專利名稱：改善口服吸收的醫(yī)藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及口服吸收改善劑，它是以甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E為有效成分，能增強(qiáng)藥物對(duì)消化管粘膜及/或其粘膜上分布的粘液層的透過(guò)性；涉及以甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E為有效成分，能增強(qiáng)藥物對(duì)消化管粘膜及/或其粘膜上分布的粘液層的透過(guò)性的上述口服吸收改善劑的使用方法。另外，本發(fā)明還涉及含有甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的醫(yī)藥組合物，它對(duì)于增強(qiáng)藥物對(duì)消化管粘膜及/或粘液層的透過(guò)性，改善口服吸收特別合適。
背景技術(shù)：
口服藥物很快通過(guò)食道到達(dá)胃。胃壁由粘膜、肌層、漿膜三層構(gòu)成，但與小腸不同，胃壁的吸收面積小，除對(duì)一部分藥物之外，作為吸收部位發(fā)揮的作用小。人的小腸由十二指腸、空腸、回腸三部分組成，因?yàn)樵谙苤行∧c是最長(zhǎng)的器官、其吸收的有效表面積大，對(duì)許多藥物來(lái)說(shuō)，小腸是適合吸收的部位。但是，因?yàn)楹杏芍|(zhì)雙層構(gòu)成的質(zhì)膜的上皮細(xì)胞非常密集地覆蓋在消化管粘膜部位的表面，所以大大限制了消化管對(duì)水溶性高的藥物、高分子藥物的吸收。另外，除消化管粘膜之外，常常覆蓋在消化管粘膜上的粘液層也成為阻礙消化管對(duì)藥物吸收的屏障。因此，口服藥物要通過(guò)前記覆蓋在消化管粘膜表面的粘液層及粘膜兩個(gè)屏障，才能被人體所吸收。
前記粘液層是由主要以糖蛋白的粘蛋白、膽固醇、亞油酸為代表的脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、DNA、其它物質(zhì)、鈣離子等各種金屬離子等成分構(gòu)成。另外粘膜中含有微量的金屬離子等。因此，由于在消化管的粘液層及/或粘膜與各種人體組成成分的相互作用，就存在消化管不容易吸收的藥物。
例如，雙膦酸鹽化合物，其分子結(jié)構(gòu)中含有(P-C-P)鍵，與一般的膦酸鹽化合物一樣，與鈣離子等2價(jià)金屬離子有較強(qiáng)的親和性，會(huì)與這些金屬離子結(jié)合，形成不溶性的復(fù)合物。因此，雙膦酸鹽化合物服用后，或與鈣劑同時(shí)服用的情況下，消化管內(nèi)就會(huì)生成難溶性的復(fù)合物，從而使雙膦酸鹽化合物在消化管內(nèi)的吸收性大大降低。
另外有些物質(zhì)會(huì)形成如藥物和膽汁酸的復(fù)合物之類(lèi)經(jīng)粘液層、粘膜的透過(guò)性差的復(fù)合物，此類(lèi)物質(zhì)會(huì)有在消化管內(nèi)的吸收受到阻礙的情況，這已為人所知。
阻礙消化管吸收的其它原因，還考慮到例如藥物的吸收途徑、溶解性、脂溶性、分子量，或者消化分解酶的分解等。
藥物吸收的途徑包括通過(guò)粘膜細(xì)胞細(xì)胞膜的途徑和通過(guò)細(xì)胞間隙的途徑。藥物要被吸收，任何途徑都需要藥物處于溶解狀態(tài)，因此，難溶性藥物、與機(jī)體內(nèi)的成分形成不溶性復(fù)合物的藥物，較難吸收。通過(guò)細(xì)胞膜途徑的情況下，因?yàn)樗幬锉仨毻ㄟ^(guò)脂質(zhì)膜的細(xì)胞膜，所以一般脂溶性低的藥物較難吸收。
如上述說(shuō)明，藥物在消化管的粘液層及/或粘膜中難以吸收的原因較多。
以前，有許多藥物難以通過(guò)消化管粘液層的事例的報(bào)告。例如，J.Karlsson等有如下報(bào)告，粘液層作為睪酮的屏障，使藥物不能被吸收的量達(dá)到78％(Int.J.Pharm.，1993)。另外，I.W.Kellaway等有如下報(bào)告，粘液層使四環(huán)素的生物利用度下降50％(J.Pharm.Pharmacol.，27(4)，pp.281-283，1975)。再有，A.W.Larhed等也有如下報(bào)告，粘液層使睪酮的擴(kuò)散系數(shù)降低50％(J.Pharm.Sci.，86，pp.660-665，1997)。另外，也有如下報(bào)告，雙膦酸鹽化合物與消化管內(nèi)的鈣離子形成螯合物，從而形成不溶性復(fù)合物，降低了在消化管內(nèi)的吸收(Br.J.Cancer，71，Suppl.24，67，1995)。還有如下報(bào)告，由于帕非洛爾(pafenolol)與膽汁酸的相互作用，阻礙了小腸吸收(PharmaceuticalResearch，10(6)pp.879-83，1993)。
因此，例如，有對(duì)于存在于消化管粘膜上的粘液層來(lái)說(shuō)是透過(guò)性差而難以被消化管吸收的藥物、有由于同存在于粘液層的物質(zhì)的相互作用形成不溶性復(fù)合物而難以被吸收的藥物、或者是對(duì)消化管粘膜的透過(guò)性差而難以被消化管吸收的藥物等，對(duì)于與消化管粘液層及/或粘膜的相互作用而難以被消化管吸收的藥物來(lái)說(shuō)，可以通過(guò)抑制此類(lèi)藥物與粘液層或存在于粘液層的物質(zhì)的相互作用來(lái)提高機(jī)體對(duì)藥物的吸收，另外，對(duì)消化管粘膜的透過(guò)性差的情況，可以通過(guò)提高藥物對(duì)細(xì)胞及/或細(xì)胞間隙的透過(guò)性來(lái)提高消化管對(duì)藥物的吸收，這兩項(xiàng)工作都能使藥物藥理效果得到很好的發(fā)揮，也是重要的技術(shù)課題之一。
作為改善消化管粘膜層的藥物透過(guò)性的技術(shù)，有以下方法。
例如，K.Morimoto等有如下報(bào)告，由于添加透明質(zhì)酸酶從而使磺胺胍、酚紅及東莨菪堿的吸收有所增加(J.Pharmacobiodyn.，9，No.6，s-58，1986)，A.Wikman等有如下報(bào)告，由于添加N-乙酰半胱氨酸，使粘液層減少，而使睪酮的透過(guò)性增強(qiáng)(Pharm.Res.，10，No.6，pp.843-852，1993)，H.Asada等有如下報(bào)告，通過(guò)己酸對(duì)胰島素的修飾，十二指腸、大腸的粘液層的透過(guò)性得到改善(J.Pharm.Sci.，84，No.6，pp.682-687.1995)，L.Hovgaard等有如下報(bào)告，通過(guò)十二烷基麥芽糖苷和胰島素形成復(fù)合物，提高了在粘液層中的分散性(J.Controlled Release，19，No.1-3，pp.99-108，1992)。但是，這些方法都是通過(guò)減少粘液層，或者形成特定的藥物復(fù)合物從而改善藥物在粘液層的移行這樣的技術(shù)，不是通過(guò)回避藥物與粘液層、粘液中含有的成分的相互作用從而改善藥物的口服吸收。
另外J.H.Lin等還有如下報(bào)告，對(duì)于與機(jī)體內(nèi)的鈣離子形成復(fù)合物而使吸收降低的阿侖膦酸鹽(Alendronate)(4-氨基-1-羥基亞丁基1，1-雙膦酸鹽)的吸收，采取了增加乙二胺四乙酸、檸檬酸之類(lèi)螯合劑的方法(Pharm.Res.，8，No.10，Suppl.，S273，1991)，但該方法不過(guò)是對(duì)特定的藥物采用形成螯合物的技術(shù)。另外，N.G.M.Schipper等有如下報(bào)告，在對(duì)Caco-2細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，陽(yáng)離子性天然高分子的脫乙酰殼多糖作為消化管粘膜的緊密連接的開(kāi)放劑，對(duì)藥物的吸收有促進(jìn)作用。但是，有關(guān)于脫乙酰殼多糖的如下報(bào)告，在體外對(duì)HT-29細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，脫乙酰殼多糖與粘液層發(fā)生相互作用會(huì)使藥物的透過(guò)性減少，而并不能回避藥物與消化管的粘液層及粘膜中所含成分的相互作用而改善藥物口服吸收(Eur.J.Phaarm.Sci.，8，No.4，pp.335-43，1999)。
甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E是由Rohm公司開(kāi)發(fā)的一種高分子物質(zhì)，它是由異丁烯酸甲酯、異丁烯酸丁酯及異丁烯酸二甲基氨基乙酯的共聚物，是以EudragitTME100或EudragitTMEPO(兩者都是Rohm GmbH公司)的商品名在市場(chǎng)上出售的高分子物質(zhì)。
甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E有如下特性①在胃液中迅速溶解，②在pH5.0以下的緩沖液中溶解，在pH5.0以上的緩沖液中膜會(huì)溶脹等，它是常用的著名包衣基質(zhì)的一種，廣泛用于掩蓋片劑·顆粒的苦味、顏色及防濕等。現(xiàn)在，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E除了用于藥物的苦味、顏色的掩蓋和防濕之外，還用于藥物的增溶等用途。
甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E作為形成固體分散體的一種基質(zhì)被使用，這種固體分散體能提高難溶性藥物的溶解性。
可是，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E能通過(guò)提高藥物對(duì)消化管粘膜及/或粘液層的透過(guò)性而具有改善藥物的口服吸收性這一功能，現(xiàn)在完全不被人所知。
另外，因?yàn)榧谆┧岚被榛ス簿畚顴為胃溶性高分子基質(zhì)，沒(méi)有進(jìn)行過(guò)與使該功能劣化的酸性物質(zhì)混合，制成制劑這樣的嘗試。
為了改善藥物的口服吸收性，作為使用甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的技術(shù)，已知有以下方法。
EP413299(對(duì)應(yīng)于日本特開(kāi)平3-74396號(hào)公報(bào))公開(kāi)了一種有關(guān)固體分散體的發(fā)明，此固體分散體是由4″-O-(對(duì)甲氧基苯乙?；?泰洛星抗菌劑與例如甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E之類(lèi)丙烯酸類(lèi)高分子共聚物得到的。
US5,456,923公開(kāi)了一種有關(guān)難溶性藥物的固體分散體的制造方法的發(fā)明，它是由該藥物與甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E通過(guò)二軸型擠壓機(jī)壓制而成。
但這些技術(shù)不過(guò)是企圖通過(guò)上述制成固體分散體提高藥物的溶解性，從而得到改善口服吸收的結(jié)果，并沒(méi)有利用甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E所具有的改善消化管粘液層及粘膜中藥物的吸收性這一功能。
該公報(bào)也沒(méi)有公開(kāi)有關(guān)通過(guò)甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E與酸性物質(zhì)均勻摻和從而使消化管的粘液層及粘膜對(duì)藥物的吸收性得到很好改善這樣的技術(shù)。
特開(kāi)平4-327529號(hào)公報(bào)公開(kāi)了這樣一種發(fā)明，用弱堿性化合物包衣在含有堿性藥物的酸加成鹽的芯核上，調(diào)至藥物呈現(xiàn)良好溶解性的中性至堿性區(qū)域的pH值，從而使苦味得到改善，并改善藥物的吸收性，而甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E作為包衣基質(zhì)和粘合劑使用。
但該技術(shù)沒(méi)有利用甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E所具有的改善消化管粘液層及粘膜對(duì)藥物的吸收性這一功能。
該公報(bào)也沒(méi)有公開(kāi)有關(guān)通過(guò)甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E與酸性物質(zhì)均勻摻和從而使消化管的粘液層及粘膜對(duì)藥物的吸收性得到很好改善這樣的技術(shù)。
發(fā)明的公開(kāi)在這樣的技術(shù)水平下，本發(fā)明者以開(kāi)發(fā)作為第三代雙膦酸鹽化合物而為人所知的英卡膦酸鹽和(minodronicacid)的口服制劑為目的，進(jìn)行了深入的研究，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些雙膦酸鹽化合物與其它公知的雙膦酸鹽化合物一樣，較難被消化管所吸收。其原因在于該化合物與攝取的食物中所含的金屬離子形成不溶性的復(fù)合物，以及與消化管的粘液成分，特別是鈣離子等2價(jià)金屬離子形成不溶性復(fù)合物，因此該化合物難以被消化管所吸收。為此，本發(fā)明者對(duì)能夠改善粘液層中雙膦酸鹽化合物的吸收性的物質(zhì)進(jìn)行了深入的研究，其結(jié)果，完全出乎預(yù)料地發(fā)現(xiàn)，將現(xiàn)在的口服制劑中作為胃溶性高分子的膜包衣基質(zhì)或固體分散體的高分子基質(zhì)使用的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E與上述雙膦酸鹽化合物共存于消化管內(nèi)時(shí)，能使后者在不形成不溶性復(fù)合物的情況下透過(guò)粘液層及粘膜。
本發(fā)明者對(duì)該現(xiàn)象的原因進(jìn)行了進(jìn)一步的研究，結(jié)果更讓人吃驚是發(fā)現(xiàn)甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E作為藥物口服吸收改善劑，其特點(diǎn)在于能增強(qiáng)藥物對(duì)消化管粘液層及/或粘膜的透過(guò)性，它的這一功能不僅限于雙膦酸鹽化合物等與鈣離子等2價(jià)的金屬離子形成不溶性復(fù)合物、與粘液層以及粘膜中的成分相互作用而難吸收性藥物，對(duì)于通常吸收的藥物，也同樣有改善吸收的作用。
該現(xiàn)象的原因還不詳，可能是由于溶液狀態(tài)的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E在藥物透過(guò)之前先被送到粘液層及/或粘膜，從而阻礙了粘液層和/或粘膜中所含的成分與藥物的相互作用，抑制不溶性復(fù)合物的形成，或延緩該復(fù)合物的形成，或者是由于甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E對(duì)消化管粘膜直接作用，增強(qiáng)了藥物在上皮細(xì)胞及/或細(xì)胞間隙中的透過(guò)性。
從這一觀點(diǎn)出發(fā)，本發(fā)明者對(duì)能改善在消化管的粘液層及/或粘膜中的吸收的制劑組合物進(jìn)行了更深入的研究，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，迄今未曾與酸性物質(zhì)均勻摻和、制成制劑的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E與藥物和酸性物質(zhì)作為必需的摻和成分，使這些摻和成分鄰近，并且，較好的是使這三種成分，至少是使甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E和酸性物質(zhì)均勻摻和，從而能將這些物質(zhì)以溶液狀態(tài)在消化管的粘液層及/或粘膜中輸送，而且能顯著改善各種藥物的口服吸收性。
本發(fā)明是以此發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)而完成的。
