專利名稱：抗細(xì)小核糖核酸病毒的化合物與組合物,它們的藥物用途,以及用于其合成的物質(zhì)的制作方法
發(fā)明
背景技術(shù)：
領(lǐng)域本發(fā)明涉及能夠抑制細(xì)小RNA病毒3C蛋白酶，尤其是鼻病毒3C蛋白酶(RVPs)的酶活性、并且能阻滯病毒在細(xì)胞培養(yǎng)物中生長(zhǎng)的化合物。本發(fā)明還涉及這些化合物在藥物組合物以及鼻病毒感染治療方法方面的應(yīng)用。本發(fā)明進(jìn)一步涉及合成這些化合物的方法和用于這些合成的中間體。
背景技術(shù)：
細(xì)小RNA病毒是一族感染人和其它動(dòng)物的微小無包膜正鏈RNA病毒。這些病毒包括人鼻病毒、人脊髓灰質(zhì)炎病毒、人柯薩奇病毒(coxsackieviruses)、人艾柯病毒(echoviruses)、人和牛腸病毒、腦心肌炎病毒、腦膜炎病毒、口蹄疫病毒、甲肝病毒等。人鼻病毒是普通感冒的主要病因。迄今為止，市場(chǎng)上出售的藥物還不能有效治愈普通感冒，而只能緩解其癥狀。
細(xì)小RNA病毒感染可以通過抑制3C蛋白酶進(jìn)行治療。這些酶是細(xì)小RNA病毒自然成熟所需要的。它們負(fù)責(zé)將基因組大的同基因多蛋白自催化裂解成基本病毒蛋白。3C蛋白酶家族成員有半胱氨酸蛋白酶，其中巰基常常裂解谷氨酰胺-甘氨酸的酰胺鍵。據(jù)認(rèn)為對(duì)3C蛋白酶的抑制能阻斷同基因多蛋白(polyprotein)的蛋白水解，進(jìn)而通過干擾病毒顆粒的產(chǎn)生能阻滯病毒的成熟和復(fù)制。因此，用可被特異性識(shí)別的選擇性分子抑制這種半胱氨酸蛋白酶的加工過程應(yīng)當(dāng)是治療和治愈這種性質(zhì)的病毒感染，特別是普通感冒的重要且有效的途徑。
近來已發(fā)現(xiàn)了一些細(xì)小RNA病毒3C蛋白酶酶活性抑制劑(即抗細(xì)小RNA病毒化合物)。例如，參見美國(guó)專利5,856,530；美國(guó)專利5,962,487；Dragovich等遞交的美國(guó)專利申請(qǐng)08/991,282(申請(qǐng)日1997年12月16日)；以及Dragovich等遞交的美國(guó)專利申請(qǐng)09/301,977(申請(qǐng)日1999年4月29日)。同樣還可以參見Dragovich等，“不可逆人鼻病毒3C蛋白酶抑制劑的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、合成和生物評(píng)價(jià)…”，J.Med.Chem.(1999)，Vol.42，No.7，1203-1212，1213-1224；和Dragovich等“不可逆人鼻病毒3C蛋白酶抑制劑的固相合成…”，Bioorg.& Med.Chem.(1999)，Vol.7，589-598.盡管如此，但仍然需要開發(fā)能夠作為特別有效的抗細(xì)小RNA病毒劑的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及通式I化合物 其中Ra可以選自芳基、雜芳基、烷基、鏈烯基、氨基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，條件是Ra不能為吡咯烷基，其中所述芳基、雜芳基、烷基、鏈烯基、氨基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基所取代；Rc為具有下式的取代基 其中Rf和Rg各自獨(dú)立地為H或低級(jí)烷基；
m為0或1；p為整數(shù)0-5；A1為CH或N；當(dāng)p為1，2，3，4，或5時(shí)，A2為C(Rh)(Ri)，N(Rj)，S，S(O)，S(O)2，或O，而當(dāng)p為0時(shí)，A2為C(Rh)(Ri)(Rj)，N(Ri)(Rj)，S(Ri)，S(O)(Ri)，S(O)2(Ri)，或O(Ri)，其中各個(gè)Rh，Ri和Rj獨(dú)立地為H或低級(jí)烷基；各A3存在時(shí)獨(dú)立地代表C(Rh)(Ri)，N(Rj)，S，S(O)，S(O)2，或O，其中Rh，Ri和Rj各自獨(dú)立地為H或低級(jí)烷基；當(dāng)p為1，2，3，4，或5時(shí)，A4為N(Rk)，C(Rh)(Ri)，或O，而當(dāng)p為O(即A3不存在)時(shí)，A4為N(Rk)(R1)，C(Rh)(Ri)(Rj)，和O(R1)，其中各個(gè)Rh、Ri和Rj獨(dú)立地為H或低級(jí)烷基，各Rk為H，烷基，芳基，或酰基，且各R1為H或烷基或芳基；條件是在上述A1，(A2)m，(A3)p，A4和C＝O構(gòu)成的環(huán)中不能存在兩個(gè)以上依次相連的雜原子，其中當(dāng)A2存在(即m＝1)時(shí)環(huán)中的虛線表示單鍵，而當(dāng)A2不存在(即m＝0)時(shí)，則為氫原子；Rd為H，鹵素，羥基或烷基、烷氧基或烷硫基基團(tuán)，其中的烷基、烷氧基或烷硫基基團(tuán)為未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基所取代；Rb為H或?yàn)槲慈〈幕蛘弑灰粋€(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基取代的烷基；Z和Z1各自獨(dú)立地為H，F(xiàn)，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基，其中的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基所取代，-C(O)Rn，-CO2Rn-CN，-C(O)NRnRo，-C(O)NRnORo，-C(S)Rn，-C(S)ORn-C(S)NRnRo，-C(＝NRn)Ro，-C(＝NRn)ORo，-NO2，-SORo，-SO2Rn，-SO2NRnRo，-SO2(NRn)(ORo)，-SONRn，-SO3Rn，-PO(ORn)2，-PO(ORn)(ORo)，-PO(NRnRo)(ORp)，-PO(NRnRo)(NRpRq)，-C(O)NRnNRoRp，-C(S)NRnNRoRp，其中Rn，Ro，Rp和Rq各自獨(dú)立地為H或?yàn)橥榛h(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、?；蛄虼；鶊F(tuán)，其中的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、?；蛄虼；鶊F(tuán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基所取代，或者Rn，Ro，Rp和Rq中的任何兩個(gè)與它們所鍵合的原子一起形成雜環(huán)烷基，后者可任選取代，或者Z和Rd與它們所鍵合的原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，其中Z和Rd如上定義，但不能形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的基團(tuán)除外，或者Z和Z1與它們所鍵合的原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，其中Z和Z1如上定義(不能形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的基團(tuán)除外)。
在上述式I化合物的另一實(shí)施方案中，A1為CH或N；A2為C(Rh)(Ri)，N(Rj)，S，S(O)，S(O)2，或O；其中Rh，Ri和Rj各自獨(dú)立地為H或低級(jí)烷基；各A3存在時(shí)獨(dú)立地代表C(Rh)(Ri)，N(Rj)，S，S(O)，S(O)2，或O；其中Rh，Ri和Rj各自獨(dú)立地為H或低級(jí)烷基；當(dāng)p為1，2，3，4，或5時(shí)，A4為N(Rk)，C(Rh)(Ri)，或O；而當(dāng)p為O(即A3不存在)時(shí)，A4為N(Rk)(R1)，C(Rh)(Ri)(Rj)，和O(R1)，其中Rh、Ri和Rj各自獨(dú)立地為H或低級(jí)烷基，各Rk為H，烷基，芳基，或酰基，且各R1為H或烷基或芳基；條件是在上述A1，(A2)m，(A3)p，A4和C＝O構(gòu)成的環(huán)中不能存在兩個(gè)以上依次相連的雜原子，其中當(dāng)A2存在(即m＝1)時(shí)環(huán)中的每條虛線表示單鍵，而當(dāng)A2不存在(即m＝0)時(shí)，則為氫原子；以及Z和Z1各自獨(dú)立地為H，F(xiàn)，未取代的或取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)，-C(O)Rn，-CO2Rn，-CN，-C(O)NRnRo，-C(O)NRnORo，-C(S)Rn，-C(S)NRnRo，-NO2，-SORo，-SO2Rn，-SO2NRnRo，-SO2(NRn)(ORo)，-SONRn，-SO3Rn，-PO(ORn)2，-PO(ORn)(ORo)，-PO(NRnRo)(ORp)，-PO(NRnRo)(NRpRq)，-C(O)NRnNRoRp，-C(S)NRnNRoRp，其中Rn，Ro，Rp和Rq各自獨(dú)立地為H或?yàn)橥榛?、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、酰基或硫代?；鶊F(tuán)，其中的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、?；蛄虼；鶊F(tuán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基所取代，或者Rn，Ro，Rp和Rq中的任何兩個(gè)與它們所鍵合的原子一起形成雜環(huán)烷基，后者可任選取代，條件是Z和Z1不能同時(shí)為H；或者Z和Rd與它們所鍵合的原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，其中Z和Rd如上定義，但不能形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的基團(tuán)除外；或者Z和Z1與它們所鍵合的原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，其中Z和Z1如上定義，但不能形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的基團(tuán)除外。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及可用于抑制細(xì)小RNA病毒3C蛋白酶活性的通式II化合物 其中Ra1為環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基，條件是Ra1不能為取代的吡咯烷基，其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基所取代，和Rb，Rc，Rd，Z和Z1如上定義。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及可用于抑制細(xì)小RNA病毒3C蛋白酶活性的通式III化合物 其中Ra2為烷基，芳基或雜芳基，其中所述烷基、芳基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基所取代；和Rb，Rc，Rd，Z和Z1如上定義。
本發(fā)明還涉及用于抑制細(xì)小RNA病毒3C蛋白酶活性的通式IV化合物
其中Ra3為芳基，雜環(huán)烷基，雜芳基或芳基氨基羰基，其中所述芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基或芳基氨基羰基基團(tuán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基所取代；Re為H，鹵素，羥基，或烷基、烷氧基或烷硫基基團(tuán)，其中的烷基、烷氧基或烷硫基基團(tuán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基所取代；和Rb，Rc，Rd，Z和Z1如上定義。
本發(fā)明涉及可用于抑制細(xì)小RNA病毒3C蛋白酶活性的通式V化合物 其中Ra4為芳氧基，雜芳氧基，烷氧基，環(huán)烷氧基，雜環(huán)烷氧基，芳基，環(huán)烷基，或雜芳基，其中所述芳氧基、雜芳氧基、烷氧基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、芳基、環(huán)烷基、或雜芳基基團(tuán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基所取代；和Rb，Rc，Rd，Re，Z和Z1如上定義。
除了式I-V的化合物外，本發(fā)明的抗細(xì)小RNA病毒劑還包括這些化合物的前藥、藥物活性代謝物、以及可藥用鹽和溶劑化物。
發(fā)明祥述根據(jù)本領(lǐng)域使用習(xí)慣，本文結(jié)構(gòu)式中使用的 表示價(jià)鍵，系取代基與骨架結(jié)構(gòu)的連接位點(diǎn)。當(dāng)化學(xué)結(jié)構(gòu)中包含手性碳時(shí)，除非示出特定取向，否則包括全部?jī)煞N立體異構(gòu)體形式。
本文使用的術(shù)語“烷基”代表含有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烴，并且可以是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)下述取代基取代。典型的烷基取代基包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、乙炔基、丁炔基、丙炔基、戊炔基、己炔基等。術(shù)語“低級(jí)烷基”是指含1-4個(gè)碳原子的烷基。
“環(huán)烷基”是指含有3-14個(gè)碳原子的非芳香性單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)烴基，它可以是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)下述取代基所取代，而且可以是飽和或部分不飽和、優(yōu)選含有5-14個(gè)環(huán)碳原子的單-或多環(huán)碳環(huán)。典型的環(huán)烷基包括可以是全飽和或部分不飽和且含含3-7個(gè)(優(yōu)選3-6個(gè))碳原子的單環(huán)，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。環(huán)烷基的說明性實(shí)例包括下列 和 “雜環(huán)烷基”表示含有3-18個(gè)環(huán)原子，其中包括1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的非芳香性一價(jià)單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，它可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)下述取代基所取代，并且可以是飽和或部分不飽和的，而且還可以與一個(gè)或多個(gè)環(huán)烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)稠合。雜環(huán)烷基的說明性實(shí)例包括但不限于氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、苯并吡喃基、四氫-2H-1，4-噻嗪基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、1，3-氧硫雜戊環(huán)基、1，3-氧硫雜環(huán)己烷基、1，3-二噻烷基、氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基、氮雜二環(huán)[3.3.1]壬基、氮雜二環(huán)[4.3.0]壬基、氧雜二環(huán)[2.2.1]庚基、1，5，9-三氮雜十二環(huán)烷基等。雜環(huán)烷基的實(shí)例包括下列部分
和 其中R為烷基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，羥基或者表示本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)式。
“芳基”表示含有6-18個(gè)環(huán)碳原子的芳香性一價(jià)單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，它可以是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)下述取代基所取代。芳基的實(shí)例包括下列部分 和 “雜芳基”表示含有5-18個(gè)環(huán)原子(其中包括1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子)的一價(jià)芳香性單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，它可以是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)下述取代基取代。本文所用術(shù)語“雜芳基”還包括這里所述的含氮雜芳基的N-氧化衍生物(或多個(gè)N-氧化物的衍生物，即在雜芳基基團(tuán)含有多于一個(gè)氮的情形下能夠形成多于一個(gè)N-氧化物的衍生物)。雜芳基的實(shí)例包括但不限于噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、異噻唑基、呋咱基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻蒽基、異苯并呋喃基、占噸基、吩噻噁基、中氮茚基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、2，3-二氮雜萘基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、四氫喹啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌間二氮苯基、菲咯啉基、吩嗪基、異噻唑基、吩噻嗪基和吩噁嗪基。雜芳基的N-氧化衍生物的實(shí)例包括但不限于N-氧化吡啶基、N-氧化吡嗪基、N-氧化嘧啶基、N-氧化噠嗪基、N-氧化三嗪基、N-氧化異喹啉基和N-氧化喹啉基。雜芳基的其它實(shí)例包括下列部分 和
其中R為烷基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，羥基或者表示本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)式。
正如本文所述，烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。術(shù)語“任選取代的”專指指定基團(tuán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基取代。正如所指出的那樣，各基團(tuán)都可以是未取代的或取代的(亦即它們是任選取代的)。術(shù)語“取代基”或“適當(dāng)取代基”是指例如通過常規(guī)試驗(yàn)可以被本領(lǐng)域技術(shù)人員公認(rèn)或選擇的任何適宜取代基。
