專利名稱：塞利克西組合物在快速緩解疼痛中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些包含選擇性環(huán)氧合酶-2抑制藥物塞利克西的口服藥物制劑在快速緩解疼痛中的新用途、以及在制造用于治療疼痛的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
已經(jīng)報道了大量的化合物具有選擇性的抑制環(huán)氧合酶-2的治療和/或預防性作用，并且已經(jīng)公開了其具有治療或預防特異的環(huán)氧合酶-2介導的病癥或這類一般病癥的能力。在該類化合物中許多是如Talley等人在美國專利5,760,068中所報道的被取代的吡唑基苯磺酰胺，包括例如化合物4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，在這里也被稱為塞利克西。塞利克西具有如式(I)所示的結(jié)構(gòu) 需要能快速緩解疼痛的可口服遞送的藥物組合物。特別需要一種通過選擇性抑制環(huán)氧合酶-2(COX-2)而快速緩解疼痛但是不出現(xiàn)用一般的非甾體抗炎藥(NSAID)時出現(xiàn)的與抑制環(huán)氧合酶-1(COX-1)有關(guān)的不希望出現(xiàn)的副作用的該類化合物。尤其需要一種通過選擇性抑制COX-2而來快速緩解疼痛并具有至少與現(xiàn)有技術(shù)中所用的標準NSAID例如布洛芬一樣的能有效緩解疼痛的作用的該類組合物。
塞利克西是一種眾所周知的高效的選擇性COX-2抑制藥物，并且被廣泛用于治療慢性炎癥性疾病如類風濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。塞利克西可以以Celebrex的商品名買到，該商品是由PharmaciaCorporation生產(chǎn)的膠囊劑劑型，包含100mg或200mg的該藥物。雖然這些劑型可以非常有效的緩解疼痛，但是，至少在一些急性疼痛的情況中它們所表現(xiàn)出的疼痛緩解作用比標準的NSAID如布洛芬慢。
厄瓜多爾專利申請98-2761公開了一種在蘋果汁賦形劑中包含塞利克西微粒的混懸液(“EC 98-2761”與2000年6月8日的WO 00/32189相對應)。見其中的特定實施例13，該實施例描述了這樣一種混懸液的配制，該混懸液是通過將塞利克西溶解于含5％聚山梨酸酯80的乙醇中并在口服給藥于10名健康的男性志愿者前將所得的混合物加入到蘋果汁中來進行配制的。給藥劑量為300mg塞利克西。將相等的300mg劑量以三個包含具有D90粒度約37μm(即在制劑中90重量％的塞利克西顆粒的最大尺度小于約37μm)的三個100mg的膠囊劑的形式進行給藥以進行比較。如下面的表1所示，所公開的藥代動力學參數(shù)表明與膠囊劑相比，混懸液具有較高的Cmax、較短的Tmax和較短的T1/2，其中Cmax是給藥后塞利克西的平均最大血漿濃度，Tmax是給藥后直至達到Cmax的平均時間長度，T1/2是在Tmax后塞利克西血漿濃度的平均半衰期。
表1.塞利克西混懸液和膠囊制劑的藥代動力學(得自厄瓜多爾專利申請98-2761)
在給藥后約1小時，一般在緩解急性疼痛時所用的400mg的布洛芬劑量就能提供抑制疼痛例如手術(shù)后疼痛的足夠水平。膠囊劑形式的塞利克西通常需要更長的時間例如約2小時才能達到相似的疼痛抑制水平。在上面所引用的EC 98-2761中并沒有關(guān)于當以300mg的劑量給藥時，通過將所公開的混懸液與膠囊制劑進行比較而表現(xiàn)出來的Tmax的明顯適度減少與緩解疼痛的改善有關(guān)，或塞利克西混懸液制劑至少可與布洛芬在疼痛緩解的開始階段中的作用相提并論的任何暗示。
上面所引用的EC 98-2761僅僅公開了本發(fā)明中所公開的組合物的一般定義，即包括所公開的膠囊制劑和其實施例13中的混懸液組合物，“對于一般的疼痛處理(尤其是口腔手術(shù)后的疼痛、一般的術(shù)后疼痛、矯形手術(shù)后的疼痛、以及骨關(guān)節(jié)炎的急性突發(fā))”是有效的。然而，該參考資料既沒有包含有關(guān)該混懸液組合物可提供有效緩解疼痛量的塞利克西的任何暗示，又不能通過該參考資料得出在快速可生物利用的制劑中能達到250ng/ml血漿或更高的能有效緩解疼痛的濃度的結(jié)論。尤其是考慮到公知的在口服給藥后會發(fā)生的塞利克西與血漿白蛋白的廣泛結(jié)合的情況(Davies等人，Clin.Pharmacokinet.38225-242，2000)，因此，人們不能預知能產(chǎn)生止痛的特定血漿濃度。
