乙酯含量從10到100％。合并的合適部分用乙醚研磨結(jié)晶獲得兩種樹膠產(chǎn)物。極性較小的部分鑒定為所需要的產(chǎn)物(1.45g)。MS(ESP)452(MH+)(C24H23F2N5O2)NMR(DMSO-d6)δ2.31(s，2H)；2.62(t，2H)；3.05(d，2H)；3.59(s，2H)；3.89(dd，1H)；4.21(t，1H)；4.83(m，2H)；5.21(m，1H)；5.78(s，1H)；7.27(m，7H)；7.82(s，2H)。
極性較大的產(chǎn)物(760mg)證實(shí)為實(shí)施例48的1-取代三唑異構(gòu)體。實(shí)施例60(5R)-3-(4-(1-苯甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮使(5R)-3-(4-(1-苯甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)-5-甲基磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮(956mg，2.0mM)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(12ml)，用1，2，4-三唑(173mg，2.5mM)和無水碳酸鉀(690g，5.0mM)處理，然后在80℃攪拌18小時。反應(yīng)混合物用水稀釋，用醋酸乙酯萃取。有機(jī)相用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)獲得膠狀物，將其在硅膠上通過MPLC提純，洗脫時梯度增加醋酸乙酯中乙腈的含量從0到20％。用乙醚研磨后，蒸發(fā)合適部分獲得標(biāo)題化合物(719mg)。MS(ESP)452(MH+)(C24H23F2N5O2)NMR(DMSO-d6)δ2.30(s，2H)；2.61(s，2H)；3.05(d，2H)；3.69(s，2H)；3.80(dd，1H)；4.20(t，1H)；4.60(m，2H)；5.09(m，1H)；5.80(s，1H)；7.30(m，7H)；6.99(s，1H)；8.56(s，1H)。實(shí)施例61(5R)-3-(4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮使(5R)-3-(4-(1-苯甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(631mg，1.4mM)基本按照實(shí)施例46的工藝反應(yīng)獲得所需要產(chǎn)物的鹽酸鹽(401mg)。MS(ESP)362(MH+)(C17H17F2N5O2)NMR(DMSO-d6)δ2.55(重疊DMSO，～2H)；3.25(重疊H2O，～2H)；3.73(s，2H)；3.9(dd，1H)；4.17(t，1H)；4.60(t，2H)；5.10(m，1H)；5.87(s，1H)；7.27(d，2H)；7.98(s，1H)；8.55(s，1H)；9.23(s，2H)；+1H(鹽酸鹽)。實(shí)施例62(5R)-3-(4-(1-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮使(5R)-3-(4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(399mg，1.0mM)基本按照實(shí)施例53的工藝反應(yīng)，例外的是需要在硅膠上通過MPLC提純，洗脫用含5％甲醇的二氯甲烷，獲得所需要的產(chǎn)物(288mg)。MS(ESP)490(MH+)(C23H25F2N5O5)NMR(DMSO-d6)δ1.32(d，6H)；2.35(m，2H)；3.70(m，2H)；3.90(dd，1H)；3.95-4.30(復(fù)合峰，5H)；4.60(m，2H)；4.88(m，1H)；5.10(m，1H)；5.85(s，1H)；7.25(d，2H)；7.98(s，1H)；8.55(s，1H)。實(shí)施例63(5R)-3-(4-(1-((2S)-2，3-二羥基丙酰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮使(5R)-3-(4-(1-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(269mg，0.55mM)基本按照實(shí)施例54的工藝反應(yīng)獲得所需要的產(chǎn)物(130mg)。MS(ESP)450(MH+)(C20H21F2N5O5)NMR(DMSO-d6)δ2.35(m，2H)；3.52(m，2H)；3.72(br，2H)；3.92(dd，1H)；4.00-4.45(復(fù)合峰，4H)；4.65(m，3H)；4.98(m，1H)；5.15(m，1H)；5.90(s，1H)；7.30(d，2H)；8.00(s，1H)；8.55(s，1H)。實(shí)施例64(5R)-3-(4-(1-((2R)-2-羥基-3-甲硫基丙?；?-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮將(5R)-3-(4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)-噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(400mg，1.05mM)、(2R)-2-羥基-3-甲硫基丙酸(143mg，1.05mM；WO92-00276)、1-羥基苯并三唑(184mg，1.37mM)和N，N-二異丙基乙胺(177mg，1.37mM)溶于二氯甲烷(10ml)中，并逐量加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(263mg，1.37mM)，將上述混合物攪拌過夜。除去溶劑，粗產(chǎn)物用硅膠快速色譜法提純，洗脫用含2％甲醇的二氯甲烷，獲得透明的很容易結(jié)晶的油狀標(biāo)題化合物(480mg)。MS(ESP)462(MH+)(C21H24FN5O4S)NMR(DMSO-d6)δ2.10(s，3H)；2.43(m，2H)；2.61(m，1H)；2.78(m，1H)；3.65(m，2H)；3.90(m，1H)；4.17(m，2H)；4.24(t，1H)；4.50(m，1H)；4.84(d，2H)；5.15(m，1H)；5.44(dd，1H)；6.03(s，1H)；7.20-7.45(m，3H)；7.77(s，1H)；8.17(s，1H)。實(shí)施例65(5R)-3-(4-(1-((2R)-2-羥基-3-甲基磺?；；?-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮將(5R)-3-(4-(1-((2R)-2-羥基-3-甲硫基丙?；?-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(430mg，0.93mM)于0℃在二氯甲烷(15ml)中攪拌，逐量加入3-氯過苯甲酸(70％，456mg，1.87mM)。上述溶液在0℃攪拌1小時。加入二氯甲烷(50ml)，混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用硅膠快速色譜法提純，洗脫用含4％甲醇的二氯甲烷，獲得白色固體的標(biāo)題化合物(349mg)。MS(ESP)494(MH+)(C21H24FN5O6S)NMR(DMSO-d6)δ2.18-4.23(m，8H)；3.03(s，3H)；3.92(m，1H)；4.23(t，1H)；4.78(m，1H)；4.83(d，2H)；5.14(m，1H)；6.02(dd，1H)；6.04(s，1H)；7.20-7.46(m，3H)；7.75(s，1H)；8.17(s，1H)。實(shí)施例66(5S)-3-(4-(1-苯甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-(2-氧代-3H-1，3-噁唑-3-基甲基)噁唑烷-2-酮將(5R)-3-(4-(1-苯甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基-噁唑烷-2-酮(2.92g，7.3mM；WO97-30995)在四氫呋喃(60ml)中攪拌，加入3H-噁唑-2-酮(0.69g，8.12mM)和三丁基膦(1.77g，8.75mM)?；旌衔镌诘?dú)庀略凇鏀嚢?，逐量加?，1’-偶氮二羰基二哌啶(2.06g，8.18mM)。讓反應(yīng)混合物升至室溫，攪拌過夜。濾除沉淀物，并將溶劑除去。所獲得的油溶于二氯甲烷(30ml)中，在0℃攪拌30分鐘，進(jìn)一步將沉淀物除去。所得濾液用硅膠快速色譜法提純，洗脫用醋酸乙酯含量從60％到80％梯度增加的異己烷，獲得原料與產(chǎn)物的混合物，將其再次用色譜法(用含3％MeOH的二氯甲烷洗脫)提純獲得為白色固體的標(biāo)題化合物(30mg)。MS(ESP)468(MH+)(C25H23F2N3O4)NMR(DMSO-d6)δ2.28(m，2H)；2.62(t，2H)；3.04(m，2H)；3.57(s，2H)；3.78-3.95(m，3H)；4.17(t，1H)；4.96(m，1H)；5.78(s，1H)；7.07(d，1H)7.19(d，1H)；7.21-7.35(m，7H)。實(shí)施例67(5S)-3-(4-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯基)-5-(2-氧代-1H-吡啶-1-基甲基)噁唑烷-2-酮將2-羥基吡啶(108mg，1.14mM)在氮?dú)庀略谑覝叵录尤霘浠?60％分散于油中的分散液，48mg，1.2mM)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)攪拌懸浮液中。反應(yīng)物攪拌30分鐘，然后一次加入(5R)-3-(4-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯基)-5-甲基磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮(400mg，1.08mM；WO97-09328)。攪拌混合物，在60℃加熱5小時，然后用水(20ml)驟冷，用醋酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌兩次，用飽和鹽水洗滌一次，用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)至橙色油狀物，將其用硅膠快速色譜法提純，洗脫用含2.5％甲醇的二氯甲烷，獲得為無色固體的標(biāo)題化合物(115mg)。