術(shù)語“適當(dāng)取代基”表示上述烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或雜芳基基團(tuán)中任選存在的取代基，且選自烷基(烷基除外)、鹵代烷基、鹵代芳基、鹵代環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、硝基、氨基、羥氨基、氰基、鹵素、羥基、烷氧基、亞烷二氧基、芳氧基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、雜芳氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、芳基羰基、芳基羰氧基、芳氧基羰基、環(huán)烷基羰基、環(huán)烷基羰氧基、環(huán)烷氧基羰基、雜芳基羰基、雜芳基羰氧基、雜芳氧基羰基、雜環(huán)烷基羰基、雜環(huán)烷基羰氧基、雜環(huán)烷氧基羰基、羧基、氨基甲?；?、甲?；?、氧代、硫代、磺基、烷基氨基、環(huán)烷基氨基、芳基氨基、雜環(huán)烷基氨基、雜芳基氨基、二烷基氨基、烷基氨基羰基、環(huán)烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、雜環(huán)烷基氨基羰基、雜芳氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基硫代羰基、環(huán)烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、雜環(huán)烷基氨基硫代羰基、雜芳基氨基硫代羰基、二烷基氨基硫代羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、烷基亞磺酰基、芳基亞磺酰基、烷基羰基氨基、環(huán)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、雜環(huán)烷基羰基氨基、雜芳基羰基氨基、烷基硫代羰基氨基、環(huán)烷基硫代羰基氨基、芳基硫代羰基氨基、雜環(huán)烷基硫代羰基氨基、雜芳基硫代羰基氨基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、和雜芳硫基基團(tuán)，其中上述取代基中存在的烷基、亞烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基部分可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代硝基，氨基，氰基，鹵素，鹵代烷基，鹵代芳基，羥基，氧代，羥氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，以及未取代的烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、烷氧基、芳氧基、烷硫基或芳硫基基團(tuán)，其中的芳基或雜芳基部分可以被亞烷二氧基取代。優(yōu)選的“適當(dāng)取代基”包括鹵素，硝基，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳基烷基，-C(O)Rr，-C(O)ORr，-OC(O)Rr，-ORr，-SRr，-C(O)NRsRt，和-NRsRt，其中各個(gè)Rr，Rs和Rt獨(dú)立地選自H，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基和雜芳基，且每個(gè)烷基、芳基、或雜芳基取代基任選被一個(gè)或兩個(gè)選自未取代的低級(jí)烷基、未取代的低級(jí)烷氧基、硝基、鹵素、羥基或苯基的取代基取代，其中的苯基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代烷基、鹵代烷基、亞烷二氧基、硝基、氨基、羥基氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基或芳硫基。
如果取代基本身與本發(fā)明的合成方法不能相容，則取代基可以用適當(dāng)保護(hù)基加以保護(hù)，這些保護(hù)基在這些方法所用的反應(yīng)條件下是穩(wěn)定的。保護(hù)基可以在合成方法反應(yīng)順序的任何階段除去，以獲得需要的中間體或靶化合物。適宜的保護(hù)基和使用此類適宜保護(hù)基保護(hù)和脫保護(hù)不同取代基用的方法均是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的；其實(shí)例參見T.Greene和P.Wuts，《化學(xué)合成中的保護(hù)基》(第3版)，JohnWiley & Sons，NY(1999)，其內(nèi)容在此引入作為參考。在某些情況下，特地選擇在本發(fā)明方法所用反應(yīng)條件下呈活性的取代基。在這些情形下，反應(yīng)條件將所選取代基轉(zhuǎn)化成其它取代基，后者或者對(duì)本發(fā)明方法中的中間體有用，或者是靶化合物中的需要取代基。
術(shù)語“鹵素”和“鹵”是指氯、氟、溴或碘取代基?！半s環(huán)”是指雜芳基或雜環(huán)烷基基團(tuán)?！磅；笔侵?C(O)-R基團(tuán)，其中R為烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基或雜芳基?！磅Ｑ趸笔侵?OC(O)-R基團(tuán)，其中R為烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基或雜芳基?！傲虼；笔侵?C(S)-R基團(tuán)，其中R為烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基或雜芳基?！盎酋；笔侵?SO2-二價(jià)基。“亞磺?；笔侵?SO-二價(jià)基。“磺基”是指-SO2H。“亞砜”是指-SO3-基團(tuán)。“羥基”是指基團(tuán)-OH。“胺”或“氨基”是指基團(tuán)-NH2?！巴榛被笔侵富鶊F(tuán)-NHRa，其中Ra為烷基。“二烷基氨基”是指基團(tuán)-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地為烷基，并且可以包括雜環(huán)烷基，這時(shí)Ra和Rb-起形成包括胺氮在內(nèi)的雜環(huán)?！傲u氨基”是指基團(tuán)-N-OH?！巴檠趸笔侵富鶊F(tuán)-ORa，其中Ra為烷基。烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基等。“低級(jí)烷氧基”中的烷基部分具有1-4個(gè)碳原子。“亞烷二氧基”是指與芳基或雜芳基基團(tuán)上相鄰原子(例如苯基或萘基環(huán)上的相鄰原子)鍵合的二價(jià)基團(tuán)-ORaO-，其中Ra為低級(jí)烷基?！巴檠趸驶笔侵富鶊F(tuán)-C(O)ORa，其中Ra為烷基。“烷基磺?；笔侵富鶊F(tuán)-SO2Ra，其中Ra為烷基?！巴榛被驶笔侵富鶊F(tuán)-C(O)NHRa，其中Ra為烷基?！岸榛被驶笔侵富鶊F(tuán)-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地為烷基?！皫€基”是指基團(tuán)-SH。“烷硫基”是指基團(tuán)-SRa，其中Ra為烷基。“羧基”是指基團(tuán)-C(O)OH。“氧代”是指基團(tuán)＝O。“硫代”是指＝S。“氨基甲?；笔侵富鶊F(tuán)-C(O)NH2?！碍h(huán)烷基烷基”是指基團(tuán)-烷基-環(huán)烷基，其中烷基和環(huán)烷基如上定義，并且用基團(tuán)-CH2-環(huán)己烷或-CH2-環(huán)己烯中存在的連接排列方式舉例說明?！胺蓟榛笔侵富鶊F(tuán)-烷基芳基，其中的烷基和芳基如上定義，并且以芐基基團(tuán)中存在的連接排列方式舉例說明。“氨基羰基烷基”是指-烷基C(O)NH2，并且用基團(tuán)-CH2CH2C(O)NH2中存在的連接排列方式舉例說明?！巴榛被驶榛笔侵富鶊F(tuán)-烷基C(O)NHRa，其中Ra為烷基，并且用基團(tuán)-CH2CH2C(O)NHCH3中存在的連接排列方式舉例說明?！巴榛驶被榛笔侵?烷基NHC(O)-烷基，并且用基團(tuán)-CH2NHC(O)CH3中存在的連接排列方式舉例說明。“二烷基氨基羰基烷基”是指-烷基C(O)NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地為烷基?！胺佳趸笔侵富鶊F(tuán)-ORc，其中Rc為芳基?！半s芳氧基”是指基團(tuán)-ORd，其中Rd是雜芳基?！胺剂蚧笔侵富鶊F(tuán)-SRc，其中Rc是芳基。“雜芳硫基”是指基團(tuán)-SRd，其中Rd是雜芳基。上面定義的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基基團(tuán)以及包含這些基團(tuán)的取代基可以任選地被至少一個(gè)其它取代基取代。術(shù)語“任選取代的”專指指定基團(tuán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基取代。正如前面所述，各基團(tuán)都可以是未取代的或取代的(亦即它們是任選取代的)。
如果本發(fā)明化合物為堿，所需的鹽可以用本領(lǐng)域已知的任何適當(dāng)方法制備，包括用下列各種酸處理游離堿獲得無機(jī)酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有機(jī)酸，如乙酸、馬來酸、琥珀酸、扁桃酸、富馬酸、丙二酸、焦酒石酸、草酸、乙醇酸、水楊酸，吡喃糖苷酸，如葡糖醛酸和半乳糖醛酸，α-羥基酸，如檸檬酸或酒石酸，氨基酸，如天冬氨酸或谷氨酸，芳香酸，如苯甲酸或肉桂酸，磺酸，如對(duì)甲苯磺酸或乙磺酸，等等。
如果本發(fā)明化合物為酸，所需的鹽也可以用本領(lǐng)域已知的任何適當(dāng)方法制備，包括用下列無機(jī)或有機(jī)堿處理游離酸獲得，如胺(伯、仲或叔胺)；堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物等等。適宜鹽的說明性實(shí)例包括由下列物質(zhì)衍生得到的有機(jī)鹽氨基酸如甘氨酸和精氨酸；氨；伯-，仲-和叔胺；環(huán)胺，如哌啶、嗎啉和哌嗪；以及衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰的無機(jī)鹽。
所有本發(fā)明化合物均含有至少一個(gè)手性中心，因而它們可以以單一的立體異構(gòu)體(例如單一的對(duì)映體或非對(duì)映體)、立體異構(gòu)體的任何混合物(例如對(duì)映體或非對(duì)映體的任何混合物)或其外消旋混合物的形式存在。所有這些單一立體異構(gòu)體、混合物及外消旋物都包括在本發(fā)明的寬廣范圍內(nèi)。在本發(fā)明所述化學(xué)結(jié)構(gòu)中存在的手性碳未指明立體化學(xué)的情形下，這種化學(xué)結(jié)構(gòu)意欲包括每個(gè)手性碳的兩種立體異構(gòu)體中的任一化合物。當(dāng)用于描述具體化合物時(shí)，本文所用術(shù)語“光學(xué)純”是指化合物基本上是對(duì)映體純或非對(duì)映體純的。基本上對(duì)映體純的化合物含有至少90％的單一異構(gòu)體，優(yōu)選含有至少95％的單一異構(gòu)體。基本上非對(duì)映體純的化合物含有至少90％的非對(duì)映體中存在的每個(gè)手性碳中心的單一異構(gòu)體，優(yōu)選含有至少95％的每個(gè)手性碳的單一異構(gòu)體。當(dāng)需要旋光化合物時(shí)，更優(yōu)選其含有至少97.5％的單一異構(gòu)體，最優(yōu)選至少99％的單一異構(gòu)體。在本文中標(biāo)記為單一立體異構(gòu)體的化合物是指以含有至少90％單一異構(gòu)體的形式存在的化合物。術(shù)語“外消旋物”或“外消旋混合物”是指等量對(duì)映體化合物的混合物，包括對(duì)映體混合物和對(duì)映形式非對(duì)映體的混合物。
本發(fā)明的化合物可以以立體化學(xué)純(例如對(duì)映體純或非對(duì)映體純)或基本上立體化學(xué)純的形式獲得。這些化合物可以按照本文所述方法使用旋光純或基本上旋光純的物質(zhì)合成制得。另一方面，用常規(guī)方法拆分/分離包括外消旋混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體混合物，也可以獲得這些化合物?？捎糜诓鸱?分離立體異構(gòu)體化合物的典型方法包括層析和結(jié)晶/重結(jié)晶。其它有效方法可見“對(duì)映體、外消旋物與拆分”(Enantiomers，Racemates，and Resolutions)，J.Jacques等，1981，John Wiley和Sons，New York，NY，其內(nèi)容在此引入作為參考。本發(fā)明化合物的優(yōu)選立體異構(gòu)體見本文所述。
本發(fā)明化合物還可以呈現(xiàn)出互變異構(gòu)現(xiàn)象。本文給出的結(jié)構(gòu)式可能表示一種可能的互變異構(gòu)形式，但應(yīng)理解本發(fā)明依舊包括所述化合物的所有互變異構(gòu)形式。
本發(fā)明還涉及式I、II、III、IV和V化合物的前藥、可藥用鹽、藥物活性代謝物以及可藥用的溶劑化物。
在上述式I-V的各式化合物中，Rc被定義為能提供其中m為1和p為1-5(即A2和A3都存在)，m為0和p為0(即A2和A3都不存在)，m為0和p為1-5(即A2不存在但A3存在)以及m為1和p為0(即A2存在而A3不存在)的結(jié)構(gòu)。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到當(dāng)A2和A3都存在時(shí)(m為1和p為1-5)，A1和A2之間的虛線表示價(jià)鍵，并且A2和A3之間的虛線也表示價(jià)鍵，以及當(dāng)A2和A3都不存在時(shí)(m為0和p為0)，A2、A3以及這些取代基間的虛線都不存在，A1和A2之間結(jié)構(gòu)中的剩余虛線代表氫(例如A1為CH2或NH)。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，當(dāng)A2不存在而A3存在時(shí)(m為0和p為1-5)，A1和A2之間的虛線代表氫，A2和A3之間的虛線也代表氫(例如A1為CH2或NH，A3為CH(Rh)(Ri)，NH(Rj)，SH，S(O)H，S(O)2H，或OH)；當(dāng)A2存在但A3不存在時(shí)(m為1和p為0)，A1和A2之間的虛線代表價(jià)鍵，且A2為C(Rh)(Ri)(Rj)，N(Ri)(Rj)，S(Ri)，S(O)(Ri)，S(O)2(Ri)，或O(Ri)，或者A2和A3之間的虛線代表氫，而A2為CH(Rh)(Ri)，NH(Rj)，SH，S(O)H，S(O)2H，或OH。在上述各式化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，m為1和p為1或2，或者m為0和p為0，或者m為1和p為0。當(dāng)m為1和p為1或2時(shí)，更優(yōu)選A2和A3二者均為C(Rh)(Ri)。更優(yōu)選m為1和p為1。
在式I-V的特別優(yōu)選實(shí)施方案中，Rc選自-CH2CH2C(O)NH2；-CH2CH2C(O)NH-烷基；-CH2NHC(O)CH3；和 其中n為1或2。更優(yōu)選Rc為-CH2CH2C(O)NH2或 本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案涉及其中Rc為 或 的那些化合物。
在式I-V的化合物中，Rd和每個(gè)Rb均優(yōu)選為H，在式IV和V的化合物中，Re優(yōu)選為H或(C1-C6)烷基。
在式I-V各式中，Z和Z1各自獨(dú)立地為H，烷基，其中該烷基是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基所取代，-CO2n(其中Rn如上定義)，或者Z和Z1與它們所連接的原子一起形成上面定義的雜環(huán)烷基，該雜環(huán)烷基可任選被取代。在本發(fā)明化合物的一個(gè)有用實(shí)施方案中，Z和/或Z1可以是-C(S)ORn，其中Rn如上定義。這些化合物可以用K.Hartke等(Leibigs，Ann.Chem.，321-330(1989))和K.Hartke等(Synthesis，960-961(1985))描述的方法制備。更優(yōu)選的是，雜環(huán)烷基可以任選含有O、N、S和/或P，并且可以被一個(gè)或多個(gè)氧代或硫代基團(tuán)取代。在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，Z和Z1各自獨(dú)立地選自H，未取代的或被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基取代的低級(jí)烷基，-CO2H，-CO2-烷基和-CO2-環(huán)烷基，或者與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)烷基，后者任選被一個(gè)或多個(gè)氧代或硫代基團(tuán)取代。在本發(fā)明的其它優(yōu)選實(shí)施方案中，Z和Z1不能同時(shí)為H。最優(yōu)選的是，Z1為H或低級(jí)烷基，而Z為-CO2H，-CO2-烷基，-CO2-烷基芳基，-CO2-烷基雜芳基，-CO2-環(huán)烷基基團(tuán)，其中的低級(jí)烷基、-烷基、-環(huán)烷基、-烷基芳基和-烷基雜芳基部分是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基所取代，或者Z1和Z與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)烷基，該雜環(huán)烷基可任選被取代。在式I-V中，典型的Z基團(tuán)包括但不限于取代和未取代的-CO2-烷基基團(tuán)，包括直鏈或支鏈烷基基團(tuán)如乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、異丙氧基羰基和(2，2-二甲基丙基)-氧基羰基，其中的乙氧基、叔丁氧基、異丙氧基和(2，2-二甲基丙基)-氧基部分是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基取代；并且包括取代和未取代的直鏈和支鏈芳基烷基和雜芳基烷基基團(tuán)，如芐氧基羰基和吡啶基亞甲氧基羰基，其中的芐基和吡啶基亞甲基部分是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基取代；還包括取代和未取代的-CO2-環(huán)烷基基團(tuán)，如環(huán)丁氧基羰基、環(huán)戊氧基羰基、環(huán)己氧基羰基和環(huán)庚氧基羰基，其中的環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基部分是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基所取代；或者Z1和Z與它們所連接的原子一起形成 在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，Z1為H，Z為-CO2CH2CH3，-CO2(CH(CH3)2)，-CO2(C(CH3)3)，-CO2CH2(C(CH3)3)，-CO2(環(huán)-C5H9)或者Z1和Z與它們所連接的原子一起形成 在本發(fā)明的再一實(shí)施方案中，Z1為H，且Z為-CO2CH2CH3。
本發(fā)明的特定實(shí)施方案包括具有式II的化合物或其前藥、可藥用鹽、藥物活性代謝物、或可藥用的溶劑化物，其中Ra1為(C3-C8)環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基，其中(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基、芳基、(C3-C8)環(huán)烷基，雜環(huán)烷基、雜芳基、鹵素、羥基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、芳基(C1-C4)烷氧基、芳氧基(C1-C4)烷基、亞烷二氧基(作為芳基或雜芳基的取代基)、芳氧基、(C3-C8)環(huán)烷氧基、雜芳氧基、(C1-C4)鹵代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵代烷氧基、羥基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基羰基氨基、(C1-C4)烷基羰基、巰基、烷硫基或芳硫基，其中這些取代基中的(C1-C4)烷基和(C3-C8)環(huán)烷基部分任選被一個(gè)或多個(gè)(C1-C4)烷基(烷基除外)、鹵素、(C1-C4)鹵代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵代烷氧基取代，并且雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基部分是未取代的或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵代烷基、亞烷二氧基、硝基、氨基、羥氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基或芳硫基的取代基取代；優(yōu)選Ra1是吡唑基，吲哚基，苯并吡喃基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，三唑基，喹啉基，噻唑烷基，喹喔啉基，苯基或萘基，其中吡唑基、吲哚基、苯并吡喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、三唑基、喹啉基、噻唑烷基、喹喔啉基、苯基或萘基是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基、芳基、鹵素、羥基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷氧基、芳基(C1-C4)烷氧基、芳氧基(C1-C4)烷基、亞甲二氧基、芳氧基、(C1-C4)鹵代烷基、(C1-C4)鹵代烷氧基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基羰基氨基、或(C1-C4)烷基羰基的取代基取代，其中這些取代基中的(C1-C4)烷基部分任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)鹵代烷氧基取代，并且芳基部分是未取代的或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵代烷基、亞烷二氧基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基或芳氧基的取代基取代；更優(yōu)選Ra1是吡唑基，吲哚基，N-甲基吲哚基，苯并吡喃基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，N-甲基苯并咪唑基，三唑基，喹啉基，噻唑烷基，喹喔啉基，苯基或萘基，其中的吡唑基、吲哚基、苯并吡喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、三唑基、喹啉基、噻唑烷基、喹喔啉基、苯基或萘基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代甲基、乙基、芐基、苯乙基、苯基、萘基、鹵素、羥基、硝基、氨基、甲基氨基、二-甲基氨基、甲氧基、芐氧基、亞甲二氧基、(C1-C4)鹵代烷基、(C1-C4)鹵代烷氧基、甲氧基羰基、甲基羰基氨基、苯甲酰氧基亞甲基(苯基羰氧基甲基-)或甲基羰基；Rd和每個(gè)Rb獨(dú)立地為H或C1-C4烷基；優(yōu)選Rd和每個(gè)Rb都為H。