即，本發(fā)明的第1個(gè)方面是，提供一種口服吸收得到改善的醫(yī)藥組合物，其特征在于，它含有藥物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E及酸性物質(zhì)，該三種成分相鄰，且至少上述共聚物和上述酸性物質(zhì)是均勻摻和的。
本發(fā)明的第2個(gè)方面是，提供具有下述特征的本發(fā)明的第1方面所述的醫(yī)藥組合物它是由藥物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E及酸性物質(zhì)均勻摻和而成。
本發(fā)明的第3個(gè)方面是，提供具有下述特征的本發(fā)明的第1或第2方面所述的醫(yī)藥組合物所述醫(yī)藥組合物中，相對(duì)于藥物1重量份，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的添加量為0.01重量份以上。
本發(fā)明的第4個(gè)方面是，提供具有下述特征的本發(fā)明的第1至3方面中任一方面所述的醫(yī)藥組合物；所述酸性物質(zhì)1g溶解在50ml水中時(shí)，所得溶液的pH值在6以下。
本發(fā)明的第5個(gè)方面是，提供具有下述特征的本發(fā)明的第1至4方面中任一方面所述的醫(yī)藥組合物；所述酸性物質(zhì)的添加量為能中和甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的10％以上的堿性基團(tuán)的量。
本發(fā)明的第6個(gè)方面是，提供具有下述特征的本發(fā)明的第1至5方面中任一方面所述的醫(yī)藥組合物所述醫(yī)藥組合物中，相對(duì)于治療或預(yù)防疾病有效量的藥物1重量份，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E為0.05～500重量份，酸性物質(zhì)為能中和上述共聚物中10％以上的堿性基團(tuán)的量。
本發(fā)明的第7個(gè)方面是，提供具有下述特征的本發(fā)明的第1至5方面中任一方面所述的醫(yī)藥組合物所述醫(yī)藥組合物中，相對(duì)于治療或預(yù)防疾病有效量的藥物1重量份，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E為0.05～500重量份，酸性物質(zhì)的重量份為以上述共聚物為1重量份計(jì)，其含量為0.005～50重量份。
本發(fā)明的第8個(gè)方面是，提供具有下述特征的本發(fā)明的第1至7方面中任一方面所述的醫(yī)藥組合物它是由甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E和酸性物質(zhì)通過(guò)造粒而得到的。
本發(fā)明的第9個(gè)方面是，提供具有下述特征的本發(fā)明的第1至7方面中任一方面所述的醫(yī)藥組合物它是將甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E和酸性物質(zhì)在制藥學(xué)上允許的溶劑中溶解及/或在溶解之后將該溶液進(jìn)行噴霧干燥而得到的噴霧干燥物，或者是將該溶液進(jìn)行凍冰干燥而得到的凍冰干燥物。
本發(fā)明的第10個(gè)方面是，提供具有下述特征的本發(fā)明的第1至7方面中任一方面所述的醫(yī)藥組合物甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E和酸性物質(zhì)處于溶解及/或懸濁在制藥學(xué)上允許的溶劑中的狀態(tài)。
本發(fā)明的第11個(gè)方面是，提供具有下述特征的本發(fā)明的第1至10方面中任一方面所述的醫(yī)藥組合物其制劑的形態(tài)是從顆粒劑、片劑、膠囊及液劑中選擇的1種或多種。
本發(fā)明的第12個(gè)方面是，提供具有下述特征的本發(fā)明的第1至11方面中任一方面所述的醫(yī)藥組合物其藥物是難吸收性藥物。
本發(fā)明的第13個(gè)方面是，提供具有下述特征的本發(fā)明的第12方面所述的醫(yī)藥組合物其藥物是雙膦酸鹽。
本發(fā)明的第14個(gè)方面是，提供一種改善藥物的口服吸收性的方法，其特征在在于，使用使藥物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E及酸性物質(zhì)相鄰，且至少使上述共聚物及酸性物質(zhì)均勻摻和的醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明的第15個(gè)方面是，提供具有下述特征的本發(fā)明的第14方面所述的方法所使用的醫(yī)藥組合物是將藥物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E及酸性物質(zhì)進(jìn)行均勻摻和而成的。
本發(fā)明的第16個(gè)方面是，提供具有下述特征的本發(fā)明的第14或15方面所述的方法相對(duì)于藥物1重量份，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的使用量為0.01重量份以上。
本發(fā)明的第17個(gè)方面是，提供具有下述特征的本發(fā)明的第14至16方面中任一方面所述的方法所使用的酸性物質(zhì)1g溶解于50ml水中時(shí)，其溶液的pH值在6以下。
本發(fā)明的第18個(gè)方面是，提供具有下述特征的本發(fā)明的第14至17方面中任一方面所述的方法酸性物質(zhì)的使用量為能中和甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E中的10％以上的堿性基團(tuán)的量。
本發(fā)明的第19個(gè)方面是，提供具有下述特征的本發(fā)明的第14至18方面中任一方面所述的方法所使用的醫(yī)藥組合物含有藥物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、酸性物質(zhì)，其比例為相對(duì)于治療或預(yù)防疾病有效量的藥物1重量份，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E為0.05～500重量份，酸性物質(zhì)為能中和上述共聚物中10％以上堿性基團(tuán)的量。
本發(fā)明的第20個(gè)方面是，提供具有下述特征的本發(fā)明的第14至18方面中任一方面所述的方法所使用的醫(yī)藥組合物含有藥物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、酸性物質(zhì)，其比例為相對(duì)于治療或預(yù)防疾病有效量的藥物1重量份，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E為0.05～500重量份，酸性物質(zhì)為以上述共聚物為1重量份計(jì)，其含量為0.005～50重量份。
本發(fā)明的第21個(gè)方面是，提供具有下述特征的本發(fā)明的第14至20方面中任一方面所述的方法所使用的醫(yī)藥組合物是由甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E和酸性物質(zhì)通過(guò)造粒而得到的。
本發(fā)明的第22個(gè)方面是，提供具有下述特征的本發(fā)明的第14至20方面中任一方面所述的方法使用將甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E和酸性物質(zhì)在制藥學(xué)上允許的溶劑中溶解及/或溶解之后將該溶液進(jìn)行噴霧干燥而得到的噴霧干燥物，或者使用將該溶液進(jìn)行凍冰干燥而得到的凍冰干燥物。
本發(fā)明的第23個(gè)方面是，提供具有下述特征的本發(fā)明的第14至20方面中任一方面所述的方法將甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E和酸性物質(zhì)以溶解及/或懸濁在制藥學(xué)上允許的溶劑中的狀態(tài)進(jìn)行使用。
本發(fā)明的第24個(gè)方面是，提供具有下述特征的本發(fā)明的第14至23方面中任一方面所述的方法所用制劑的形態(tài)為選自顆粒劑、片劑、膠囊及液劑中的1種或多種。
本發(fā)明的第25個(gè)方面是，提供具有下述特征的本發(fā)明的第14至24方面中任一方面所述的方法所用藥物為難吸收性藥物。
本發(fā)明的第26個(gè)方面是，提供具有下述特征的本發(fā)明的第25方面所述的方法所用藥物為雙膦酸鹽化合物。
另外，本發(fā)明的第27個(gè)方面是，提供一種口服吸收改善劑，其特征在在于，該口服吸收改善劑的有效成分為甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E，能增強(qiáng)藥物對(duì)消化管粘膜及/或該粘膜上分布的粘液層的透過(guò)性。
本發(fā)明的第28個(gè)方面是，提供具有下述特征的本發(fā)明的第27方面所述的口服吸收改善劑該口服吸收改善劑能抑制及/或延緩由于藥物與消化管粘液層及消化管粘膜的相互作用所導(dǎo)致的不溶性復(fù)合物的形成。
本發(fā)明的第29個(gè)方面是，提供具有下述特征的本發(fā)明的第27或28方面所述的口服吸收改善劑該口服吸收改善劑與酸性物質(zhì)同時(shí)使用。
本發(fā)明的第30個(gè)方面是，提供甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E作為口服吸收改善劑的應(yīng)用，其特征在于，該口服吸收改善劑能增強(qiáng)藥物對(duì)消化管粘膜及/或該粘膜上分布的粘液層的透過(guò)性。
本發(fā)明的第31個(gè)方面是，提供具有下述特征的本發(fā)明的第30方面所述的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E作為口服吸收改善劑的應(yīng)用；該口服吸收改善劑具有抑制及/或延緩由于藥物與消化管粘液層及消化管粘膜的相互作用所導(dǎo)致的不溶性復(fù)合物形成的作用。
本發(fā)明的第32個(gè)方面是，提供具有下述特征的本發(fā)明的第31方面所述的口服吸收改善劑的應(yīng)用；該口服吸收改善劑與酸性物質(zhì)同時(shí)使用。
本說(shuō)明書(shū)中的『消化管』是指由十二指腸、空腸、回腸構(gòu)成的小腸及由結(jié)腸、升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸構(gòu)成的大腸。
本說(shuō)明書(shū)中的『鄰近』的意思是藥物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E及酸性物質(zhì)的各成分，以固體狀態(tài)或液體狀態(tài)相互靠近存在這樣一種狀態(tài)。另外，『鄰近』的概念也包括各成分相互接觸的狀態(tài)。此外，對(duì)藥物的形態(tài)不作特別限制，可以是其原樣，也可以預(yù)先經(jīng)加工處理。藥物與酸性物質(zhì)等接觸而導(dǎo)致安定性降低的情況下，例如可以將藥物以預(yù)先經(jīng)過(guò)加工處理的形態(tài)來(lái)使用(例如被糖類(lèi)、淀粉、羥丙基甲基纖維素等水溶性物質(zhì)包衣的形態(tài))，這種情況下經(jīng)過(guò)加工處理的藥物和上述其它成分相互靠近存在，或者以相互接觸的狀態(tài)存在，這也屬于『鄰近』概念的范圍。而『相互靠近存在的狀態(tài)』是指各成分以可以達(dá)到本發(fā)明目的的程度存在，即，通過(guò)改善藥物對(duì)消化管粘液層及/或粘膜的透過(guò)性而使口服吸收得到改善的目的。
本說(shuō)明書(shū)中的『至少』的意思是甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E及酸性物質(zhì)兩種成分，或者是藥物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E及酸性物質(zhì)這三種成分。
本說(shuō)明書(shū)中的『均勻』的意思是藥物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E及酸性物質(zhì)的各成分作為整體平均地分散存在的狀態(tài)，即，沒(méi)有不均勻的狀態(tài)。例如，像將藥物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E及酸性物質(zhì)分別層疊所形成的三層片那樣，其各成分處于不均勻的狀態(tài)，這就不是『均勻』的了。另外，『均勻摻和』是指用制劑領(lǐng)域公知的方法摻和而成的狀態(tài)，例如，可列舉各成分用物理混合、噴霧干燥法、凍干法、造粒法(濕式造粒法、干式造粒法)制成固體組合物，還有例如，各成分懸浮及/或溶解于水之類(lèi)的制藥學(xué)上允許的溶劑中所獲得的液體組合物。

圖1所示的為實(shí)施形態(tài)中的一種，但不僅限于此。
首先，對(duì)本發(fā)明中的新的用途發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明。
本發(fā)明是關(guān)于一種口服吸收改善劑，它是以甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E為有效成分，能增強(qiáng)藥物對(duì)消化管粘膜及/或粘膜上分布的粘液層的透過(guò)性。
本發(fā)明用途的特點(diǎn)在于甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E有抑制由于消化管粘液層及/或消化管粘膜中的成分和藥物的相互作用而降低藥物在粘液層的透過(guò)性的作用，還有抑制及/或延緩不溶性復(fù)合物的形成的作用等，從而改善藥物的口服吸收。
下面對(duì)本發(fā)明中的口服吸收醫(yī)藥組合物進(jìn)行說(shuō)明。
本發(fā)明的醫(yī)藥組合物特點(diǎn)在于甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E和酸性物質(zhì)是均勻摻和，特別是為了使在消化管的中性至弱堿性的部位，該共聚物能夠溶解，該共聚物和酸性物質(zhì)均勻摻和使用，該酸性物質(zhì)的添加量能中和該共聚物中的10％以上的堿性基。這兩種物質(zhì)均勻摻和而成的醫(yī)藥組合物具有以下有利的功效①因?yàn)樵谙艿闹行灾寥鯄A性部位，都能使該共聚物溶解，所以，對(duì)于由于在消化管內(nèi)形成不溶性復(fù)合物(例如，與消化管內(nèi)、消化管粘液層、或消化管粘膜中存在的各種來(lái)自機(jī)體的成分相互作用形成復(fù)合物(例如，與鈣離子、鎂離子等金屬離子，或膽汁酸等機(jī)體分泌成分相互作用形成的復(fù)合物之類(lèi)的不溶性復(fù)合物)而降低口服吸收的這類(lèi)藥物來(lái)說(shuō)，能改善其口服吸收。②一般來(lái)說(shuō)，根據(jù)藥物的不同種類(lèi)，最合適的吸收部位也不同，所以制劑設(shè)計(jì)中有必要考慮到最合適的吸收部位，而小腸上部的十二指腸、空腸及回腸等，有效吸收面積大的小腸是不用說(shuō)了，對(duì)于水分少的消化管下部，即，結(jié)腸、上升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸或直腸等大腸來(lái)說(shuō)，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E也能被溶解，所以，整個(gè)消化管都可以作為藥物的有效吸收部位。③甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E有抑制由于消化管粘液層及/或消化管粘膜成分和藥物相互作用而降低藥物在粘液層的透過(guò)性的作用。④因?yàn)橛幸种萍?或延緩不溶性復(fù)合物的形成的作用，從而能改善藥物的口服吸收等。