澳大利亞專利申請200042711、200043730和200043736公開了一種據(jù)說可用于治療偏頭痛的包含選擇性COX-2抑制劑、5HT1受體激動劑和咖啡因的組合物。
雖然本發(fā)明的目標不會受到任何止痛反應特定測定的限制，但是在現(xiàn)有技術(shù)中通過塞利克西組合物的口服給藥而提供一種起作用時間為60分鐘或更少，尤其是30分鐘或更少以及理想的15分鐘或更少的止痛的方法是十分重要的。
發(fā)明概述已經(jīng)令人吃驚的發(fā)現(xiàn)，如果將其以一種能給出如下所定義的特定藥代動力學曲線的方法進行制劑化和給藥，塞利克西在口服給藥后可以在約60分鐘或更短的時間內(nèi)提供可接受的急性疼痛緩解作用，在一些情況中可在遠遠少于60分鐘，例如在口服給藥后少至約15至約45分鐘的時間內(nèi)提供該作用。
因此，現(xiàn)提供一種治療方法，該方法包括給有止痛需要的哺乳動物個體口服緩解疼痛有效量的包含塞利克西的組合物(這里也被稱為塞利克西組合物)，其中所說的哺乳動物個體優(yōu)選人，該組合物是以這樣一種方式配制的，即當根據(jù)標準的藥代動力學實踐對禁食的人進行試驗時，能提供一條在口服給藥后不超過30分鐘內(nèi)能達到約250ng/ml的濃度的塞利克西血漿濃度曲線。在口服給藥后，通過使用本發(fā)明的組合物和方法而在30分鐘時或在30分鐘前，更優(yōu)選地是在15分鐘時或在15分鐘前所達到的250ng/ml或更高的血漿濃度是能有效緩解疼痛的血漿濃度。
先前已經(jīng)知道如這種血漿濃度曲線所表現(xiàn)出來的塞利克西的快速吸收對于止痛反應的快速開始是十分重要的。正如上面所提及的那樣，已知塞利克西在口服給藥后會與血漿白蛋白廣泛結(jié)合(Davies等人，同前)，這使得人們不能預知可產(chǎn)生止痛的特定血漿濃度。
本發(fā)明還提供了塞利克西在用于配制快速緩解哺乳動物，優(yōu)選人的個體的疼痛的藥物中的用途方法，塞利克西的配制方式使得當根據(jù)標準藥代動力學實踐對禁食的人進行試驗時可提供一種在口服給藥后不超過約30分鐘內(nèi)能達到至少約250ng/ml的濃度的塞利克西血漿濃度曲線。
這里用“有止痛需要”的短語進行限制的個體指的是在進行塞利克西組合物給藥時遭受輕度疼痛至嚴重疼痛的個體，和如果不給予止痛藥馬上就會出現(xiàn)輕度疼痛或嚴重疼痛的患者，例如在約1至約2小時內(nèi)并且尤其是在約30分鐘內(nèi)出現(xiàn)疼痛。作為例證的預期個體會立即出現(xiàn)該類疼痛的情況的實例是在進行局部麻醉的手術(shù)后，當局部麻醉劑的作用消失時的期間。
在其它因素中，本發(fā)明塞利克西組合物的有效緩解疼痛量或劑量取決于個體的體重和所治療疼痛的強度。通常塞利克西的有效劑量為約1至約6mg/kg體重。對于平均75kg的個體而言，該范圍等同于約75至約450mg的塞利克西劑量。相應于具有更輕或更重體重的個體可以使用更多或更少的劑量。該劑量可以根據(jù)需要來進行給藥，但是一般為一天給藥約4次，在大多數(shù)情況中為一天1或2次，這樣就足以能連續(xù)的緩解疼痛。
這里所用的“緩解疼痛的有效濃度”或“緩解疼痛的有效血漿濃度”指的是當在包括對病人的疼痛嚴重程度進行評分的標準試驗中進行試驗時，得到了能表明疼痛緩解的平均分的病人的平均血漿水平。在下文所所描述的一個該類試驗中，病人的疼痛評分尺度為從0(疼痛嚴重程度沒有得到緩解)至4(疼痛完全緩解)，認為等于或高于給定值的平均分就能有效的緩解疼痛。正如在這里所舉例說明的這樣，在這類試驗中，認為0.5或更高，并且優(yōu)選1.0或更高的平均分能有效的緩解疼痛。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員會知道也可以用其它的方法來評估疼痛的嚴重程度和該類疼痛的緩解。
因此，本發(fā)明一方面涉及一種用于止痛的治療方法，該方法包括將包含塞利克西的組合物口服給藥于患者，在口服給藥后不超過30分鐘內(nèi)該制劑就可提供可檢測到的疼痛緩解作用?！翱蓹z測到的疼痛緩解”指的是該制劑產(chǎn)生一種可用如上所述的標準方法進行測量的有效的疼痛緩解。例如，在如上所述試驗系統(tǒng)中的從0至4的評分中可達到0.5或更高的平均分，更優(yōu)選1.0或更高的平均分的制劑被認為能提供可檢測到的疼痛緩解。本發(fā)明并不限于使用任何特定的制劑類型，只要該制劑能表現(xiàn)出這里所定義的藥代動力學曲線即可。將在下面對適宜制劑類型的實例進行描述。
用于實施人藥代動力學研究的方法在現(xiàn)有技術(shù)中是眾所周知的，并且可以用任何標準方案來測定特定的塞利克西制劑是否能滿足這里所述的藥代動力學標準。在下文中將對一個適合的方案進行描述。