本發(fā)明的其它特定實(shí)施方案包括具有式III的化合物，或其前藥、可藥用鹽、藥物活性代謝物、或可藥用的溶劑化物，其中Ra2為(C1-C4)烷基，芳基或雜芳基，其中(C1-C4)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基基團(tuán)是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基取代；優(yōu)選Ra2是(C1-C4)烷基，苯基或萘基，其中(C1-C4)烷基是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷氧基羰基的取代基取代，并且苯基或萘基是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、亞甲二氧基和苯氧基的取代基所取代；在具體實(shí)施方案中，Ra2為萘基，苯氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，3，5-二甲基苯基或乙氧基羰基-取代的支鏈(C1-C6)烷基部分(衍生自纈氨酸的乙酯)；Rd和各個(gè)Rb獨(dú)立地為H或C1-C4烷基；優(yōu)選Rd和各個(gè)Rb都為H。
本發(fā)明的其它特定實(shí)施方案包括具有式IV的化合物，或所述化合物的前藥、可藥用鹽、藥物活性代謝物、或可藥用的溶劑化物，其中Ra3為芳基，雜環(huán)烷基，雜芳基或芳基氨基羰基，其中的芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基或芳基氨基羰基基團(tuán)是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自(C1-C4)烷基、芳基、鹵素、羥基、硝基、氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷氧基、亞烷二氧基(作為芳基或雜芳基的取代基)、芳氧基的取代基取代，其中這些取代基中的(C1-C4)烷基或芳基部分是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)(C1-C4)烷基(烷基除外)、鹵素、(C1-C4)鹵代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵代烷氧基、亞烷二氧基的取代基取代；在具體實(shí)施方案中，Ra3為苯基或苯基氨基羰基，其中的苯基基團(tuán)或苯基氨基羰基基團(tuán)的苯基部分是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自(C1-C4)烷基、鹵素、羥基、硝基、(C1-C4)烷氧基和亞烷二氧基的取代基取代；在更具體的實(shí)施方案中，Ra3為苯基或苯基氨基羰基，其中的苯基基團(tuán)或苯基氨基羰基基團(tuán)中的苯基部分是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自甲基、鹵素、羥基、硝基、甲氧基和亞烷二氧基的取代基取代；Rd，Re和每個(gè)Rb獨(dú)立地為H或C1-C4烷基；優(yōu)選Rd和各個(gè)Rb都為H。
本發(fā)明的再一個(gè)特定實(shí)施方案包括具有式V的化合物，或所述化合物的前藥、可藥用鹽、藥物活性代謝物、或可藥用的溶劑化物，其中Ra4為芳氧基，雜芳氧基，(C1-C4)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷氧基，雜環(huán)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，雜芳基或(C1-C4)烷氧基羰基基團(tuán)，其中芳氧基、雜芳氧基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基、雜芳基或(C1-C4)烷氧基羰基基團(tuán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(C1-C4)烷基、芳基、(C3-C8)環(huán)烷基，雜環(huán)烷基、雜芳基、鹵素、羥基、(C1-C4)烷氧基、亞烷二氧基(作為芳基或雜芳基的取代基)、芳氧基、(C3-C8)環(huán)烷氧基、雜芳氧基和(C1-C4)烷氧基羰基，其中這些取代基中的(C1-C4)烷基、芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基部分任選被-個(gè)或多個(gè)(C1-C4)烷基(烷基除外)、鹵素、(C1-C4)鹵代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵代烷氧基、亞烷二氧基、芳基或雜芳基取代，且芳基或雜芳基是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵代烷基、亞烷二氧基、硝基、氨基、羥氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基或芳硫基的取代基取代；在具體實(shí)施方案中，Ra4為苯氧基或(C1-C4)烷氧基羰基，其中苯氧基基團(tuán)的苯基部分是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；Rd和Rb獨(dú)立地為H或C1-C4烷基；優(yōu)選Rd和各個(gè)Rb都為H；Re為H或C1-C6烷基；在具體實(shí)施方案中Re為H或異丁基。
在本發(fā)明的上述各實(shí)施方案中，Rc選自-CH2CH2C(O)NH2；- CH2CH2C(O)NH-烷基；-CH2NHC(O)CH3；和 其中n為1或2；優(yōu)選Rc為-CH2CH2C(O)NH2或 其中n為1；較優(yōu)選Rc為-CH2CH2C(O)NH2或 更優(yōu)選Rc為 或 和Z1為H或C1-C4烷基，且Z為-CO2-烷基，-CO2-環(huán)烷基，-CO2-烷基芳基或-CO2-烷基雜環(huán)芳基，或者Z1和Z與它們所連接的原子一起形成 優(yōu)選Z1為H和Z為-CO2CH2CH3，-CO2(CH(CH3)2)，-CO2(C(CH3)3)，-CO2CH2(C(CH3)3)，-CO2(環(huán)-C5H9)，或者Z1和Z與它們所連接的原子一起形成
較優(yōu)選Z1為H和Z為-CO2CH2CH3，或者Z1和Z與它們所連接的原子一起形成 更優(yōu)選Z1為H和Z為-CO2CH2CH3。
本發(fā)明化合物具有抗細(xì)小RNA病毒如人鼻病毒、人脊髓灰質(zhì)炎病毒、人柯薩奇病毒、人艾柯病毒、人和牛腸病毒、腦心肌炎病毒、腦膜炎病毒、口蹄疫病毒、甲肝病毒等病毒之活性。優(yōu)選的是，這類化合物，其前藥、可藥用鹽、及藥物活性代謝物和溶劑化物在H1-HeLa細(xì)胞培養(yǎng)測(cè)定中具有小于等于100μM之EC50值，更優(yōu)選在H1-HeLa細(xì)胞培養(yǎng)測(cè)定中具有小于等于10μM之EC50值的抗細(xì)小RNA病毒活性(更優(yōu)選抗鼻病毒活性)。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案包括下式所示的化合物 其中Ra和Rc如上定義。
本發(fā)明的其它優(yōu)選實(shí)施方案包括式II-a所示的化合物 其中Ra1和Rc如上定義。
本發(fā)明的其它優(yōu)選實(shí)施方案包括式III-a所示的化合物
其中Ra2和Rc如上定義。
本發(fā)明的其它優(yōu)選實(shí)施方案包括式IV-a所示的化合物 其中Ra3和Rc如上定義。
在式I化合物的其它優(yōu)選實(shí)施方案中，Ra選自 其中Ru和Rv選自H，F(xiàn)，CH3，和C2H5；且Rw，Rx，和Ry為H或?yàn)檫x自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氨基、鹵素、硝基和羥基的取代基。
本發(fā)明的再一些優(yōu)選實(shí)施方案包括式V-a所示的化合物 其中Ra4選自單取代的烷基或烷氧基，其中的取代基為芳基或烷基。特別優(yōu)選Ra4為-O-芳基或-芳基，其中的芳基為未取代的或被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基取代的苯基。
優(yōu)選的式I化合物之實(shí)例包括 和 本發(fā)明還涉及抑制細(xì)小RNA病毒3C蛋白酶活性的方法，該方法包括使這種蛋白酶與有效量的式I的化合物，或其可藥用鹽、前藥、藥物活性代謝物、或溶劑化物接觸。例如，通過給藥式I的化合物或其可藥用鹽、前藥、藥物活性代謝物或溶劑化物，可以抑制哺乳動(dòng)物組織中的細(xì)小RNA病毒3C蛋白酶的活性。更優(yōu)選地，本發(fā)明的方法涉及抑制鼻病毒蛋白酶活性。
“前藥”是指這種化合物，即它在生理?xiàng)l件下或者通過溶劑解或代謝能夠轉(zhuǎn)化成具藥物活性的特定化合物。前藥可以是含有在生理?xiàng)l件下或通過溶劑解能裂解的基團(tuán)如-CO2R、-PO(OR)2或-C＝NR的本發(fā)明化合物之一的衍生物?？梢允褂媚芴峁┛伤幱玫娜軇┙饣蛄呀猱a(chǎn)物的任何適宜的R取代基。包含這種基團(tuán)的前藥可以按照常規(guī)方法用適當(dāng)試劑處理含有例如酰氨基、羧酸或羥基部分的本發(fā)明化合物來制備?！八幬锘钚源x物”是指通過特定化合物在體內(nèi)的代謝生成的藥物活性化合物。上述各式本發(fā)明化合物的前藥和活性代謝物可以應(yīng)用本領(lǐng)域已知的技術(shù)通過代謝研究確定。例如參見“前藥設(shè)計(jì)”，(Bundgaard編輯)，1985，Elsevier Publishers B.V.，Amsterdam，The Netherlands?！翱伤幱名}”是指這種鹽，它保留了游離酸和游離堿特定化合物的生物效力，并且不存在不良的生物或其他性質(zhì)?？伤幱名}的實(shí)例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏鱗酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、羥乙酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽和扁桃酸鹽?！叭軇┗铩笔侵柑囟ɑ衔锏目伤幱玫娜軇┗镄问剑浔Ａ袅诉@種化合物的生物效力。溶劑化物的實(shí)例包括與水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸、或乙醇胺結(jié)合的本發(fā)明化合物。在所述化合物、鹽、或溶劑化物為固體的情形下，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，本發(fā)明的化合物、鹽和溶劑化物可以不同的晶型存在，所有這些形式都在本發(fā)明及指定結(jié)構(gòu)式的范圍內(nèi)。
作為細(xì)小RNA病毒3C蛋白酶活性抑制劑的本發(fā)明化合物的活性可以用本領(lǐng)域已知的任何合適方法測(cè)定，包括體內(nèi)和體外測(cè)定法。測(cè)量活性用的合適測(cè)定方法實(shí)例包括本文所述的抗病毒H1-HeLa細(xì)胞培養(yǎng)測(cè)定法。
式I化合物及其可藥用的前藥、鹽、代謝物和溶劑化物可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)可的給藥方式給藥。適宜給藥方式的說明性實(shí)例包括口服、經(jīng)鼻、胃腸外、局部、透皮和直腸途徑給藥。特別優(yōu)選口服或鼻內(nèi)途徑給藥。
式I的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽、前藥、活性代謝物或溶劑化物可以配制成藥物組合物形式以本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)可的適當(dāng)藥物劑型形式給藥。合適的藥物劑型包括固體、半固體、液體、或凍干制劑，如片劑、粉劑、膠囊劑、栓劑、懸浮劑、脂質(zhì)體、和氣霧劑。本發(fā)明的藥物組合物還可含有適當(dāng)?shù)馁x形劑、稀釋劑、媒介物和載體，以及根據(jù)預(yù)定用途或給藥方式而含有的其它藥物活性藥劑。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物以懸浮劑形式鼻內(nèi)給藥。
本發(fā)明化合物(活性成分)可以配制成固體口服劑型，其中可以含有但不限于下列非活性成分稀釋劑(即乳糖、玉米淀粉、微晶纖維素)，粘合劑(即聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素)，崩解劑(即交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮，交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉)，潤(rùn)滑劑(即硬脂酸鎂、硬脂酸)，著色劑(FD&C湖紅或染料)。另一方面，本發(fā)明化合物也可以配制成其它口服劑型，包括液劑、懸浮劑、乳劑或軟明膠膠囊，每種劑型都含有特定組成成分。
制備適當(dāng)藥物形式藥物組合物的可接受方法是已知的，或者可由本領(lǐng)域技術(shù)人員按常規(guī)確定。例如，藥物制劑可以由藥劑師用常規(guī)方法制備，包括諸如混合、制粒，和壓片(對(duì)于片劑是必需的)，或者混合、填充，適當(dāng)時(shí)溶解各種成分等步驟，制成用于口服、胃腸外、局部、陰道內(nèi)、鼻內(nèi)、支氣管內(nèi)、眼內(nèi)、耳內(nèi)和/或直腸給藥的需要產(chǎn)物。
固態(tài)或液態(tài)的可藥用載體、稀釋劑、媒介物或賦形劑都可以用于藥物組合物中。代表性的固態(tài)載體包括淀粉、乳糖、硫酸鈣二水合物、石膏粉、蔗糖、滑石、明膠、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。代表性的液態(tài)載體包括糖漿、花生油、橄欖油、鹽水溶液和水。載體或稀釋劑可以包括合適的緩釋材料，如單獨(dú)或與蠟一起使用的甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。當(dāng)使用液態(tài)載體時(shí)，制劑可以是糖漿、酏劑、乳劑、軟明膠膠囊、無菌注射液(例如溶液)、或非水性或水性液體懸浮劑的形式。
藥物組合物的劑量至少含有治療有效量的活性化合物(即式I的化合物或其可藥用鹽、前藥、活性代謝物或溶劑化物)，而且優(yōu)選制成一個(gè)或多個(gè)藥物劑量單位。所選劑量可以用任何已知的或適當(dāng)?shù)慕o藥方式施于需要通過抑制細(xì)小RNA病毒3C蛋白酶活性進(jìn)行治療的哺乳動(dòng)物例如人類患者。給藥方式包括局部給藥，例如以軟膏劑或霜?jiǎng)┬问浇o藥；口服給藥；直腸給藥，例如以栓劑形式給藥；通過注射胃腸外給藥；或通過陰道內(nèi)、鼻內(nèi)、支氣管內(nèi)、耳內(nèi)或眼內(nèi)滴注連續(xù)給藥?！爸委熡行Я俊笔侵府?dāng)給藥于需此治療的哺乳動(dòng)物時(shí)足以有效地治療通過抑制一種或多種細(xì)小RNA病毒3C蛋白酶(如人鼻病毒、人脊髓灰質(zhì)炎病毒、人柯薩奇病毒、腦心肌炎病毒、腦膜炎病毒和甲肝病毒)的活性得以緩解之疾病的本發(fā)明化合物的量。本發(fā)明特定化合物的治療有效量取決于多種因素，如具體使用的化合物、疾病性質(zhì)與嚴(yán)重程度、需要治療的哺乳動(dòng)物的屬性，該用量可由醫(yī)生按常規(guī)方式確定。
合成下面給出了制備式I各種優(yōu)選化合物用的方法實(shí)例。下列實(shí)例中化合物的結(jié)構(gòu)用以下一種或多種方法確定質(zhì)子核磁共振光譜法、紅外光譜法、元素微量分析法、薄層色譜法、熔點(diǎn)測(cè)定法和沸點(diǎn)測(cè)定法。
質(zhì)子核磁共振(1H NMR)光譜使用Bruker或Varian UNITY+300型光譜儀在300兆赫(MHz)場(chǎng)強(qiáng)下測(cè)定?；瘜W(xué)位移用距內(nèi)標(biāo)四甲基硅烷標(biāo)準(zhǔn)的百萬分之幾(ppm，δ)低磁場(chǎng)表示?；蛘?，1H NMR光譜參比下列殘余質(zhì)子溶劑信號(hào)CHCl3＝7.26ppm；DMSO＝2.49ppm，C6HD5＝7.15ppm.峰的多重性標(biāo)示如下s＝單峰；d＝雙峰；dd＝雙二重峰；t＝三重峰；q＝四重峰；br＝寬共振峰；以及m＝多重峰.偶合常數(shù)以赫茲為單位給出。紅外吸收(IR)光譜使用Perkin-Elmer1600系列FTIR光譜儀獲得。元素微量分析由Atlantic MicrolabInc.(Norcross，GA)完成，給出的元素分析結(jié)果在理論值的±0.4％范圍內(nèi)。快速柱層析使用硅膠60(Merck Art 9385)進(jìn)行。分析薄層色譜(TLC)使用硅膠60 F254預(yù)涂板(Merck Art 5719)進(jìn)行。熔點(diǎn)(簡(jiǎn)寫成mp)用Mel-Temp裝置測(cè)定，且未經(jīng)校正。所有反應(yīng)均在微弱正壓的氬氣氛圍中在隔膜密封的燒瓶中進(jìn)行，但另有說明除外。所有商品化試劑購自它們相應(yīng)的供貨商。
另外，為方便起見使用多種縮寫。溶劑的縮寫表示為CH3OH(甲醇)；DME(乙二醇二甲醚)；DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲亞砜)；Et2O(乙醚)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；和MTBE(叔丁基甲基醚)。某些取代基表示如下Ac(乙?；?；Me(甲基)；Ph(苯基)；和Tr(三苯甲基)。保護(hù)基縮寫為Cbz(芐氧基羰基)和Boc(叔丁氧羰基)。
所用的各種試劑表示如下BINAP(2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘)；DBU(1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯)；DCC(二環(huán)己基碳二亞胺)；DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌)；DIBAH(二異丁基氫化鋁)；DIEA(N，N-二異丙基乙胺)；DMAP(4-二甲氨基吡啶)；EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)；HATU(O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽)，HOBt(1-羥基苯并三唑水合物)；IBX(1，1-二氫-1，2-苯并二氧雜環(huán)戊烯(benziodoxol)-3(1H)-酮)；LiHMDS(雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰)；Pd-C(10％鈀-碳)；PyBOP(苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷子基-磷鎓六氟磷酸鹽)；TBAF(叔丁基氟化銨)；TBSCl(叔丁基二甲基氯硅烷)；和TFA(三氟乙酸)。
實(shí)施例實(shí)施例14S-[(萘-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備 將4S-氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯(公開在美國(guó)專利申請(qǐng)09/301,977中，其內(nèi)容在此引入作為參考)(30mg，0.13mmol)在DMF(1mL)中用二異丙基乙胺(0.07mL，0.40mmol)、2-萘甲酸(22mg，0.13mmol)、和HATU(49mg，0.13mmol)處理，并在室溫下維持1小時(shí)。鹽水(5mL)洗滌所得溶液，繼用EtOAc(10mL)萃取。蒸發(fā)得到34mg粗產(chǎn)物。經(jīng)制備反相色譜(CH3CN-H2O)提純得到20mg(41％)產(chǎn)物1。
1H NMR(CDCl3)δ8.48(1H，s)，8.01-7.85(4H，m)，7.58-7.50(2H，m)，6.98(1H，dd，J＝15.6，53)，6.04(1H，d，J＝15.8)，4.85-4.78(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.0)，3.39-3.34(2H，m)，2.64-2.47(2H，m)，2.17-2.06(1H，m)，1.97-1.82(3H，m)，1.34(3H，t，J＝7.0).MS(FAB)381(MH+)，403(MNa+).
