專利名稱：降眼壓藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種降眼壓藥，它含有一種特殊的苯甲酰胺衍生物作為活性成分。
本發(fā)明涉及一種降眼壓藥，它含有通式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分 其中R1是氫原子或低級(jí)烷基，R2是氫原子，低級(jí)烷基，鹵代(低級(jí))烷基，鹵素或低級(jí)烷氧基，R3是可以被?；蝓０被〈牡图?jí)烷基，A是O，R4是氫；可以被羥基，芳基或酰基取代的低級(jí)烷基；或環(huán)(低級(jí))烷基，或A是 ，R9和R4可以連接在一起形成可以被氧代基取代的低級(jí)亞烷基，R5是氧原子、鹵素、硝基、羥基、保護(hù)的羥基、低級(jí)烷基，或是可以被低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷氧基，R6是氫，低級(jí)烷基或?；琑7是氫、鹵素、羥基或低級(jí)烷氧基，R8是羥基、芳基、?；?、氨基、可以被低級(jí)烷基氨基或酰氨基取代的低級(jí)烷氧基；或可被至少一個(gè)取代基取代的芳基，所述取代基選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，鹵素，鹵代(低級(jí))烷基，羥基，氨基(低級(jí))烷基，疊氮基(低級(jí))烷基，低級(jí)烷基氨基(低級(jí))烷基，酰氨基(低級(jí))烷基，羥基(低級(jí))烷基，氰基和?；?br> 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明涉及一種通過給予有效量的該苯甲酰胺衍生物治療高眼壓和/或青光眼的方法。
仍根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明涉及該苯甲酰胺衍生物在治療高眼壓和/或青光眼中的應(yīng)用。
在下文中，解釋了本說明書中用到的術(shù)語和它們的定義。
術(shù)語“低級(jí)”指1到6個(gè)碳原子，除非有特別的說明。
在下面提到的術(shù)語“鹵代(低級(jí))烷基”、“低級(jí)烷基氨基”、“氨基(低級(jí))烷基”、“疊氮基(低級(jí))烷基”、“低級(jí)烷基氨基(低級(jí))烷基”、“酰氨基(低級(jí))烷基”、“羥基(低級(jí))烷基”和“低級(jí)烷基氨基甲?；敝泻线m的“低級(jí)烷基”和“低級(jí)烷基部分”可以包括直鏈或支鏈(C1-C6)的烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，乙基丙基，己基或諸如此類的基團(tuán)。最優(yōu)選的烷基是甲基，丙基和戊基。
合適的“低級(jí)烷氧基”可以包括直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，甲基丙氧基，丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基，戊氧基，己氧基或諸如此類的基團(tuán)。更優(yōu)選的烷氧基可以是甲氧基和丙氧基。
術(shù)語“鹵代(低級(jí))烷基”中的合適的“鹵素”和“鹵代部分”可以包括氟，氯，溴和碘。
合適的“環(huán)(低級(jí))烷基”可以包括環(huán)(C3-C6)烷基如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等。
合適的“低級(jí)亞烷基”可以包括直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基如亞甲基，亞乙基，三亞甲基，亞丙基，四亞甲基，五亞甲基，六亞甲基或諸如此類的基團(tuán)。更優(yōu)選的亞烷基可以是三亞甲基。
合適的“芳基”可以包括苯基，萘基，被低級(jí)烷基取代的苯基(如甲苯基，二甲苯基，基，枯烯基，二叔丁基苯基)等。更優(yōu)選的芳基可以是苯基或甲苯基。