作為本發(fā)明所使用的藥物，從藥物活性成分來(lái)說(shuō)如果是供疾病治療或預(yù)防所使用的藥物，則不受特別限制。這類(lèi)藥物有，例如可列舉，位于消化管粘膜上的粘液層的透過(guò)性差，因而難以被消化管吸收的藥物；因與粘液層中的物質(zhì)相互作用而難以被吸收的藥物；或者因?yàn)橄苷衬さ耐高^(guò)性差而難以被消化管吸收的藥物等；與消化管粘液層及/或粘膜相互作用而難以口服吸收的藥物；或與膽汁酸形成不溶性復(fù)合物而難以被吸收的藥物。另外，本發(fā)明所使用的藥物，除上述難吸收藥物之外，還包括吸收性一般的所有藥物。例如，自然界所存在的來(lái)源于動(dòng)植物的提取物(例如，提取物、酊劑)，或者從提取物等中分離的化合物或化學(xué)合成的化合物等。藥物為一種成分也可以，兩種以上的混合物也可以。藥物為化合物時(shí)，還包括化合物的鹽、該化合物在醫(yī)藥上允許的各種溶劑合物(例如，水等)、該化合物的鹽的溶劑合物。還包括它們的多晶形物。由于化合物的結(jié)構(gòu)中有不對(duì)稱碳，因而有光學(xué)異構(gòu)體、立體異構(gòu)體時(shí)，這些光學(xué)異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及它們的混合物都屬于本發(fā)明范圍。作為化合物的鹽，如果是醫(yī)藥方面允許的，不受特別的限定，具體的有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽等礦酸鹽類(lèi)，甲磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽等有機(jī)磺酸鹽類(lèi)，醋酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、戊二酸鹽、己二酸鹽、酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、扁桃酸鹽之類(lèi)的有機(jī)羧酸鹽等。
本發(fā)明所用藥物有例如骨質(zhì)疏松癥藥、骨代謝改善劑、催眠鎮(zhèn)靜藥、睡眠誘導(dǎo)劑、抗焦慮劑、抗癲癇劑、抗抑郁藥、抗帕金森氏病劑、精神神經(jīng)用劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、局部麻醉劑、骨胳肌松弛劑、植物神經(jīng)用劑、解熱鎮(zhèn)痛消炎劑、解痙劑、鎮(zhèn)暈劑、強(qiáng)心劑、抗心律失常劑、利尿劑、降壓劑、血管收縮劑、血管擴(kuò)張劑、循環(huán)器官用藥、高脂血癥用藥、呼吸促進(jìn)劑、鎮(zhèn)咳劑、祛痰劑、鎮(zhèn)咳祛痰劑、支氣管擴(kuò)張劑、止瀉劑、整腸劑、消化性潰瘍用劑、健胃消化劑、制酸劑、瀉藥、利膽劑、消化器官用藥、腎上腺激素類(lèi)、激素劑、泌尿器官用劑、維生素劑、止血?jiǎng)?、肝臟疾病用劑、痛風(fēng)治療劑、糖尿病用劑、抗組胺劑、抗菌素、抗菌劑、抗惡性腫瘤劑、化學(xué)療法劑、綜合感冒劑、滋補(bǔ)強(qiáng)壯保健藥等，例如有雙膦酸鹽化合物(英卡膦酸鹽(incadronate，〔(環(huán)庚基氨基)亞甲基〕二膦酸鹽)，YM175；按照特公平7-629號(hào)公報(bào)(對(duì)應(yīng)于美國(guó)專利US4,970,335)中記載的方法制造)、米諾膦酸(Minodronic acid，〔1羥基-2-咪唑并-(1，2-a)吡啶-3-基亞乙基〕雙膦酸鹽，YM529；按照特公平6-99457號(hào)公報(bào)中記載的方法制造)、阿侖膦酸鹽(Alendronate，按US4,922,007，5,019,651，5,510,517，5,648,491號(hào)公報(bào)中記載的方法制造的4-氨基-1-羥基亞丁基1，1-雙膦酸鹽)、伊班膦酸鹽、依替膦酸鹽(Etidronate，(1-羥基亞乙基-1，1-雙膦酸鹽)、奧帕膦酸鹽、氯膦酸鹽、唑來(lái)膦酸鹽、替魯膦酸鹽、奈立膦酸鹽、帕米膦酸鹽、利塞膦酸鹽、〔1-羥基-3-(1-吡咯烷基)-亞丙基〕雙膦酸鹽等)、5-氨基水楊酸、阿昔洛韋、阿地唑侖、抗壞血酸、阿司匹林、乙酰水楊酸、對(duì)乙酰氨基酚、アセトブト-ル、醋酸己脲、氨酰心安、阿托伐他汀、阿撲嗎啡、氨基比林、氨茶堿、氨苯甲酸乙酯、氨力農(nóng)、異戊巴比妥、沙丁胺醇、阿普唑侖、別嘌呤醇、氨芐西林、氨溴索、異煙肼、艾地苯醌、布洛芬、丙米嗪、茚洛秦、消炎痛、乙水楊胺、乙琥胺、依托多林、依那普利、麻黃堿、紅霉素、土霉素、羥保泰松、奧沙拉秦、奧美拉唑、芐莫氟、奎尼丁、奎寧、灰黃霉素、格列吡嗪、高血糖素、格列本脲、氯霉素、利眠寧、氯噻嗪、酮康唑、コレスチミド、可待因、腺苷鈷胺、秋水仙堿、扎魯司特、安定、洋地黃毒苷、雙氯芬酸、雙氯芬酸鈉、環(huán)磷酰胺、地高辛、賽可硫胺、雙嘧達(dá)莫、西米替丁、交沙霉素、辛伐他汀、硫糖鋁、東莨菪堿、螺內(nèi)酯、舒必利、柳氮磺吡啶、磺胺地索辛、磺胺甲二唑、磺胺脒、磺胺甲 唑、磺胺異 唑、頭孢替坦、頭孢呋辛、司來(lái)吉蘭、Celecoxib、特布他林、他索沙坦、噻替派、茶堿、右美沙芬、四環(huán)素、替普瑞酮、特非那定、特布他林、阿霉素、曲馬多依托度酸、去炎松、氨苯蝶啶、甲苯磺丁脲、那格列胺、納多洛爾、萘普生、煙酰胺、硝酸甘油、呋喃妥英、硝苯吡啶、奈莫必利、那可丁、氫化可的松、帕非洛爾、valdecoxib、丙戊酸鈉、氟哌啶醇、氫氯噻嗪、氫化可的松、毛果蕓香堿、法羅培南鈉、法莫替丁、非那西汀、苯妥英、保泰松、苯丙醇胺、苯巴比妥、非諾洛芬鈣、偽麻黃堿、布地奈德、延胡索酸福莫特羅、普勞諾托、普伐他汀、普伐他汀鈉、普侖司特、撲米酮、氟尿嘧啶、潑尼松龍、強(qiáng)的松、普魯卡因酰胺、例如貝前列素鈉等前列腺素I衍生物、呋塞米、丙磺舒、溴戊酰脲、倍他米松、青霉素、ペルキセチン、奮乃靜、芐青霉素、鎮(zhèn)痛新、高泛酸鈣、泊利噻嗪、馬來(lái)酸氯苯那敏、咪達(dá)唑侖、米那普侖、甲磺酸多沙唑嗪、甲基多巴、哌甲酯、滅吐靈、甲氨蝶呤、美多心安、依匹唑、嗎啡、雷尼替丁、蘭索拉唑、賴諾普利、利培酮、リセオフルビン、利多卡因、磷酸可待因、磷酸二甲啡烷、磷酸吡哆醛、左炔諾孕酮、利血平、左旋多巴、洛伐他汀、勞拉西泮、華法靈、鹽酸阿柔比星、鹽酸阿扎司瓊、鹽酸阿米替林、鹽酸氨磺洛爾、鹽酸酞氨西林、鹽酸茚諾洛爾、鹽酸乙胺丁醇、鹽酸昂丹司瓊、鹽酸格拉司瓊、鹽酸氯丙嗪、鹽酸苯海拉明、鹽酸辛可卡因、鹽酸坦洛新、鹽酸硫必利、鹽酸特拉唑嗪、鹽酸尼卡地平、鹽酸巴尼地平、鹽酸肼苯噠嗪、鹽酸二苯美侖、鹽酸哌唑嗪、鹽酸普羅帕酮、鹽酸莫哌隆、鹽酸雷尼替丁、鹽酸雷莫司瓊、丁溴東莨菪堿、硝酸異山梨酯、硝酸奎尼丁、硝酸胍乙啶、硝酸硫胺、醋酸維生素E、水合氯醛等。本說(shuō)明書(shū)中的「雙膦酸鹽化合物」，除雙膦酸鹽之外，還包括雙膦酸、二膦酸鹽、二膦酸、制藥方面所允許的鹽及其衍生物。制藥方面所允許的鹽可以是下述鹽類(lèi)中選擇的1種或2種以上物質(zhì)，即，堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽，還可以是被單烷基、二烷基、三烷基或四烷基(含碳數(shù)為1～30)取代的銨鹽。以具體的鹽來(lái)說(shuō)，較好的為從鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽中選擇的1種或2種以上的鹽。本發(fā)明所使用的藥物以雙膦酸鹽化合物為好，其中，較好的為英卡膦酸鹽、米諾膦酸鹽、阿侖膦酸鹽、依替膦酸鹽。英卡膦酸鹽、米諾膦酸鹽更合適。
本發(fā)明使用的藥物可列舉肽、蛋白質(zhì)及它們的衍生物。例如，有胰島素、降鈣素、血管緊張肽、加壓素、去氨加壓素、LH-RH(黃體形成激素釋放激素)、促生長(zhǎng)激素抑制素、高血糖素、催產(chǎn)素、胃泌素、環(huán)孢素、生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素、胰泌素、h-ANP(人心房鈉利尿肽)、ACTH(促腎上腺皮質(zhì)激素)、MSH(促黑素細(xì)胞激素)、β-內(nèi)啡肽、胞壁酰二肽、腦啡肽、神經(jīng)降壓肽、韓蛙皮素、VIP(血管活性腸肽)、CCK-8(縮膽囊肽-8)、PTH(甲狀旁腺激素)、CGRP(降鈣素基因相關(guān)肽)、TRH(促甲狀腺素釋放激素)、內(nèi)皮素、hGH(人生長(zhǎng)激素)、以及白介素、干擾素、集落刺激因子、腫瘤壞死因子等細(xì)胞素類(lèi)及這些物質(zhì)的衍生物等。該肽、蛋白質(zhì)不僅包括來(lái)自天然來(lái)源的物質(zhì)、還包括有藥理活性的衍生物及它們的類(lèi)似物。例如，本發(fā)明中的降鈣素，其中不僅包括鮭降鈣素、人降鈣素、豬降鈣素、鰻降鈣素及雞降鈣素等天然存在的產(chǎn)物，還包括它們的其因重組體物等類(lèi)似物。另外，胰島素不僅包括人胰島素、豬胰島素、牛胰島素，還包括它們的基因重組體等類(lèi)似物。
肽、蛋白質(zhì)的情況下，如果使用下述制劑技術(shù)，則可以提供口服的醫(yī)藥組合物，即，使該藥物以未被分解的狀態(tài)，送到消化酶影響少的空腸、回腸、結(jié)腸、大腸等消化管下部。例如，相關(guān)制劑技術(shù)有緩慢釋放性制劑(例如，參照國(guó)際公開(kāi)小冊(cè)子WO94/06414號(hào))、結(jié)腸釋放制劑(例如，參照國(guó)際公開(kāi)小冊(cè)子WO95/28963號(hào))、定時(shí)釋放型制劑或脈沖釋放型制劑(例如，參照PCT/JP01/03229(2001年4月16日申請(qǐng))/U.S.S.N.09/834,410(2001年4月12日申請(qǐng))參見(jiàn)下述說(shuō)明，國(guó)際公開(kāi)小冊(cè)子93/05771號(hào))等。
本發(fā)明的藥物，除上述難溶性藥物之外，還包括吸收性一般的所有藥物。吸收性一般的藥物也包括雖然因與消化管粘膜及/或粘液層相互作用、與膽汁酸相互作用而難以吸收，但口服的量大時(shí)，在臨床上發(fā)現(xiàn)有藥理效果的藥物。本發(fā)明用于這些藥物時(shí)，能用較少的劑量，發(fā)現(xiàn)臨床上所期待的藥理效果，因而有希望抑制由于口服量大而出現(xiàn)的副作用。
如果為治療或預(yù)防疾病的有效量，則本發(fā)明對(duì)所用藥物的摻和量沒(méi)有特殊限定。
本發(fā)明中，異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E只要符合與藥物接近、且與下述酸性物質(zhì)是處理均勻摻和的狀態(tài)這樣的條件，則對(duì)異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E在藥物組合物中的摻和狀況沒(méi)有特殊限定。該狀況可列舉，例如，該共聚物自身的粉末等的固體，或該聚合物懸浮于水中的懸浮液及/或溶解于水后的溶液等液體等。為人公知的粉末化方法有，例如，粉碎法、噴霧干燥法、凍干法、濕式造粒法、干式造粒法等。作為該共聚物的溶解助劑，較好的為添加下述酸性物質(zhì)。異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E可含有游離氨基，也可為可溶性鹽。如果是可溶性鹽的情況，則下述方法為較好的實(shí)施形態(tài)異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E與酸共同溶解，或者是將溶液及懸浮液進(jìn)行噴霧干燥或冷凍干燥來(lái)調(diào)制。異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E可以含有表面活性劑。添加的表面活性劑，只要為符合下述條件的物質(zhì)，即，為一般制藥方面所允許的、能減小該共聚物的疏水性，沒(méi)有特別限定。這類(lèi)表面活性劑有，例如，非離子性表面活性劑(例如，聚環(huán)氧乙烷系界面活性劑(例如，聚山梨酯80、硬脂酸聚烴氧基酯40、lauromacrogol、聚氧乙烯加氫硬化蓖麻油(HCO-60)、蔗糖脂肪酸酯等)，離子性表面活性劑(陰離子性表面活性劑(例如，月桂基硫酸鈉等)，陽(yáng)離子性表面活性劑(例如，苯扎氯銨等)，兩性表面活性劑(卵磷脂等)等。以上可用1種或2種適當(dāng)混合使用。這些表面活性劑的摻和量，只要滿足能減小共聚物的疏水性，則不做特別限定，但通常相對(duì)于共聚物1重量份，表面活性劑約為0.01～10重量份，較好的約為0.01～5重量份，更好的約為0.05～1重量份。作為溶解或懸浮異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E(根據(jù)希望，含有表面活性劑)的溶劑，只要是一般制藥方面所允許的溶劑，則不做特別的限制，例如，有水、有機(jī)溶劑(例如，甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮等)、水和有機(jī)溶劑的混合液等。另外，本發(fā)明的藥物組合物中可含有作為醫(yī)藥品添加劑所使用的各種賦形劑、其它的添加劑。作為賦形劑或添加劑也可添加例如乳糖、淀粉等增量劑。
本發(fā)明所使用的異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E的摻和量，只要根據(jù)與藥物的摻和量的關(guān)系進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整，不做特別的限制，但通常是相對(duì)于藥聚物1重量份，異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E為0.01重量份以上，較好的為0.05～500重量份，更好的為0.1～250重量份，比以上更好的為0.5～50重量份。為進(jìn)一步促進(jìn)吸收，也可在異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E中摻和表面活性劑。這種表面活性劑有非離子性表面活性劑(例如，聚環(huán)氧乙烷系表面活性劑(例如，聚山梨酯80、硬脂酸聚烴氧基酯40、lauromacrogol、聚氧乙烯加氫硬化蓖麻油(HCO-60)、蔗糖脂肪酸酯等)，離子性表面活性劑(陰離子性表面活性劑(例如，月桂基硫酸鈉等)，陽(yáng)離子性表面活性劑(例如，苯甲氯銨等)，兩性表面活性劑(卵磷脂等)等。上述可用1種或2種以上適當(dāng)混合使用。
本發(fā)明所使用的酸性物質(zhì)，只要符合下述條件，即，制藥方面所允許，并且在水分的存在下，該異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E的堿性基的一部分至全部可被中和從而使該共聚物溶解的物質(zhì)，則對(duì)該酸性物質(zhì)不做特別的限制。該酸性物質(zhì)最好是該物質(zhì)1g溶解或懸浮于50ml水中時(shí)該溶液的pH值在6以下的無(wú)機(jī)酸及/或有機(jī)酸。本發(fā)明所使用的酸性物質(zhì)有，鹽酸、磷酸、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉等無(wú)機(jī)酸；檸檬酸、乳酸、酒石酸、富馬酸、鄰苯二甲酸、醋酸、草酸、丙二酸、己二酸、植酸、琥珀酸、戊二酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、扁桃酸、抗壞血酸、苯甲酸、甲磺酸、癸酸、己酸、辛酸、月桂酸、花生酸、芥酸、亞油酸，亞麻酸、油酸、軟脂酸、十四酸、硬脂酸等有機(jī)酸；天冬氨酸、L-谷氨酸、L-半胱氨酸、鹽酸精氨酸、鹽酸賴氨酸、L-谷氨酸鹽酸鹽等，上述物質(zhì)可用1種或2種以上摻和使用。
本發(fā)明所使用的酸性物質(zhì)的添加量，只要符合下述條件，即在水分的存在下，可使該異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E的堿性基的一部分至全部被中和從而使該共聚物溶解的酸性物質(zhì)的量，則對(duì)該酸性物質(zhì)的量不作特別的限制。該物質(zhì)的添加量通常為能中和該共聚物中的堿性基的約10％以上，較好的為能中和約15％以上的量，再好的為約30％以上的量，更好的為約40％以上的量，最好的為50％以上。有50％以上酸性物質(zhì)共存的情況下，噴霧干燥品長(zhǎng)期保存也不會(huì)凝聚，制造時(shí)容易處理，比較合適。該酸性物質(zhì)的量，應(yīng)考慮該物質(zhì)的溶解性及/或酸性強(qiáng)弱，進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整，但通常是對(duì)應(yīng)于異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E1重量份，該酸性物質(zhì)為0.005～50重量份，較好的為0.01～30重量份，更好的為0.03～10重量份。另外，本發(fā)明所使用的酸性物質(zhì)，例如相對(duì)于EudragitE500g添加1mol/L鹽酸312.5g噴霧干燥的情況下，可根據(jù)下述計(jì)算式(1)進(jìn)行計(jì)算。 式(1)x＝17.49g，因?yàn)槭?00g中的含量，所以除以500X/1g EudragitE＝35mgKOH實(shí)際EudragitE 1g中的堿值相當(dāng)于163-198mgKOH，所以使用酸的添加量為中和全部堿的量的15-20％。