實(shí)施例24S-[(萘-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3R-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備 化合物2使用4S-氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-3R-基)-戊-2-烯酸乙酯和2-萘甲酸為原料按照實(shí)施例1所述方法制備。
1H NMR(CDCl3)δ9.18(1H，d，J＝7.1)，8.46(1H，s)，8.05-7.83(4H，m)，7.58-7.45(2H，m)，6.99(1H，dd，J＝15.6，4.3)，6.37(1H，s)，6.02(1H，dd，J＝15.6，1.5)，5.18-5.08(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.40-3.30(2H，m)，2.72-2.60(H，m)，2.40-2.28(1H，m)，2.20-2.00(2H，m)，2.00-1.85(1H，m)，1.28(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)381.1810(MH+，計(jì)算381.1814)，403(MNa+).
實(shí)施例34S-[3-(3-溴-苯基)-丙烯?；被鵠-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備 化合物3使用3-溴肉桂酸按照實(shí)施例1的方法制備。
1H NMR(CDCl3)δ7.67(1H，s)，7.53(1H，d，J＝15.6)，7.50-7.38(2H，m)，7.22(1H，t，J＝7.8)，6.89(1H，dd，J＝15.6，5.3)，6.47(1H，d，J＝15.7)，5.98(1H，d，J＝15.6)，4.74-4.63(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.42-3.35(2H，m)，2.60-2.40(2H，m)，2.10-1.70(3H，m)，1.26(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)435(MH+)，457(MNa+).
實(shí)施例4N-[3-乙氧基羰基-1S-(2-氧代-吡咯烷-3R-基甲基)-烯丙基]-對(duì)氨羰基苯甲酸甲酯的制備 化合物4使用對(duì)苯二甲酸甲酯按照實(shí)施例1的方法制備。
1H NMR(CDCl3)δ8.38(1H，d，J＝6.4)，8.10(2H，d，J＝8.5)，7.98(2H，d，J＝8.5)，6.92(1H，dd，J＝15.7，5.5)，6.77(1H，s)，6.01(1H，dd，J＝15.7，1.4)，4.85-4.74(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.94(3H，s)，3.50-3.40(2H，m)，2.72-2.60(1H，m)，2.58-2.42(1H，m)，2.18-2.05(1H，m)，2.02-1.80(2H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)389.1709(MH+，計(jì)算389.1713)，411(MNa+).
實(shí)施例54S-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯酰氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備 化合物5使用3，4-二甲氧基肉桂酸按照實(shí)施例1的方法制備。
1H NMR(CDCl3)δ7.58(1H，d，J＝7.0)，7.34(1H，s)，7.15-7.00(2H，m)，6.95-6.80(2H，m)，6.37(1H，d，J＝15.7)，5.99(1H，J＝15.5)，5.60(1H，s)，4.88-4.70(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.90(6H，s)，3.48-3.30(2H，m)，2.70-2.40(2H，m)，2.10-1.55(3H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)417.2008(MH+，計(jì)算417.2026)，439(MNa+).
實(shí)施例64S-[(5-溴-吡啶-3-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備 化合物6使用5-溴煙酸按照實(shí)施例1的方法制備。
1H NMR(CDCl3)δ9.27(1H，d，J＝5.4)，9.12(1H，s)，8.77(1H，s)，8.45(1H，s)，6.91(1H，dd，J＝15.6，5.7)，6.15(1H，s)，5.99(1H，d，J＝15.7)，4.72-4.66(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7.1)，3.42-3.38(2H，m)，2.60-2.45(2H，m)，2.17-1.80(3H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(ES)410(MH+).
實(shí)施例74S-[(3-羥基喹喔啉-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備
化合物7使用3-羥基喹啉-2-羧酸按照實(shí)施例1的方法制備。
1H NMR(CDCl3)δ9.80(1H，s)，7.98(1H，d，J＝7.1)，7.50-7.30(4H，m)，6.90(1H，dd，J＝15.6，5.3)，6.50(1H，s)，6.01.(1H，d，J＝15.6)，5.10-5.02(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.39-3.30(2H，m)，2.60-2.47(2H，m)，2.17-2.01(1H，m)，1.97-1.82(2H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(ES)399(MH+).
實(shí)施例84S-[(5-乙基-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備 化合物8使用5-乙基-1H-吲哚-2-羧酸按照實(shí)施例1的方法制備。
1H NMR(CDCl3)δ9.15(1H，s)，8.60(1H，d，J＝5.7)，7.44(1H，s)，7.35-7.08(3H，m)，6.95(1H，dd，J＝15.6，5.7)，6.04(1H，d，J＝15.6)，5.93(1H，s)，4.75-4.70(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.40-3.36(2H，m)，2.73(2H，q，J＝7.5)，2.68-2.42(2H，m)，2.14-1.81(3H，m)，1.33-1.24(6H，m).MS(FAB)398(MH+)，420(MNa+).
實(shí)施例94S-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-丙烯?；被?-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備
化合物9使用3，4-亞甲二氧基肉桂酸按照實(shí)施例1的方法制備。
1H NMR(CDCl3)δ7.54(1H，d，J＝6.3)，7.51(1H，d，J＝15.1)，7.01(1H，s)，6.97(1H，d，J＝8.1)，6.89(1H，dd，J＝15.7，5.3)，6.78(1H，d，J＝7.9)6.35(1H，d，J＝15.6)，6.01-5.93(4H，m)，4.74-4.72(1H，m)，4.20(2H，q，J＝7.1)，3.37-3.34(2H，m)，2.53-2.42(2H，m)，2.04-1.70(3H，m)，1.26(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)423.1545(MNa+)，計(jì)算423.1532)，423(MNa+).
實(shí)施例104-[(1H-苯并咪唑-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備 化合物10使用1H-苯并咪唑-2-羧酸按照實(shí)施例1的方法制備。
1H NMR(CDCl3)δ8.60(1H，s)，7.60-7.30(5H，m)，6.90(1H，dd，J＝15.7，5.7)，6.13(1H，s)，6.05(1H，d，J＝15.7)，4.80-4.75(1H，m)，4.10(2H，q，J＝7.1)，3.30-3.20(2H，m)，2.50-1.70(5H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)371.1706(MH+，計(jì)算371.1719)，393(MNa+).
實(shí)施例114S-[3-(4-氯-苯基)-丙烯?；被鵠-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備 化合物11使用4-氯肉桂酸按照實(shí)施例1的方法制備。
1H NMR(CDCl3)δ7.59(1H，s)，7.50(1H，d，J＝15.7)，7.38(2H，d，J＝8.8)，7.25(2H，d，J＝8.4)，6.79(1H，dd，J＝15.7，5.3)，6.40(1H，d，J＝15.8)，5.90(1H，dd，J＝14.2，1.4)，5.88-5.48(1H，s)，5.69-5.60(1H，m)，4.10(2H，q，J＝7.1)，3.35-3.27(2H，m)，2.58-2.37(2H，m)，1.99-1.65(3H，m)，1.20(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)391.1429(MH+，計(jì)算391.1425)，413(MNa+).
實(shí)施例125-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-4S-(2-對(duì)甲苯基-丙烯酰基氨基)-戊-2-烯酸乙酯的制備 化合物12使用4-甲基肉桂酸按照實(shí)施例1的方法制備。
1H NMR(CDCl3)δ7.63(1H，d，J＝15.6)，7.43(2H，d，J＝8.7)，7.31(1H，d，J＝7.3)，7.18(2H，d，J＝8.4)，6.97(1H，s)，6.88(1H，d，J＝15.1)，6.43(1H，d，J＝15.6)，5.99(1H，d，J＝15.7)，4.84-4.77(1H，m)，4.19(2H，q，J＝7.1)，3.46-3.48(2H，m)，2.68-2.47(2H，m)，2.36(3H，s)，2.11-1.71(3H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)371.1967(MH+，計(jì)算371.1971)393(MNa+).
實(shí)施例134S-[(3-乙酰基-2-苯基-噻唑烷-4-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備 化合物13使用3-乙?；?2-苯基噻唑烷-4-羧酸按照實(shí)施例1的方法制備。
1H NMR(CDCl3)δ8.07(1H，d，J＝7.0)，7.80-7.27(5H，m)，7.10(1H，d，J＝16.0)，6.48(1H，s)，6.20-6.05(2H，m)，5.01(1H，s)，4.80-4.75(1H，m)，4.20(2H，q，J＝7.1)，3.70-3.30(5H，m)，2.80-1.90(4H，m)，2.15(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)460.1894(MH+，計(jì)算460.1906).
實(shí)施例144S-[(5-溴-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備 化合物14使用5-溴苯并呋喃-2-羧酸按照實(shí)施例1的方法制備。
1H NMR(CDCl3)δ7.85(1H，d，J＝7.1)，7.60(1H，s)，7.40-7.20(3H，m)，6.80(1H，dd，J＝15.6，5.7)，5.90(1H，d，J＝15.7)，5.60(1H，s)，4.75-4.72(1H，m)，4.19(2H，q，J＝7.1)，3.30-3.20(2H，m)，2.50-2.30(2H，m)，2.10-1.60(3H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)449.0696(MH+，計(jì)算449.0712)，471(MNa+).
實(shí)施例154S-[3-(4-硝基-苯基)-丙烯?；被鵠-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備 化合物15使用4-硝基肉桂酸按照實(shí)施例1的方法制備。
1H NMR(CDCl3)δ8.29(1H，d，J＝6.1)，8.22(2H，d，J＝8.7)，7.67(1H，d，J＝14.9)，7.64(2H，d，J＝9.0)，6.88(1H，dd，J＝15.7，5.3)，6.60(1H，d，J＝15.8)，5.98(1H，dd，J＝14.2，1.4)，5.82(1H，s)，4.70-4.60(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.43-3.37(2H，m)，2.60-2.42(2H，m)，2.05-1.75(3H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)402.1649(MH+.計(jì)算402.1665)，424(MNa+).
實(shí)施例164S-[3-(甲氧基-苯基)-丙烯?；被鵠-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備 化合物16使用4-甲氧基肉桂酸按照實(shí)施例1的方法制備。
1H NMR(CDCl3)δ7.58(1H，d，J＝15.6)，7.48(1H，d，J＝7.3)，7.44(2H，d，J＝8.7)，6.90(1H，dd，J＝15.7，5.1)，6.87(2H，d，J＝8.4)，6.34(1H，d，J＝15.6)，6.07(1H，s)，6.18(1H，d，J＝15.7)，4.80-4.65(1H，m)，4.59(2H，q，J＝7.1)，4.11(3H，s)，3.41-3.32(2H，m)，2.58-2.24(2H，m)，2.08-1.68(3H，m)，1.25(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)387.1927(MH+，計(jì)算387.1920)，409(MNa+).
實(shí)施例174S-[3-(3-羥基-苯基)-丙烯?；被鵠-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備 化合物17使用3-羥基肉桂酸作原料按照實(shí)施例1的方法制備。
1H NMR(CDCl3)δ7.77(1H，d，J＝7.3)，7.57(1H，d，J＝15.6)，7.90(1H，t，J＝7.8)，7.10(1H，s)，6.90-6.81(2H，m)，6.44(1H，d，J＝5.4)，6.42(1H，s)，5.95(1H，dd，J＝5.7，1.1)，4.76-4.64(1H，m)，4.13(2H，q，J＝7.2)，3.39-3.31(2H，m)，2.58-2.37(1H，m)，2.10-1.64(3H，m)，1.23(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)373.1766(MH+，計(jì)算373.1763)，395(MNa+).
實(shí)施例184S-[(6，7-二甲氧基-萘-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備 化合物18使用6，7-二甲氧基-2-萘甲酸按照實(shí)施例1的方法制備。1H NMR(CDCl3)δ8.30(1H，s)，8.16(1H，d，J＝6.5)，7.90-7.70(2H，m)，7.21(s，1H)，7.13(s，1H)，6.95(1H，dd，J＝15.2，5.2)，6.43(1H，s)，6.03(1H，dd，J＝15.7，1.4)，4.82-4.70(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，4.02(3H，s)，4.00(3H，s)，3.48-3.30(2H，m)，2.72-2.60(1H，m)，2.60-2.45(1H，m)，2.20-2.05(1H，m)，2.00-1.80(2H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)441.2012(MH+，計(jì)算441.2026)，463(MNa+).
實(shí)施例194S-[(5，6-二甲氧基-1-甲基-吲哚-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備 化合物19使用5，6-二甲氧基-2-吲哚羧酸按照實(shí)施例1的方法制備。1H NMR(CDCl3)δ7.99(1H，d，J＝6.2)，7.03(1H，s)，7.02(1H，s)，6.95(1H，dd，J＝15.6，5.3)，6.76(1H，s)，6.37(1H，s)，6.03(1H，dd，J＝15.6，1.4)，4.80-4.70(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，4.03(3H，s)，3.97(3H，s)，3.91(3H，s)，3.45-3.30(2H，m)，2.70-2.60(1H，m)，2.60-2.45(1H，m)，2.20-1.70(3H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)444.2147(MH+，計(jì)算444.2135)，466(MNa+).
實(shí)施例204S-[(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸的制備
化合物20使用5-溴-2-吲哚羧酸按照實(shí)施例1的方法制備。
1H NMR(CDCl3)δ9.94(1H，s)，8.94(1H，d，J＝5.9)，7.73(1H，s)，7.30(2H，s)，7.07(1H，d，J＝1.8)6.95(1H，dd，J＝15.6，5.3)，6.42(1H，s)，6.03(1H，dd，J＝15.6，1.4)，4.80-4.65(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.45-3.35(2H，m)，2.70-2.55(1H，m)，2.50-2.38(1H，m)，2.15-1.78(3H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)448.0858(MH+，計(jì)算448.0872)，470(MNa+).
實(shí)施例214S-[(5-溴-1-甲基-吲哚-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備 化合物21使用5-溴-1-甲基-2-吲哚羧酸按照實(shí)施例1的方法制備。
1H NMR(CDCl3)δ8.69(1H，d，J＝5.8)，7.76(1H，d，J＝1.8)，7.37(1H，dd，J＝8.8，1.9)，7.23(1H，d，J＝8.8)，7.07(1H，s)，6.95(1H，dd，J＝15.6，5.4)，6.03(1H，dd，J＝15.6，1.4)，5.99(1H，s)，4.72-4.60(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，4.04(3H，s)，3.42-3.30(2H，m)，2.65-2.40(2H，m)，2.20-1.70(3H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)462.1014(MH+，計(jì)算462.1028)，484(MNa+).
實(shí)施例224S-[(3-乙酰氨基-萘-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備
化合物22使用3-乙酰氨基-2-萘甲酸按照實(shí)施例1的方法制備。
1H NMR(CDCl3)δ11.20(1H，s)，9.30(1H，d，J＝5.4)，8.99(1H，s)，8.31(1H，s)，7.80(2H，t，J＝7.3)，6.04(1H，d，J＝15.6)，4.70-4.65(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7.1)，3.19-3.15(2H，m)，2.57-2.52(1H，m)，2.41-2.34(1H，m)，2.22(3H，s)，2.13-2.01(1H，m)，1.88-1.79(2H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)438.2018(MH+，計(jì)算438.2029)，460(MNa+).
實(shí)施例234S-[3-(3-溴-4-甲基-苯基)-丙烯?；被鵠-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備 化合物23使用3-溴-4-甲基肉桂酸按照實(shí)施例1的方法制備。
1H NMR(CDCl3)δ7.81(1H，d，J＝7.0)，7.65(1H，s)，7.52(1H，d，J＝15.6)，7.35-7.20(2H，m)，6.89(1H，dd，J＝15.6，5.3)，6.46(1H，d，J＝15.7)，6.15(1H，s)，5.95(1H，d，J＝15.6)，4.78-4.65(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.40-3.30(2H，m)，2.60-2.35(5H，m)，2.10-1.70(3H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)449.1090(MH+，計(jì)算449.1076)，471(MNa+).
實(shí)施例244S-[3-(1S-乙氧基羰基-3-甲基-丁基)-脲基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備 將4S-氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯(見美國(guó)專利申請(qǐng)09/301,977所公開，其內(nèi)容在此引入作為參考)(17mg，0.074mmol)在DMF(1mL)中用2-異氰酸基-4-甲基戊酸乙酯(0.05mL，0.15mmol)處理，在室溫下維持1小時(shí)。溶液用鹽水(10mL)洗滌，EtOAc(20mL)萃取，干燥(MgSO4)。蒸發(fā)，經(jīng)制備反相色譜層析(CH3CN-H2O)得15mg(50％)產(chǎn)物24。1H NMR(CDCl3)δ6.86(1H，dd，J＝16.0，4.9)，5.97(1H，d，J＝14.9)，4.55-4.40(2H，m)，4.28.4.10(4H，m)，3.45-3.30(2H，m)，2.60-2.38(2H，m)，2.00-1.45(6H，m)，1.32-1.23(6H，m)0.94(6H，d，J＝0.9).HRMS(FAB)408.2041(MH+)計(jì)算408.2029.