術(shù)語“低級(jí)烷基氨基(低級(jí))烷基”中的合適的“低級(jí)烷基氨基”和“低級(jí)烷基氨基部分”可以包括一或二低級(jí)烷基氨基如甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，異丙基氨基，丁基氨基，叔丁基氨基，異丁基氨基，戊基氨基，己基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，二丙基氨基，二丁基氨基，二異丙基氨基，二戊基氨基，二己基氨基，N-甲基乙基氨基或諸如此類的基團(tuán)。
術(shù)語“酰氨基”和“酰氨基(低級(jí))烷基”中的合適的“?；焙汀磅；糠帧笨梢园然?，酯化了的羧基，氨基甲?；图?jí)烷基氨基甲?；?，低級(jí)鏈烷?；?，芳?；?，雜環(huán)羰基等。
酯化了的羧基可以包括取代或非取代的低級(jí)烷氧羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，丁氧羰基，叔丁氧羰基，己氧羰基，2-碘乙氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，二甲基氨基丙氧羰基，二甲基氨基乙氧羰基等)，取代或非取代的芳氧羰基(例如，苯氧羰基，4-硝基苯氧羰基，2-萘氧羰基等)，取代或非取代的芳香(低級(jí))烷氧羰基(例如，芐氧羰基，苯乙氧羰基，二苯甲基氧基羰基，4-硝基芐氧羰基，3-甲氧基-4-硝基芐氧羰基)，含氮的雜環(huán)的氧基羰基(例如，N-低級(jí)-烷基哌啶氧基羰基等)。
低級(jí)烷基氨基甲?；梢园ㄒ换蚨?低級(jí)烷基氨基甲?；缂谆被柞；?，乙基氨基甲?；?，丙基氨基甲?；?，二甲基氨基甲?；?，二乙基氨基甲?；琋-甲基-N-乙基氨基甲?；?，等。
低級(jí)鏈烷酰基可以包括取代或非取代的(C1-C6)鏈烷?；缂柞；?，乙酰基，丙酰基，丁?；?，異丁?；?，戊酰基，異戊?；挛祯；?，己?；阴；取?br> 合適的芳?；梢园ū郊柞；?，萘酰，甲苯甲?；?，二叔丁基苯甲?；取?br> 術(shù)語“雜環(huán)羰基”中的合適的“雜環(huán)部分”可以包括含有至少一個(gè)選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的雜環(huán)基團(tuán)。它可以包括取代或非取代的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基團(tuán)。更優(yōu)選的雜環(huán)基團(tuán)可以包括，例如含有1至4個(gè)氮原子的3至6元不飽和雜單環(huán)基團(tuán)，比如吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，三唑基(例如，4H-1，2，4-三唑基，1H-1，2，3三唑基，2H-1，2，3-三唑基等)，四唑基(例如，1H-四唑基，2H-四唑基)等；含有1至4個(gè)氮原子的3至7元飽和雜單環(huán)基團(tuán)，比如，吡咯烷基，咪唑烷基，哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基等；含有1至5個(gè)氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基團(tuán)，比如，吲哚基，異吲哚基，吲嗪基(indolizinyl)，苯并咪唑基，喹啉基，異喹啉基，咪唑吡啶基，吲唑基，苯并三唑基，四唑并噠嗪基(比如，四唑并[1，5-b]噠嗪基等；含有1至2個(gè)氧原子和1至3個(gè)氮原子的3至6元不飽和雜單環(huán)基團(tuán)，比如，噁唑基，異噁唑基，噁二唑基，(如，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基等)，噁唑啉基(如2-噁唑啉基)，等；含有1至2個(gè)氧原子和1至3個(gè)氮原子的3至6元飽和單雜環(huán)基團(tuán)(如嗎啉基)等；含有1至2個(gè)氧原子和1至3個(gè)氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基團(tuán)(如苯并呋咱基，苯并噁唑基，苯并噁二唑基等)等；含有1至2個(gè)硫原子和1至3個(gè)氮原子的3至6元不飽和雜單環(huán)基團(tuán)，例如，噻唑基，噻二唑基(如，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基等)等；含有1至2個(gè)硫原子和1至