本發(fā)明所使用的異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E和酸性物質(zhì)均勻摻和的形式，如果符合下述條件，即，為與藥物接近，并且均勻摻和的狀態(tài)，在水分存在下，由于酸性物質(zhì)而使異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E處于溶解狀態(tài)，則對(duì)摻和形式不做特別限制。該狀態(tài)以藥物、該異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E及該酸性物質(zhì)均勻摻和的狀態(tài)為好。作為這種狀態(tài)可列舉根據(jù)為人公知的方法摻和而得到的形態(tài)。例如，使用根據(jù)上述異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E的摻和中已經(jīng)說(shuō)明的方法調(diào)制的異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E，或者使用異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E及酸性物質(zhì)，或由異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E及酸性物質(zhì)與藥物一同溶解及/或懸濁于醫(yī)藥方面所允許的溶劑(例如，水、醇(甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等)或它們的混合液等)中而獲得的液體經(jīng)為人公知的方法例如噴霧干燥法制成粉末的實(shí)施形式，或者將異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E和酸性物質(zhì)通過(guò)為人公知的方法進(jìn)行混合或造粒從而制得混合物的實(shí)施形式，或者異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E及酸性物質(zhì)溶解及/或懸浮于醫(yī)藥方面所允許的溶劑中制成液體的實(shí)施形式，上述實(shí)施形式中再摻入藥物的實(shí)施形式等。上述實(shí)施形式中具體可采用的藥物組合物，只要是口服制劑的劑型，則沒(méi)有特別限制。這類(lèi)制劑有，例如，散劑、片劑、膠囊、液劑、懸浮劑、乳劑或填充液劑、懸浮劑、乳劑等的膠囊等。該制劑的制造法可以使用為人公知的方法。具體的這類(lèi)制劑，較好的為本發(fā)明所使用的使異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E及酸性物質(zhì)存在于藥物近旁的制劑，這些制劑有，例如，將異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E和酸性物質(zhì)溶解及/或懸浮于制藥學(xué)方面所允許的溶劑中，制成溶液或懸浮液，將該溶液或懸浮液填充于明膠膠囊之類(lèi)的膠囊中，制成膠囊；異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E與酸性物質(zhì)按照為人公知的方法進(jìn)行混合，該混合物再與藥物混合制成的混合物；異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E與酸性物質(zhì)混合，例如，添加水等制藥學(xué)方面允許的溶劑，或根據(jù)希望添加羥丙基甲基纖維素等粘合劑，然后經(jīng)過(guò)造粒得到的顆粒；或上述混合物或顆粒中摻和藥品賦形劑，進(jìn)行制片形成的片劑；將上述顆粒填充于明膠膠囊等中制成的膠囊；上述顆粒用腸溶性物質(zhì)(例如，異丁烯酸甲酯與甲基丙烯酸的1∶1的共聚物(商品名為EudragitTML、RohmGmbH公司)、異丁烯酸甲酯與甲基丙烯酸的21的共聚物(商品名為EudragitTMS、Rohm GmbH公司)、丙烯酸乙酯與甲基丙烯酸的1∶1的共聚物(商品名為EudragitTMLD-55、Rohm GmbH公司)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素、醋鄰苯二甲酸纖維素、蟲(chóng)膠、玉米朊等)進(jìn)行包衣，制成腸溶性制劑，或用上述顆粒壓片得到的片劑，以腸溶性物質(zhì)(與上述相同)進(jìn)行包衣，制成腸溶性制劑。制劑化的過(guò)程中，可以根據(jù)為人公知的方法進(jìn)行制造。這種情況下，在本發(fā)明的醫(yī)藥組合物中，可適當(dāng)添加賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、分散劑、懸浮劑、乳化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑之類(lèi)的藥品添加劑。
醫(yī)藥組合物中，藥物、異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E及酸性物質(zhì)的摻和比例為相對(duì)于治療或預(yù)防疾病有效量的藥物1重量份，異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E為0.05～500重量份(較好的為0.1～250重量份，更好的為0.5～50重量份)，另外，酸性物質(zhì)為能中和上述共聚物中的堿性基的10％以上的量(較好的為能中和15％以上的量，再好的為30％以上的量，更好的為40％以上的量，最好的為50％以上的量)。摻和比例可以通過(guò)對(duì)各成分的一組較好的摻和比例進(jìn)行適當(dāng)組合而進(jìn)行選擇，但其中較好的摻和比例為相對(duì)于治療或預(yù)防疾病有效量的藥物1重量份，異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E為0.5～50重量份，酸性物質(zhì)為能中和上述共聚物中的堿性基的50％以上的量?；蛏鲜鋈N成分的摻和比例為在醫(yī)藥組合物中，相對(duì)于治療或預(yù)防疾病有效量的藥物1重量份，異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E為0.05～500重量份(較好的為0.1～250重量份，更好的為0.5～50重量份)，另外，酸性物質(zhì)的摻和量為相對(duì)于上述共聚物的1重量份，酸性物質(zhì)為0.005～50重量份(較好的為0.01～30重量份，更好的為0.03～10重量份)。摻和比例可以通過(guò)對(duì)各成分的一組較好的摻和比例進(jìn)行適當(dāng)組合而進(jìn)行選擇，但其中較好的摻和比例為相對(duì)于治療或預(yù)防疾病有效量的藥物1重量份，異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E為0.5～50重量份，酸性物質(zhì)的摻和量為相對(duì)于上述共聚物的1重量份，酸性物質(zhì)為0.03～10重量份。
本發(fā)明的口服吸收得到改善的醫(yī)藥組合物能夠適用于如以上所述的各種制劑，但更具體的制劑有例如，緩慢釋放型制劑(例如，參照國(guó)際公開(kāi)的小冊(cè)子WO94/06414號(hào))、結(jié)腸釋放制劑(例如，參照國(guó)際公開(kāi)的小冊(cè)子WO95/28963號(hào))、定時(shí)釋放型制劑或脈沖釋放型制劑(例如，參照PCT/JP01/03229(2001年4月16日申請(qǐng))、U.S.S.N.09/834,410(2001年4月12日申請(qǐng))、國(guó)際公開(kāi)的小冊(cè)子WO93/05771號(hào))、微粒制劑(例如，參照特表平10-511957號(hào)公報(bào))、粘膜附著型制劑(參照特開(kāi)平5-132416號(hào)公報(bào))等。較好的為國(guó)際公開(kāi)WO94/06414號(hào)公開(kāi)的形成水凝膠的緩慢釋放型制劑、國(guó)際公開(kāi)WO95/28963號(hào)公開(kāi)的結(jié)腸釋放制劑(例如，將本發(fā)明的口服吸收得到改善的醫(yī)藥組合物進(jìn)行造粒處理，得到的顆粒與可被腸內(nèi)細(xì)菌分解而產(chǎn)生有機(jī)酸的糖類(lèi)(例如，半乳糖果糖)制成混合物，用能被有機(jī)酸溶解的高分子物質(zhì)將該混合物進(jìn)行包衣后，根據(jù)需要用羥基丙基甲基纖維素之類(lèi)的非離子性物質(zhì)進(jìn)行包衣，之后，再用腸溶性物質(zhì)包衣而成的制劑；或者將上述混合物經(jīng)壓片而成的片劑用能被有機(jī)酸溶解的高分子物質(zhì)包衣后，根據(jù)需要用羥基丙基甲基纖維素之類(lèi)的非離子性物質(zhì)進(jìn)行包衣，之后，再用腸溶性物質(zhì)包衣而成的制劑)、或上述PCT/JP01/03229(2001年4月16日申請(qǐng))/U.S.S.N.09/834,410(2001年4月12日申請(qǐng))中公開(kāi)的定時(shí)釋放型制劑。
以下所述為PCT/JP01/03229(2001年4月16日申請(qǐng))、U.S.S.N.09/834,410(2001年4月12日申請(qǐng))中公開(kāi)的定時(shí)釋放型制劑的詳細(xì)內(nèi)容。
關(guān)于該申請(qǐng)的發(fā)明是涉及定時(shí)釋放型有芯核劑，其特征為芯水凝膠形成性有芯固體制劑由含有藥物的核片和外層部所組成，該外層部由水凝膠形成性高分子物質(zhì)及親水性基質(zhì)組成，與上述申請(qǐng)有關(guān)的有芯固體制劑具備以下條件①芯核中摻和藥物與「易浸蝕的賦形劑」、②芯核的浸蝕率大約為40％～90％、③在外層部實(shí)際上不含和上述藥物同樣的藥物。
<浸蝕率的測(cè)定>
制備含有藥物的有芯核劑，在37℃的水中濕潤(rùn)3小時(shí)后，剝離片劑的凝膠化部分，取出未被浸蝕的芯核部分。將芯核在40℃的干燥器內(nèi)干燥一個(gè)晚上，測(cè)定其重量。用初始的芯核重量減去干燥重量，再除以初始的芯核重量，其值乘以100，算出浸蝕率(％)。
這里所說(shuō)的芯核內(nèi)使用的「易浸蝕的賦形劑」，只要滿足下述條件，即，為通常制藥學(xué)方面所允許且與使用的藥物和其他賦形劑進(jìn)行組合，其具有制劑特定的浸蝕性，則不受特別限制。這樣的賦型劑有例如，可列舉為了使芯核快速浸蝕，使所含藥物分散或溶解，而自身快速溶解的物質(zhì)，及/或其自身能快速溶解，并具有能調(diào)節(jié)pH值至藥物易于溶解的數(shù)值等功能的物質(zhì)。另外，該賦形劑以考慮藥物的特性進(jìn)行選擇為好，即，考慮藥物的物理化學(xué)特性，特別是要考慮其屬于酸性、中性、還是堿性藥物。例如，堿性藥物時(shí)可列舉有機(jī)酸蘋(píng)果酸、檸檬酸、酒石酸，較好的為蘋(píng)果酸、檸檬酸。中性或酸性的藥物時(shí)可列舉蔗糖、聚乙二醇、半乳糖果糖(乳果糖)等，較好的為蔗糖、聚乙二醇。這種情況該賦形劑可以用1種或2種以上混合使用。較好的為該賦莆劑為蘋(píng)果酸、檸檬酸、酒石酸、蔗糖、聚乙二醇及半乳糖果糖中的1種或2種以上混合使用。該賦形劑的摻和量以考慮適當(dāng)選擇的釋放時(shí)間進(jìn)行調(diào)節(jié)為好，通常為該芯核的約10～95重量％，更好的為約15～80重量％。為了使芯核內(nèi)所含藥物在水分少的結(jié)腸也能較容易地被吸收，可添加1種或2種以上藥學(xué)方面所允許的添加劑，從而更提高芯核內(nèi)藥物的利用度。相關(guān)添加劑有例如，聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯脫水山梨醇高級(jí)脂肪酸酯類(lèi)、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇類(lèi)、蔗糖脂肪酸酯類(lèi)等表面活性劑等。另外，根據(jù)下述手段對(duì)藥物自身的性質(zhì)進(jìn)行改善也是有效方法。具體為與羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等水溶性高分子或羧甲基乙基纖維素、羧丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸、異丁烯酸甲酯·異丁烯酸共聚物等腸溶性高分子形成固體分散體的方法、制成可溶性鹽的方法、或使用環(huán)糊精形成包合物的方法等。另外，這些方法中的1種或2種以上進(jìn)行組合使用也可以，上述添加劑和這些方法進(jìn)行組合也可以。如果有必要還可以對(duì)芯核進(jìn)行包衣。本發(fā)明所使用的包衣基質(zhì)只要是制藥學(xué)方面所允許的、能達(dá)到本發(fā)明的目的的物質(zhì)，不受特別的限制，例如，可列舉羥丙基甲基纖維素等高分子基質(zhì)?？梢允褂煤线m的高分子基質(zhì)中的1種、或2種以上進(jìn)行適當(dāng)組合。
這里，芯核的外層部所使用的水凝膠形成性高分子物質(zhì)是指該有芯核劑在消化管上部停留的過(guò)程中，吸收水分形成凝膠，隨著食物消化過(guò)程中消化管的收縮運(yùn)動(dòng)，有芯核劑被浸蝕，一定時(shí)間后發(fā)生崩解的水凝膠形成性高分子物質(zhì)。特別好的水凝膠形成性高分子物質(zhì)為具有下述特點(diǎn)的物質(zhì)該有芯核劑在消化管上部停留的過(guò)程中，吸收水分，幾乎完全成為凝膠化狀態(tài)，這種狀態(tài)能耐受食物消化過(guò)程中的消化管的收縮運(yùn)動(dòng)，有芯核劑被浸蝕的過(guò)程中，仍然能保持一定程度的形狀，移行到消化管的下部，在那里崩解或被剝離，并且具有形成凝膠時(shí)的粘度等特性。該高分子物質(zhì)，以例如1％水溶液(25℃)的粘度在1000cps以上的物質(zhì)為好。另外，高分子物質(zhì)的特性依賴于其分子量。所以，作為形成可能適用于該有芯核劑的水凝膠的高分子物質(zhì)，高分子物質(zhì)的分子量越高越好、且為粘度平均分子量在200萬(wàn)以上，更好的為粘度平均分子量在400萬(wàn)以上的物質(zhì)。相關(guān)高分子物質(zhì)有例如POLYOXWSR-303(粘度平均分子量700萬(wàn)，粘度7500-10000cP(1％水溶液25℃)、POLYOXWSR Coagulant(粘度平均分子量500萬(wàn)，粘度5500-7500cP(1％水溶液25℃))、POLYOXWSR-301(粘度平均分子量400萬(wàn)，粘度1650-5500cP(1％水溶液25℃))、POLYOXWSRN-60K(粘度平均分子量200萬(wàn)，粘度2000-4000cP(2％水溶液25℃))(以上均為聯(lián)合碳化物公司制)、ALKOXE-75(粘度平均分子量200萬(wàn)～250萬(wàn)，粘度40-70cP(0.5％水溶液25℃))、ALKOXE-100(粘度平均分子量250萬(wàn)～300萬(wàn)，粘度90-110cP(0.5％水溶液25℃))、ALKOXE-130(粘度平均分子量300萬(wàn)～350萬(wàn)，粘度130-140cP(0.5％水溶液25℃))、ALKOXE-160(粘度平均分子量360萬(wàn)～400萬(wàn)，粘度150-160cP(0.5％水溶液25℃))、ALKOXE-240(粘度平均分子量400萬(wàn)～500萬(wàn)，粘度200-240cP(0.5％水溶液25℃))(以上均為明成化學(xué)工業(yè)公司制)、PEO-8(粘度平均分子量170萬(wàn)～220萬(wàn)，粘度20-70cP(0.5％水溶液25℃))、PEO-15(粘度平均分子量330萬(wàn)～380萬(wàn)，粘度130-250cP(0.5％水溶液25℃))、PEO-18(粘度平均分子量430萬(wàn)～480萬(wàn)，粘度250-480cP(0.5％水溶液25℃))(以上均為制鐵化學(xué)工業(yè)公司制)之類(lèi)聚環(huán)氧乙烷，分子量為200萬(wàn)以上的聚環(huán)氧乙烷特別合適。為了調(diào)節(jié)滯后時(shí)間，本發(fā)明的高分子物質(zhì)可以將不同分子量、不同級(jí)別等的物質(zhì)，1種或2種以上組合使用。還可以與其他水凝膠形成性高分子物質(zhì)混合使用。另外，這些水凝膠形成性高分子物質(zhì)在不影響本發(fā)明的定時(shí)釋放型制劑效果的范圍內(nèi)，可以加入到芯核中。通過(guò)使芯核中含有水凝膠形成性高分子物質(zhì)，可以將滯后時(shí)間后的藥物釋放變?yōu)榫徛尫?。水凝膠形成性高分子物質(zhì)可列舉以上所述物質(zhì)，較好的為聚環(huán)氧乙烷。具體的摻和量以占芯核的大約10～50重量％為好。