實(shí)施例256-氨基甲酰基-4S-[(萘-2-羰基)-氨基]-己-2-烯酸乙酯的制備 (a)功能化樹脂的制備FMOC-Rink聚苯乙烯樹脂(2.40g，1.58mmol)(Dragovich等，J.Med.Chem.(1998)412819)用1∶1的DMF-哌啶(25ml)處理以除去FMOC。攪拌所得漿液15分鐘，然后依次用DMF(3×10mL)、MeOH(3×10mL)、CH2Cl2(3×10mL)洗滌。樹脂隨后用FMOC-4-氨基-庚-2-烯二酸-1-乙酯(1.5eq，2.37mmol，1.00g)、DIEA(2eq，4.74mmol，0.82mL)、和HATU(1eq，2.37mmol，0.90g)在DMF(25mL)中形成的溶液處理。攪拌所得混合物1小時(shí)，之后用DMF(3×10mL)、MeOH(3×10mL)、CH2Cl2(3×10mL)洗滌。FMOC的去除通過用2％DBU-DMF溶液(25ml)處理、進(jìn)而攪拌1小時(shí)完成。所得樹脂然后用CH2Cl2(3×10mL)洗滌。該樹脂用于所有后續(xù)化合物的制備。
(b)轉(zhuǎn)化形成化合物25將上面制備的功能化樹脂(100mg，0.059mmol)懸浮在DMF(5mL)與DIEA(6eq，0.35mmol，0.07mL)的溶液中，然后用2-萘甲酸(3eq，0.18mmol，34mg)和HATU(3eq，0.18mmol，68mg)處理，進(jìn)而攪拌2小時(shí)。樹脂用CH2Cl2(3×10mL)洗滌，之后在劇烈攪拌下在95∶5的TFA-CH2Cl2溶液(10mL)中懸浮1小時(shí)。濾除樹脂，蒸發(fā)濾液。所得油狀物經(jīng)硅膠層析提純，得13mg(63％)產(chǎn)物25。
1H NMR(CDCl3)δ8.41(1H，s)，7.98-7.88(4H，m)，7.62-7.53(3H，m)，6.97(1H，dd，J＝15.8，5.0)，6.03(1H，d，J＝15.8)，4.94-4.90(1H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，2.57-2.38(2H，m)，2.17-2.11(2H，m)，1.27(3H，t，J＝7.0).MS(FAB)355(MH+)，377(MNa+).
實(shí)施例264S-[(苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-6-氨基甲酰基-己-2-烯酸乙酯的制備 按照實(shí)施例25(b)所述，實(shí)施例25(a)中制備的功能化樹脂通過用苯并[b]噻吩-2-羧酸處理轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物26。
1H NMR(CDCl3)δ7.86(1H，s)，7.84-7.76(3H，m)，7.41-7.37(2H，m)，6.92(1H，dd，J＝15.8，5.2)，6.00(1H，d，J＝15.8)，4.90-4.70(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.2)，2.55-2.30(2H，m)，2.15-2.00(2H，m)，1.26(3H，t，J＝7.2).MS(FAB 361(MH+)，383(MNa+).
實(shí)施例276-氨基甲?；?4S-(4-二甲氨基-芐基氨基)-己-2-烯酸乙酯的制備 按照實(shí)施例25(b)所述，實(shí)施例25(a)中制備的功能化樹脂通過用4-二甲基氨基苯甲酸處理轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物27。1HNMR(CDCl3)δ7.74(2H，d，J＝8.8)，6.93(1H，dd，J＝15.6，5.0)，5.97(1H，d，J＝15.4)，4.90-4.80(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.0)，3.02，(6H，s)，2.50-2.30(2H，m)，2.20-2.00(2H，m)，1.26(3H，t，J＝7.0).MS(FAB)386(MH+)，408(MNa+).
實(shí)施例286-氨基甲酰基-4S-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-己-2-烯酸乙酯的制備 化合物28使用喹喔啉-2-羧酸按照實(shí)施例25的方法制備。
1H MR(CDCl3)δ9.62(1H，s)，8.38-8.13(3H，m)，7.95-7.82(2H，m)，6.95(1H，dd，J＝15.6，5.7)，6.03(1H，d，J＝15.6)，5.95(1H，s)，5.58(1H，s)，5.05-4.90(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.0)，2.50-2.30(2H，m)，2.20.-2.00(2H，m)，1.25(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)357(MH+)，379(MNa+).
實(shí)施例296-氨基甲?；?4S-(3-苯基-丙烯?；被?-己-2-烯酸乙酯的制備 化合物29使用肉桂酸按照實(shí)施例25的方法制備。
1H NMR(CD3OD)δ7.72-7.58(3H，m)，7.50-7.38(3H，m)，6.92(1H，dd，J＝15.6，5.7)，6.70(1H，d，J＝15.6)，6.02(1H，d，J＝15.6)，4.80-4.65(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，2.40-2.30(2H，m)，2.20-1.80(2H，m)，1.25(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)331(MH+)，353(MNa+).
實(shí)施例304S-[3-(3-溴苯基)-丙烯?；被鵠-6-氨基甲?；?己-2-烯酸乙酯的制備 化合物30使用3-溴肉桂酸按照實(shí)施例25的方法制備。
1H NMR(CDCl3)δ7.80-7.20(5H，m)，6.82(1H，dd，J＝15.6，5.3)，6.46(1H，d，J＝15.8)，5.91(1H，d，J＝15.8)，4.75-4.60(1H，m)，4.14(2H，q，J＝7.4)，2.40-2.20(2H，m)，2.00-1.80(2H，m)，1.23(3H，t，J＝7.2).MS(FAB)409(MH+)，433(MNa+).
實(shí)施例316-氨基甲?；?4S-[(喹啉-2-羰基)-氨基]-己-2-烯酸乙酯的制備 化合物31使用喹啉-2-羧酸按照實(shí)施例25的方法制備。
1H NMR(CD3OD)δ 8.40-8.10(3H，m)，7.90-7.60(3H，m)，6.95(1H，dd，J＝15.6，5.3)，6.03(1H，d，J＝15.6)，5.00-4.85(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7.1)，2.40-2.20(2H，m)，2.00-1.80(2H，m)，1.23(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)356(MH+)，378(MNa+).
實(shí)施例326-氨基甲?；?4S-[(5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]-三唑-4-羰基)-氨基]-己-2-烯酸乙酯的制備
化合物32使用5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-羧酸按照實(shí)施例25的方法制備。1H NMR(CD3OD)δ7.38-7.20(5H，m)，6.90(1H，dd，J＝15.6，5.3)，5.85(1H，d，J＝15.6)，4.75-4.60(1H，m)，4.18(2H，q，J 7.1)，2.40-2.20(2H，m)，2.00-1.80(2H，m)，1.40-1.20(6H，m).MS(FAB)386(MH+)，408(MNa+).
實(shí)施例334S-[(2-芐基-5-叔丁基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-6-氨基甲?；?己-2-烯酸乙酯的制備 化合物33使用2-芐基-5-叔丁基-2H-吡唑-3-羧酸按照實(shí)施例25的方法制備。1H NMR(CDCl3)δ8.23(1H，s)，..8.10(1H，d，J＝7.0)，7.90-7.40(7H，m)，6.90(1H，dd，J＝15.6，5.3)，5.95(1H，d，J＝15.6)，4.85-4.70(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7.1)，2.83(6H，s)，2.40-2.20(2H，m)，2.10-1.90(2H，m)，1.25(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)441(MH+)，463(MNa+).
實(shí)施例344S-芐基氨基-6-氨基甲?；?己-2-烯酸乙酯的制備 化合物34使用苯甲酸按照實(shí)施例25的方法制備。1HNMR(CDCl3)δ8.00-7.90(2H，m)，7.80-7.40(4H，m)，6.95(1H，dd，J＝15.6，5.5)，5.98(1H，d，J＝15.6)，5.95(1H，s)，5.52(1H，s)，4.18(2H，q，J＝7.2)，2.60-2.35(2H，m)，2.20-2.10(2H，m)，1.25(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)305(MH+)，327(MNa+).
實(shí)施例356-氨基甲?；?4S-(3，4-二氯-苯甲?；被?-己-2-烯酸乙酯的制備 化合物35使用3，4-二氯苯甲酸按照實(shí)施例25的方法制備。
1H NMR(CDCl3)δ8.18(1H，d，J＝5.2)，8.03(1H，s)，7.75(1H，d，J＝7.5)，7.52(1H，d，J＝8.0)，6.90(1H，dd，J＝15.6，5.5)，5.98(1H，d，J＝15.5)，5.80(1H，s)，5.63(1H，s)，4.85-4.70(1H，m)，4.15(2H，q，J＝7.0)，2.60-2.35(2H，m)，2.20-2.10(2H，m)，1.25(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)373(MH+)，395(MNa+).
實(shí)施例36苯甲酸-2-[1S-2-氨基甲?；?乙基)-3-乙氧基羰基-烯丙基氨基甲酰基]-芐基酯的制備 化合物36使用2-苯甲酰氧基甲基苯甲酸按照實(shí)施例25的方法制備。1H NMR(CDCl3)δ8.18(2H，m)，7.65-7.30(7H，m)，7.15(1H，d，J＝6.4)，6.95(1H，dd，J＝15.6，5.5)，6.18(1H，s)，6.03(1H，d，J＝15.6)，5.72(1H，d，J＝12.0)，5.57(1H，s)，5.56(1H，d，J＝12.0)，4.95-4.78(1H，m)，4.21(2H，q，J＝7.1)，2.50-2.25(2H，m)，2.20-1.90(2H，m)，1.28(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)439(MH+)，461(MNa+).
實(shí)施例376-氨基甲?；?4S-(2-苯乙基-苯甲?；被?-己-2-烯酸乙酯的制備
化合物37使用2-苯乙基苯甲酸按照實(shí)施例25的方法制備。
1H NMR(CDCl3)δ7.42-7.10(9H，m)，6.85(1H，dd，J＝15.5，5.4)，6.42(1H，d，J＝6.0)，5.95(1H，d，J＝15.6)，5.90(1H，s)，5.60(1H，s)，4.85-4.75(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7.1)，3.18-2.90(4H，m)，2.40-2.28(2H，m)，2.10-1.90(2H，m)，1.26(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)409(MH+)，431(MNa+).
實(shí)施例386-氨基甲酰基-4S-[(1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-己-2-烯酸乙酯的制備 化合物38使用吲哚-2-羧酸按照實(shí)施例25的方法制備。
1H NMR(CDCl3)δ9.24(1H，s)，7.85-7.10(6H，m)，6.95(1H，dd，J＝15.6，5.5)，6.03(1H，d，J＝15.6)，5.68(1H，s)，5.48(1H，s)，4.82-4.79(1H，m)，4.21(2H，q，J＝7.1)，2.40-2.35(2H，m)，2.20-2.00(2H，m)，1.25(3H，t，J＝7.1).MS(ES)344(MH+)，356(MNa+).
實(shí)施例394S-[(5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備 化合物39使用5-氟-2-吲哚羧酸為原料按照實(shí)施例1的方法制備。
1H NMR(CDCl3)δ9.83(1H，s)，8.69(1H，d，J＝6.2)，7.40-7.34(1H，m)，7.29-7.25(1H，m)，7.11(1H，s)，7.07-7.00(1H，m)，6.94(1H，dd，J＝16.2，5.4)，6.77(1H，s)，6.03(1H，d，J＝15.6)，4.79-4.73(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7.1)，3.46-3.40(2H，m)，2.70-2.66(1H，m)，2.51-2.46(1H，m)，2.19-1.82(3H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)388.1666(MH+，計(jì)算388.1673)，410(MNa+).
實(shí)施例404S-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備 化合物40使用5-氯-2-吲哚羧酸為原料按照實(shí)施例1的方法制備。1H NMR(CDCl3)δ10.22(1H，s)，8.99(1H，d，J＝5.9)，7.54(1H，s)，7.34(1H，d，J＝8.7)，7.17(1H，d，J＝9.1)，7.09(1H，s)，6.96(1H，dd，J＝15.9，)，6.58(1H，s)，6.04(1H，d，J＝15.6)，4.76-4.70(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.2)，3.39-3.34(2H，m)，2.63-2.60(1H，m)，2.46-2.41(1H，m)，2.10-2.04(1H，m)，1.94-1.85(2H，m)，1.25(3H，t，J＝7.2).MS(FAB)404.1392(MH+，計(jì)算404.1377)，426(MNa+).
實(shí)施例414S-[(5-甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備 化合物41使用5-甲氧基-2-吲哚羧酸為原料按照實(shí)施例1的方法制備。
1H NMR(CDCl3)δ9.15(1H，s)，8.79(1H，d，J＝5.8)，7.31(1H，d，J＝8.9)，7.07(1H，s)，7.06(1H，s)，6.99-6.92(2H，m)，6.04(1H，d，J＝15.6)，5.86(1H，s)，4.73-4.67(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.2)，3.84(3H，s)，3.42-3.37(2H，m)，2.63-2.57(1H，m)，2.52-2.45(1H，m)，2.12-1.82(3H，m)，1.26(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)400.1882(MH+，計(jì)算400.1872)，422(MNa+).
實(shí)施例424S-[(7-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備
化合物42使用7-硝基-2-吲哚羧酸為原料按照實(shí)施例1的方法制備。1H NMR(CDCl3)δ10.55(1H，s)，9.09(1H，d，J＝5.6)，8.26(1H，d，J＝9.1)，8.02(1H，d，J＝7.8)，7.24(1H，t，J＝7.9)，6.94(1H，dd，J＝15.6，5.7)，6.22(1H，s)，6.05(1H，d，J＝15.6)，4.76-4.70(1H，m)，4.19(2H，q，J＝7.1)，3.50-3.39(2H，m)，2.70-2.64(1H，m)，2.55-2.48(1H，m)，2.14-1.86(3H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)415.1636(MH+，計(jì)算415.1618)，437(MNa+).
實(shí)施例434-[(5-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備 化合物43使用5-甲基-2-吲哚羧酸為原料按照實(shí)施例1的方法制備。1H NMR(CDCl3)δ9.36(1H，s)，8.52(1H，d，J＝6.3)，7.42(1H，s)，7.32(1H，d，J＝8.3)，7.11(1H，d，J＝8.4)，7.05(1H，s)，6.95(1H，dd，J＝15.6，5.4)，6.07(1H，s)，6.04(1H，d，J＝16.4)，4.77-4.75(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7.2)，3.50-3.39(2H，m)，2.67-2.64(1H，m)，2.46-2.43(1H，m)，2.43(3H，s)，2.11-2.07(1H，m)，1.98-1.83(2H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)384.1216(MH+，計(jì)算384.1923)，406(MNa+).
實(shí)施例444S-[(6-氯-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備
化合物44使用6-氯-2H-苯并吡喃-3-羧酸為原料按照實(shí)施例1的方法制備。1H NMR(CDCl3)δ8.61(1H，d，J＝5.1)，7.18-7.09(3H，m)，6.86(1H，dd，J＝15.6，5.6)，6.76(1H，d，J＝8.2)，5.96(1H，d，J＝15.6)，5.88(1H，s)，5.03(2H，s)，4.60-4.50(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7.2)，3.43-3.36(2H，m)，2.59-2.40(2H，m)，2.04-1.76(3H，m)，1.27(3H，t).MS(FAB)419.1361(MH+，計(jì)算419.1374)，441(MNa+).
實(shí)施例454S-[(2-甲基-5-苯基-呋喃-3-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備 化合物45使用2-甲基-5-苯基-呋喃-3-羧酸為原料按照實(shí)施例1的方法制備。1H NMR(CDCl3)δ8.16(1H，d，J＝5.8)，7.69-7.62(2H，m)，7.42-7.34(2H，m)，7.29-7.22(1H，m)，6.93(1H，s)，6.92(1H，dd，J＝15.6，53)，6.01(1H，d，J＝5.6)，5.68(1H，s)，4.74-4.63(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7.1)，3.42-3.34(2H，m)，2.68(3H，s)，2.62-2.42(2H，m)，2.10-1.77(3H，m)，1.27(3H，t).MS(FAB)411.1929(MH+，計(jì)算411.1920)，433(MNa+).
實(shí)施例464S-[(6-芐氧基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備 化合物46使用6-芐氧基-5-甲氧基-2-吲哚羧酸為原料按照實(shí)施例1的方法制備。
1H NMR(CDCl3)δ9.19(1H，s)，8.66(1H，d，J＝5.8)，7.45-6.87(9H，m)，6.02(1H，d，J＝15.8)，5.90(1H，s)，5.14(2H，s)，4.71-4.67(1H，m)，4.16(2H，q，J＝7.1)，3.89(3H，s)，3.49-3.36(2H，m)，2.58-2.53(1H，m)，2.47-2.42(1H，m)，2.11-1.80(3H，m)，1.25(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)506.2308(MH+，計(jì)算506.2291)，528(MNa+).