3個(gè)氮原子的3至6元飽和雜單環(huán)基團(tuán)(如噻唑烷基)；含氮的雜環(huán)基團(tuán)如含有1至2個(gè)硫原子和1至3個(gè)氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基團(tuán)(如，苯并噻唑基，苯并噻二唑基等)；含一個(gè)氧原子的3至6元不飽和雜單環(huán)基團(tuán)，例如，吡喃基，呋喃基等；含一個(gè)氧原子的3至6元飽和雜單環(huán)基團(tuán)，例如，1H-四氫吡喃基，四氫呋喃基等；和含1至2個(gè)硫原子的3至6元不飽和雜單環(huán)基團(tuán)，例如，噻吩基等；和含1至2個(gè)氧原子的不飽和稠合雜環(huán)基團(tuán)(如，苯并呋喃基，苯并二氧雜環(huán)戊基(benzodioxolyl)等)。
上述的“雜環(huán)基團(tuán)”可以被低級(jí)烷基或氧代取代。更優(yōu)選的雜環(huán)基團(tuán)可以包括N-甲基哌嗪基，四唑基，嗎啉基，吡咯烷基，N-甲基哌啶基，N-甲基高哌嗪基，1H-四氫吡喃基，噻吩基，吡啶基，哌啶基，氧代哌啶基等。
“雜環(huán)羰基”的合適例子可以包括在所述雜環(huán)基上含至少一個(gè)氮原子的含氮雜環(huán)羰基，其中更優(yōu)選的雜環(huán)羰基可以包括N-低級(jí)烷基哌嗪基羰基(例如，N-甲基哌嗪基羰基等)，N-低級(jí)烷基高哌嗪基(如，N-甲基高哌嗪基等)，哌嗪基羰基，吡咯烷基羰基，哌啶基羰基，嗎啉代羰基，低級(jí)烷基哌啶基羰基(如，甲基哌啶基羰基等)，氧代哌啶基羰基。
“保護(hù)的羥基”的合適例子可以是常規(guī)的保護(hù)的羥基，包括可取代的低級(jí)烷氧基如低級(jí)烷氧基(低級(jí))烷氧基(例如，甲氧基甲氧基等)，低級(jí)烷氧基(低級(jí))烷氧基(低級(jí))烷氧基(例如，甲氧基乙氧基甲氧基等)，取代或未取代的芳香(低級(jí))烷氧基(例如，芐氧基，硝基芐氧基等)；和酰氧基如低級(jí)鏈烷酰氧基(例如，乙酰氧基，丙酰氧基，新戊酰氧基等)，芳酰氧基(例如，苯甲酰氧基，芴碳羰基氧基等)，低級(jí)烷氧碳基氧基(例如，甲氧基羰基氧基，乙氧基羰基氧基，丙氧基羰基氧基，異丙氧基羰基氧基，丁氧基羰基氧基，異丁氧基羰基氧基，叔丁氧基羰基氧基，戊氧基羰基氧基，己氧基羰基氧基等)，取代或未取代的芳(低級(jí))烷氧基羰基氧基(例如，芐氧基羰基氧基，溴芐氧基羰基氧基等)等。
R3中合適的“?；焙托g(shù)語“酰氨基”中的合適的“?；糠帧笨梢园ê碾s環(huán)羰基，其中更優(yōu)選的雜環(huán)羰基可以是N-低級(jí)烷基哌嗪基羰基。
合適的“可被氧代基取代的低級(jí)亞烷基”(其中R9和R4可以連接在一起)可以包括由氧代基取代的低級(jí)亞烷基。更優(yōu)選的是由氧代基取代的三亞甲基。
根據(jù)本發(fā)明，以通式(I)表示的優(yōu)選的化合物是這樣的化合物，其中R2是氫或低級(jí)烷基，R3是可被酰基取代的低級(jí)烷基，A是O，R4是低級(jí)烷基，或A是 ，R9和R4可以連接在一起形成由氧代基取代的低級(jí)亞烷基，R5是氫或低級(jí)烷氧基，R6和R7獨(dú)立為氫，R8是被氨基取代的低級(jí)烷氧基；或被低級(jí)烷基取代的苯基。
根據(jù)本發(fā)明，更加優(yōu)選的目標(biāo)化合物是R3為由N-低級(jí)烷基哌嗪基羰基取代的低級(jí)烷基的化合物。
具體地講，本發(fā)明優(yōu)選的目標(biāo)化合物可以包括一個(gè)這樣的化合物，其中R1是氫，R2是低級(jí)烷基，R3是由N-低級(jí)烷基哌嗪基羰基取代的低級(jí)烷基，
A是氧，R4是低級(jí)烷基，R5是低級(jí)烷氧基，R6是氫，R7是氫，R8是被氨基取代的低級(jí)烷氧基；或一個(gè)這樣的化合物，其中R1是氫，R2是氫，R3是由N-低級(jí)烷基哌嗪基羰基取代的低級(jí)烷基，A是 ，并組成由氧代基取代的低級(jí)亞烷基，其中R9和R4連接在一起。
R5是氫R6是氫R7是氫R8是由低級(jí)烷基取代的苯基。
更加優(yōu)選地，目標(biāo)化合物(I)包括這樣的化合物，其中R1是氫原子，R2是甲基，R3是由N-甲基哌嗪基羰基取代的戊基，A是O，R4是甲基，R5是甲氧基，R6是氫，