MS(ESP)371(MH+)(C20H19FN2O4)NMR(CDCl3)δ2.50(m，2H)；3.90(m，3H)；4.15(t，1H)；4.22(dd，1H)；4.31(m，2H)；4.46(dd，1H)；5.17(m，1H)；6.06(m，1H)；6.25(t，1H)；6.60(d，1H)；7.14(dd，1H)；7.26(t，1H)；7.30-7.45(m，3H)。實(shí)施例68(5R)-3-(4-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯基)-5-(2-氧代-2H-)噠嗪(pyridaz)-1-基甲基)噁唑烷-2-酮將偶氮二羧酸二異丙酯(248mg，1.2mM)在室溫下加入到(5R)-3-(4-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮(300mg，1.02mM)、2H-噠嗪-3-酮(118mg，1.22mM)和三苯基膦(340mg，1.30mM)的四氫呋喃(8ml)溶液中。攪拌上述反應(yīng)物30分鐘，然后蒸發(fā)除去溶劑，殘余物用硅膠快速色譜法提純，用甲醇梯度含量從0到100％的醋酸乙酯洗脫，獲得為無色固體的標(biāo)題化合物(219mg)。MS(ESP)372(MH+)(C19H18FN3O4)NMR(CDCl3)δ2.50(m，2H)；3.90(t，2H)；3.96(d，1H)；4.12(t，1H)；4.32(m，2H)；4.50(dd，1H)；4.58(dd，1H)；5.14(m，1H)；6.05(m，1H)；6.96(dd，1H)；7.17-7.28(m，3H)；7.38(dd，1H)；7.81(m，1H)。實(shí)施例69(5R)-3-(4-(1-苯甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3氟苯基)-5-(四唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮和(5R)-3-(4-(1-苯甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-(四唑-2-基甲基)噁唑烷-2-酮將偶氮二羧酸二乙酯(2.28g，13.1mM)在氮?dú)庀录尤肴苡谒臍溥秽?150ml)的(5R)-3-(4-(1-苯甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮(5.0g，13.1mM；WO97-30995)、1H-四唑(0.91g，13.0mM)和三苯基膦(3.43g，13.1mM)的混合物中，其中所述混合物預(yù)冷于冰/水中。然后將反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌18小時。蒸發(fā)除去溶劑，所得褐色油狀物溶于二氯甲烷(80ml)中，在過濾前用冰水冷卻。濾液用MPLC提純，其中使用硅膠，用醋酸乙酯洗脫獲得標(biāo)題化合物；較小極性的2-四唑異構(gòu)體首先洗出。各自用強(qiáng)陽離子交換色譜法(10g Bond Elut_)提純，其中先用梯度增加二氯甲烷中的甲醇含量從0到5％洗脫，然后用含3％880氨水的9∶1二氯甲烷和甲醇混合物洗脫，獲得為無色固體的2-四唑(2.61g)和1-四唑異構(gòu)體(0.44g)。2-四唑MS(ESP)435(MH+)(C23H23FN6O2)NMR(DMSO-d6)δ2.42(m，2H)；2.60(t，2H)，3.05(d，2H)，3.58(s，2H)；3.91(dd，1H)；4.30(t，1H)；5.11-5.31(m，3H)；5.97(m，1H)；7.19-7.44(m，8H)；9.01(s，1H)。1-四唑MS(ESP)435(MH+)(C23H23FN6O2)NMR(DMSO-d6)δ2.43(m，2H)；2.60(t，2H)；3.04(d，2H)；3.58(s，2H)；3.92(dd，1H)；4.25(t，1H)；4.93(d，2H)；5.17(m，1H)；5.97(m，1H)；7.19-7.44(m，8H)；9.48(s，1H)。實(shí)施例70(5R)-3-(4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-(四唑-2-基甲基)噁唑烷-2-酮在氮?dú)庀?，將氯甲?-氯乙酯(1.18g，8.3mM)滴加入(5R)-3-(4-(1-苯甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-(四唑-2-基甲基)噁唑烷-2-酮(2.56g，5.90mM)和N，N-二異丙基乙胺(0.230mg，1.77mM)的二氯甲烷(50ml)的攪拌溶液中，同時用冰/水冷卻。反應(yīng)混合物在冰點(diǎn)溫度攪拌30分鐘，然后將褐色溶液用MPLC提純，其中使用硅膠，用含75％醋酸乙酯的異己烷洗脫。所得氨基甲酸酯中間體溶于甲醇中(60ml)，在60℃加熱30分鐘。蒸發(fā)除去溶劑，用乙醚研磨獲得標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(1.76g)。MS(ESP)345(MH+)(C16H17FN6O2)NMR(DMSO-d6)δ2.65(s，2H)；3.28(t，2H)；3.72(d，2H)；3.92(dd，1H)；4.30(t，1H)；5.11-5.32(m，3H)；6.03(m，1H)；7.28(m，1H)；7.38-7.50(m，2H)；9.05(s，1H)；9.30(br s；2H)。實(shí)施例71(5R)-3-(4-(1-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-(四唑-2-基甲基)噁唑烷-2-酮將(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羰基氯(350mg，2.10mM)滴加入(5R)-3-(4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-(四唑-2-基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(500mg，1.31mM)和吡啶(0.52g，6.57mM)的二氯甲烷(20ml)攪拌懸浮液中，同時用冰/水冷卻。讓反應(yīng)物溫度升至室溫，攪拌1小時。所得溶液用水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)濃縮。加入乙醚獲得為黃色固體的標(biāo)題化合物(600mg)。MS(ESP)473(MH+)(C22H25FN6O5)NMR(DMSO-d6)δ1.30-1.38(m，6H)；2.43(部分被DMSO遮蔽，2H)；3.61-3.80(m，2H)；3.94(dd，1H)；4.06-4.33(m，5H)；4.90(m，1H)；5.10-5.31(m，3H)；6.01(m，1H)；7.24(m，1H)；7.35-7.48(m，2H)；9.04(s，1H)。實(shí)施例72(5R)-3-(4-(1-(2-乙酸基乙酰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-(四唑-2-基甲基)噁唑烷-2-酮將乙酸基乙?；?0.356mg，2.63mM)滴加到(5R)-3-(4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-(四唑-2-基甲基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(500mg，1.31mM)和碳酸氫鈉(1.10g，13.1mM)的水(10ml)和丙酮(20ml)攪拌混合溶液中，同時用冰/水冷卻。讓反應(yīng)混合物升至室溫，攪拌16小時，然后用水(80ml)稀釋，用醋酸乙酯(3×80ml)萃取?；旌陷腿∫河蔑柡望}水洗滌，硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)獲得黃色油狀物。將其用乙醚研磨獲得為黃色固體的標(biāo)題化合物(390mg)MS(ESP)445(MH+)(C20H21FN6O5)NMR(DMSO-d6)δ2.10(s，3H)；2.42(部分被DMSO遮蔽，2H)；3.51-3.68(m，2H)；3.94(dd，1H)；4.09(m，2H)；4.29(t，1H)；4.82(m，2H)；5.10-5.30(m，3H)；6.00(m，1H)；7.24(m，1H)；7.35-7.49(m，2H)；9.02(s，1H)。實(shí)施例73(5R)-3-(4-(1-((2S)-2，3-二羥基丙?；?-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-(四唑-2-基甲基)噁唑烷-2-酮將(5R)-3-(4-(1-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-(四唑-2-基甲基)噁唑烷-2-酮(550mg，1.17mM)在四氫呋喃(25ml)和鹽酸水溶液(1M，10ml)中的混合物在室溫?cái)嚢?4小時，蒸發(fā)濃縮得到固體。濾出固體，用水洗滌，然后用少量乙醇洗滌，然后用乙醚研磨獲得為無色固體的標(biāo)題化合物(450mg)。MS(ESP)433(MH+)(C19H21FN6O5)NMR(DMSO-d6)δ2.41(部分被DMSO遮蔽，2H)；3.41-4.42(m，11H)；5.11-5.32(m，3H)；6.01(m，1H)；7.25(m，1H)；7.35-7.48(m，2H)；9.04(s，1H)。實(shí)施例74(5R)-3-(4-(1-(2-羥基乙酰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-(四唑-2-基甲基)噁唑烷-2-酮將(5R)-3-(4-(1-(2-乙酸基乙酰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-(四唑-2-基甲基)噁唑烷-2-酮(365mg，0.82mM)用飽和的氨甲醇溶液(40ml)處理，微微加熱使其完全溶解，然后在室溫?cái)嚢?0小時。蒸發(fā)除去溶劑獲得橙色油狀物，將其用乙醚研磨獲得為淡黃色固體的標(biāo)題化合物(211mg)。MS(ESP)403(MH+)(C18H19FN6O4)NMR(DMSO-d6)δ2.45(部分被DMSO遮蔽，2H)；3.50-3.70(m，2H)；3.92(dd，1H)；4.03-4.19(m，4H)；4.30(t，1H)；4.55-4.65(m，1H)；5.10-5.31(m，3H)；5.95-6.04(m，1H)；7.23(m，1H)；7.34-7.48(m，2H)；9.04(s，1H)。實(shí)施例75(5R)-3-(3，5-二氟-4-(3，6-二氫-1，1-二氧代-2H-噻喃-4-基)苯基)-5-(四唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮和(5R)-3-(3，5-二氟-4-(3，6-二氫-1，1-二氧代-2H-噻喃-4-基)苯基)-5-(四唑-2-基甲基)噁唑烷-2-酮將(5R)-3-(3，5-氟-4-(2，6-二氫-1，1-二氧代-2H-噻喃-4-基)苯基)-5-甲基磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮(437mg，1mM)基本上按照實(shí)施例34工藝用1H-四唑(105mg，1.5mM)處理，例外的是將混合物加熱至75℃反應(yīng)2小時。醋酸乙酯萃取所得粗產(chǎn)物用色譜法提純，其中使用10g硅膠Mega bond Elut_柱，洗脫時梯度增加極性，二氯甲烷中醋酸乙酯含量從0到100％?；旌鲜紫认疵摦a(chǎn)物相關(guān)部分，獲得極性較小的四唑-2-基異構(gòu)體(206mg)。MS(ESP)412(MH+)(C16H15F2N5O4S)NMR(DMSO-d6)δ2.82(m，2H)；3.32(m被H2O重疊，～2H)；3.93(重疊m，3H)；4.28(t，1H)；5.15(d，1H)；5.24(d，1H)；5.30(m，1H)；5.75(br s，1H)；7.31(d，2H)；9.03(s，1H)。