實(shí)施例474S-[(1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備 化合物47使用2-吲哚羧酸為原料按照實(shí)施例1的方法制備。
1H NMR(CDCl3)δ9.38(1H，s)，8.83(1H，d，J＝5.7)，7.65(1H，d，J＝5.8)，7.42(1H，d，J＝5.8)，7.26(1H，t，J＝5.1)，7.15(1H，s)，7.12(1H，t，J＝5.1)，6.96(1H，dd，J＝16.0，5.4)，6.08(1H，s)，6.04(1H，d，J＝17.0)，4.75-4.69(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.41-3.36(2H，m)，2.63-2.51(1H，m)，2.51-2.43(1H，m)，2.18-1.82(3H，m)，1.26(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)370.1760(MH+，計(jì)算370.1767)，392(MNa+).
實(shí)施例484S-[3-(3-溴-4-氟-苯基)-丙烯?；被鵠-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備 化合物48使用3-溴-4-氟肉桂酸為原料按照實(shí)施例1的方法制備。
1H NMR(CDCl3)δ8.02(1H，d，J＝6.6)，7.71(1H，d，J＝8.6)，7.52(1H，d，J＝15.6)，7.42-7.39(1H，m)，7.11(1H，t，J＝8.3)，6.88(1H，dd，J＝15.6，5.4)，6.41(1H，d，J＝15.6)，5.97(1H，d，J＝15.7)，5.94(1H，s)，4.75-4.61(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.41-3.37(2H，m)，2.59-2.45(2H，m)，2.17-1.82(3H，m)，1.27(3H，t，J＝7.2).MS(FAB)453.0812(MH+，計(jì)算453.0825)，475(MNa+).
實(shí)施例494S-[3-(6-溴-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-丙烯酰基氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備 化合物49使用2-溴-3，4-亞甲二氧基肉桂酸為原料按照實(shí)施例1的方法制備。1H NMR(CDCl3)δ7.91(1H，d，J＝15.5)，7.78(1H，d，J＝6.8)，7.05(1H，s)，7.03(1H，s)，6.89(1H，dd，J＝15.6，5.4)，6.29(1H，d，J＝15.5，)，6.03(2H，s)，6.01，(1H，s)，5.98(1H，d，J＝14.5)，4.72-4.67(1H，m)，4.16(2H，q，J＝7.1)，3.49-3.36(2H，m)，2.56-2.43(2H，m)，2.17-1.82(3H，m)，1.28(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)479.0807(MH+，計(jì)算479.0818)，501(MNa+).
實(shí)施例505-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-4S-[3-(2，4，6-三甲基-苯基氨基甲酰基)-丙烯?；被鵠-戊-2-烯酸乙酯的制備 化合物50使用2，4，6-三甲基苯基馬來酰胺酸(maleamic acid)為原料按照實(shí)施例1的方法制備。
1H NMR(CDCl3)δ6.97-6.80(3H，m)，6.38-6.24(2H，m)，6.06-5.93(2H，m)，4.58-4.63(1H，m)，4.19(2H，q，J＝7.1)，3.52-3.36(2H，m)，2.26(3H，s)，2.18(6H，s)，2.12-1.78(5H，m)，1.29(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)442.2329(MH+，計(jì)算442.2342).
實(shí)施例514S-[(6-甲基-萘-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備
化合物51使用6-甲基-2-萘甲酸為原料按照實(shí)施例1的方法制備。1H NMR(CDCl3)δ8.42(1H，s)，7.95(1H，dd，J＝8.6，1.7)，7.84(1H，d，J＝8.4)，7.79(1H，d，J＝8.6)，7.63(1H，s)，7.36(1H，dd，J＝8.6，1.4)，6.97(1H，dd，J＝15.6，5.3)，6.01(1H，d，J＝15.6)，5.99(1H，s)，4.90-4.78(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.43-3.30(2H，m)，2.70-2.60(2H，m)，2.52(3H，s)，2.20-2.05(1H，m)，2.00-1.80(2H，m)，1.26(3H，t，J＝1.7).MS(FAB)395.1964(MH+，計(jì)算395.1971)，417(MNa+).
實(shí)施例524S-[(6-溴-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備 化合物52使用6-溴-2H-苯并吡喃-3-羧酸為原料按照實(shí)施例1的方法制備。1H NMR(CDCl3)δ8.72(1H，d，J＝5.2)，7.28-7.23(2H，m)，7.16(1H，s)，6.86(1H，dd，J＝15.6，5.6)，6.72(1H，d，J＝9.1)，5.96(1H，dd，J＝5.6，1.4)，5.02(d，J＝1.2)，4.60-4.49(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.43-3.36(2H，m)，2.59-2.40(2H，m)，2.04-1.76(3H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)463.0883(MH+，計(jì)算463.0869)，485(MNa+).
實(shí)施例534S-[(7-溴-萘-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備 化合物53使用7-溴-2-萘甲酸為原料按照實(shí)施例1的方法制備。
1H NMR(CDCl3)δ8.82(1H，d，J＝5.7)，8.39(1H，s)，8.09(1H，d，J＝1.6)，8.02(1H，dd，J＝8.6，1.6)，7.85(1H，d，J＝8.6)，7.73(1H，d，J＝8.7)，7.61(1H，dd，J＝8.7，1.9)，6.96(1H，dd，J＝15.6，5.4)，6.06(1H，s)，6.03(1H，d，J＝15.6)，4.85-4.70(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.45-3.30(2H，m)，2.70-2.40(2H，m)，2.20-1.80(3H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)459.0906(MH+，計(jì)算459.0919)，481(MNa+).
實(shí)施例544S-[(7-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備 化合物54使用7-羥基-2-萘甲酸為原料按照實(shí)施例1的方法制備。
1H NMR(CDCl3)δ8.35(1H，d，J＝6.9)，8.19(1H，s)，7.74(1H，d，J＝9.7)，7.70(1H，d，J＝8.6)，7.64(1H，d，J＝8.8)，7.22(1H，s)，7.15(1H，d，J＝8.8)，6.96(1H，dd，J＝15.6，5.3)，6.58(1H，s)，6.03(1H，d，J＝15.6)，4.90-4.73(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.40-3.20(2H，m)，2.65-2.30(2H，m)，2.20-2.10(1H，m)，1.90-1.70(2H，m)，1.22(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)397.1777(MH+，計(jì)算397.1763)，419(MNa+).
實(shí)施例555-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-4S-[3-(2-苯氧基-苯基)-脲基]-戊-2-烯酸乙酯的制備 化合物55使用異氰酸2-苯氧基苯酯按照實(shí)施例24的方法制備。
1H NMR(CDCl3)δ8.22(1H，d，J＝6.8)，7.67(1H，s)，7.48-7.38(2H，m)，7.16-7.03(2H，m)，7.03-6.94(2H，m)，6.94-6.78(4H，m)，5.97(1H，dd，J＝15.7，1.4)，5.46(1H，s)，4.61-4.48(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.28-3.12(2H，m)，2.60-2.20(2H，m)，1.92-1.70(2H，m)，1.65-1.50(1H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)412.2434(MH+，計(jì)算412.2448)，434(MNa+).
實(shí)施例564S-(3-萘-1-基)-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備 化合物56使用異氰酸1-萘酯按照實(shí)施例24的方法制備。
1H NMR(CDCl3)δ8.05-7.97(2H，m)，7.84-7.82(2H，m)，7.63(1H，d，J＝8.2)，7.59-7.40(4H，m)，6.88(1H，dd，J＝15.7，5.1)，5.98(1H，dd，J＝15.7，1.5)，5.82(1H，S)，4.70-4.60(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.35-3.28(2H，m)，2.60-2.40(2H，m)，2.00-1.75(2H，m)，1.68-1.56(1H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)396.1912(MH+，計(jì)算396.1923)，418(MNa+).
實(shí)施例574S-[3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備 化合物57使用異氰酸3，5-二甲氧基苯酯按照實(shí)施例24的方法制備。
1H NMR(CDCl3)6.89(1H，dd，J＝15.6，5.0)，6.64(2H，s)，6.14(1H，s)，6.0(1H，dd，J＝15.6，1.5)，5.86(1H，s)，4.62-4.51(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.8(6H，s)，3.43-3.34(2H，m)，2.63-2.43(2H，m)，2.00-1.80(2H，m)，1.75-1.63(1H，m)，1.28(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)406.1964(MH+，計(jì)算406.1978)，428(MNa+).
實(shí)施例584S-[3-(3，5-二甲基-苯基)-脲基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備
化合物58使用異氰酸3，5-二甲基苯酯按照實(shí)施例24的方法制備。
1H NMR(CDCl3)δ6.99(2H，s)，6.88(1H，dd，J＝15.6，5.1)，6.65(1H，s)，5.98(1H，dd，J＝15.7，1.4)，5.89(1H，s)，4.61-4.52(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.40-3.32(2H，m)，2.63-2.42(2H，m)，2.25(6H，s)，1.99-1.80(2H，m)，1.71-1.60(1H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)374.2072(MH+，計(jì)算.374.2080)，396(MNa+).
實(shí)施例596-氨基甲?；?4S-[3-(1-乙氧基羰基-3-甲基丁基)-脲基]-己-2-烯酸乙酯的制備 將實(shí)施例25(a)中制備的功能化樹脂(100mg，0.059mmol)在DMF(5mL)中用2-異氰酸基-4-甲基戊酸乙酯(3eq，0.18mmol，33mg)處理，攪拌2小時(shí)。用CH2Cl2(3×10mL)洗滌所得樹脂，進(jìn)而在劇烈攪拌下在95∶5的TFA-CH2Cl2溶液(10mL)中懸浮1小時(shí)。濾除樹脂，蒸發(fā)濾液。所得油狀物經(jīng)硅膠層析提純得16.1mg(73％)產(chǎn)物59。
1H NMR(CDCl3)δ6.87(1H，dd，J＝15.8，4.8)，5.94(1H，d，J＝16.5)，4.54-4.38(1H，m)，4.25-4.14(1H，m)，4.22-4.10(4H，m)，2.40-1.40(7H，m)，1.28(6H，t，J＝7.4)，0.95(6H，d，J＝6.3).MS(FAB)386(MH+)，408(MNa+).
實(shí)施例604S-[2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙酰氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備
化合物60使用3-甲氧基苯氧基乙酸按照實(shí)施例1的方法制備。
1H NMR(CDCl3)δ7.30(1H，d，J＝8.4)，7.22(1H，t，J＝8.5)，6.87(1H，dd，J＝15.7，5.7)，6.60-6.52(3H，m)，5.90(1H，d，J＝15.7)，5.70(1H，s)，4.79-4.73(1H，m)，4.53(2H，ABq，J＝15.0)，4.19(2H，q，J＝7.1)，3.79(3H，s)，3.35-3.30(2H，m)，2.44-2.33(2H，m)，2.16-2.06(1H，m)，1.86-1.65(2H，m)，1.28(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)391.1865(MH+，計(jì)算391.1869)，413(MNa+).
實(shí)施例614S-[2-(3-氯-苯氧基)-乙酰氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備 化合物61使用3-氯苯氧基乙酸按照實(shí)施例1的方法制備。
1H NMR(CDCl3)δ7.63(1H，d，J＝7.7)，7.25(1H，t，J＝8.1)，7.03-6.82(4H，m)，5.94(1H，d，J＝15.6)，5.77(1H，s)，4.75-4.72(1H，m)，4.52(2H，ABq，J＝14.8)，4.19(2H，q，J＝7.1)，3.35-3.30(2H，m)，2.44-2.32(2H，m)，2.12-2.02(1H，m)，1.87-1.65(2H，m)，1.28(3H，t，J＝7.1).MS(ES)371(MH+).
實(shí)施例624S-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-乙酰氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備 化合物62使用3，4-二氯苯氧基乙酸按照實(shí)施例1的方法制備。
1H NMR(CDCl3)δ7.84(1H，d，J＝7.2)，7.37(1H，d，J＝8.8)，7.10(1H，s)，6.86(1H，d，J＝9.2)，6.84(1H，dd，J＝15.6，5.9)，5.90(1H，d，J＝17.1)，5.64(1H，s)，4.72-4.65(1H，m)，4.51(2H，ABq，J＝14.7)，4.19(2H，q，J＝7.1)，3.36-3.31(2H，m)，2.44-2.32(2H，m)，2.10-1.69(3H，m)，1.30(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)429.0971(MH+，計(jì)算429.0984).
實(shí)施例634S-[2-(3-氯-苯基)-乙酰氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備 化合物63使用3-氯苯基乙酸按照實(shí)施例1的方法制備。
1H NMR(CDCl3)δ7.44(1H，d，J＝7.01)，7.30-7.15(4H，m)，6.80(1H，d，J＝15.7，5.4)，6.00(1H，s)，5.84(1H，dd，J＝15.6，1.5)，4.61-4.50(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.52(2H，s)，3.38-3.28(2H，m)，2.42-2.28(2H，m)，2.00-1.70(2H，m)，1.70-1.60(1H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)379.1419(MH+，計(jì)算379.1425)，401(MNa+).
實(shí)施例644S-[3-(2，5-二溴-苯基)-丙烯?；被鵠-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備 化合物64使用2，5-二溴肉桂酸按照實(shí)施例1的方法制備。
1H NMR(CDCl3)δ8.15(1H，d，J＝6.4)，7.92(1H，d，J＝15.6)，7.71(1H，s)，7.47(1H，d，J＝8.6)，7.32(1H，d，J＝8.6)，6.93(1H，dd，J＝15.6，5.4)，6.43(1H，d，J＝15.6)，6.03(1H，d；J＝15.6)，5.62(1H，s)，4.68-4.63(1H，m)，4.22(2H，d，J＝7.1)，3.42-3.37(2H，m)，2.54-2.44(1H，m)，2.05-1.58(4H，m)，1.30(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)515.0021(MH+，計(jì)算.515.0005).
實(shí)施例654S-[(6-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備 化合物65使用6-羥基-2-萘甲酸按照實(shí)施例1的方法制備。
1H NMR(CD3OD)δ8.34(1H，s)，7.86(2H，d，J，＝8.9)，7.73(1H，d，J＝8.7)，7.16(1H，s)，7.15(1H，t，J＝6.4)，7.05(1H，dd，J＝15.7，5，5)，6.04(1H，d，J＝15.7)，4.22(2H，d，J＝7.2)，3.36-3.29(2H，m)，2.58-2.54(1H，m)，2.54-2.42(1H，m)，2.24-2.14(1H，m)，1.95-1.88(1H，m)，1.80-1.75(1H，m)，1.27(3H，t，J＝7.0).MS(FAB)397.1775(MH+，計(jì)算397.1763).
實(shí)施例664S-[(6-溴-7-甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備 化合物66使用6-溴-7-甲基-2H-苯并吡喃-2-羧酸按照實(shí)施例1的方法制備。1H NMR(CDCl3)δ8.35(1H，d，J＝7.1)，7.20(1H，s)，7.10(1H，s)，6.79(1H，dd，J＝15.7，5.5)，6.66(1H，s)，5.86(1H，dd，J＝15.7，1.5)，4.89(2H，d，J＝1.3)，4.65-4.51(1H，m)，4.10(2H，q，J＝7.1)；3.35-3.25(2H，m)，2.50-2.28(2H，m)，2.25(3H，s)，2.02-1.87(1H，m)，1.83-1.70(1H，m)，1.65-1.55(1H，m)，1.19(3H，t，J＝7.2).MS(FAB)477.1043(MH+，計(jì)算477.1025).
實(shí)施例674S-[(2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備
化合物67使用2H-苯并吡喃-3-羧酸按照實(shí)施例1的方法制備。
1H NMR(CDCl3)δ8.46(1H，d，J＝5.4)，7.23-7.12(3H，m)，6.94-6.81(3H，m)，5.97(1H，dd，J＝15.6，1.4)，5.62(1H，s)，5.03(1H，d，J＝1.2)，4.64-4.53(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.2)，3.42-3.38(2H，m)，2.58-2.40(2H，m)，2.03-1.75(3H，m)，1.27(3H，t，J＝7.2)MS(FAB)385.1774(MH+，計(jì)算385.1763).