R7是氫，R8是由氨基取代的丙氧基(它的化學(xué)名是4-[2-(3-氨基丙-1-基)氧基]苯甲酰氨基-3-甲氧基-N-甲基-N-{4-甲基-2-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基戊-1-基氧基]苯基}苯甲酰胺，它在下文表述為化合物A；或一個(gè)這樣的化合物，其中R1是氫，R2是氫，R3是由N-甲基哌嗪基羰基取代的甲基，A是 ，并組成由氧取代的三亞甲基，其中R9和R4被連接在一起，R5是氫，R6是氫，R7是氫，R8是甲苯基(它的化學(xué)名是5-{4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；鶀-1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1，3，4，5-四H-1，5-苯并二氮雜-2(2H)-酮，它在下文表述為化合物B)。
目標(biāo)化合物(I)合適的藥學(xué)上可接受的鹽是通用的無毒的鹽包括酸鹽如無機(jī)酸鹽(例如，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽等)和有機(jī)酸鹽(如，甲酸鹽，乙酸鹽，三氟乙酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽等)；和金屬鹽如堿金屬鹽(如，鈉鹽，鉀鹽等)和堿土金屬鹽(如，鈣鹽，錳鹽等)。
由于一個(gè)不對(duì)稱碳原子或一個(gè)雙鍵(或多個(gè)雙鍵)，目標(biāo)化合物(I)可以包括至少一個(gè)立體異構(gòu)體，如一個(gè)光學(xué)異構(gòu)體(或多個(gè)光學(xué)異構(gòu)體)和一個(gè)幾何異構(gòu)體(或多個(gè)幾何異構(gòu)體)。應(yīng)該意識(shí)到這些異構(gòu)體和它們的混合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
按照美國(guó)專利第5,521,170號(hào)和EP-A-832061能夠制備本發(fā)明的目標(biāo)化合物。
依照本發(fā)明，治療涵蓋所有對(duì)癥狀的控制，包括預(yù)防保健，治療，緩解或減輕癥狀，抑制病情惡化等。
本發(fā)明的苯甲酰胺衍生物用作一種用于人類和動(dòng)物的降眼壓藥的活性成分?？偟恼f來，這種降眼壓藥可以通過口服，靜脈內(nèi)給藥(包括點(diǎn)滴)，皮下給藥，直腸給藥，陰道給藥，局部眼部給藥(包括眼藥水和眼藥膏)等方式全身或局部給藥。考慮到對(duì)患者體質(zhì)的影響和給藥方式的效率，以局部眼部制劑形式給藥是特別優(yōu)選的。
舉例說明，眼藥水，眼藥膏，粉末，顆粒劑，片劑，膠囊，栓劑，陰道栓劑，注射劑和軟膏是一些制劑的形式，但最好是眼藥水和眼藥膏的形式，因?yàn)樗鼈兪歉线m的。按照已有的技術(shù)可以生產(chǎn)出這些制劑。
根據(jù)本發(fā)明，該苯甲酰胺衍生物的有效量是進(jìn)行所需治療必需的劑量，并隨被治療者的種類(人類或動(dòng)物)，年齡和體重，需治療疾病癥狀的嚴(yán)重程度，所需的治療效果，給藥形式，療程等的不同而不同。比如，靜脈內(nèi)給藥時(shí)，推薦成人每天給予0.1～1000毫克(更優(yōu)選每個(gè)成人1～600毫克)苯甲酰胺衍生物。使用含苯甲酰胺衍生物的眼藥水眼睛局部給藥時(shí)，推薦每只眼每日使用眼藥水?dāng)?shù)次(最好1～6次)，每次數(shù)滴(最好1～4滴)，所述眼藥水溶解有苯甲酰胺衍生物制劑，其活性成分濃度為0.001～10重量體積百分比(w/v％)(優(yōu)選0.01～5.0重量體積百分比)的。在眼睛局部給予眼藥膏的情況下，推薦使用含有活性成分濃度大約0.001～10.0重量體積百分比(優(yōu)選0.01～5.0重量體積百分比)的苯甲酰胺衍生物軟膏制劑，每日數(shù)次(優(yōu)選1～6次)。以上幾種給藥方式的任何一種都給被治療者帶來滿意的療效。