為了使藥物在人的消化管的下部有釋放的能力，需要在口服藥物后至少2小時(shí)存在凝膠化的外層部，再達(dá)到消化管的下部時(shí)，外層部崩解或剝離，放出芯核部。要形成具有上述特性的外層部，根據(jù)制劑的大小、高分子物質(zhì)的種類(lèi)、藥物及親水性基質(zhì)、含有量等不同，形成方式有所不同，但對(duì)于每一片600mg以下的制劑，相對(duì)于整個(gè)制劑，形成水凝膠的高分子物質(zhì)的比例較好為約5～95重量％，更好的為約10～90重量％。另外，相對(duì)于1片制劑，水凝膠形成性高分子物質(zhì)的摻和量以1片中含有大約20mg以上為好，更好的為大約30mg以上。
聚環(huán)氧乙烷作為水凝膠形成性高分子物質(zhì)使用時(shí)，為了使制劑即使在光照射下保存，也不影響藥物的釋放特性，可在該有芯核劑的外層部摻和穩(wěn)定劑黃色三氧化二鐵及/或紅色三氧化二鐵，或者用上述物質(zhì)對(duì)有芯核劑進(jìn)行包衣。本發(fā)明所用的黃色三氧化二鐵或紅色三氧化二鐵，單獨(dú)或混合使用都可以。
這種情況下，對(duì)于黃色三氧化二鐵及/或紅色三二氧化鐵的摻和比例，只要符合下述條件，即，能使有芯核劑穩(wěn)定、不損害本發(fā)明的定時(shí)釋放的特性，則不受特別限制。其摻和比例根據(jù)種類(lèi)或添加方法不同而有所差異，對(duì)于添加在外層部的情況來(lái)說(shuō)，較好的為相對(duì)于制劑總量，其添加量為約1～20重量％，更好的為約3～15重量％。例如，紅色三氧化二鐵，相對(duì)于制劑總量，其添加量以約5～20重量％為好，更好的為約10～15重量％。黃色三氧化二鐵，其添加量以約1～20重量％為好，更好的為約3～10重量％。對(duì)于膜包衣的情況來(lái)說(shuō)，較好的為相對(duì)于片劑重量，為約0.3～約2％，更好的為約0.5～1.5％。這時(shí)，黃色三氧化二鐵或紅色三氧化二鐵在膜中的濃度，較好的為約5～50％，更好的為約10～20重量％。黃色三氧化二鐵及/或紅色三氧化二鐵添加在外層部的情況下，以該氧化物在外層部均勻摻和為好。另外，這里所指的摻和不一定是物理混合，例如，可以采取與組成外層部的賦形劑一同進(jìn)行造粒，或?qū)︻w粒進(jìn)行包衣等種種手段。對(duì)有芯核劑進(jìn)行包衣的情況下，可將上述三氧化二鐵溶解或懸浮于羥丙基甲基纖維素之類(lèi)水溶性高分子溶液中，用Hicoater(フロイント產(chǎn)業(yè))等膜包衣裝置進(jìn)行薄膜包衣。這些方法可1種或2種以上組合使用。
上述有芯核劑的外層部含有的『親水性基質(zhì)』在下述方面起著非常重要的作用，即，使藥物與水分一同到達(dá)水分少的消化管下部，使藥物定時(shí)釋放。該親水性基質(zhì)是可在上述水凝膠形成性高分子物質(zhì)凝膠化之前溶解的物質(zhì)，具體為溶解1g該基質(zhì)所必需的水量在5ml以下(20±5℃)的物質(zhì)，較好的為4ml以下(同溫度)的物質(zhì)。相關(guān)的親水性基質(zhì)有例如，聚乙二醇(例如，聚乙烯醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇20000(以上均為日本油脂公司制)、聚乙烯吡咯烷酮(例如，PVPK30(BASF公司制))等水溶性高分子、D山梨糖醇、木糖醇等糖醇、蔗糖、麥芽糖、乳果糖、D-果糖、葡聚糖(例如，葡聚糖40)、葡萄糖等糖類(lèi)、聚氧乙烯硬化蓖麻油(例如，CremophorRH40(BASF公司制)、HCO-40、HCO-60(日光ケミカルズ株式會(huì)社制)、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇(例如，ブルロニツクF68(旭電化株式會(huì)社制)等)或聚氧乙烯脫水山梨糖醇高級(jí)脂肪酸酯(例如，Tween80(關(guān)東化學(xué)株式會(huì)社制)等)之類(lèi)的表面活性劑、氯化鈉、氯化鎂等鹽類(lèi)、檸檬酸、酒石酸等有機(jī)酸、甘氨酸、β-丙氨酸、鹽酸賴氨酸等氨基酸類(lèi)等、甲基葡胺等氨基糖類(lèi)。較好的為；聚乙二醇、蔗糖、乳果糖，更好的為；聚乙二醇(特別是聚乙二醇6000)。另外，本發(fā)明的親水性基質(zhì)可以1種或2種以上組合使用。
上述在有芯核劑中添加親水性基質(zhì)時(shí)，其摻和比例較好的為；相對(duì)于有芯核劑的整體，親水性基質(zhì)為約5～80重量％，更好的為約5～70重量％。
上述『親水性基質(zhì)』和『易浸蝕的賦形劑』可重復(fù)選擇，但應(yīng)符合前文所述條件，即，『親水性基質(zhì)』為溶解1g基質(zhì)所必需的水量在5ml以下(20±5℃)的物質(zhì)，『易浸蝕基質(zhì)形劑』為按照芯核浸蝕率的測(cè)定法測(cè)定的浸蝕率在約40～90％的物質(zhì)。由于是根據(jù)各自不同的定義進(jìn)行選擇，所以根據(jù)本發(fā)明中的功能的不同對(duì)兩者進(jìn)行區(qū)別。即，作為『易浸蝕的賦形劑』的一個(gè)條件要有易溶于水的特性，在與圖為所用的定時(shí)釋放的藥物和其它添加劑的關(guān)系方面，所使用的物質(zhì)具有使有芯核劑具備一定的浸蝕率這樣的性質(zhì)是當(dāng)然的條件。
這里，外層部相對(duì)于芯核的摻和比例，通常較好的為相對(duì)于芯核1重量份，外層部為約0.5～10重量份，更好的為約1～5重量份。另外，外層部的親水性基質(zhì)和水凝膠形成性高分子物質(zhì)的摻和比例，通常較好的為相對(duì)于水凝膠形成性高分子物質(zhì)1重量份，親水性基質(zhì)為約0.1～8重量份，更好的為約0.3～5重量份。
附圖的簡(jiǎn)單說(shuō)明圖1為表示本發(fā)明的藥物組合物的一實(shí)施形式的模式圖。圖(1-1)所表示的為一種劑型(例如，可列舉顆粒劑、散劑、以顆粒劑、散劑填充的膠囊、液劑、懸浮劑、乳劑、及以液劑、懸浮劑、乳劑等填充的膠囊)。它是由含有藥物(圖中A)的芯及包在芯外的一層物質(zhì)所組成，該層物質(zhì)是由異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E(圖中B)及酸性物質(zhì)(圖中c)均勻摻和而成。圖(1-2a)及圖(1-2b)所表示的為本發(fā)明中的同一組合物的一不同的實(shí)施形式。如圖(1-2a)，從微觀上來(lái)看，藥物(圖中A)、異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E(圖中B)及酸性物質(zhì)(圖中C)各成分沒(méi)有處于平均分散的狀態(tài)，但如圖(1-2b)，從宏觀上來(lái)看，各成分總體處于平均分散的狀態(tài)，表示是本發(fā)明的一種實(shí)施形式的組合物。該狀態(tài)的劑型可列舉散劑、顆粒劑、及以散劑、顆粒劑或顆粒、混合物填充的膠囊、將上述物質(zhì)壓制成形的片劑、以液劑、懸浮劑、乳劑等填充的膠囊等。
圖2所表示的為比較例4、比較例5及實(shí)施例5所測(cè)定的不溶性微粒數(shù)隨時(shí)間的變化。
圖3所表示的為比較例6、及實(shí)施例6所得出的血漿中的未變化體濃度隨時(shí)間的變化。
圖4所表示的為比較例7、比較例8及實(shí)施例11所測(cè)定的不溶性微粒數(shù)隨時(shí)間的變化。
圖5所表示的為比較例9、比較例10及實(shí)施例12所測(cè)定的不溶性微粒數(shù)隨時(shí)間的變化。
圖6所表示的為比較例11、比較例12及實(shí)施例13所測(cè)定的不溶性微粒數(shù)隨時(shí)間的變化。
圖7所表示的為比較例13、比較例14及實(shí)施例14所測(cè)定的不溶性微粒數(shù)隨時(shí)間的變化。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式以下對(duì)所示實(shí)施例進(jìn)行說(shuō)明，但本發(fā)明并不局限于這些實(shí)施例。
是否為由于與消化管粘液成分相互作用而難以被消化管吸收的藥物，例如可用以下方法進(jìn)行確認(rèn)。
(比較例1)(藥物與消化管粘液層成分的相互作用)<實(shí)驗(yàn)方法>將四環(huán)素(以下稱TC)溶解于PBS緩沖溶液中，使藥物濃度為0.5mg/ml。然后按照Angeta等的方法(Angeta W.L.等，Pharm.Res.，15，66-71，1998)，調(diào)制含有豬胃粘蛋白0.8％(w/v)、牛血清白蛋白6.2％(w/v)、亞油酸4.92％(w/v)、膽固醇0.72％(w/v)、磷脂酰膽堿0.36％(w/v)、吐溫80 1.5％(w/v)及疊氮化鈉0.04％(w/v)的PBS緩沖液，此緩沖液作為人工粘液使用。實(shí)驗(yàn)使用由2相組成的平衡透析池，2相之間插入截留分子量為50,000的透析膜(Spectra/Por，SPECTRUM Lab.，Inc.)。2相分別為供給相(以下稱D相)及接受相(以下稱R相)。將TC溶液2ml放入D相中，人工粘液2ml放入R相中，置恒溫箱中保溫(37℃，150沖程/分)到5小時(shí)為止，每小時(shí)對(duì)D相的TC溶液進(jìn)行取樣，測(cè)定藥物濃度。藥物的測(cè)定是按照Braybrooks的方法(M.P.Braybrooks，J.Pharm.Pharmacol，27，pp.508-515，1975)通過(guò)紫外線定量進(jìn)行。
<評(píng)價(jià)方法>這里，設(shè)D相的初始藥物濃度為C0，達(dá)到平衡狀態(tài)時(shí)(t＝∝)的藥物濃度為C∝。t＝∝時(shí)，R相所含有的藥物中，未與人工粘液成分結(jié)合的藥物的比例為a，則可用(1)式表示。
a＝C∝/C0-C∝(1)向R相移行的藥物在全部被人工粘液成分所吸著的情況下a＝0，完全未被吸著的情況下a＝1，所以，a作為表示人工粘液成分對(duì)藥物的吸著性的參數(shù)來(lái)使用。
C∝列出藥物濃度-時(shí)間的關(guān)系式，將t＝∝代入算出C0實(shí)驗(yàn)開(kāi)始時(shí)的藥物濃度(0.5mg/ml)[參考例1]將0.5mg/ml的TC溶液放入平衡透析池的D相中，混合有3％EudragitTMEPO(Rohm GmRH公司)的人工粘液放入R相中，與試驗(yàn)例1所述同樣的方法進(jìn)行試驗(yàn)，算出a。
將EudragitTME100(Rohm GmRH公司)和吐溫80(其比例為10∶1)1650g溶解于12000g的1mol/L鹽酸水溶液·乙醇混合液(5∶12)中，作為噴霧液使用。用L-8型噴霧干燥機(jī)(大川原制作所制)，在噴霧速度為30g/min、吸氣溫度85℃、排氣溫度62-66℃的條件下，將上述噴霧液進(jìn)行噴霧干燥，在40℃干后24小時(shí)，得到白色粉末(以下稱E-SD。如果沒(méi)有特別的說(shuō)明，在下述實(shí)施例、試驗(yàn)例、比較例等中均使用)。將0.5mg/ml的TC溶液放入平衡透析地的D相中，溶解有3％E-SD的人工粘液放入R相中，與試驗(yàn)例1所述同樣的方法進(jìn)行試驗(yàn)，算出a。
以0.5mg/ml的TC溶液為平衡透析池的D相，以PBS緩沖液為R相，與試驗(yàn)例1所述同樣的方法進(jìn)行試驗(yàn)，算出a。
<評(píng)價(jià)>設(shè)對(duì)照例1得到的a值為100，則相對(duì)于此a值，算出的比較例1(試驗(yàn)例1)、實(shí)施例1的a值(％)如表1所示。
表1

<結(jié)果及討論>
比較例1(試驗(yàn)例1)的a值約為對(duì)照例1的50％這一結(jié)果表示TC與人工粘液成分緊密地結(jié)合。與之相對(duì)比，實(shí)施例1的結(jié)果表示由于使人工粘液與異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E及酸性物質(zhì)的混合，a值得到了改善，達(dá)到了對(duì)照例1的約70％。這說(shuō)明由異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E及例如鹽酸等酸性物質(zhì)均勻摻和的組合物有下述效果，即，在與粘液成分共存的情況下，能增加與粘液不相結(jié)合的藥物的比例。另外，對(duì)于參考例1的結(jié)果來(lái)說(shuō)，在體外，a值得到改善，達(dá)到對(duì)照例1的70％以上，但在體內(nèi)，此效果沒(méi)有得到確認(rèn)。
<試驗(yàn)例2>(對(duì)照例2)將Wistar系雄性大鼠(8周齡)在戊巴比妥(商品名為；Nembutal，ダイナボツト公司制)麻醉下，切開(kāi)腹部，用線將特賴茨韌帶(十二指腸提肌)部及回盲接合部用線結(jié)扎，作成腸管袢，取80mgTC，溶解于100ml PBS緩沖液中，制成0.8mg/ml的TC水溶液(以下稱A溶液)。將A溶液10ml與PBS緩沖液10ml，用旋渦混合器進(jìn)行混合，將與TC 10mg/kg相當(dāng)量的混合溶液置腸管袢內(nèi)。在給予藥物后的0.25、0.5及1小時(shí)，從頸靜脈采血，按照Nilsson-Ehle的方法(J.Nilsson-Ehle，Acta path.microbiol.scand.Sect.B，Suppl.259pp61-66(1977))，通過(guò)高效液相色譜法測(cè)定血漿中的未變化體濃度(μg/ml)，從得到的血漿中的濃度變化，算出血漿中的最大濃度(Cmax)及血漿濃度曲線下面積(AUC)。
取6g E-SD，溶解于100ml PBS緩沖液中，制成60mg/ml水溶液(以下稱B溶液)。A溶液10ml與B溶液10ml，用旋渦混合器進(jìn)行混合，用與試驗(yàn)例2相同的方法，將其置大鼠的腸管袢內(nèi)，測(cè)定血漿中的未變化體濃度。從得到的血漿中的濃度變化，算出Cmax及AUC。
將EudragitTMEPO(Rohm GmRH公司)溶解于鹽酸水溶液中，進(jìn)行冷凍干燥(凍干品以下稱E-FD)。取6g E-FD，溶解于100mlPBS緩沖液中，制成60mg/ml水溶液(以下稱C溶液)。A溶液10ml與C溶液10ml，用旋渦混合器進(jìn)行混合，用與試驗(yàn)例2相同的方法，將其置大鼠的腸管袢內(nèi)，測(cè)定血漿中的未變化體濃度。從得到的血漿中的濃度變化，算出Cmax及AUC。
(確認(rèn)腸溶性高分子基質(zhì)有無(wú)改善吸收的功效)將EudragitTML100(Rohm GmRH公司)溶解于氫氧化鈉水溶液中，進(jìn)行冷凍干燥(凍干品以下稱L-FD)。取6g E-FD，溶解于100mlPBS緩沖液中，制成60mg/ml水溶液(以下稱D溶液)。A溶液10ml與D溶液10ml，用旋渦混合器進(jìn)行混合，用與試驗(yàn)例2相同的方法，將其置大鼠的腸管袢內(nèi)，測(cè)定血漿中的未變化體濃度。從得到的血漿中的濃度變化，算出Cmax及AUC。表2表示的為試驗(yàn)例2、比較例2、實(shí)施例2及實(shí)施例3所求得的Cmax及AUC。
表2

(平均值±S.D.)