第二部分洗脫產(chǎn)物為1-異構(gòu)體(105mg)。MS(ESP)412(MH+)(C16H15F2N5O4S)NMR(DMSO-d6)δ2.81(m，2H)；3.33(m被H2O重疊，～2H)；3.92(重疊m，3H)；4.26(t，1H)；4.93(d，2H)；5.18(m，1H)；5.74(s，1H)；7.31(d，2H)；9.48(s，1H)。實(shí)施例76(5R)-3-(4-(1-異丙基磺酰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮將(5R)-3-(4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)-噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(380mg，1mM)溶于水(5ml)，然后將其用丙酮(10ml)稀釋，加入固體碳酸氫鈉(0.84g，10mM)。攪拌混合物并冷卻至0℃，滴加異丙基磺酰氯(285mg，2mM)。攪拌5小時后，加入相同量的磺酰氯，再繼續(xù)攪拌18小時。蒸發(fā)除去大部分的丙酮，殘余物用水(50ml)稀釋，用醋酸乙酯(3×20ml)萃取。萃取液用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。蒸發(fā)所得殘留油狀物用色譜法提純，其中使用10g硅膠Mega Bond Elut_柱，洗脫時梯度增加極性，二氯甲烷中甲醇含量從0到5％。混合相關(guān)部分，蒸發(fā)獲得所需要的化合物(205mg)。MS(ESP)450(MH+)(C20H24FN5O4S)NMR(CDCl3)δ1.37(d，6H)；2.53(br，2H)；3.22(七重峰，1H)；3.56(td，2H)；3.94(dd，1H)；4.03(m，2H)；4.16(t，1H)；4.78(d，2H)；5.06(m，1H)；5.92(m，1H)；7.07(dd，1H)；7.19(td，1H)；7.29(dd，1H)；7.74(d，1H)；7.78(d，1H)。實(shí)施例77(5R)-3-(4-(1-甲基磺?；?1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮將(5R)-3-(4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)-噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(380mg；1mM)懸浮于二氯甲烷(15ml)，加入4-二甲基氨基吡啶(305mg，2.5mM)，將混合物劇烈地?cái)嚢?5分鐘。在氮?dú)庀吕鋮s至0℃后，滴加甲磺酰氯(229mg，2mM)，將混合物在室溫下攪拌18小時。除去析出的沉淀，濃縮有機(jī)層，然后用色譜法提純，其中使用10g硅膠Mega Bond Elut_柱，洗脫時梯度增加極性，二氯甲烷中甲醇含量從0到5％。混合相關(guān)部分，蒸發(fā)獲得所需要的產(chǎn)物(30mg)。MS(ESP)422(MH+)(C18H20FN5O4S)NMR(DMSO-d6)δ2.52(br，2H)；2.92(s，3H)；3.34(t，2H)；3.84(m，2H)；3.89(dd，1H)；4.23(t，1H)；4.82(d，2H)；6.01(br，1H)；7.23(dd，1H)；7.36(t，1H)；7.40(dd，1H)；7.74(d，1H)；8.14(d，1H)。實(shí)施例78(5R)-3-(4-(1-乙基磺?；?1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮將(5R)-3-(4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)-噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(380mg，1mM)基本按照實(shí)施例77的方法用乙磺酰氯處理，用色譜法提純后獲得所需要的產(chǎn)物(21mg)。MS(ESP)436(MH+)(C19H22FN5O4S)NMR(CDCl3)δ1.39(t，3H)；2.55(br，2H)；3.02(q，2H)；3.53(t，2H)；3.94(dd，1H)；3.99(m，2H)；4.16(t，1H)；4.78(d，2H)；5.06(m，1H)；5.92(br，1H)；7.06(dd，1H)；7.19(t，1H)；7.29(dd，1H)；7.74(d，1H)；7.78(d，1H)。實(shí)施例79(5R)-3-(4-(1-三氟甲基磺?；?1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(5R)-3-(4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)-噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(380mg，1mM)基本按照實(shí)施例76的方法用三氟甲磺酰氯處理。粗產(chǎn)物用色譜法提純，其中使用5g硅膠MegaBond Elut_柱，洗脫時梯度增加極性，二氯甲烷中甲醇含量從0到10％?；旌舷嚓P(guān)部分，蒸發(fā)獲得所需要的產(chǎn)物(444mg)。MS(ESP)476(MH+)(C18H17F4N5O4S)NMR(DMSO-d6)δ2.55(br，2H)；3.71(t，2H)；3.88(dd，1H)；4.16(m，2H)；4.23(t，1H)；4.81(d，2H)；5.13(m，1H)；6.02(br，1H)；7.24(dd，1H)；7.38(t，1H)；7.42(dd，1H)；7.74(d，1H)；8.14(d，1H)。實(shí)施例80(5R)-3-(4-(1-(3-氯丙基)磺?；?1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(5R)-3-(4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)-噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(380mg，1mM)基本按照實(shí)施例76的方法用3-氯丙基磺酰氯處理。反應(yīng)后，濾出沉淀，用水(10ml)、乙醚(2×10ml)洗滌，然后干燥獲得所需要的產(chǎn)物(245mg)。MS(ESP)484(MH+)(C20H23ClFN5O4S)NMR(DMSO-d6)δ2.12(五重峰，2H)；2.49(br，被DMSO遮蔽，～2H)；3.21(t，2H)；3.42(t，2H)；3.73(t，2H)；3.89(重疊m，3H)；4.23(t，1H)；4.82(d，2H)；5.13(m，1H)；6.01(br，1H)；7.23(dd，1H)；7.35(t，1H)；7.41(dd，1H)；7.74(d，1H)；8.14(d，1H)。實(shí)施例81(5R)-3-(4-(1-(2-甲氧基乙基)磺?；?1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(5R)-3-(4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)-噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(380mg，1mM)基本按照實(shí)施例79的方法用2-甲氧基乙基磺酰氯處理。用色譜法獲得所需要的產(chǎn)物(65mg)。MS(ESP)466(MH+)(C20H24FN5O5S)NMR(CDCl3)δ2.55(br，2H)；3.25(t，2H)；3.37(s，3H)；3.50(t，2H)；3.77(t，2H)；3.92(m，1H)；3.97(m，2H)；4.16(t，1H)；4.78(d，2H)；5.06(m，1H)；5.91(br，1H)；7.06(dd，1H)；7.18(t，1H)；7.29(dd，1H)；7.74(d，1H)；7.78(d，1H)。實(shí)施例82(5R)-3-[3-氟-4-(1(R，S)-氧代-3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮 將(5R)-3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(實(shí)施例83；1.25g，3.5mmol)在室溫下在甲醇和醋酸乙酯(1∶1，50ml)中攪拌。滴加高碘酸鈉(0.93g，4.3mmol)的水(10ml)溶液，將上述混合物攪拌18小時。過濾除去析出的鹽，在真空下除去溶劑。殘余物用色譜法提純，其中使用硅膠，洗脫時先用含25％丙酮的二氯甲烷洗脫，然后用含5％到7％甲醇的二氯甲烷洗脫，獲得標(biāo)題化合物(1.152g)。MS(ESP)377(MH+)(C17H17FN4O3S)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.57(m，1H)；2.91(m，1H)；2.97(m，1H)；3.13(m，1H)；3.39(m，1H)；3.67(m，1H)；3.92(dd，1H)；4.27(dd，1H)；4.86(m，2H)；5.17(m，1H)；5.84(m，1H)；7.28(dd，1H)；7.39(dd，1H)；7.45(dd，1H)；7.79(d，1H)；8.20(d，1H)。實(shí)施例83(5R)-3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮 (5R)-3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-5-疊氮基甲基噁唑烷-2-酮(2g，5.7mmol)溶于二噁烷(10ml)。加入二環(huán)[2.2.1]庚-2，5-二烯(3.1ml，28.7mmol)，在氮?dú)庀禄亓?8小時。溶劑真空蒸發(fā)除去，殘余物用硅膠色譜法提純，洗脫用含25％醋酸乙酯的二氯甲烷，獲得標(biāo)題化合物(1.51g)。MS(ESP)361(MH+)(C17H17FN4O2S)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.56(m，2H)；2.83(dd，2H)；3.31(m，2H)；3.91(dd，1H)；4.26(dd，1H)；4.86(m，2H)；5.17(m，1H)；6.06(m，1H)；7.25(dd，1H)；7.33(dd，1H)；7.42(dd，1H)；7.78(d，1H)；8.19(d，1H)。