根據(jù)本發(fā)明的降眼壓藥可只含作為活性成分的苯甲酰胺衍生物，或與至少一種其他的藥用活性成分組合的苯甲酰胺衍生物。這樣的其他藥用活性成分可以包括擬副交感神經(jīng)藥物(毛果蕓香堿，卡巴膽堿等)，抗膽堿酯酶劑(毒扁豆堿水楊酸鹽，溴化地斯的明，碘依可酯等)，擬交感神經(jīng)藥(腎上腺素，二新戊酰腎上腺素，可樂定，對(duì)-氨基可樂定，溴莫尼定等)，β-腎上腺素能阻斷劑(倍他洛爾，左布諾洛爾，噻嗎心安，卡替洛爾等)，前列腺素衍生物(異丙基烏諾前列酮，拉坦前列素，托品酰胺等。在含有兩種或兩種以上活性成分的制劑中，每種成分的用量可根據(jù)每種成分的療效和安全性適當(dāng)?shù)卮_定。
本發(fā)明的降眼壓藥除上述的活性成分外還可以含有生理學(xué)上可接受的添加劑。這樣的添加劑包括賦形劑，稀釋液，填充劑，溶媒，潤(rùn)滑劑，axuliary agent，粘合劑，崩解劑，包衣劑，膠囊，軟膏所用的基質(zhì)，栓劑所用的基質(zhì)，氣溶膠，乳化劑，分散劑，懸浮劑，增稠劑，等滲劑，緩沖液，惰性劑(indolent agents)，防腐劑，抗氧化劑，矯味劑，香料，著色劑，功能物質(zhì)(functional agents)(例如，環(huán)糊精，生物可分解的高分子成分等)，穩(wěn)定劑，pH調(diào)節(jié)劑和鏊合劑。根據(jù)制藥的實(shí)踐，從添加劑的一般用途中可適當(dāng)?shù)貨Q定這些添加劑的種類，同時(shí)在療效范圍內(nèi)可適當(dāng)?shù)卮_定每種添加劑的用量。
由于本發(fā)明的降眼壓藥在降低眼壓方面令人吃驚地表現(xiàn)出極好的效果，所述降眼壓藥能夠用于治療青光眼，高眼壓病和具有正常眼壓的青光眼。
下述實(shí)施例具體地說明了本發(fā)明，但本發(fā)明不只限于該實(shí)施例。
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例在本實(shí)施例中，用下面的化合物A和B作測(cè)試化合物。
4-[2-(3-氨基丙-1-基)氧基]苯甲酰氨基-3-甲氧基-N-甲基-N-{4-甲基-2-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基戊-1-基氧基]苯基}苯甲酰胺 5-{4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；鶀-1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1，3，4，5-四H-1，5-苯并二氮雜-2(2H)-酮化合物A 刊號(hào) 化合物B 本實(shí)驗(yàn)根據(jù)下面的方法操作。
本實(shí)驗(yàn)所用的兔子(新西蘭白化體(albino)，體重2.0～2.5公斤)實(shí)驗(yàn)前的眼壓是15毫米汞柱。實(shí)驗(yàn)組的兔子用含0.5％濃度的化合物A和化合物B的滴眼劑處理，每次劑量50微升。對(duì)照組的兔子用一種介質(zhì)滴眼劑(含磷酸二氫鈉0.40％，NaHPO40.47％，氯化鈉0.47％和多乙氧基醚1.0％，pH8.0的眼藥水)處理，每次用量與實(shí)驗(yàn)組的劑量相同。處理前，處理后2.5小時(shí)和8小時(shí)，用TonopenTMXL眼壓計(jì)測(cè)量實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的眼壓。
接著，計(jì)算眼壓差相對(duì)于處理前測(cè)量眼壓的比值(ΔIOP％)，以ΔIOP％對(duì)表示時(shí)間變化的橫坐標(biāo)作圖得到一條曲線，依照梯形法則方法計(jì)算的曲線下面積定義為面積(AUC0-8hrΔIOP％)。計(jì)算結(jié)果見表1。
表一

*實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組比較時(shí)，P＜0.05(獨(dú)立樣本t-檢驗(yàn))。
從表一可以明顯證明，與對(duì)照組比較，給與本發(fā)明的目標(biāo)化合物A和B的實(shí)驗(yàn)組的眼壓顯著降低。
工業(yè)應(yīng)用本發(fā)明的降眼壓藥含有作為活性成分的式(I)代表的苯甲酰胺衍生物，它對(duì)減低眼壓有效。因而，提示依照本發(fā)明的這種降眼壓藥應(yīng)治療高眼壓病和青光眼有用。
權(quán)利要求