實(shí)施例684S-[(4-溴-6-甲基-萘-2-羰基)氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備 化合物68使用4-溴-6-甲基-2-萘甲酸按照實(shí)施例1的方法制備。
1H NMR(CDCl3)δ8.78(1H，s)，8.69(1H，s)，8.02(1H，d，J＝8.3)，7.80(1H，d，J＝8.4)，7.68(1H，s)，7.59(1H，s)，7.01(1H，dd，J＝15.5，4.3)，6.08(1H，d，J＝15.5)，5.91(1H，s)，4.81(1H，s)，4.21(2H，q，J＝7.1)，3.49(2H，d，J＝8.8)，2.63-2.54(2H，m)，2.50(31rl，s)，2.17-1.84(2H，m)，1.24(3H，t，J＝7.0).MS(FAB)473.1068(MH+，計(jì)算473.1076)實(shí)施例694S-[(3-氨基-萘-2-羰基)氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制備 化合物69使用3-氨基-2-萘甲酸按照實(shí)施例1的方法制備。
1H NMR(CDCl3)δ9.31(brs 1H)，9.08(brs，1H)，8.39(s，IH)，8.23(s，1H)，7.88-7.24(m，4H)，7.15(brs 1H)，7.02(dd，1H，J＝15.7，5.4)1.6.12(d，1H，J＝15.5)，5.86(brs 1H)，4.74-4.70(m，1H)，4.20(q，2H，J＝7.1)，_3.31-3.28(m，2H)，2.62-1.64(m，5H)，1.30(t，3H，J＝7.1)，MS(FAB)396.1913(MH+，計(jì)算396.1923)
生物化學(xué)與生物學(xué)評(píng)價(jià)下文描述了使用本發(fā)明多種化合物進(jìn)行的生物化學(xué)與生物學(xué)試驗(yàn)之結(jié)果。
鼻病毒3C蛋白酶的抑制作用制備多種化合物的貯存液(50mM，在DMSO中)；用相同溶劑稀釋。以血清型14、16和2為原料按下列標(biāo)準(zhǔn)色譜法制備重組鼻病毒3C蛋白酶(參見Birch等，“表達(dá)于大腸桿菌中的重組人鼻病毒14 3C蛋白酶的純化”，Protein Expr.Pur.(1995)，6(5)，609-618)(1)使用Q Sepharose Fast Flow(Pharmacia)進(jìn)行的離子交換法；(2)使用Affi-Gel Blue(Biorad)進(jìn)行的親和色譜法；和(3)使用Sephadex G-100(Pharmacia)進(jìn)行的分級(jí)法(sizing)。每一測(cè)定樣品含有2％DMSO，50mM tris pH 7.6，1mM EDTA，指定濃度的試驗(yàn)化合物，約1μM的底物和50-100nM蛋白酶。Kobs/I值通過加入酶(而非底物)引發(fā)反應(yīng)獲得。RVP活性用熒光共振能量轉(zhuǎn)移測(cè)定法測(cè)量。底物為(N-末端)DABCYL-(Gly-Arg-Ala-Val-Phe-Gln-Gly-Pro-Val-Gly)-EDANS。在未裂解的肽中，EDANS熒光被鄰近DABCYL部分猝滅。當(dāng)肽被裂解后，猝滅作用減弱，活性根據(jù)熒光信號(hào)的增強(qiáng)進(jìn)行測(cè)量。數(shù)據(jù)用標(biāo)準(zhǔn)非線性擬合程序(Enzift)分析，結(jié)果示于下表中。除另有說明外，表中的所有數(shù)據(jù)均是針對(duì)得自HRV血清型-14(由Robert Rueckert博士(Institute for Molecular Virology，University of Wisconsin，Madison，Wisconsin)構(gòu)建的感染性cDNA克隆制得)的鼻病毒3C蛋白酶。Kobs/[I]欄中的數(shù)據(jù)根據(jù)酶啟動(dòng)試驗(yàn)的過程曲線測(cè)得。
抗鼻病毒H1-Hela細(xì)胞培養(yǎng)測(cè)定法在本細(xì)胞保護(hù)測(cè)定法中，化合物保護(hù)細(xì)胞抗HRV感染的能力用XTT染色還原法測(cè)定，該方法見Weislow等人的J.Natl.CancerInst.(1989)，vol.81，577-586中。
H1-HeLa細(xì)胞用HRV-14以0.13(病毒顆粒/細(xì)胞)的感染復(fù)數(shù)(m.o.i)感染，或僅用培養(yǎng)基模擬感染。感染或模擬感染細(xì)胞以8×105細(xì)胞/mL的濃度再次懸浮，與適當(dāng)濃度受試化合物一起溫育。兩天后，向試驗(yàn)板中加入XTT/PMS，用分光光度法在450/650nm處測(cè)定產(chǎn)生的甲_量。EC50值計(jì)算為化合物處理過的病毒感染細(xì)胞中甲_的百分生成量增長(zhǎng)到無化合物的模擬感染細(xì)胞中甲_生成量的50％所需要的化合物濃度。50％細(xì)胞毒劑量(CC50)計(jì)算為化合物處理過的模擬感染細(xì)胞中甲_的百分生成量降低到無化合物處理的模擬感染細(xì)胞中甲_生成量的50％所需要的化合物濃度。
用于本測(cè)定中的所有人體鼻病毒(HRV)毒株均購自美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心(ATCC)，但HRV血清型-14除外(由Dr.RobertRueckert(Institute for Molecular Virology，University ofWisconsin，Madison，Wisconsin)構(gòu)建的cDNA克隆制成)。繁殖HRV原種，在H1-HeLa細(xì)胞(ATCC)中進(jìn)行病毒測(cè)定。細(xì)胞用購自LifeTechnologies(Gaithersburg，MD)的含10％胎牛血清的基礎(chǔ)培養(yǎng)基培養(yǎng)。
測(cè)試本發(fā)明化合物，使用化合物WIN 51711，WIN 52084，和WIN54954(均得自Sterling-Winthrop Pharmaceuticals)，Pirodavir(得自Janssen Pharmaceuticals)和Pleconaril(按Diana等人描述的方法制備，J.Med.Chem.1995，vol.38，1355)作為對(duì)照。下表給出所獲得的試驗(yàn)化合物抗病毒數(shù)據(jù)，其中除括號(hào)中另有附注外，所有數(shù)據(jù)均針對(duì)HRV血清型-14。符號(hào)“ND”表示化合物的數(shù)值未測(cè)定。




盡管本發(fā)明已經(jīng)參照優(yōu)選實(shí)施方案和具體實(shí)施例進(jìn)行了說明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)?zāi)軌蛘J(rèn)識(shí)到，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情形下可以作各種改變和修飾。因此，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明并不局限于前面的詳細(xì)描述，而是由所附權(quán)利要求及其等同范圍來限定。
權(quán)利要求
1.下式化合物，或其前藥、可藥用鹽、藥物活性代謝物或可藥用的溶劑化物 其中Ra1為環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基，條件是Ra1不能為取代的吡咯烷基，其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基所取代，Rc為具有下式的取代基 其中Rf和Rg各自獨(dú)立地為H或低級(jí)烷基；m為0或1；p為整數(shù)0-5；A1為CH或N；當(dāng)p為1，2，3，4，或5時(shí)，A2為C(Rh)(Ri)，N(Rj)，S，S(O)，S(O)2，或O，而當(dāng)p為0時(shí)，A2為C(Rh)(Ri)(Rj)，N(Ri)(Rj)，S(Ri)，S(O)(Ri)，S(O)2(Ri)，或O(Ri)，其中每個(gè)Rh，Ri和Rj獨(dú)立地為H或低級(jí)烷基；各A3存在時(shí)獨(dú)立地代表C(Rh)(Ri)，N(Rj)，S，S(O)，S(O)2，或O，其中每個(gè)Rh，Ri和Rj獨(dú)立地為H或低級(jí)烷基；當(dāng)p為1，2，3，4，或5時(shí)，A4為N(Rk)，C(Rh)(Ri)，或O，而當(dāng)p為0時(shí)，A4為N(Rk)(Rl)，C(Rh)(Ri)(Rj)，和O(Rl)，其中每個(gè)Rh、Ri和Rj獨(dú)立地為H或低級(jí)烷基，各Rk為H，烷基，芳基，或?；鱎l為H或烷基或芳基；條件是在上述A1，(A2)m，(A3)p，A4和C＝O構(gòu)成的環(huán)中不能存在兩個(gè)以上依次相連的雜原子，其中當(dāng)A2存在時(shí)環(huán)中的虛線表示單鍵，而當(dāng)A2不存在時(shí)，則為氫原子；Rd為H，鹵素，羥基或烷基、烷氧基或烷硫基基團(tuán)，其中的烷基、烷氧基或烷硫基基團(tuán)為未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基所取代；Rb為H或?yàn)槲慈〈幕蛘弑灰粋€(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基取代的烷基；Z和Z1各自獨(dú)立地為H，F(xiàn)，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基，其中的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基所取代，-C(O)Rn，-CO2Rn-CN，-C(O)NRnRo，-C(O)NRnORo，-C(S)Rn，-C(S)ORn-C(S)NRnRo，-C(＝NRn)Ro，-C(＝NRn)ORo，-NO2，-SORo，-SO2Rn，-SO2NRnRo，-SO2(NRn)(ORo)，-SONRn，-SO3Rn，-PO(ORn)2，-PO(ORn)(ORo)，-PO(NRnRo)(ORp)，-PO(NRnRo)(NRpRq)，-C(O)NRnNRoRp，-C(S)NRnNRoRp，其中Rn，Ro，Rp和Rq各自獨(dú)立地為H或?yàn)橥榛?、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、?；蛄虼；鶊F(tuán)，其中的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、?；蛄虼；鶊F(tuán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基所取代，或者Rn，Ro，Rp和Rq中的任何兩個(gè)與它們所鍵合的原子一起形成雜環(huán)烷基，后者可任選被取代，或者Z和Rd與它們所鍵合的原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，其中Z和Rd如上定義，但不能形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的基團(tuán)除外，或者Z和Z1與它們所鍵合的原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，其中Z和Z1如上定義(不能形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的基團(tuán)除外)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，前藥，可藥用鹽，藥物活性代謝物或可藥用的溶劑化物，其具有下式結(jié)構(gòu) 其中Ra1如權(quán)利要求1中定義；并且Rc為 或
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，前藥，可藥用鹽，藥物活性代謝物或可藥用的溶劑化物，其中Ra1為(C3-C8)環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基，其中所述(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基、芳基、(C3-C8)環(huán)烷基，雜環(huán)烷基、雜芳基、鹵素、羥基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、芳基(C1-C4)烷氧基、芳氧基(C1-C4)烷基、亞烷二氧基、芳氧基、(C3-C8)環(huán)烷氧基、雜芳氧基、(C1-C4)鹵代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵代烷氧基、羥氨基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基羰基氨基、(C1-C4)烷基羰基、巰基、烷硫基或芳硫基，其中這些取代基中的(C1-C4)烷基和(C3-C8)環(huán)烷基部分任選被一個(gè)或多個(gè)(C1-C4)烷基(烷基除外)、鹵素、(C1-C4)鹵代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵代烷氧基取代，并且雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基部分是未取代的或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵代烷基、亞烷二氧基、硝基、氨基、羥氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基或芳硫基的取代基取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，前藥，可藥用鹽，藥物活性代謝物或可藥用的溶劑化物，其中Ra1為吡唑基，吲哚基，苯并吡喃基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，三唑基，喹啉基，噻唑烷基，喹喔啉基，苯基或萘基，其中所述吡唑基、吲哚基、苯并吡喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、三唑基、喹啉基、噻唑烷基、喹喔啉基、苯基或萘基是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基、芳基、鹵素、羥基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷氧基、芳基(C1-C4)烷氧基、芳氧基(C1-C4)烷基、亞甲二氧基、芳氧基、(C1-C4)鹵代烷基、(C1-C4)鹵代烷氧基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基羰基氨基、或(C1-C4)烷基羰基的取代基取代，其中這些取代基中的(C1-C4)烷基部分任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)鹵代烷氧基取代，芳基部分是未取代的或任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵代烷基、亞烷二氧基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基或芳氧基的取代基取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，前藥，可藥用鹽，藥物活性代謝物或可藥用的溶劑化物，其中Ra1為吡唑基，吲哚基，N-甲基吲哚基，苯并吡喃基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，N-甲基苯并咪唑基，三唑基，喹啉基，噻唑烷基，喹喔啉基，苯基或萘基，其中的吡唑基、吲哚基、苯并吡喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、三唑基、喹啉基、噻唑烷基、喹喔啉基、苯基或萘基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代甲基、乙基、芐基、苯乙基、苯基、萘基、鹵素、羥基、硝基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基、芐氧基、亞甲二氧基、(C1-C4)鹵代烷基、(C1-C4)鹵代烷氧基、甲氧基羰基、甲基羰基氨基、苯甲酰氧基亞甲基(苯基羰氧基甲基-)或甲基羰基。
6.下式化合物，或其前藥、可藥用鹽、藥物活性代謝物或可藥用的溶劑化物 其中Ra2為烷基，芳基或雜芳基，其中所述烷基、芳基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基所取代；和Rc為具有下式的取代基 其中Rf和Rg各自獨(dú)立地為H或低級(jí)烷基；m為0或1；p為整數(shù)0-5；A1為CH或N；當(dāng)p為1，2，3，4，或5時(shí)，A2為C(Rh)(Ri)，N(Rj)，S，S(O)，S(O)2，或O，而當(dāng)p為0時(shí)，A2為C(Rh)(Ri)(Rj)，N(Ri)(Rj)，S(Ri)，S(O)(Ri)，S(O)2(Ri)，或O(Ri)，其中每個(gè)Rh，Ri和Rj獨(dú)立地為H或低級(jí)烷基；各A3存在時(shí)獨(dú)立地代表C(Rh)(Ri)，N(Rj)，S，S(O)，S(O)2，或O，其中每個(gè)Rh，Ri和Rj獨(dú)立地為H或低級(jí)烷基；當(dāng)p為1，2，3，4，或5時(shí)，A4為N(Rk)，C(Rh)(Ri)，或O；而當(dāng)p為0時(shí)，A4為N(Rk)(Rl)，C(Rh)(Ri)(Rj)，和O(Rl)，其中每個(gè)Rh、Ri和Rj獨(dú)立地為H或低級(jí)烷基，各Rk為H，烷基，芳基，或?；鱎l為H或烷基或芳基；條件是在上述A1，(A2)m，(A3)p，A4和C＝O構(gòu)成的環(huán)中不能存在兩個(gè)以上依次相連的雜原子，其中當(dāng)A2存在時(shí)環(huán)中的虛線表示單鍵，而當(dāng)A2不存在時(shí)，則為氫原子；Rd為H，鹵素，羥基或烷基、烷氧基或烷硫基基團(tuán)，其中的烷基、烷氧基或烷硫基基團(tuán)為未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基所取代；Rb為H或?yàn)槲慈〈幕蛘弑灰粋€(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基取代的烷基；Z和Z1各自獨(dú)立地為H，F(xiàn)，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基，其中的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基所取代，-C(O)Rn，-CO2Rn-CN，-C(O)NRnRo，-C(O)NRnORo，-C(S)Rn，-C(S)ORn-C(S)NRnRo，-C(＝NRn)Ro，-C(＝NRn)ORo，-NO2，-SORo，-SO2Rn，-SO2NRnRo，-SO2(NRn)(ORo)，-SONRn，-SO3Rn，-PO(ORn)2，-PO(ORn)(ORo)，-PO(NRnRo)(ORp)，-PO(NRnRo)(NRpRq)，-C(O)NRnNRoRp，-C(S)NRnNRoRp，其中Rn，Ro，Rp和Rq各自獨(dú)立地為H或?yàn)橥榛?、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、酰基或硫代?；鶊F(tuán)，其中的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、?；蛄虼；鶊F(tuán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基所取代，或者Rn，Ro，Rp和Rq中的任何兩個(gè)與它們所鍵合的原子一起形成雜環(huán)烷基，后者可任選被取代，或者Z和Rd與它們所鍵合的原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，其中Z和Rd如上定義，但不能形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的基團(tuán)除外，或者Z和Z1與它們所鍵合的原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，其中Z和Z1如上定義(不能形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的基團(tuán)除外)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，前藥，可藥用鹽，藥物活性代謝物或可藥用的溶劑化物，其具有下式結(jié)構(gòu) 其中Ra2和Rc如權(quán)利要求6中定義。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7的化合物，前藥，可藥用鹽，藥物活性代謝物，或可藥用的溶劑化物，其中Ra2為(C1-C4)烷基，芳基或雜芳基，其中所述(C1-C4)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基基團(tuán)是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基取代。
9.根據(jù)權(quán)利要求6或7的化合物，前藥，可藥用鹽，藥物活性代謝物，或可藥用的溶劑化物，其中Ra2是(C1-C4)烷基，苯基或萘基，其中的(C1-C4)烷基是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷氧基羰基的取代基取代，并且苯基或萘基是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、亞甲二氧基和苯氧基的取代基所取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求6或7的化合物，前藥，可藥用鹽，藥物活性代謝物，或可藥用的溶劑化物，其中Ra2為萘基，苯氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，3，5-二甲基苯基或乙氧基羰基-取代的支鏈(C1-C6)烷基部分。