上述實(shí)施例82&83由以下中間體制備(5R)-3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-5-疊氮基甲基噁唑烷-2-酮甲磺酸(5R)-3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲酯(8g，19.7mmol)和疊氮化鈉(4g，61.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(75ml)中在80℃加熱2小時。然后冷卻至室溫，用醋酸乙酯稀釋，用磷酸鉀緩沖溶液(pH7)以及水洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)除去溶劑后獲得褐色油的標(biāo)題化合物(～7g，粗產(chǎn)物)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.56(m，2H)；2.83(dd，2H)；3.31(m，2H)；3.71(dd，1H)；3.80(dd，1H)；3.81(dd，1H)；4.17(dd，1H)；4.92(m，1H)；6.06(m，1H)；7.34(m，2H)；7.50(m，1H)。甲磺酸(5R)-3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲酯 (5R)-3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-5-羥甲基噁唑烷-2-酮(14g，453mmol)溶于二氯甲烷(300ml)中，加入三乙胺(8.8ml，63.3mmol)。將其冷卻至-20℃，再滴加溶于二氯甲烷(50ml)的甲磺酰氯(4.22ml，54.4mmol)。讓反應(yīng)混合物溫度加熱至室溫，再用磷酸鉀緩沖液(pH7)猝滅。在真空下除去二氯甲烷，然后用醋酸乙酯萃取，用水洗滌，再經(jīng)硫酸鎂干燥。加入己烷后標(biāo)題化合物(16.9g)從二氯甲烷中析出。1H-NMR(DMSO-d6) δ2.56(m，2H)；2.83(dd，2H)；3.28(s，3H)；3.32(m，2H)；3.85(dd，1H)；4.21(dd，1H)；4.48(dd，1H)；4.53(dd，1H)；5.04(m，1H)；6.07(m，1H)；7.33(dd，1H)；7.36(dd，1H)；7.50(dd，1H)。(5R)-3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-5-羥甲基噁唑烷-2-酮4-(2-氟-4-苯甲氧基羰基氨基苯基)-3，6-二氫-2H-噻喃(15.3g，44.6mM)溶于無水四氫呋喃(175ml)，在氮?dú)庀略?70℃攪拌。將正丁基鋰(1.6M的己烷溶液，30ml，175mM)在20分鐘內(nèi)加入，維持溫度低于-60℃，然后將混合物在-70℃再攪拌10分鐘。然后在10分鐘內(nèi)滴加溶于無水四氫呋喃(10ml)的(R)-丁酸縮水甘油酯(6.42g，44.62mM)溶液并將溫度保持在-60℃以下，然后讓溫度在18小時內(nèi)升至室溫。加入甲醇(29ml)，再將混合物僅攪拌10分鐘。混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)，用醋酸乙酯(400ml)萃取。萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)、鹽水(100ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在300g硅膠燒結(jié)柱上提純，洗脫時梯度增加二氯甲烷中醋酸乙酯的含量從0到100％?；旌舷嚓P(guān)部分，蒸發(fā)只剩少量，用過量的異己烷稀釋析出所需要的產(chǎn)物(11.3g)。MS(ESP)310(MH+)(C15H16FNO3S)NMR(DMSO-d6)δ2.52(m被DMSO重疊，～2H)；2.78(t，2H)；3.27(m，2H)；3.52(m，1H)；3.65(m，1H)；3.80(dd，1H)；4.06(dd，1H)；4.65(m，1H)；5.19(t，1H)；6.01(s，1H)；7.28(m，2H)；7.47(dd，1H)。4-(2-氟-4-苯甲氧基羰基氨基苯基)-3，6-二氫-2H-噻喃 4-(2-氟-4-氨基苯基)-3，6-二氫-2H-噻喃(9.8g，46.8mM)溶于無水二氯甲烷(196ml)，加入吡啶(6.23g，79.1mM)，上述混合物在氮?dú)庀掠?20℃攪拌。滴加氯甲酸苯甲酯(9.54g，53.9mM)的無水二氯甲烷(25ml)溶液，然后將上述混合物在18小時內(nèi)升至室溫?；旌衔镉?M鹽酸(200ml)、鹽水(100ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾后蒸發(fā)至剩少量。加入異己烷(300ml)析出所需要的產(chǎn)物(15.5g)。MS(負(fù)ESP)342(M-H-)(C19H18FNO2S)NMR(DMSO-d6)δ2.50(s，2H)；2.79(t，2H)；3.26(m，2H)；5.15(s，2H)；5.99(s，1H)；7.18(m，2H)；7.38(m，6H)；10.01(s，1H)。4-(2-氟-4-氨基苯基)-3，6-二氫-2H-噻喃4-羥基-4-(2-氟-4-氨基苯基)四氫噻喃(11.35g，50mM)和作為抗氧劑的丁基化羥基甲苯(50mg)懸浮于濃鹽酸(37％，200ml)和水(50ml)的混合物中，在氮?dú)庀略?0℃攪拌18小時。加入冰醋酸(150ml)，并在80℃再繼續(xù)反應(yīng)5小時。冷卻后，小心地加入濃氨水和冰以堿化反應(yīng)物。上述混合物用乙醚(400ml)萃取，萃取液用水(100ml)、鹽水(100ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾后蒸發(fā)獲得為黑色油狀物的標(biāo)題化合物(10g)。NMR(CDCl3)δ2.59(m，2H)；2.72(t，2H)；3.30(m，2H)；3.80(br，2H)；5.93(m，1H)；6.35(dd，1H)；6.39(dd，1H)；6.97(t，1H)。實(shí)施例84(5R)-3-[4-(1，1-二氧代-3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮 將(5R)-3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(250mg，0.7mmol)溶于二氯甲烷(10ml)。在冰冷卻下，滴加間氯過苯甲酸(～70％，0.54g，～2.2mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。讓反應(yīng)物溫度升至室溫，攪拌2小時。反應(yīng)混合物用醋酸乙酯稀釋，用5％的硫代硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液以及水洗滌。用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用硅膠色譜法提純，洗脫用含3％甲醇的二氯甲烷，獲得標(biāo)題化合物(197mg)。MS(ESP)393(MH+)(C17H17FN4O4S)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.97(m，2H)；3.36(m，2H)；3.93(m，3H)；4.27(dd，1H)；4.86(m，2H)；5.18(m，1H)；5.83(m，1H)；7.29(dd，1H)；7.40(dd，1H)；7.47(dd，1H)；7.78(s，1H)；8.19(s，1H)。實(shí)施例85(5R)-3-[3，5-二氟-4-(1(R，S)-氧代-3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-苯基]-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮 將(5R)-3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯基]-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(實(shí)施例86；0.86g，2.3mmol)在甲醇和醋酸乙酯(1∶1，20ml)的混合物中在室溫下攪拌。滴加高碘酸鈉(0.50g，2.4mmol)的水(10ml)溶液，將混合物攪拌3小時。濾出析出的鹽，用醋酸乙酯洗滌。濾液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后濃縮至干。殘余物用硅膠色譜法提純，用含5％甲醇的二氯甲烷洗脫，獲得標(biāo)題化合物(0.69g)。MS(ESP)395(MH+)(C17H16F2N4O3S)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.41(brs，1H)；2.80(m，1H)；2.97(brs，1H)；3.15(m，1H)；3.39(m，1H)；3.67(brs，1H)；3.94(m，1H)；4.25(dd，1H)；4.85(brs，2H)；5.19(m，1H)；5.75(brs，1H)；7.33(d，2H)；7.79(brs，1H)；8.20(brs，1H)。實(shí)施例86(5R)-3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯基]-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮甲磺酸(5R)-3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲酯(1.1g，5.7mmol)溶于無水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，加入疊氮化鈉(0.35g，5.43mmol)。將其在60℃加熱18小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用醋酸乙酯稀釋，用水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。在真空下除去溶劑獲得一種油狀物。粗制的中間體疊氮化物沒有特征鑒定。將其溶于1，4-二噁烷(20ml)，加入二環(huán)[2.2.1]庚-2，5-二烯(1.0g，10.9mmol)，然后回流12小時。在真空下除去溶劑，殘余物用硅膠色譜法提純，用含5％甲醇的二氯甲烷洗脫，獲得標(biāo)題化合物(0.62g)。MS(ESP)379(MH+)(C17H16F2N4O2S)NMR(DMSO-d6)δ2.43(brs，2H)；2.83(dd，2H)；3.31(brs，2H)；3.92(m，1H)；4.25(dd，1H)；4.84(d，2H)；5.18(m，1H)；5.98(brs，1H)；7.28(d，2H)；7.79(brs，1H)；8.19(brs，1H)。