1.一種含有通式(I)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分的降眼壓藥 其中R1是氫或低級(jí)烷基，R2是氫，低級(jí)烷基，鹵代(低級(jí))烷基，鹵素或低級(jí)烷氧基，R3是可以被?；蝓０被〈牡图?jí)烷基，A是O，R4是氫；可以被羥基，芳基或?；〈牡图?jí)烷基；或環(huán)(低級(jí))烷基，或A是 ，R9和R4可以連接在一起形成可以被氧代基取代的低級(jí)亞烷基，R5是氫、鹵素、硝基、羥基、保護(hù)的羥基、低級(jí)烷基，或是可以被低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷氧基，R6是氫，低級(jí)烷基或?；?，R7是氫，鹵素，羥基或低級(jí)烷氧基，R8是羥基、芳基、?；被?、可以被低級(jí)烷基氨基或酰氨基取代的低級(jí)烷氧基；或可被至少一個(gè)取代基取代的芳基，所述取代基選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、鹵代(低級(jí))烷基、羥基、氨基(低級(jí))烷基、疊氮基(低級(jí))烷基、低級(jí)烷基氨基(低級(jí))烷基、酰氨基(低級(jí))烷基、羥基(低級(jí))烷基、氰基和酰基。
2.權(quán)利要求1的降眼壓藥，其中R2是氫或低級(jí)烷基，R3是可被酰基取代的低級(jí)烷基，A是O，R4是低級(jí)烷基，或A是 ，R9和R4可以連接在一起形成由氧代基取代的低級(jí)亞烷基，R5是氫或低級(jí)烷氧基，R6和R7獨(dú)立為氫，R8是被氨基取代的低級(jí)烷氧基；或被低級(jí)烷基取代的苯基。
3.權(quán)利要求2的降眼壓藥，其中R3是由N-低級(jí)烷基哌嗪基羰基取代的低級(jí)烷基。
4.權(quán)利要求3的降眼壓藥，其中所述化合物是4-[2-(3-氨基丙-1-基)氧基]苯甲酰氨基-3-甲氧基-N-甲基-N-{4-甲基-2-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基戊-1-基氧基]苯基}苯甲酰胺。
5.權(quán)利要求3的降眼壓藥，其中所述化合物是5-{4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲酰基}-1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜-2(2H)-酮。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的降眼壓藥，它用于治療高眼壓病和/或青光眼。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的降眼壓藥，它以眼局部給藥的制劑形式被使用。
8.權(quán)利要求7的降眼壓藥，它以眼藥水的形式被使用。
9.一種治療高眼壓病和/或青光眼的方法，該方法包括給予有效量的由通式(I)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1是氫或低級(jí)烷基，R2是氫、低級(jí)烷基、鹵代(低級(jí))烷基、鹵素或低級(jí)烷氧基，R3是可以被?；蝓０被〈牡图?jí)烷基，A是O，R4是氫；可以被羥基、芳基或?；〈牡图?jí)烷基；或環(huán)(低級(jí))烷基，或A是 ，R9及R4可以連接在一起形成可以被氧代基取代的低級(jí)亞烷基，R5是氫、鹵素、硝基、羥基、保護(hù)的羥基、低級(jí)烷基，或是可以被低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷氧基，R6是氫、低級(jí)烷基或酰基，R7是氫、鹵素、羥基或低級(jí)烷氧基，R8是羥基、芳基、?；被?，可以被低級(jí)烷基氨基或酰氨基取代的低級(jí)烷氧基；或可被至少一個(gè)取代基取代的芳基，所述取代基選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、鹵代(低級(jí))烷基、羥基、氨基(低級(jí))烷基、疊氮(低級(jí))烷基、低級(jí)烷基氨基(低級(jí))烷基、酰氨基(低級(jí))烷基、羥基(低級(jí))烷基、氰基和?；?。