<結(jié)果及討論>
實(shí)施例2及實(shí)施例3跟試驗(yàn)例2比較，Cmax及AUC顯著增大。實(shí)施例2的Cmax為試驗(yàn)例2的約4倍，AUC為試驗(yàn)例2的約7倍。實(shí)施例3的Cmax為試驗(yàn)例2的約4.5倍，AUC為試驗(yàn)例2的約8倍。此結(jié)果表明使用異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E及酸性物質(zhì)能增大TC在血漿中的濃度。而另一方面，使用腸溶性高分子物質(zhì)，即EudragitTML100的比較例2，其所得到的Cmax及AUC兩者均與試驗(yàn)例2沒(méi)有差別。因此，上述結(jié)果表明異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E與例如鹽酸等酸性物質(zhì)均勻摻和所得到的組合物，在體內(nèi)有促進(jìn)消化管對(duì)藥物TC吸收的作用。
將Wistar系雄性大鼠(8周齡)在戊巴比妥(商品名為；Nembutal，ダイナボツト公司制)麻醉下，切開(kāi)腹部，用線將特賴茨韌帶部及回盲接合部結(jié)扎，作成腸管袢，取80mgTC，溶解于100ml PBS緩沖液中，制成0.8mg/mlTC水溶液(以下略稱A溶液)。取6g EudragitTMEPO(Rohm GmRH公司)分散于100ml PBS緩沖液中，制成60mg/ml分散液(以下稱E溶液)。A溶液10ml與E溶液10ml，用旋渦混合器進(jìn)行混合，用與試驗(yàn)例2相同的方法，將其置大鼠的腸管袢內(nèi)，測(cè)定血漿中的未變化體濃度。從得到的血漿中的濃度變化，算出血漿中的最大濃度(Cmax)及血漿濃度曲線下面積(AUC)。表3表示的為試驗(yàn)例2、實(shí)施例3及比較例3所求得的Cmax及AUC。
表3

(平均值±S.D.，n＝3)<結(jié)果及討論>
在體外通過(guò)平衡透析的方法研究表明EudragitTMEPO與E-SD同樣，有阻礙TC與人工粘液結(jié)合的作用(參考例1)，但在體內(nèi)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)對(duì)TC的吸收促進(jìn)作用。其理由可以考慮為在體外，EPO溶解于人工粘液內(nèi)的亞油酸，從而阻礙了TC與人工粘液的相互作用，而在體內(nèi)，由于沒(méi)有足夠量的亞油酸等酸性油來(lái)溶解口服的EPO，所以未能改善TC的吸收。因而，可以這樣認(rèn)為通過(guò)EudragitTME與酸性物質(zhì)的均勻摻和，使用EudragitTME可以改善藥物的吸收。另外，口服藥物和EudragitTME的情況下，對(duì)于酸缺乏的人來(lái)說(shuō)，經(jīng)常有以下?lián)?，即，不要說(shuō)小腸，即使是胃內(nèi)，也會(huì)發(fā)生EudragitTME不溶解的現(xiàn)象，從而無(wú)法改善消化管對(duì)藥物的吸收。因此，通過(guò)EudragitTME與酸性物質(zhì)的均勻摻和，使用EudragitTME則可以確實(shí)感受藥物吸收得到改善。
(對(duì)照例3)將Wistar系雄性大鼠(8周齡)在戊巴比妥(商品名為Nembutal，ダイナボツト公司制)麻醉下，切開(kāi)腹部，用線將特賴茨韌帶部及回盲接合部結(jié)扎，作成腸管袢，取20mgTC和500mg乳糖，用研缽及研棒充分混合，將得到的52mg混合粉末制成片劑，用塑料管將其置大鼠的腸管袢內(nèi)。在給藥后的0.25、0.5及1小時(shí)，從頸靜脈采血，用與試驗(yàn)例2相同的方法通過(guò)高速液體色譜法測(cè)定血漿中的未變化體濃度(μg/ml)，從得到的血漿中的濃度變化，算出血漿中的最大濃度(Cmax)及血漿濃度曲線下面積(AUC)。
取20mgTC和500mg E-SD，用研缽及研棒充分混合，將得到的52mg混合粉末制成片劑，用與試驗(yàn)例3相同的方法將其置大鼠的腸管袢內(nèi)。測(cè)定血漿中的未變化體濃度，從得到的血漿中的濃度變化，算出Cmax及AUC。表4表示的為試驗(yàn)例3及實(shí)施例4所得到的Cmax及AUC。
表4

(平均值±S.D.)
<結(jié)果及討論>
實(shí)施例4與試驗(yàn)例3相比較可以確認(rèn)，藥物在血漿中的濃度增大。實(shí)施例4中Cmax約為試驗(yàn)例3的3倍，AUC約為試驗(yàn)例3的6倍。因此表明異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E不僅以溶液狀態(tài)，以固體狀態(tài)服用時(shí)，也能于消化管內(nèi)溶解，顯示促進(jìn)藥物吸收的作用。
以下試驗(yàn)例4、試驗(yàn)例5及實(shí)施例5等所述化合物B為；[1-羥基-2-咪唑并-(1，2-a)吡啶-3-基亞乙基]雙膦酸鹽，它是根據(jù)特公平6-99457號(hào)公報(bào)中公開(kāi)的方法制造的。
(比較例4)調(diào)制5ml濃度為0.5mg/ml的化合物B的水溶液，其中加入5ml蒸餾水后，充分混合，得到調(diào)制液。此調(diào)制液中再加入2ml蒸餾水，作為對(duì)照液A。對(duì)照液A調(diào)制后，經(jīng)15、30及60分鐘時(shí)，用不溶性微粒計(jì)測(cè)器(制品名為HIAC/ROYCO，PACIFIC SCIENTIFIC制)測(cè)定了不溶性微粒子數(shù)(10μm以上)。
(比較例5)調(diào)制5ml濃度為0.5mg/ml的化合物B的水溶液，其中加入5ml蒸餾水后，充分混合，得到調(diào)制液。此調(diào)制液中再加入2ml濃度為10mg/ml的氯化鈣二水合物的水溶液，作為對(duì)照液B。對(duì)照液B調(diào)整后，經(jīng)15、30及60分鐘時(shí)，用與試驗(yàn)例4同樣的方法測(cè)定不溶性微粒數(shù)(10μm以上)。
濃度為0.5mg/ml的化合物B的水溶液5ml中，分別加入5ml 0.05％的E-SD水溶液、0.1％的E-SD水溶液、1.0％的E-SD水溶液及2.0％的E-SD水溶液，之后充分混合，得到含有E-SD為0.025％、0.05％、0.5％及1.0％的化合物B水溶液。在這些調(diào)制液中加入2ml濃度為10mg/ml的氯化鈣水溶液，添加后15、30及60分鐘時(shí)，用與試驗(yàn)例4同樣的方法測(cè)定不溶性微粒數(shù)(10μm以上)。
<結(jié)果及討論>
圖2表示的為比較例4、比較例5及實(shí)施例5測(cè)定的不溶性微粒數(shù)隨時(shí)間的變化。比較例4及比較例5的結(jié)果表明化合物B水溶液中加入氯化鈣水溶液，不溶性微粒數(shù)增大。與之相比，實(shí)施例5中結(jié)果為E-SD溶解后，即，在含有異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E及鹽酸的化合物B水溶液中添加氯化鈣水溶液的情況下，能抑制依賴于E-SD濃度的不溶性微粒的形成。此效果至少在0.05％這樣的低濃度范圍得到了證實(shí)。因此，證實(shí)了在酸性物質(zhì)共存下，異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E有抑制藥物與金屬離子形成難溶性復(fù)合物的作用。
(對(duì)照例6)將Wistar系雄性大鼠(8周齡)在戊巴比妥(商品名為；Nembutal，ダイナボツト公司制)麻醉下，切開(kāi)腹部，用線將特賴茨韌帶部及回盲接合部結(jié)扎，作成腸管袢。取80m化合物B，溶解于100mlPBS緩沖液中，制成0.8mg/ml化合物B水溶液(以下稱A溶液)。A溶液10ml與PBS緩沖液10ml混合，用旋渦混合器混勻，將與化合物B 10mg/kg相當(dāng)量的混合溶液置大鼠的腸管袢內(nèi)，在給予藥藥后的0.25、0.5及1小時(shí)，從頸靜脈采血，按照碓井等的方法(T.Usui等，J.Chromatogr.B 652(1994))用高速液體色譜，通過(guò)熒光檢測(cè)法測(cè)定血漿中的未變化體濃度(μg/ml)。
取4g E-SD，溶解于100mlPBS緩沖液中，制成40mg/ml水溶液(以下稱B溶液)。A溶液10ml與B溶液10ml混合，用旋渦混合器混勻，以與比較例6同樣的方法，將與化合物B 10mg/kg相當(dāng)量的混合溶液置大鼠的腸管袢內(nèi)，測(cè)定血漿中的未變化體濃度。
<結(jié)果及討論>
圖3表示比較例6及實(shí)施例6所得到的血漿中未變化體濃度隨時(shí)間的變化。其結(jié)果表明對(duì)于與消化管粘膜及/或粘液層中存在的鈣離子形成難溶性復(fù)合物的化合物B來(lái)說(shuō)，異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E能改善其口服吸收。
(對(duì)照例4)10mg的化合物B與190mg的乳糖混合，使用油壓機(jī)，以40kg/cm2的制片壓力進(jìn)行壓片，調(diào)制成片劑。將此對(duì)照用片劑與30ml水一同讓絕食條件下的獵兔犬(月齡為15-24)口服。服用后到8小時(shí)為止，每間隔一段時(shí)間，從前肢腕靜脈采血約3ml，與比較例6同樣的方法，測(cè)定血漿中的未變化體濃度(ng/ml)。從得到的血漿中的濃度變化，算出血漿中的最大濃度(Cmax)及血漿濃度曲線下面積(AUC)。
將化合物B 10mg、E-SD 125mg及乳糖65mg進(jìn)行混合，使用油壓機(jī)，以40kg/cm2的制片壓力進(jìn)行壓片，調(diào)制成片劑。以與試驗(yàn)例7相同的條件，將此片劑讓獵兔犬口服，采血測(cè)定血漿中的未變化體濃度。從得到的血漿中的濃度變化，算出Cmax及AUC。表5表示對(duì)照例4及實(shí)施例7所得到的Cmax及AUC。
表5

(平均值±S.D.，n＝6)<結(jié)果及討論>
實(shí)施例7中，Cmax及AUC分別為對(duì)照例4的約7.4倍及約5.7倍，這表明與對(duì)照例4相比Cmax及AUC有明顯的增大。
本結(jié)果表明異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E有促進(jìn)消化管對(duì)化合物B吸收的作用。
(腸溶性片劑)使用Hicoater(制品名HCT-30，F(xiàn)REUND制)以噴霧的方法將實(shí)施例7得到的片劑用10％的HPMC(商品名為T(mén)C-5E，信越化學(xué)工業(yè)公司制)水溶液進(jìn)行包衣，得到用HPMC包衣1.2％的片劑(噴霧條件；轉(zhuǎn)數(shù)為12rpm，吸氣溫度為56-60℃，排氣溫度為44-46℃，噴霧速度為4-10g/min)。使用Hicoater噴霧的方法將上述片劑用下列溶液進(jìn)行包衣，此溶液是將10％的腸溶性基質(zhì)(Eudragit L檸檬酸三乙酸＝9∶1)溶解于水/乙醇(1∶17)的混合液中得到的，從而調(diào)制成用腸溶性基質(zhì)包衣2.7％腸溶性的片劑(噴霧條件；轉(zhuǎn)數(shù)為12rpm，吸氣溫度為52℃，排氣溫度為40℃，噴霧速度為4-8g/min)。以與試驗(yàn)例7相同的條件，將此片劑讓獵兔犬口服，采血測(cè)定血漿中的未變化體濃度，從得到的血漿中的濃度變化，算出Cmax及AUC。
(緩慢釋放性片劑)化合物B 10mg、E-SD 25mg、聚環(huán)氧乙烷(制品名為Polyox-WSR303，聯(lián)合碳化物公司制)20mg及聚乙二醇6000 45mg進(jìn)行混合，使用油壓機(jī)，以40kg/cm2的制片壓力進(jìn)行壓片，調(diào)制成片劑。以與試驗(yàn)例7相同的條件，將此片劑讓獵兔犬口服，采血，測(cè)定血漿中的未變化體濃度。從得到的血漿中的濃度變化，算出Cmax及AUC。
(定時(shí)釋放性片劑)化合物B 10mg、E-SD 125mg及蔗糖65mg進(jìn)行混合，使用油壓機(jī)，以40kg/cm2的制片壓力進(jìn)行壓片，調(diào)制成芯核。將聚環(huán)氧乙烷(制品名為Polyox-WSR303)50mg及聚乙二醇6000 250mg進(jìn)行混合，調(diào)制成聚環(huán)氧乙烷/聚乙二醇6000的混合粉末，一半放入壓片用模孔內(nèi)，再將芯核放在?？椎闹行牟俊Ｖ髮⑸鲜龌旌戏勰┦Ｏ碌囊话胩砑釉谀？變?nèi)，使用油壓機(jī)，以40kg/cm2的制片壓力進(jìn)行壓片，調(diào)制成有外層的片劑。以與試驗(yàn)例7相同的條件，將此有芯核劑讓獵兔犬口服，采血，測(cè)定血漿中的未變化體濃度，從得到的血漿中的濃度變化，算出Cmax及AUC。表6表示對(duì)照例4、實(shí)施例8、實(shí)施例9及實(shí)施例10所得到的Cmax及AUC。
表6

(平均值±S.D.，n＝3-6)<結(jié)果及討論>
實(shí)施例8、實(shí)施例9及實(shí)施例10跟對(duì)照例4相比，有顯著的Cmax及AUC的增大。本結(jié)果表明對(duì)于腸溶性制劑、緩慢釋放性制劑、或定時(shí)釋放性制劑等種種劑型來(lái)說(shuō)，有異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E及酸性物質(zhì)均勻摻和的制劑，具有促進(jìn)消化管對(duì)化合物B吸收的作用。
下述化合物C為英卡膦酸鹽(incadronate、[(環(huán)庚基氨基)-亞甲基]雙膦酸鹽，它是按照特公平7-629號(hào)公報(bào)中公開(kāi)的方法制造的)。
(比較例7)調(diào)制5ml濃度為0.5mg/ml的化合物C的水溶液，其中加入5ml蒸餾水及2ml濃度為15.12mg/ml的碳酸氫鈉水溶液后，充分混合，得到調(diào)制液。此調(diào)制液中再加入2ml蒸餾水，添加后，經(jīng)15、30及60分鐘時(shí)，用不溶性微粒計(jì)測(cè)器(制品名為HIAC/ROYCO，PACIFIC SCIENTIFIC制)測(cè)定不溶性微粒數(shù)(10μm以上)。
調(diào)制5ml濃度為0.5mg/ml的化合物C的水溶液，其中加入5ml蒸餾水及2ml濃度為15.12mg/ml的碳酸氫鈉水溶液后，充分混合，得到調(diào)制液。此調(diào)制液中再加入2ml 10mg/ml氯化鈣二水合物的水溶液，添加后，經(jīng)15、30及60分鐘時(shí)，用與試驗(yàn)例8同樣的方法，測(cè)定不溶性微粒數(shù)(10μm以上)。
調(diào)制5ml濃度為0.5mg/ml的化合物C的水溶液，其中加入5ml濃度為30mg/ml的E-SD水溶液及2ml濃度為15.12mg/ml的碳酸氫鈉水溶液后，充分混合，得到調(diào)制液。此調(diào)制液中再加入2ml 10mg/ml氯化鈣二水合物的水溶液，添加后，經(jīng)15、30及60分鐘時(shí)，用與試驗(yàn)例8同樣的方法，測(cè)定不溶性微粒數(shù)(10μm以上)。圖4表示比較例7、比較例8及實(shí)施例11測(cè)定的不溶性微粒數(shù)隨時(shí)間的變化。