11.下式化合物，或其前藥、可藥用鹽、藥物活性代謝物或可藥用的溶劑化物 其中Ra3為芳基，雜環(huán)烷基，雜芳基或芳基氨基羰基，其中所述芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基或芳基氨基羰基基團(tuán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基所取代；和Rc為具有下式的取代基 其中Rf和Rg各自獨(dú)立地為H或低級(jí)烷基；m為0或1；p為整數(shù)0-5；A1為CH或N；當(dāng)p為1，2，3，4，或5時(shí)，A2為C(Rh)(Ri)，N(Rj)，S，S(O)，S(O)2，或O，而當(dāng)p為0時(shí)，A2為C(Rh)(Ri)(Rj)，N(Ri)(Rj)，S(Ri)，S(O)(Ri)，S(O)2(Ri)，或O(Ri)，其中每個(gè)Rh，Ri和Rj獨(dú)立地為H或低級(jí)烷基；各A3存在時(shí)獨(dú)立地代表C(Rh)(Ri)，N(Rj)，S，S(O)，S(O)2，或O，其中每個(gè)Rh，Ri和Rj獨(dú)立地為H或低級(jí)烷基；當(dāng)p為1，2，3，4，或5時(shí)，A4為N(Rk)，C(Rh)(Ri)，或O，而當(dāng)p為0時(shí)，A4為N(Rk)(Rl)，C(Rh)(Ri)(Rj)，和O(Rl)，其中每個(gè)Rh、Ri和Rj獨(dú)立地為H或低級(jí)烷基，各Rk為H，烷基，芳基，或?；?，各Rl為H或烷基或芳基；條件是在上述A1，(A2)m，(A3)p，A4和C＝O構(gòu)成的環(huán)中不能存在兩個(gè)以上依次相連的雜原子，其中當(dāng)A2存在時(shí)環(huán)中的虛線表示單鍵，而當(dāng)A2不存在時(shí)，則為氫原子；Rd為H，鹵素，羥基或烷基、烷氧基或烷硫基基團(tuán)，其中的烷基、烷氧基或烷硫基基團(tuán)為未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基所取代；Rb為H或?yàn)槲慈〈幕蛘弑灰粋€(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基取代的烷基；Re為H，鹵素，羥基，或烷基、烷氧基或烷硫基基團(tuán)，其中的烷基、烷氧基或烷硫基基團(tuán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基所取代；和Z和Z1各自獨(dú)立地為H，F(xiàn)，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基所取代，-C(O)Rn，-CO2Rn-CN，-C(O)NRnRo，-C(O)NRnORo，-C(S)Rn，-C(S)ORn-C(S)NRnRo，-C(＝NRn)Ro，-C(＝NRn)ORo，-NO2，-SORo，-SO2Rn，-SO2NRnRo，-SO2(NRn)(ORo)，-SONRn，-SO3Rn，-PO(ORn)2，-PO(ORn)(ORo)，-PO(NRnRo)(ORp)，-PO(NRnRo)(NRpRq)，-C(O)NRnNRoRp，-C(S)NRnNRoRp，其中Rn，Ro，Rp和Rq各自獨(dú)立地為H或?yàn)橥榛?、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、?；蛄虼；鶊F(tuán)，其中的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、?；蛄虼；鶊F(tuán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基所取代，或者Rn，Ro，Rp和Rq中的任何兩個(gè)與它們所鍵合的原子一起形成雜環(huán)烷基，后者可任選被取代，或者Z和Rd與它們所鍵合的原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，其中Z和Rd如上定義，但不能形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的基團(tuán)除外，或者Z和Z1與它們所鍵合的原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，其中Z和Z1如上定義(不能形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的基團(tuán)除外)。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，前藥，可藥用鹽，藥物活性代謝物，或可藥用的溶劑化物，其具有下式結(jié)構(gòu) 其中Ra3和Rc如權(quán)利要求11中定義。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12的化合物，前藥，可藥用鹽，藥物活性代謝物，或可藥用的溶劑化物，其中Ra3為芳基，雜環(huán)烷基，雜芳基或芳基氨基羰基，其中所述芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基或芳基氨基羰基基團(tuán)是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自(C1-C4)烷基、芳基、鹵素、羥基、硝基、氨基、二-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷氧基、亞烷二氧基、芳氧基的取代基取代，其中這些取代基中的(C1-C4)烷基或芳基部分是未取代的或任選被一個(gè)或多個(gè)(C1-C4)烷基(烷基除外)、鹵素、(C1-C4)鹵代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵代烷氧基、亞烷二氧基的取代基取代。
14.根據(jù)權(quán)利要求11或12的化合物，前藥，可藥用鹽，藥物活性代謝物，或可藥用的溶劑化物，其中Ra3為苯基或苯基氨基羰基，其中的苯基基團(tuán)或苯基氨基羰基基團(tuán)的苯基部分是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自(C1-C4)烷基、鹵素、羥基、硝基、(C1-C4)烷氧基和亞烷二氧基的取代基取代。
15.根據(jù)權(quán)利要求11或12的化合物，前藥，可藥用鹽，藥物活性代謝物，或可藥用的溶劑化物，其中Ra3為苯基或苯基氨基羰基，其中的苯基基團(tuán)或苯基氨基羰基基團(tuán)中的苯基部分是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自甲基、鹵素、羥基、硝基、甲氧基和亞烷二氧基的取代基取代。
16.下式化合物，或其前藥、可藥用鹽、藥物活性代謝物或可藥用的溶劑化物 其中Ra4為芳氧基，雜芳氧基，烷氧基，環(huán)烷氧基，雜環(huán)烷氧基，芳基，環(huán)烷基，或雜芳基，其中所述芳氧基、雜芳氧基、烷氧基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、芳基、環(huán)烷基、或雜芳基基團(tuán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基所取代；和Rc為具有下式的取代基 其中Rf和Rg各自獨(dú)立地為H或低級(jí)烷基；m為0或1；p為整數(shù)0-5；A1為CH或N；當(dāng)p為1，2，3，4，或5時(shí)，A2為C(Rh)(Ri)，N(Rj)，S，S(O)，S(O)2，或O，而當(dāng)p為0時(shí)，A2為C(Rh)(Ri)(Rj)，N(Ri)(Rj)，S(Ri)，S(O)(Ri)，S(O)2(Ri)，或O(Ri)，其中每個(gè)Rh，Ri和Rj獨(dú)立地為H或低級(jí)烷基；各A3存在時(shí)獨(dú)立地代表C(Rh)(Ri)，N(Rj)，S，S(O)，S(O)2，或O，其中每個(gè)Rh，Ri和Rj獨(dú)立地為H或低級(jí)烷基；當(dāng)p為1，2，3，4，或5時(shí)，A4為N(Rk)，C(Rh)(Ri)，或O，而當(dāng)p為0時(shí)，A4為N(Rk)(Rl)，C(Rh)(Ri)(Rj)，和O(Rl)，其中每個(gè)Rh、Ri和Rj獨(dú)立地為H或低級(jí)烷基，各Rk為H，烷基，芳基，或酰基，各Rl為H或烷基或芳基；條件是在上述A1，(A2)m，(A3)p，A4和C＝O構(gòu)成的環(huán)中不能存在兩個(gè)以上依次相連的雜原子，其中當(dāng)A2存在時(shí)環(huán)中的虛線表示單鍵，而當(dāng)A2不存在時(shí)，則為氫原子；Rd為H，鹵素，羥基或烷基、烷氧基或烷硫基基團(tuán)，其中的烷基、烷氧基或烷硫基基團(tuán)為未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基所取代；Rb為H或?yàn)槲慈〈幕蛘弑灰粋€(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基取代的烷基；Re為H，鹵素，羥基，或烷基、烷氧基或烷硫基基團(tuán)，其中的烷基、烷氧基或烷硫基基團(tuán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基所取代；Z和Z1各自獨(dú)立地為H，F(xiàn)，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基所取代，-C(O)Rn，-CO2Rn-CN，-C(O)NRnRo，-C(O)NRnORo，-C(S)Rn，-C(S)ORn-C(S)NRnRo，-C(＝NRn)Ro，-C(＝NRn)ORo，-NO2，-SORo，-SO2Rn，-SO2NRnRo，-SO2(NRn)(ORo)，-SONRn，-SO3Rn，-PO(ORn)2，-PO(ORn)(ORo)，-PO(NRnRo)(ORp)，-PO(NRnRo)(NRpRq)，-C(O)NRnNRoRp，-C(S)NRnNRoRp，其中Rn，Ro，Rp和Rq各自獨(dú)立地為H或?yàn)橥榛?、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、?；蛄虼；鶊F(tuán)，其中的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、酰基或硫代?；鶊F(tuán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基所取代，或者Rn，Ro，Rp和Rq中的任何兩個(gè)與它們所鍵合的原子一起形成雜環(huán)烷基，后者可任選被取代，或者Z和Rd與它們所鍵合的原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，其中Z和Rd如上定義，但不能形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的基團(tuán)除外，或者Z和Z1與它們所鍵合的原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，其中Z和Z1如上定義(不能形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的基團(tuán)除外)。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，前藥，可藥用鹽，藥物活性代謝物，或可藥用的溶劑化物，其中Ra4為芳氧基，雜芳氧基，(C1-C4)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷氧基，雜環(huán)烷氧基，(C3-C8)環(huán)烷基，雜芳基或(C1-C4)烷氧基羰基基團(tuán)，其中所述芳氧基、雜芳氧基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基、雜芳基或(C1-C4)烷氧基羰基基團(tuán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(C1-C4)烷基、芳基、(C3-C8)環(huán)烷基，雜環(huán)烷基、雜芳基、鹵素、羥基、(C1-C4)烷氧基、亞烷二氧基、芳氧基、(C3-C8)環(huán)烷氧基、雜芳氧基和(C1-C4)烷氧基羰基，其中這些取代基中的(C1-C4)烷基、芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基部分任選被一個(gè)或多個(gè)(C1-C4)烷基(烷基除外)、鹵素、(C1-C4)鹵代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵代烷氧基、亞烷二氧基、芳基或雜芳基取代，其中的芳基或雜芳基是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵代烷基、亞烷二氧基、硝基、氨基、羥氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基或芳硫基的取代基取代。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，前藥，可藥用鹽，藥物活性代謝物，或可藥用的溶劑化物，其中Ra4為苯氧基，或(C1-C4)烷氧基羰基，其中苯氧基基團(tuán)的苯基部分是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素和(C1-C4)烷氧基的取代基取代。
19.根據(jù)權(quán)利要求1，6，11或16中任一項(xiàng)的化合物，前藥，可藥用鹽，藥物活性代謝物，或可藥用的溶劑化物，其中A1為CH或N；A2為C(Rh)(Ri)，N(Rj)，S，S(O)，S(O)2，或O；其中Rh，Ri和Rj各自獨(dú)立地為H或低級(jí)烷基；各A3存在時(shí)獨(dú)立地代表C(Rh)(Ri)，N(Rj)，S，S(O)，S(O)2，或O；其中Rh，Ri和Rj各自獨(dú)立地為H或低級(jí)烷基；當(dāng)p為1，2，3，4，或5時(shí)，A4為N(Rk)，C(Rh)(Ri)，或O；而當(dāng)p為0時(shí)，A4為N(Rk)(Rl)，C(Rh)(Ri)(Rj)，和O(Rl)，其中每個(gè)Rh、Ri和Rj獨(dú)立地為H或低級(jí)烷基，各Rk為H，烷基，芳基，或酰基，且各Rl為H，烷基或芳基；條件是在上述A1，(A2)m，(A3)p，A4和C＝O構(gòu)成的環(huán)中不能存在兩個(gè)以上依次相連的雜原子，其中當(dāng)A2存在時(shí)環(huán)中的每條虛線表示單鍵，而當(dāng)A2不存在時(shí)，則表示氫原子；Z和Z1各自獨(dú)立地為H，F(xiàn)，未取代的或取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)，-C(O)Rn，-CO2Rn，-CN，-C(O)NRnRo，-C(O)NRnORo，-C(S)Rn，-C(S)NRnRo，-NO2，-SORo，-SO2Rn，-SO2NRnRo，-SO2(NRn)(ORo)，-SONRn，-SO3Rn，-PO(ORn)2，-PO(ORn)(ORo)，-PO(NRnRo)(ORp)，-PO(NRnRo)(NRpRq)，-C(O)NRnNRoRp，-C(S)NRnNRoRp，其中每個(gè)Rn，Ro，Rp和Rq獨(dú)立地為H或?yàn)橥榛?、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、?；蛄虼；鶊F(tuán)，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、酰基或硫代?；鶊F(tuán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基所取代，或者Rn，Ro，Rp和Rq中的任何兩個(gè)與它們所鍵合的原子一起形成雜環(huán)烷基，后者可任選被取代，條件是Z和Z1不能同時(shí)為H；或者Z和Rd與它們所鍵合的原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，其中Z和Rd如上定義，但不能形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的基團(tuán)除外；或者Z和Z1與它們所鍵合的原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，其中Z和Z1如上定義，但不能形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的基團(tuán)除外。
20.根據(jù)權(quán)利要求1，6，11或16的化合物，它具有在H1-HeLa細(xì)胞培養(yǎng)測(cè)定中EC50值小于等于100μM的抗細(xì)小RNA病毒活性。
21.一種藥物組合物，它包括治療有效量的至少一種選自權(quán)利要求1，6，11或16所述的化合物、前藥、可藥用鹽、藥物活性代謝物、和可藥用的溶劑化物的抗細(xì)小RNA病毒劑；和可藥用的載體、稀釋劑、媒介物或賦形劑。
22.治療細(xì)小RNA病毒蛋白酶活性介導(dǎo)的哺乳動(dòng)物疾病的方法，包括對(duì)需要的哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的至少一種權(quán)利要求1，6，11或16所述的化合物、前藥、可藥用鹽、藥物活性代謝物或可藥用的溶劑化物。
23.抑制細(xì)小RNA病毒3C蛋白酶活性的方法，包括使細(xì)小RNA病毒3C蛋白酶與有效量的至少一種權(quán)利要求1，6，11或16所述的化合物、前藥、可藥用鹽、藥物活性代謝物或可藥用的溶劑化物接觸。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述方法，其中細(xì)小RNA病毒3C蛋白酶為鼻病毒蛋白酶。
25.選自以下的化合物4S-[(萘-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(萘-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3-R-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[3-(3-溴-苯基)-丙烯?；被鵠-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；N-[3-乙氧基羰基-1S-(2-氧代-吡咯烷-3R-基甲基)-烯丙基]-對(duì)氨羰基苯甲酸甲酯；4S-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯?；被鵠-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(5-溴-吡啶-3-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(3-羥基喹喔啉-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(5-乙基-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-丙烯?；被?-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4-[(1H-苯并咪唑-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[3-(4-氯-苯基)-丙烯?；被鵠-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-4S-(3-對(duì)甲苯基-丙烯?；被?-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(3-乙?；?2-苯基-噻唑烷-4-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(5-溴-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[3-(4-硝基-苯基)-丙烯?；被鵠-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[3-(甲氧基-苯基)-丙烯?；被鵠-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[3-(3-羥基-苯基)-丙烯?；被鵠-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(6，7-二甲氧基-萘-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(5，6-二甲氧基-1-甲基-吲哚-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸；4S-[(5-溴-1-甲基-吲哚-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(3-乙酰氨基-萘-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[3-(3-溴-4-甲基-苯基)-丙烯?；被鵠-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[3-(1S-乙氧基羰基-3-甲基-丁基)-萘脲基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；6-氨基甲?；?4S-[(萘-2-羰基)-氨基]-己-2-烯酸乙酯；4S-[(苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-6-氨基甲?；?己-2-烯酸乙酯；6-氨基甲酰基-4S-(4-二甲氨基-芐基氨基)-己-2-烯酸乙酯；6-氨基甲?；?4S-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-己-2-烯酸乙酯；6-氨基甲?；?4S-(3-苯基-丙烯酰基氨基)-己-2-烯酸乙酯；4S-[3-(3-溴苯基)-丙烯酰基氨基]-6-氨基甲?；?己-2-烯酸乙酯；6-氨基甲?；?4S-[(喹啉-2-羰基)-氨基]-己-2-烯酸乙酯；6-氨基甲?；?4S-[(5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-己-2-烯酸乙酯；4S-[(2-芐基-5-叔丁基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-6-氨基甲?；?己-2-烯酸乙酯；4S-芐基氨基-6-氨基甲?；?己-2-烯酸乙酯；6-氨基甲?；?4S-(3，4-二氯-苯甲?；被?-己-2-烯酸乙酯；苯甲酸-2-[1S-2-氨基甲酰基-乙基)-3-乙氧基羰基-烯丙基氨基甲?；鵠-芐基酯；6-氨基甲?；?4S-(2-苯乙基-苯甲?；被?-己-2-烯酸乙酯；6-氨基甲?；?4S-[(1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-己-2-烯酸乙酯；4S-[(5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(5-甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(7-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4-[(5-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(6-氯-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(2-甲基-5-苯基-呋喃-3-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(6-芐氧基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[3-(3-溴-4-氟-苯基)-丙烯?；被鵠-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[3-(3-溴-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-丙烯酰基氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-4S-[3-(2，4，6-三甲基-苯基氨基甲?；?-丙烯酰基氨基]-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(6-甲基-萘-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(6-溴-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(7-溴-萘-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(7-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-4S-[3-(2-苯氧基-苯基)-脲基]-戊-2-烯酸乙酯；4S-(3-萘-1-基)-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[3-(3，5-二甲基-苯基)-脲基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；6-氨基甲?；?4S-[3-(1-乙氧基羰基-3-甲基丁基)-脲基]-己-2-烯酸乙酯；4S-[2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙酰氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[2-(3-氯-苯氧基)-乙酰氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-乙酰氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[2-(3-氯-苯基)-乙酰氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[3-(2，5-二溴-苯基)-丙烯酰基氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(6-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(6-溴-7-甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(4-溴-6-甲基-萘-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(3-氨基-萘-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；和或其前藥、可藥用鹽、藥物活性代謝物、或可藥用的溶劑化物。
全文摘要
式(I)化合物(其中通式變量如說明書中定義)能夠有效地抑制或阻斷細(xì)小RNA病毒3C蛋白酶的生物活性。這些化合物及包含它們的藥物組合物可用于治療被一種或多種細(xì)小RNA病毒如RVP感染的患者或宿主。本發(fā)明還描述了制備此類化合物用的中間體與合成方法。
文檔編號(hào)A61P43/00GK1525957SQ01813141
公開日2004年9月1日 申請(qǐng)日期2001年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月14日
發(fā)明者T·O·小約翰遜, 儲(chǔ)少嵩, 華燁, H·T·魯, S·H·萊西, D·J·斯卡里茨基, 楊怡, F·P·陳, B·W·伊斯特曼, T·F·漢德里克森, T O 小約翰遜, 伊斯特曼, 斯卡里茨基, 漢德里克森, 萊西, 陳, 魯 申請(qǐng)人:阿格羅尼制藥公司