10.權(quán)利要求9的方法，其中R2是氫或低級(jí)烷基，R3是可被?；〈牡图?jí)烷基，A是O，R4是低級(jí)烷基，或A是 ，R9和R4可以連接在一起形成由氧代基取代的低級(jí)亞烷基，R5是氫或低級(jí)烷氧基，R6和R7獨(dú)立為氫，R8是被氨基取代的低級(jí)烷氧基；或被低級(jí)烷基取代的苯基。
11.權(quán)利要求10的方法，其中R3是由N-低級(jí)烷基哌嗪基羰基取代的低級(jí)烷基。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述化合物是4-[2-(3-氨基丙-1-基)氧基]苯甲酰氨基-3-甲氧基-N-甲基-N-{4-甲基-2-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基戊-1-基氧基]苯基}苯甲酰胺。
13.權(quán)利要求11的方法，其中所述化合物是5-{4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；鶀-1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜-2(2H)-酮。
14.一種通式(I)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的形式在治療高眼壓病和/或青光眼中的用途 其中R1是氫或低級(jí)烷基，R2是氫，低級(jí)烷基，鹵代(低級(jí))烷基，鹵素或低級(jí)烷氧基，R3是可以被?；蝓０被〈牡图?jí)烷基，A是O，R4是氫；可以被羥基，芳基或?；〈牡图?jí)烷基；或環(huán)(低級(jí))烷基，或A是 ，R9及R4可以連接在一起形成可以被氧代基取代的低級(jí)亞烷基，R5是氫，鹵素，硝基，羥基，保護(hù)的羥基，低級(jí)烷基，或是可以被低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷氧基，R6是氫，低級(jí)烷基或酰基，R7是氫，鹵素，羥基或低級(jí)烷氧基，R8是羥基，芳基，?；?，氨基，可以被低級(jí)烷基氨基或酰氨基取代的低級(jí)烷氧基；或被至少一個(gè)取代基取代的芳基，所述取代基選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，鹵素，鹵代(低級(jí))烷基，羥基，氨基(低級(jí))烷基，疊氮基(低級(jí))烷基，低級(jí)烷基氨基(低級(jí))烷基，酰氨基(低級(jí))烷基，羥基(低級(jí))烷基，氰基和酰基。
15.權(quán)利要求14的化合物的用途，其中R2是氫或低級(jí)烷基，R3是可被?；〈牡图?jí)烷基，A是O，R4是低級(jí)烷基，或A是 ，R9和R4可以連接在一起形成氧代基取代的低級(jí)亞烷基，R5是氫或低級(jí)烷氧基，R6和R7獨(dú)立為氫，R8是被氨基取代的低級(jí)烷氧基；或被低級(jí)烷基取代的苯基。
16.權(quán)利要求15的化合物的用途，其中R3是N-低級(jí)烷基哌嗪基羰基取代的低級(jí)烷基。
17.權(quán)利要求16的化合物的用途，其中所述化合物是4-[2-(3-氨基丙-1-基)氧基]苯甲酰氨基-3-甲氧基-N-甲基-N-{4-甲基-2-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基戊-1-基氧基]苯基}苯甲酰胺。
18.權(quán)利要求16的化合物的用途，其中所述化合物是5-{4-[2-(4-甲基苯基)苯甲酰氨基]苯甲?；鶀-1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1，3，4，5-四氫-1，5-苯并二氮雜-2(2H)-酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種降眼壓藥，含有一種特效的苯甲酰胺衍生物為活性成分。
文檔編號(hào)A61P9/12GK1440281SQ01812053
公開日2003年9月3日 申請(qǐng)日期2001年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月3日
發(fā)明者上野隆司 申請(qǐng)人:蘇坎波公司, 藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社