<結(jié)果及討論>
比較例7及比較例8的結(jié)果表明化合物C水溶液中添加氯化鈣水溶液的情況下，不溶性微粒數(shù)有所增大。實(shí)施例11的結(jié)果表明溶解了E-SD的化合物C水溶液中添加氯化鈣水溶液的情況下，不溶性微粒的形成受到了抑制。由此可確認(rèn)異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E有抑制化合物C與金屬(鈣)離子形成難溶性復(fù)合物的效果。
下述化合物D(依替膦酸鹽，Etidronate)為(1-羥基亞乙基)-1，1-雙膦酸鹽)。
(比較例9)調(diào)制5ml濃度為0.5mg/ml的化合物D的水溶液，其中加入5ml蒸餾水及0.1ml濃度為15.12mg/ml的碳酸氫鈉水溶液后，充分混合，得到調(diào)制液。此調(diào)制液中再加入2ml蒸餾水，添加后，經(jīng)15、30及60分鐘時(shí)，用不溶性微粒計(jì)測(cè)器(制品名為HIAC/ROYCO，PACIFIC SCIENTIFIC制)測(cè)定不溶性微粒數(shù)(2μm以上)。
調(diào)制5ml濃度為0.5mg/ml的化合物D的水溶液，其中加入5ml蒸餾水及0.1ml濃度為15.12mg/ml的碳酸氫鈉水溶液后，充分混合，得到調(diào)制液。此調(diào)制液中再加入2ml 10mg/ml氯化鈣二水合物的水溶液，添加后，經(jīng)15、30及60分鐘時(shí)，用與試驗(yàn)例9同樣的方法，測(cè)定不溶性微粒數(shù)(2μm以上)。

調(diào)制5ml濃度為0.5mg/ml的化合物D的水溶液，其中加入5ml濃度為30mg/ml的E-SD水溶液及0.1ml濃度為15.12mg/ml的碳酸氫鈉水溶液后，充分混合，得到調(diào)制液。此調(diào)制液中再加入2ml 10mg/ml氯化鈣二水合物的水溶液，添加后，經(jīng)15、30及60分鐘時(shí)，用與試驗(yàn)例9同樣的方法，測(cè)定不溶性微粒數(shù)(2μm以上)。
圖5表示上述比較例9、比較例10及實(shí)施例12測(cè)定的不溶性微粒數(shù)隨時(shí)間的變化。
<結(jié)果及討論>
比較例9及比較例10的結(jié)果表明化合物D水溶液中添加氯化鈣水溶液的情況下，不溶性微粒數(shù)有所增大。實(shí)施例12的結(jié)果表明溶解了E-SD的化合物D水溶液中添加氯化鈣水溶液的情況下，不溶性微粒的形成受到了抑制。由此可確認(rèn)異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E有抑制化合物D與金屬(鈣)離子形成難溶性復(fù)合物的效果。
下述化合物E(阿侖膦酸鹽Alendronate)為4-氨基-1-羥基亞丁基1，1-雙膦酸鹽。
(比較例11)調(diào)制5ml濃度為0.5mg/ml的化合物E的水溶液，其中加入5ml蒸餾水及3ml濃度為15.12mg/ml的碳酸氫鈉水溶液后，充分混合，得到調(diào)制液。此調(diào)制液中再加入2ml蒸餾水，添加后，經(jīng)15、30及60分鐘時(shí)，用不溶性微粒計(jì)測(cè)器(制品名為HIAC/ROYCO，PACIFIC SCIENTIFIC制)測(cè)定不溶性微粒數(shù)(2μm以上)。
調(diào)制5ml濃度為0.5mg/ml的化合物E的水溶液，其中加入5ml蒸餾水及3ml濃度為15.12mg/ml的碳酸氫鈉水溶液后，充分混合，得到調(diào)制液。此調(diào)制液中再加入2ml 10mg/ml氯化鈣二水合物的水溶液，添加后，經(jīng)15、30及60分鐘時(shí)，用與試驗(yàn)例10同樣的方法，測(cè)定不溶性微粒數(shù)(2μm以上)。

調(diào)制5ml濃度為0.5mg/ml的化合物E的水溶液，其中加入5ml濃度為30mg/ml的E-SD水溶液及3ml濃度為15.12mg/ml的碳酸氫鈉水溶液后，充分混合，得到調(diào)制液。此調(diào)制液中再加入2ml 10mg/ml氯化鈣二水合物的水溶液，添加后，經(jīng)15、30及60分鐘時(shí)，用與試驗(yàn)例10同樣的方法，測(cè)定不溶性微粒數(shù)(2μm以上)。
圖6表示上述比較例11、比較例12及實(shí)施例13測(cè)定的不溶性微粒數(shù)隨時(shí)間的變化。
<結(jié)果及討論>
比較例11及比較例12的結(jié)果表明化合物E水溶液中添加氯化鈣水溶液的情況下，不溶性微粒數(shù)有所增大。實(shí)施例13的結(jié)果表明溶解了E-SD的化合物E水溶液中添加氯化鈣水溶液的情況下，不溶性微粒的形成受到了抑制。由此可確認(rèn)異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E有抑制化合物E與金屬(鈣)離子形成難溶性復(fù)合物的效果。
(比較例13)<使用其它金屬離子鎂的實(shí)驗(yàn)>
調(diào)制5ml濃度為0.5mg/ml的化合物B的水溶液，其中加入5ml蒸餾水及0.1ml濃度為15.12mg/ml的碳酸氫鈉水溶液后，充分混合，得到調(diào)制液。此調(diào)制液中再加入2ml蒸餾水，添加后，經(jīng)15、30及60分鐘時(shí)，用不溶性微粒計(jì)測(cè)器(制品名為HIAC/ROYCO，PACIFIC SCIENTIFIC制)測(cè)定不溶性微粒數(shù)(2μm以上)。
調(diào)制5ml濃度為0.5mg/ml的化合物B的水溶液，其中加入5ml蒸餾水及0.1ml濃度為15.12mg/ml的碳酸氫鈉水溶液后，充分混合，得到調(diào)制液。此調(diào)制液中再加入2ml 10mg/ml氯化鎂六水合物的水溶液，添加后，經(jīng)15、30及60分鐘時(shí)，用與試驗(yàn)例11同樣的方法，測(cè)定不溶性微粒數(shù)(2μm以上)。
調(diào)制5ml濃度為0.5mg/ml的化合物B的水溶液，其中加入5ml濃度為30mg/ml的E-SD水溶液及0.1ml濃度為15.12mg/ml的碳酸氫鈉水溶液后，充分混合，得到調(diào)制液。此調(diào)制液中再加入2ml 10mg/ml氯化鎂六水合物的水溶液，添加后，經(jīng)15、30及60分鐘時(shí)，用與試驗(yàn)例11同樣的方法，測(cè)定不溶性微粒數(shù)(2μm以上)。
圖7表示上述比較例13、比較例14及實(shí)施例14測(cè)定的不溶性微粒數(shù)隨時(shí)間的變化。
<結(jié)果及討論>
比較例13及比較例14的結(jié)果表明化合物B水溶液中添加氯化鎂水溶液的情況下，不溶性微粒數(shù)有所增大。實(shí)施例14的結(jié)果表明溶解了E-SD的化合物B水溶液中添加氯化鎂水溶液的情況下，不溶性微粒的形成受到了抑制。由此可確認(rèn)異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E有抑制化合物B與金屬(鎂)離子形成難溶性復(fù)合物的效果。
<加入Eudragit E中的酸的量及酸的種類(lèi)>
將EudragitTME100 1500g及吐溫80 150g溶解于乙醇9000g和1mol/L鹽酸3000g的混合液中，作為噴霧液使用。用L-8型噴霧干燥機(jī)(大川原制作所制)，在噴霧速度為30g/min，吸氣溫度85℃，排氣溫度62-66℃的條件下，將上述噴霧液進(jìn)行噴霧干燥，在40℃干燥24小時(shí)后，得到白色粉末。將1g此粉末放入15ml精制水中時(shí)，其完全溶解。另外，此粉末保存時(shí)不凝聚，比較穩(wěn)定。
將EudragitTMEPO，即，EudragitTME的微粉末2.9g添加于50g的精制水中，制成試驗(yàn)液。本試驗(yàn)液中添加650mg檸檬酸時(shí)，試驗(yàn)液中的EudragitTME完全溶解。將0.25g吐溫80溶解于此溶液中，得到的溶液用FD-81型冷凍干燥機(jī)(東京理化機(jī)械制)進(jìn)行冷凍干燥處理，得到白色的冷凍干燥物。將1g此冷凍干燥物放入15g精制水中時(shí)，其完全溶解。
將EudragitTMEPO 2.9g添加于50g的精制水中，制成試驗(yàn)液。本試驗(yàn)液中添加650mg酒石酸時(shí)，試驗(yàn)液中的EudragitTME完全溶解。將0.29g吐溫80溶解于此溶液中，得到的溶液用與實(shí)施例16同樣的方法進(jìn)行冷凍干燥，得到白色的冷凍干燥物。將1g此冷凍干燥物放入15g精制水中時(shí)，其完全溶解。
將EudragitTMEPO 3.3g添加于50g的精制水中，制成試驗(yàn)液。本試驗(yàn)液中添加650mg D，L-蘋(píng)果酸時(shí)，試驗(yàn)液中的EudragitTME完全溶解。將0.33g吐溫80溶解于此溶液中，得到的溶液用與實(shí)施例16同樣的方法進(jìn)行冷凍干燥，得到白色的冷凍干燥物。將1g此冷凍干燥物放入15g精制水中時(shí)，其完全溶解。
<結(jié)果及討論>
實(shí)施例15的結(jié)果表明可以通過(guò)相對(duì)于EudragitTME1重量份，添加0.075重量份的鹽酸的方法，來(lái)調(diào)制可溶于精制水的加入了酸的異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E。因此，本組合物不僅在胃內(nèi)，在水分能存在的消化管的全部范圍內(nèi)都能溶解，可以認(rèn)為藥物在消化管中的吸收得到了改善。另外，實(shí)施例16～18的結(jié)果表明可以調(diào)制成溶解于精制水的異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E，這種異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E不受檸檬酸、酒石酸、蘋(píng)果酸等酸的種類(lèi)的影響。
(對(duì)照例5)<酸的種類(lèi)確認(rèn)在體內(nèi)的效果>
將Wistar系雄性大鼠(8周齡)用戊巴比妥(商品名為；Nembutal，ダイナボツト公司制)進(jìn)行麻醉，切開(kāi)腹部，用線將特賴茨韌帶部及回盲接合部結(jié)扎，作成腸管袢，將化合物B 0.4mg/ml的PBS溶液以化合物B為10mg/kg的量置腸管袢內(nèi)。在給藥后的0.25、0.5及1小時(shí)，從頸靜脈采血，用與對(duì)照例4同樣的方法測(cè)定血漿中的未變化體濃度(ng/ml)，從得到的血漿中的濃度變化，算出血漿中的濃度曲線下面積(AUC)。
將Wistar系雄性大鼠(8周齡)用戊巴比妥(商品名為；Nembutal，ダイナボツト公司制)進(jìn)行麻醉，切開(kāi)腹部，用線將特賴茨韌帶部及回盲接合部結(jié)扎，作成腸管袢，將下列溶液以化合物B為10mg/kg的量置腸管袢內(nèi)。此溶液是將實(shí)施例15中所述噴霧干燥物溶解于化合物B 0.4mg/ml的PBS溶液中，使其濃度為0.5mg/ml而制得的。在給藥后的0.25、0.5及1小時(shí)，從頸靜脈采血，用與對(duì)照例4同樣的方法測(cè)定血漿中的未變化體濃度(ng/ml)，從得到的血漿中的濃度變化，算出血漿中的濃度曲線下面積(AUC)。
將Wistar系雄性大鼠(8周齡)用戊巴比妥(商品名為；Nembutal，ダイナボツト公司制)進(jìn)行麻醉，切開(kāi)腹部，用線將特賴茨韌帶部及回盲接合部結(jié)扎，作成腸管袢，將下列溶液以化合物B為10mg/kg的量置腸管袢內(nèi)。此溶液是將實(shí)施例16中所述冷凍干燥物溶解于化合物B 0.4mg/ml的PBS溶液中，使其濃度為0.5mg/ml而制得的。在給藥后的0.25、0.5及1小時(shí)，從頸靜脈采血，用與對(duì)照例4同樣的方法測(cè)定血漿中的未變化體濃度(ng/ml)，從得到的血漿中的濃度變化，算出血漿中的濃度曲線下面積(AUC)。
將Wistar系雄性大鼠(8周齡)用戊巴比妥(商品名為；Nembutal，ダイナボツト公司制)進(jìn)行麻醉，切開(kāi)腹部，用線將特賴茨韌帶部及回盲接合部結(jié)扎，作成腸管袢，將下列溶液以化合物B為10mg/kg的量置腸管袢內(nèi)。此溶液是將實(shí)施例17中所述冷凍干燥物溶解于化合物B 0.4mg/ml的PBS溶液中，使其濃度為0.5mg/ml而制得的。在給藥后的0.25、0.5及1小時(shí)，從頸靜脈采血，用與對(duì)照例4同樣的方法測(cè)定血漿中的未變化體濃度(ng/ml)，從得到的血漿中的濃度變化，算出血漿中的濃度曲線下面積(AUC)。
將Wistar系雄性大鼠(8周齡)用戊巴比妥(商品名為；Nembutal，ダイナボツト公司制)進(jìn)行麻醉，切開(kāi)腹部，用線將特賴茨韌帶部及回盲接合部結(jié)扎，作成腸管袢。將下列溶液以化合物B為10mg/kg的量置腸管袢內(nèi)。此溶液是將實(shí)施例18中所述冷凍干燥物溶解于化合物B 0.4mg/ml的PBS溶液中，使其濃度為0.5mg/ml而制得的。在給藥后的0.25、0.5及1小時(shí)，從頸靜脈采血，用與對(duì)照例4同樣的方法測(cè)定血漿中的未變化體濃度(ng/ml)，從得到的血漿中的濃度變化，算出血漿中的濃度曲線下面積(AUC)。
將Wistar系雄性大鼠(8周齡)用戊巴比妥(商品名為；Nembutal，ダイナボツト公司制)進(jìn)行麻醉，切開(kāi)腹部，用線將特賴茨韌帶部及回盲接合部結(jié)扎，作成腸管袢。將EudragitTMEPO 400mg及吐溫80 40mg溶解于亞油酸4g中，調(diào)制成溶液，量取此溶液111mg，其中加入化合物B 0.4mg/ml的PBS溶液20ml，調(diào)制成實(shí)驗(yàn)用液，將此液以化合物B為10mg/kg的量置腸管袢內(nèi)。放入后的0.25、0.5及1小時(shí)，從頸靜脈采血，用與對(duì)照例4同樣的方法測(cè)定血漿中的未變化體濃度(ng/ml)，從得到的血漿中的濃度變化，算出血漿中的濃度曲線下面積(AUC)。表7表示對(duì)照例5及實(shí)施例19～23所求得的AUC。
表7

(平均值±S.D.，n＝3)<結(jié)果及討論>
與對(duì)照例5相比，實(shí)施例19～23都表現(xiàn)出AUC較高的結(jié)果。
上述結(jié)果表明以與EudragitE均勻攙和的酸性物質(zhì)的種類(lèi)來(lái)說(shuō)，鹽酸、檸檬酸、酒石酸、蘋(píng)果酸或亞油酸等，與對(duì)照例5相比，AUC都較高。因此，與異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E均勻攙和的酸性物質(zhì)，與其種類(lèi)無(wú)關(guān)，都有促進(jìn)消化管對(duì)化合物B吸收的作用。