上述實(shí)施例85&86用類似于實(shí)施例82&83使用的方法制備的中間體制得。實(shí)施例87(5R)-3-[3，5-二氟-4-(1(R，S)-氧代-3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-苯基]-5-(1，2，3-三唑-2-基甲基)噁唑烷-2-酮 將(5R)-3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯基]-5-(1，2，3-三唑-2-基甲基)噁唑烷-2-酮(實(shí)施例88；0.48g，1.3mmol)在甲醇和醋酸乙酯(1∶1，20ml)的混合物中在室溫下攪拌。滴加高碘酸鈉(0.28g，1.4mmol)的水溶液(10ml)，將混合物攪拌3小時。濾出析出的鹽，用醋酸乙酯洗滌。濾液用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，然后濃縮至干。從二氯甲烷中結(jié)晶獲得標(biāo)題化合物(0.38g)。MS(ESP)395(MH+)(C17H16F2N4O3S)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.41(brs，1H)；2.83(m，1H)；2.97(m，1H)；3.11(m，1H)；3.41(m，1H)；3.67(brs，1H)；3.93(m，1H)；4.26(dd，1H)；4.88(m，2H)；5.24(m，1H)；5.76(brd，1H)；7.31(d，2H)；7.86(s，2H)。實(shí)施例88(5R)-3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯基]-5-(1，2，3-三唑-2-基甲基)噁唑烷-2-酮 將氫化鈉(60％的油溶液，148mg，3.7mmol)懸浮于無水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，在氮?dú)庀录尤?，2，3-三唑(0.26g，3.7mmol)。在室溫下攪拌5分鐘，加入甲磺酸(5R)-3-[4-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基酯(見實(shí)施例86；1.0g，2.47mmol)。將上述混合物加熱至75℃3.5小時，然后冷卻到室溫，用碳酸氫鈉水溶液(5％，100ml)稀釋，用醋酸乙酯(2×100ml)萃取。有機(jī)相用水(2×50ml)、鹽水(100ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，然后真空蒸發(fā)除去溶劑。用色譜法(硅膠，梯度增加己烷中的醋酸乙酯從10％到50％)獲得標(biāo)題化合物(0.65g)。MS(ESP)379(MH+)(C17H16F2N4O2S)NMR(CDCl3)δ2.53(m，2H)；2.89(dd，2H)；3.35(m，2H)；3.95(m，1H)；4.25(dd，1H)；4.83(m，2H)；5.09(m，1H)；5.96(brs，1H)；7.05(d，2H)；7.79(d，2H)。實(shí)施例895(R)-(3-氧代-異噁唑-2-基甲基)-3-(4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮PCT申請第GB99/01753號(公開號WO99/64417)介紹了5(R)-羥甲基-3-(4-(1-苯甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮(GB99/01753的參考實(shí)施例4)的制備，其在Mitsunobu條件下與3-羥基異噁唑反應(yīng)獲得5(R)-異噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-苯甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮(GB99/01753的參考實(shí)施例5)。提純(通過柱色譜法)后與氯甲酸1-氯乙酯反應(yīng)，隨后處理獲得5(R)-異噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮(GB99/01753的參考實(shí)施例6)。
在Mitsunobu反應(yīng)中，兩可親核試劑3-羥基異噁唑與5(R)-羥甲基-3-(4-(1-苯甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮反應(yīng)獲得一定數(shù)量的5(R)-(3-氧代-異噁唑-2-基甲基)-3-(4-(1-苯甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮。不能由GB99/01753介紹的Mitsunobu反應(yīng)提純(例如不能用合適的柱色譜法)產(chǎn)物，然后與氯甲酸1-氯乙酯反應(yīng)，接著用鹽酸處理才能獲得一定量的5(R)-(3-氧代-異噁唑-2-基甲基)-3-(4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽，它如下在混合物中得到鑒定相關(guān)性TOCSYNMR(總相關(guān)光譜，即與異噁唑酮環(huán)氮原子連接的亞甲基碳的位移為48ppm(該連接的特征)，以及通過LC-MS(MH+378較少氯)，利用C-18 Hichrom RPB柱，5min，25cm×0.46mm i.d；洗脫劑650ml水，350ml乙腈，1ml TFA(biograde)；流速1.5ml/min；保留時間N-聯(lián)哌啶烯(piperidene)Rt＝2.0min，O-聯(lián)哌啶烯Rt＝3.25min。 實(shí)施例905(R)-(3-氧代-異噁唑-2-基甲基)-3-(4-(1-(3-叔丁氧基-2(S)-羥基丙?；?-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮 在20-25℃，向3-叔丁氧基-2(S)-羥丙酸(343mmol)的二甲基甲酰胺(DMF)溶液中加入(4-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(264mmol；GB99/01753的參考實(shí)施例6，如實(shí)施例89所述制備，在3-羥基異噁唑與5(R)-羥甲基-3-(4-(1-苯甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)之后，無需提純)?；旌衔镏屑尤?-羥基苯并三唑水合物(HOBt；0.4eq.)，然后加入DMF(至6體積)。將上述溶液置于氮?dú)庀?，冷卻至16-18℃，加入Et3N(1.5eq.)。滴加1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCl；1.4eq.)的水(1.5vol.)溶液，保持溫度低于25℃。在約1小時后反應(yīng)完成，先加入叔丁基甲醚(MTBE；1vol.)然后加入水(12vol.)。經(jīng)過1小時的劇烈攪拌后，濾出所獲得的固體，用水和MTBE洗滌，在35-40℃真空干燥。
所獲得的產(chǎn)物(3.71kg)溶于DCM(8.5升)，用柱色譜法(用EtOAc∶異己烷＝80∶20洗脫)提純，收集合適的部分，在減壓下除去溶劑，獲得為白色泡沫狀的5(R)-異噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(3-叔丁氧基-2(S)-羥基丙?；?-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮(3.03kg，產(chǎn)率82％)。色譜柱進(jìn)一步用甲醇(50.5升)洗脫，溶劑減壓除去獲得褐色膠狀物(100g)。將膠狀物用EtOAc(500ml)研磨獲得為深黃色固體的標(biāo)題化合物(100g)。IR(KBr圓片)(cm-1)1737(C＝O，噁唑烷酮)，1638(C＝O，酰胺)；MS(MH+)522；1H NMR(500MHz)，用TOCSY和HMQC確定(Heteronuclear Multiple Quantum Coherence spectra-A 1H/13C相關(guān))，與異噁唑酮環(huán)氮原子連接的亞甲基碳原子的化學(xué)位移為49ppm(此連接的特征)。實(shí)施例915(R)-(3-氧代-異噁唑-2-基甲基)-3-(4-(1-(2(S)，3-二羥基丙?；?-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
實(shí)施例90(5.0g)在含4M HCl的二噁烷(25ml)中成漿狀，在室溫下攪拌24小時，形成的膠狀物用二噁烷(20ml)洗滌，然后用異丁醇(50ml)研磨。所得的固體用異丁醇(2×10)洗滌，減壓干燥獲得為黃色固體的標(biāo)題化合物(3.4g)。1H NMR(500MHz)，用TOCSY和HMQC相關(guān)性光譜確定。與異噁唑酮環(huán)氮原子連接的亞甲基化學(xué)位移為47ppm(它為該連接對O-聯(lián)的特征)；MS(MH+)466。實(shí)施例92以下舉例說明典型的藥物劑型，它包含式(I)化合物、其體內(nèi)可水解的酯或藥學(xué)上可接受的鹽，包括體內(nèi)可水解酯的藥學(xué)上可接受的鹽，(下面用化合物X表示)，所述藥物劑型用于人類治療或預(yù)防。(a)片劑Img/片化合物X………………………………… 500乳糖Ph.Eur………………………………430交聯(lián)羧甲基纖維素鈉……………………40聚乙烯吡咯烷酮…………………………20硬酯酸鎂…………………………………10(b)片劑IImg/片化合物X………………………………… 100乳糖Ph.Eur………………………………179交聯(lián)羧甲基纖維素鈉……………………12聚乙烯吡咯烷酮…………………………6硬酯酸鎂…………………………………3(c)片劑IIImg/片化合物X………………………………… 50乳糖Ph.Eur………………………………229交聯(lián)羧甲基纖維素鈉……………………12