(對(duì)照例6)10mg的化合物B與190mg的乳糖混合，使用油壓機(jī)，以40kg/cm2的制片壓力進(jìn)行壓片，調(diào)制成對(duì)照用片劑。將飼料(科學(xué)飲食、日本ヒルズ)50g，讓禁食一晝夜的獵兔犬(月齡為15-24)食用，30分鐘后，將對(duì)照用片劑與30ml水一同讓獵兔犬口服。服用后到14小時(shí)為止，每間隔一段時(shí)間，從前肢腕靜脈采血約3ml，與比較例6同樣的方法，測(cè)定血漿中的未變化體濃度(ng/ml)，從得到的血漿中的濃度變化。算出血漿中的最大濃度(Cmax)及血漿濃度曲線下面積(AUC)。
將化合物B 10mg、E-SD 125mg及蔗糖65mg進(jìn)行混合，使用油壓機(jī)，以40kg/cm2的制片壓力進(jìn)行壓片，調(diào)制成芯核。將聚環(huán)氧乙烷(制品名為Polyox-WSR303，聯(lián)合碳化物公司)200mg及聚乙二醇6000 100mg混合，調(diào)制成聚環(huán)氧乙烷/聚乙二醇6000的混合粉末，一半放入壓片用?？變?nèi)，再將芯核放在?？椎闹行牟?。之后將上述混合粉末剩下的一半添加在?？變?nèi)，使用油壓機(jī)，以40kg/cm2的制片壓力進(jìn)行壓片，調(diào)制成有外層的片劑。以與試驗(yàn)例13相同的條件，將此片劑讓獵兔犬口服，服用后到14小時(shí)為止，每間隔一段時(shí)間，進(jìn)行采血，測(cè)定血漿中的未變化體濃度。從得到的血漿中的濃度變化，算出Cmax及AUC。表8表示試驗(yàn)例13及實(shí)施例24的結(jié)果。
表8

(平均值±S.D.，n＝3-6)<結(jié)果及討論>
化合物B為易受飲食影響的藥物，如試驗(yàn)例13所表明的，在攝食的條件下，得出的Cmax及AUC較低，而實(shí)施例24的Cmax、AUC則增大到試驗(yàn)例13的約12倍。本結(jié)果表明使用由異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E及如鹽酸等酸性物質(zhì)均勻摻和的定時(shí)釋放型藥劑，可以抑制由于飲食的影響而降低藥物的吸收這種情況的發(fā)生。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性本發(fā)明中作為有效成分所使用的異丁烯酸氨基烷基酯共聚物E，有增強(qiáng)藥物對(duì)消化管粘膜及/或粘液層透過(guò)性的作用，因此，可以作為很好的口服吸收改善劑使用。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物通過(guò)抑制由于消化管粘膜及/或粘液層中的成分與藥物相互作用而導(dǎo)致的藥物在粘液層的透過(guò)性低下，從而增強(qiáng)藥物的透過(guò)性，使到目前為止被認(rèn)為口服吸收差的藥物，能發(fā)揮其很好的口服吸收性。另外，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物，除難吸收性藥物之外，也適用于吸收性一般的藥物，具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值。
權(quán)利要求
1.一種口服吸收得到改善的醫(yī)藥組合物，其特征在于，它含有藥物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E及酸性物質(zhì)，該三種成分相鄰，且至少上述共聚物和上述酸性物質(zhì)是均勻摻和的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，它是由藥物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E及酸性物質(zhì)均勻摻和而成的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，相對(duì)于藥物1重量份，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的添加量為0.01重量份以上。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，所述酸性物質(zhì)1g溶解在50ml水中時(shí)，所得溶液的pH值在6以下。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，所述酸性物質(zhì)的添加量為能中和甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的10％以上的堿性基團(tuán)的量。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，所述醫(yī)藥組合物中，相對(duì)于治療或預(yù)防疾病有效量的藥物1重量份，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E為0.05～500重量份，酸性物質(zhì)為能中和上述共聚物中10％以上的堿性基團(tuán)的量。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，所述醫(yī)藥組合物中，相對(duì)于治療或預(yù)防疾病有效量的藥物1重量份，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E為0.05～500重量份，酸性物質(zhì)的重量份為以上述共聚物為1重量份計(jì)，其含量為0.005～50重量份。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，它是由甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E和酸性物質(zhì)通過(guò)造粒而得到的。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，它是將甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E和酸性物質(zhì)在制藥學(xué)上允許的溶劑中溶解及/或在溶解之后將該溶液進(jìn)行噴霧干燥而得到的噴霧干燥物，或者是將該溶液進(jìn)行凍冰干燥而得到的凍冰干燥物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E和酸性物質(zhì)處于溶解及/或懸濁在制藥學(xué)上允許的溶劑中的狀態(tài)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，其制劑的形態(tài)是從顆粒劑、片劑、膠囊及液劑中選擇的1種或多種。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，其藥物是難吸收性藥物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，其藥物是雙膦酸鹽化合物。
14.一種改善藥物的口服吸收性的方法，其特征在在于，使用使藥物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E及酸性物質(zhì)相鄰，且至少使上述共聚物及酸性物質(zhì)均勻摻和的醫(yī)藥組合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所使用的醫(yī)藥組合物是將藥物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E及酸性物質(zhì)進(jìn)行均勻摻和而成的。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15所述的方法，其特征在于，相對(duì)于藥物1重量份，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的使用量為0.01重量份以上。
17.根據(jù)權(quán)利要求14-16中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所使用的酸性物質(zhì)1g溶解于50ml水中時(shí)，其溶液的pH值在6以下。
18.根據(jù)權(quán)利要求14-17中任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，酸性物質(zhì)的使用量為能中和甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E中的10％以上的堿性基團(tuán)的量。
19.根據(jù)權(quán)利要求14-18中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所使用的醫(yī)藥組合物含有藥物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、酸性物質(zhì)，其比例為相對(duì)于治療或預(yù)防疾病有效量的藥物1重量份，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E為0.05～500重量份，酸性物質(zhì)為能中和上述共聚物中10％以上堿性基團(tuán)的量。
20.根據(jù)權(quán)利要求14-18中任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所使用的醫(yī)藥組合物含有藥物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、酸性物質(zhì)，其比例為相對(duì)于治療或預(yù)防疾病有效量的藥物1重量份，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E為0.05～500重量份，酸性物質(zhì)為以上述共聚物為1重量份計(jì)，其含量為0.005～50重量份。
21.根據(jù)權(quán)利要求14-20中任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所使用的醫(yī)藥組合物是由甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E和酸性物質(zhì)通過(guò)造粒而得到的。
22.根據(jù)權(quán)利要求14-20中任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，使用將甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E和酸性物質(zhì)在制藥學(xué)上允許的溶劑中溶解及/或溶解之后將該溶液進(jìn)行噴霧干燥而得到的噴霧干燥物，或者使用將該溶液進(jìn)行凍冰干燥而得到的凍冰干燥物。
23.根據(jù)權(quán)利要求14-20中任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，將甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E和酸性物質(zhì)以溶解及/或懸濁在制藥學(xué)上允許的溶劑中的狀態(tài)進(jìn)行使用。
24.根據(jù)權(quán)利要求14-23中任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所用制劑的形態(tài)為選自顆粒劑、片劑、膠囊及液劑中的1種或多種。
25.根據(jù)權(quán)利要求14-24中任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所用藥物為難吸收性藥物。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，所用藥物為雙膦酸鹽化合物。
27.一種口服吸收改善劑，其特征在在于，該口服吸收改善劑的有效成分為甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E，能增強(qiáng)藥物對(duì)消化管粘膜及/或該粘膜上分布的粘液層的透過(guò)性。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的口服吸收改善劑，其特征在于，該口服吸收改善劑能抑制及/或延緩由于藥物與消化管粘液層及消化管粘膜的相互作用所導(dǎo)致的不溶性復(fù)合物的形成。
29.根據(jù)權(quán)利要求27或28所述的口服吸收改善劑，其特征在于，該口服吸收改善劑與酸性物質(zhì)同時(shí)使用。
30.甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E作為口服吸收改善劑的應(yīng)用，其特征在于，該口服吸收改善劑能增強(qiáng)藥物對(duì)消化管粘膜及/或該粘膜上分布的粘液層的透過(guò)性。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E作為口服吸收改善劑的應(yīng)用，其特征在于，該口服吸收改善劑具有抑制及/或延緩由于藥物與消化管粘液層及消化管粘膜的相互作用所導(dǎo)致的不溶性復(fù)合物形成的作用。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的口服吸收改善劑的應(yīng)用，其特征在于，該口服吸收改善劑與酸性物質(zhì)同時(shí)使用。
全文摘要
本發(fā)明提供口服吸收得到改善的醫(yī)藥組合物，及提供通過(guò)使用此醫(yī)藥組合物，改善口服吸收的方法，此醫(yī)藥組合物含有藥物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E及酸性物質(zhì)，使該三種成分相鄰，且其中，至少上述共聚物和上述酸性物質(zhì)是均勻摻和的。另外，本發(fā)明提供口服吸收改善劑，其有效成分為甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E，它能增強(qiáng)藥物對(duì)消化管粘膜及/或其粘膜表面上的粘液層的透過(guò)性。本發(fā)明還提供口服吸收改善劑的使用方式，其有效成分為甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E，通過(guò)增強(qiáng)藥物對(duì)消化管粘膜及/或其粘膜上分布的粘液層的透過(guò)性來(lái)作為口服吸收改善劑使用。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1443065SQ01812935
公開(kāi)日2003年9月17日 申請(qǐng)日期2001年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月17日
發(fā)明者渡邊俊典, 竹村榮生, 筒井勇樹(shù), 近藤啟, 中西貴代, 迫和博, 澤田豐博 申請(qǐng)人:山之內(nèi)制藥株式會(huì)社