聚乙烯吡咯烷酮………………………… 6硬酯酸鎂………………………………… 3(d)片劑IVmg/片化合物X…………………………………… 1乳糖Ph.Eur……………………………… 92交聯(lián)羧甲基纖維素鈉…………………… 4聚乙烯吡咯烷酮……………………………2硬酯酸鎂……………………………………1(e)膠囊劑mg/膠囊化合物X…………………………………… 10乳糖Ph.Eur…………………………………389交聯(lián)羧甲基纖維素鈉………………………100硬酯酸鎂……………………………………1(f)注射劑I化合物X…………………………………… 50％w/v等滲水溶液…………………………………至100％(g)注射劑II(例如快速注射劑)化合物X…………………………………… 10％w/v等滲水溶液…………………………………至100％(h)注射劑III化合物X…………………………………… 5％w/v等滲水溶液…………………………………至100％(i)注射劑IV(例如輸液劑)化合物X…………………………………… 1％w/v等滲水溶液…………………………………至100％緩沖劑、藥學(xué)上可接受的表面活性劑、油類或助溶劑(例如聚乙二醇、聚丙二醇、甘油或乙醇)、助流劑(例如二氧化硅)或復(fù)合劑(例如環(huán)糊精，如羥丙基β-環(huán)糊精或硫代丁基醚β-環(huán)糊精)可以用來輔助配制。此外，如果需要，例如通過使式(I)化合物與磷脂綴合(例如(磷酸)膽堿衍生物)形成膠束乳狀液，可提高水溶解度。
注意上述制劑可以用藥學(xué)領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法獲得，例如參閱“RemingtonThe Science & Practice of Pharmacy”Vols.I & II(A.R.Gennaro(Chairman)等編著；出版者M(jìn)ack Publishing Company，Easton，Pennsylvania；第19版-1995)以及“Pharmaceutics-The Scienceof Dosage Form Design”(M.E.Aulton主編；出版者ChurchillLivingstone；1988年第一次出版)。片劑(a)-(d)可以通過常規(guī)方式進(jìn)行聚合物包衣，例如提供一種鄰苯二甲酸乙酸纖維素的腸溶包衣。
權(quán)利要求
1.一種下式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯(I) 其中HET為N-聯(lián)5元雜芳基環(huán)，它還包含(i)1-3個氮雜原子，或(ii)一個選自O(shè)或S的雜原子和任選的其它氮雜原子；所述環(huán)碳原子任選被氧代或硫代基取代；和/或所述環(huán)碳原子任選被1個或2個(1-4C)烷基取代；和/或在可取代N原子(前提是該環(huán)沒有因此而季銨化)上被(1-4C)烷基取代；或者HET為總共最多包含三個N雜原子(包括連接的氮雜原子)的N-聯(lián)6元雜芳基環(huán)，所述環(huán)合適碳原子被氧代或硫代基取代，并且在任何可取代C原子上任選被1個或2個(1-4C)烷基取代基取代；Q選自Q1至Q9 Q1 Q2 Q3 Q4 Q5 Q6 Q7Q8 Q9其中R2和R3獨(dú)立為氫或氟；其中A1為碳或氮；B1為O或S(或僅在Q9中為NH)；Xq為O、S或N-R1(其中R1為氫、(1-4C)烷基或羥基-(1-4C)烷基)；并且其中Q7中各A1獨(dú)立選自碳或氮，在所述6元環(huán)中最多含有2個氮雜原子，Q7通過任何A1原子(當(dāng)A1為碳時)連接到T，而5元環(huán)的連接則通過特定碳原子連接，或當(dāng)A1為碳時通過A1連接；Q8通過5元環(huán)中的特定碳原子連接到T，而苯環(huán)通過所示連接鍵兩邊的任何一個特定碳原子連接；Q9通過所示連接鍵兩邊的任何一個特定碳原子連接；其中T選自以下的(TA)至(TD)中的基團(tuán)(其中AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1和CY2在下文定義)；(TA)T選自以下基團(tuán)-(TAa)AR1、AR1-(1-4C)烷基-、AR2(碳聯(lián))、AR3；(TAb)AR1-CH(OH)、AR2-CH(OH)-、AR3-CH(OH)-；(TAc)AR1-CO-、AR2-CO-、AR3-CO-、AR4-CO-；(TAd)AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-；(TAe)AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-(q為0、1或2)；(TAf)任選取代的包含1、2或3個氮原子的N-聯(lián)(完全不飽和)5-元雜芳基環(huán)；(TAg)碳聯(lián)環(huán)庚三烯酚-3-酮或環(huán)庚三烯酚-4-酮，在不鄰近連接位置的位置任選取代；或(TB)T選自以下基團(tuán)-(TBa)鹵代或(1-4C)烷基{任選被一個或多個獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代羥基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷?；?、氰基、鹵代、三氟甲基、(1-4C)烷氧羰基、-NRvRw、(1-6C)烷?；被?1-4C)烷氧羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷酰基氨基、(1-4C)烷基S(O)q-(q為0、1或2)、CY1、CY2或AR1}；(TBb)-NRv1Rw1；(TBc)乙烯基、2-(1-4C)烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基；(TBd)R10CO-、R10S(O)q-(q為0、1或2)或R10CS-，其中R10選自下列基團(tuán)-(TBda)CY1或CY2；(TBdb)氫、(1-4C)烷氧羰基、三氟甲基、-NRvRw、乙烯基、2-(1-4C)烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基或2-(AR2)乙烯基；或(TBdc)(1-4C)烷基{如以上(TBa)定義任選取代，或任選被(1-4C)烷基S(O)pNH-或(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-(p為1或2)取代}；其中Rv為氫或(1-4C)烷基；Rw為氫或(1-4C)烷基；Rv1為氫、(1-4C)烷基或(3-8C)環(huán)烷基；Rw1為氫、(1-4C)烷基、(3-8C)環(huán)烷基、(1-4C)烷基-CO-或(1-4C)烷基S(O)q-(q為1或2)；或(TC)T選自下列基團(tuán)-(TCa)任選取代的包含一個選自O(shè)、N和S(任選氧化)的雜原子的完全飽和4元單環(huán)，并且通過環(huán)氮原子或sp3碳原子連接；(TCb)任選取代的包含一個選自O(shè)、N和S(任選氧化)的雜原子的5元單環(huán)，并且通過環(huán)氮原子或sp3或sp2環(huán)碳原子連接，其中單環(huán)為完全飽和，除了(如果合適的話)連接的sp2碳原子之外；(TCc)任選取代的包含1個或2個獨(dú)立選自O(shè)、N和S(任選氧化)的雜原子的6元或7元單環(huán)，并且通過環(huán)氮原子或sp3或sp2環(huán)碳原子連接，其中單環(huán)為完全飽和，除了(如果合適的話)連接的sp2碳原子之外；或者(TD)T選自下列基團(tuán)-(TDa)含有0、1或2個環(huán)氮原子作為唯一環(huán)雜原子的雙環(huán)螺環(huán)系，其結(jié)構(gòu)為被3-、4-或5-元螺碳聯(lián)環(huán)取代(與連接位置不相鄰)的5-或6-元環(huán)系(通過環(huán)氮原子或sp3或sp2環(huán)碳原子連接)；所述雙環(huán)環(huán)系為(i)除了(如果合適的話)連接的sp2碳原子外，完全飽和；(ii)在環(huán)系上包含一個-N(Rc)-基團(tuán)(當(dāng)通過氮原子或sp2碳原子連接時，則離連接位置至少兩個碳原子)或在任選取代基中包含1個-N(Rc)-基團(tuán)(與連接位置不相鄰)并且(iii)在可取代環(huán)碳原子上任選進(jìn)一步被取代；或(TDb)為包含0、1或2個環(huán)氮原子(并且還任選包含O或S環(huán)雜原子)的7-、8-或9-元雙環(huán)環(huán)系(通過環(huán)氮原子或sp3或sp2環(huán)碳原子連接)，所述結(jié)構(gòu)包含1、2或3個碳原子的橋，所述雙環(huán)環(huán)系為(i)除了(如果合適的話)連接的sp2碳原子外，完全飽和；(ii)包含1個O或S雜原子，或在所述環(huán)上包含1個-N(Rc)-基團(tuán)(當(dāng)通過氮原子或sp2碳原子連接時，則離連接位置至少兩個碳原子)或在任選取代基上包含1個-N(Rc)-基團(tuán)(與連接位置不相鄰)并且(iii)在可取代環(huán)碳原子上任選進(jìn)一步被取代；其中Rc選自基團(tuán)(Rc1)到(Rc5)-(Rc1)(1-6C)烷基{任選被一個或多個(1-4C)烷?；鶊F(tuán)取代(包括成對雙取代)和/或任選被以下基團(tuán)單取代氰基、(1-4C)烷氧基、三氟甲基、(1-4C)烷氧羰基、苯基(任選取代，同下文AR定義)、(1-4C)烷基S(O)q-(q為0、1或2)；或在(1-6C)烷基鏈第一個碳原子以外的任何碳原子上任選被一個或多個基團(tuán)取代(包括成對雙取代)，各所述取代基獨(dú)立選自羥基和氟代，和/或任選被以下基團(tuán)單取代氧代、-NRvRw[其中Rv為氫或(1-4C)烷基；Rw為氫或(1-4C)烷基]、(1-6C)烷酰基氨基、(1-4C)烷氧羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷?；被?1-4C)烷基S(O)pNH-或(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-(p為1或2)}；(RC2)R13CO-、R13SO2-或R13CS-其中R13選自(Rc2a)到(Rc2e)-(Rc2a)AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1、CY2；(Rc2b)氫、(1-4C)烷氧羰基、三氟甲基、-NRvRw[其中Rv為氫或(1-4C)烷基；Rw為氫或(1-4C)烷基]、乙烯基、2-(1-4C)烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基、2-(AR2a)乙烯基；(Rc2e)(1-10C)烷基{任選被一個或多個基團(tuán)取代(包括成對雙取代)，各取代基獨(dú)立選自羥基、(1-10C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷?；⒘柞；鵞-O-P(O)(OH)2及其一-、二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亞磷?；鵞-O-P(OH)2及其單-、二-(1-4C)烷氧基衍生物]以及氨基；和/或任選被一個選自以下的基團(tuán)取代膦酸基[膦?；?P(O)(OH)2及其單-、二-(1-4C)烷氧基衍生物]、次膦酸基[-P(OH)2及其單-、二-(1-4C)烷氧基衍生物]、氰基、鹵代、三氟甲基、(1-4C)烷氧羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧羰基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-6C)烷?；被?1-4C)烷氧羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷酰基氨基、(1-4C)烷基氨基羰基、二((1-4C)烷基)氨基羰基、(1-4C)烷基S(O)pNH-、(1-4C)烷基S(O)P-((1-4C)烷基)N-、氟(1-4C)烷基S(O)pNH-、氟(1-4C)烷基S(O)p((1-4C)烷基)N-、(1-4C)烷基S(O)q-[(1-4C)烷基S(O)q-中的(1-4C)烷基基團(tuán)任選被一個選自以下的取代基取代羥基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷?；?、磷?；鵞-O-P(O)(OH)2及其單-、二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亞磷?；鵞-O-P(OH)2及其單-、二-(1-4C)烷氧基衍生物]、氨基、氰基、鹵代、三氟甲基、(1-4C)烷氧羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧羰基、羧基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-6C)烷?；被?、(1-4C)烷氧羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷?；被?、(1-4C)烷基氨基羰基、二((1-4C)烷基)氨基羰基、(1-4C)烷基S(O)pNH-、(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-、(1-4C)烷基S(O)q-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-以及包含AR2a、AR2b、AR3a、AR3b形式的AR2和AR3的基團(tuán))]、CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-、AR1-NH-、AR2-NH-、AR3-NH-(p為1或2，q為0、1或2)、以及包含AR2a、AR2b、AR3a、AR3b形式的AR2和AR3的基團(tuán)}；(Rc2d)R14C(O)O(1-6C)烷基，其中R14為AR1、AR2、(1-4C)烷基氨基((1-4C)烷基任選被(1-4C)烷氧羰基或羧基取代)、苯甲氧基-(1-4C)烷基或(1-10C)烷基{任選取代，同(Rc2c)定義}；(Rc2e)R15O-，其中R15為苯甲基、(1-6C)烷基{任選取代，同(Rc2c)定義}、CY1、CY2或AR2b；(Rc3)氫、氰基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧羰基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基、或式(Rc3a) (Rc3a)其中X00為-OR17、-SR17、-NHR17和-N(R17)2；其中R17為氫(當(dāng)X00為-NHR17和-N(R17)2時)，以及R17為(1-4C)烷基、苯基或AR2(當(dāng)X00為-OR17、-SR17和-NHR17)；R16為氰基、硝基、(1-4C)烷基磺?；?4-7C)環(huán)烷基磺?；?、苯基磺?；?1-4C)烷?；?1-4C)烷氧羰基；(Rc4)三苯甲基、AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b；(Rc5)RdOC(Re)＝CH(C＝O)-、RfC(＝O)C(＝O)-、RgN＝C(Rh)C(＝O)-或RiNHC(R)＝CHC(＝O)-，其中Rd為(1-6C)烷基；Re為氫或(1-6C)烷基，或Rd和Re一起構(gòu)成(3-4C)亞烷基鏈；Rf為氫、(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基、-NRvRw[其中Rv為氫或(1-4C)烷基；Rw為氫或(1-4C)烷基]、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、羥基(2-6C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基(2-6C)烷氧基、二-(1-4C)烷基氨基(2-6C)烷氧基；Rg為(1-6C)烷基、羥基或(1-6C)烷氧基；Rh為氫或(1-6C)烷基；Ri為氫、(1-6C)烷基、AR1、AR2、AR2a、AR2b；Rj為氫或(1-6C)烷基；其中AR1為任選取代的苯基或任選取代的萘基；AR2為任選取代的5-元或6-元完全不飽和(也就是最大程度不飽和)單環(huán)雜芳基環(huán)，它包含最多4個獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子(但不包含任何O-O、O-S或S-S鍵)，并且通過環(huán)碳原子連接，或者如果環(huán)沒有因此被季銨化，則可通過環(huán)氮原子連接；AR2a為部分氫化型AR2(也就是AR2環(huán)系保留部分不飽和而非完全不飽和)，通過環(huán)碳原子連接，或者如果環(huán)沒有因此被季銨化，則通過環(huán)氮原子連接；AR2b為完全氫化型AR2(也就是AR2環(huán)系完全飽和)，通過環(huán)碳原子或環(huán)氮原子連接；AR3為任選取代的8-元、9-元或10-元完全不飽和(也就是最大程度不飽和)雙環(huán)雜芳基環(huán)，它包含最多4個獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子(但不包含任何O-O、O-S或S-S鍵)，并且通過構(gòu)成雙環(huán)系的任何一個環(huán)的環(huán)碳原子連接；AR3a為部分氫化型AR3(也就是AR3環(huán)系保留部分不飽和而非完全不飽和)，通過構(gòu)成雙環(huán)環(huán)系的任何一個環(huán)中的環(huán)碳原子連接，或者如果環(huán)沒有因此被季銨化，則通過環(huán)氮原子連接；AR3b為完全氫化型AR3(也就是AR3完全飽和)，通過雙環(huán)系的任何一個環(huán)中的環(huán)碳原子或環(huán)氮原子連接；AR4為任選取代的13-元或14-元完全不飽和(也就是最大程度不飽和)三環(huán)雜芳基環(huán)，它包含最多4個獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子(但不包含任何O-O、O-S或S-S鍵)，并且通過構(gòu)成三環(huán)系的任何環(huán)的環(huán)碳原子連接；AR4a為部分氫化型AR4(也就是AR4環(huán)系保留部分不飽和而非完全不飽和)，通過構(gòu)成三環(huán)環(huán)系的任何環(huán)的環(huán)碳原子連接，或者如果環(huán)沒有因此被季銨化，則通過環(huán)氮原子連接；CY1為任選取代的環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)；CY2為任選取代的環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基環(huán)。
2.權(quán)利要求1要求保護(hù)的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中Q為Q1，其中R2和R3獨(dú)立為氫或氟；并且(TCa)至(TCc)中定義的基團(tuán)由式(TC1)至式(TC4)定義- (TC1) (TC2)(TC3) (TC4)其中在(TC1)中＞A3-B3-為＞C(Rq)-CH(Rr)-以及G為-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；在(TC2)中m1為0、1或2；＞A3-B3-為＞C＝C(Rr)-或＞C(Rq)-CH(Rr)-，G為-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；在(TC3)中m1為0、1或2；＞A3-B3-為＞C(Rq)-CH(Rr)-(除了Rq和Rr同時為氫時)，G為-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；在(TC4)中n1為1或2；o1為1或2，并且n1+o1＝2或3；＞-A3-B3-為＞C＝C(Rr)-或＞C(Rq)-CH(Rr)-或＞N-CH2-，G為-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；Rp為氫、(1-4C)烷基(除了所述取代定義為＞A3-B3-時)、羥基、(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷酰氧基；在(TC1)、(TC2)以及(TC4)中；m1、n1和o1同前定義；＞A3-B3-為＞N-CH2-，G為＞C(R11)(R12)、＞C＝O、＞C-OH、＞C-(1-4C)烷氧基、＞C＝N-OH、＞C＝N-(1-4C)烷氧基、＞C＝N-NH-(1-4C)烷基、＞C＝N-N((1-4C)烷基)2(前面G中的最后兩個(1-4C)烷基基團(tuán)任選被羥基取代)或＞C＝N-N-CO-(1-4C)烷氧基；其中＞代表兩個單鍵；Rq為氫、羥基、鹵代、(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰氧基；Rr為(適當(dāng)時獨(dú)立為)氫或(1-4C)烷基；R11為氫、(1-4C)烷基、氟(1-4C)烷基、(1-4C)烷基-硫代-(1-4C)烷基或羥基-(1-4C)烷基，R12為-[C(Rr)(Rr)]m2-N(Rr)(Rc)，其中m2為0、1或2；除了G、＞A3-B3-以及Rp定義的環(huán)取代外，每個環(huán)系可以在不鄰近＞A3-連接的碳原子上進(jìn)一步任選被最多二個獨(dú)立選自以下的取代基取代(1-4C)烷基、氟(1-4C)烷基(包括三氟甲基)、(1-4C)烷基-硫代-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、氨基、氨基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷?；被?、(1-4C)烷?；被?(1-4C)烷基、羧基、(1-4C)烷氧羰基、AR-氧基甲基、AR-硫代甲基、氧代(＝O)(除了當(dāng)G為＞N-Rc，Rc為以上定義的(Rc2)基團(tuán)時)或獨(dú)立選自Rc基團(tuán)；還有羥基或鹵代(僅當(dāng)G為-O-或-S-時可為最后的兩個任選取代基)；其中AR為任選取代的苯基、任選取代的苯基(1-4C)烷基、任選取代的萘基、任選取代的5-元或6-元雜芳基；任選取代的5/6或6/6雙環(huán)雜芳基環(huán)系，其中所述雙環(huán)雜芳基環(huán)系可通過構(gòu)成雙環(huán)環(huán)系的任何一個環(huán)的原子連接，并且其中單環(huán)和雙環(huán)雜芳基環(huán)系都通過環(huán)碳原子連接，并可以被(部分)氫化；Rc選自權(quán)利要求1定義的基團(tuán)(Rc1)至(Rc5)。
3.權(quán)利要求1或2要求保護(hù)的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中AR中的任選取代基獨(dú)立選自鹵代、(1-4C)烷基、羥基、硝基、氨基甲?；?1-4C)烷基氨基甲?；?、二-((1-4C)烷基)氨基甲?；?、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-4C)烷基S(O)q-(q為0、1或2)、羧基、(1-4C)烷氧羰基、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)鏈炔基、(1-4C)烷?；?、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基S(O)2氨基、(1-4C)烷?；被⒈郊柞０被?、苯甲?；?、苯基(任選被最多三個選自以下的取代基取代鹵代、(1-4C)烷氧基或氰基)、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、噠嗪、吡啶、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑、噻吩、羥基亞氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基亞氨基(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、鹵代-(1-4C)烷基、硝基(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、氰基(1-4C)烷基、(1-4C)鏈烷磺酰胺基、氨基磺酰基、(1-4C)烷基氨基磺?；投?((1-4C)烷基)氨基磺酰基。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中(TCa)至(TCc)和(TC1)至(TC4)定義的基團(tuán)由式(TC5)至(TC11)定義- (TC5) (TC6) (TC7) (TC8) (TC9) (TC10)(TC11)Rc同權(quán)利要求1定義。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(IC)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，(IC) 其中HET同權(quán)利要求1-4所述；R2和R3獨(dú)立為氫或氟；Rp1和Rp2獨(dú)立為氫、AR-氧基甲基或AR-硫代甲基[其中AR為苯基、苯基-(1-4C)烷基、萘基、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、噠嗪、吡啶、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑或噻吩]、(1-4C)烷基、羧基、(1-4C)烷氧羰基、羥甲基、(1-4C)烷氧基甲基或氨基甲?；?，Rcp為氰基、嘧啶-2-基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2((1-4C)烷基)乙烯基或Rcp為式R10pCO-、R10pSO2-或R10pCS-{其中R10p為氫、(1-5C)烷基[任選被一個或多個獨(dú)立選自羥基和氨基的基團(tuán)取代，或任選被以下基團(tuán)單取代(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基S(O)q-、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷?；?、萘氧基、(2-6C)烷酰基氨基或(1-4C)烷基S(O)pNH-，其中p為1或2，q為0、1或2]、咪唑、三唑、嘧啶、噠嗪、吡啶、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑、吡啶并咪唑、嘧啶并咪唑、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、肉啉或萘啶，或R10p為式R11pC(O)O(1-6C)烷基，其中R11p為(1-6C)烷基}，或Rcp為式RfC(＝O)C(＝O)-，其中Rf為(1-6C)烷氧基。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(IC)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中HET為三唑或四唑。
7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)要求保護(hù)的化合物，它為((5R)-3-(4-(1-(2-羥基乙?；?-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮；(5R)-3-(4-(1-((2S)-2，3-二羥基丙酰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮；(5R)-3-(4-(1-(2-羥基乙?；?-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮；(5R)-3-(4-(1-((2S)-2，3-二羥基丙酰基)-1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮；或它們的藥學(xué)上可接受的鹽、或體內(nèi)可水解的酯。
8.權(quán)利要求1要求保護(hù)的化合物，它為(5R)-3-(3，5-二氟-4-(3，6-二氫-1，1-二氧代-2H-噻喃-4-基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮。
9.一種制備權(quán)利要求1要求保護(hù)的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯的方法，該方法包括(a)-(d)-(a)修飾另一種式(I)化合物中的取代基或者將取代基引入另一種式(I)化合物中；(b)使下式(II)化合物(II) 其中Y為可置換基團(tuán)(它可以預(yù)先形成，例如氯或甲磺酸根，或原位形成，例如在Mitsunobu條件下)，與下式(III)化合物反應(yīng)HET(III)其中HET為HET-H游離堿形式或由游離堿形式形成的HET-陰離子；或(c)使下式(IV)化合物Q-Z(IV)其中Z為異氰酸根、胺或氨基甲酸乙酯基團(tuán)，與下式(V)環(huán)氧化物反應(yīng) (V)(d)當(dāng)HET為1，2，3-三唑時，通過疊氮化物環(huán)化加成(其中式(II)中的Y為疊氮化物)；然后如果需要的話(i)除去全部保護(hù)基團(tuán)；(ii)形成藥學(xué)上可接受的鹽；(iii)形成體內(nèi)可水解的酯。
10.一種在溫血動物體內(nèi)產(chǎn)生抗菌作用的方法，該方法包括給予所述動物有效量的權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。
11.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(I)化合物、藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，它用作藥物。
12.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(I)化合物、藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制造用于在溫血動物體內(nèi)產(chǎn)生抗菌作用的藥物中的用途。
13.一種藥物組合物，它包含權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
全文摘要
本發(fā)明介紹了式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯為有效的抗菌劑，其中HET為N－聯(lián)5元雜芳基環(huán)，任選在原子上被氧代或硫代基取代；和/或被1個或2個(1－4C)烷基取代；和/或在可用的N原子上被(1－4C)烷基取代；或者HET為總共最多包含三個N雜原子的N－聯(lián)6元雜芳基環(huán)，任選在碳原子上如上所述被取代；Q選自例如(Q1)，R
文檔編號A61K31/433GK1437603SQ01811640
公開日2003年8月20日 申請日期2001年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月25日
發(fā)明者M·B·格拉維斯托克, M·J·貝特斯, D·A·格里芬, I·R·馬特斯 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司