本發(fā)明的一個優(yōu)點在于在口服后，在即使發(fā)生劇痛的情況中例如在一般手術(shù)或矯形手術(shù)中也可以獲得足夠迅速的疼痛緩解，即在給藥后獲得疼痛緩解的時間顯著短于用塞利克西的標準制劑獲得疼痛緩解所需的時間。
本發(fā)明的另一個優(yōu)點在于，與使用NSAID的對COX-2的抑制缺乏選擇性的疼痛緩解方法相比，本發(fā)明可以迅速的緩解疼痛而不出現(xiàn)通常與COX-1抑制有關(guān)的副作用。因此，本發(fā)明尤其適用于禁用NSAID的情況，例如在病人患有消化性潰瘍、胃炎、局限性腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎或憩室炎的情況中，在病人有胃腸損害復發(fā)史的情況中，在病人患有胃腸出血、包括貧血如低凝血酶血癥在內(nèi)的凝血障礙、血友病以及其它出血問題、或腎疾病的情況中，或在病人服用抗凝劑的情況中。
本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點將在下文中逐步顯現(xiàn)，逐步指出。
附圖簡述

圖1表示的是以膠囊劑的形式(Celebrex 200mg，PharmaciaCorporation)或以如實施例1中所述的在蘋果汁中的細混懸液的形式，以200mg的單口服劑量進行給藥的塞利克西的血漿藥物濃度曲線。
圖2表示在單口服劑量給藥后12小時內(nèi)所出現(xiàn)的手術(shù)后的疼痛緩解，其中(1)表示200mg的塞利克西以膠囊劑的形式給藥(Celebrex200mg，Phannacia Corporation)，(2)表示400mg的布洛芬以膠囊劑的形式給藥，(3)200mg的塞利克西以如實施例1所述的在蘋果汁中的細混懸液的形式給藥，(4)表示給予安慰劑。
圖3比圖2更清楚的表明了在進行上述(1)至(4)治療的給藥后在最初的2小時內(nèi)所出現(xiàn)的手術(shù)后的疼痛緩解，強調(diào)了各治療的疼痛緩解起始時間的差異。
圖4表示的是以膠囊劑的形式(Celebrex 200mg，PharmaciaCorporation)、以如實施例2中所述的在蘋果汁中的混懸液的形式、或以實施例2的試驗組合物1的形式，以200mg的單口服劑量進行給藥的塞利克西的血漿藥物濃度曲線。
發(fā)明詳細本發(fā)明提供了一種快速緩解哺乳動物個體疼痛的方法，該方法包括給個體口服緩解疼痛有效量的包含塞利克西的組合物，塞利克西的配制方式使得當根據(jù)標準藥代動力學實踐對禁食的人進行試驗時可提供一種在口服給藥后不超過約30分鐘內(nèi)能達到至少約250ng/ml的濃度的塞利克西血漿濃度曲線。用本發(fā)明的制劑獲得的250ng/ml的血漿濃度構(gòu)成了“緩解疼痛的有效血漿濃度”。
本發(fā)明的方法可用于緩解急性或慢性疼痛，但是尤其適用于急性疼痛適應征如手術(shù)后疼痛或創(chuàng)傷后疼痛。本發(fā)明的方法可用于非人類的哺乳動物個體或患者的治療，包括家畜、農(nóng)畜和野生動物，例如狗、馬、動物園的動物等等，但是主要用于人類個體或患者的治療。
在本發(fā)明方法中所用的塞利克西可以用已知的方法進行配制，例如用Talley等人在美國專利5,466,863中所描述的方法或Zhi & Newaz在美國專利5,892,053中所描述的方法進行配制。
根據(jù)本發(fā)明的方法進行給藥的塞利克西的適宜的給藥劑量一般為約1至約6mg/kg體重，優(yōu)選約1.3至約5.3mg/kg體重并且更優(yōu)選約2至約3.5mg/kg體重，例如約2.7mg/kg體重。取決于個體的體重，塞利克西的適宜劑量一般為約50至約400mg，優(yōu)選約100至約300mg。用低于300mg的劑量如約100至約275mg、或約150至約250mg例如約200mg的劑量就可以得到令人吃驚的良好結(jié)果。
上述劑量指的是單次給藥，還可以根據(jù)需要重復進行給藥。一般而言每天給藥不超過4次，在大多數(shù)情況中每天1或2次就足夠了。
本發(fā)明的關(guān)鍵在于選擇一種能提供一種在口服給藥后不超過30分鐘內(nèi)能獲得至少約250ng/ml的塞利克西血漿閾濃度的藥代動力學曲線的制劑。這種有效止痛的血濃度在本發(fā)明中可以通過使用一種包含塞利克西的可迅速被生物利用的制劑，即“快速起效制劑”來獲得。塞利克西以上面所討論的劑量水平存在于組合物中，在不能在口服后短時間內(nèi)即在口服后約30分鐘內(nèi)，更優(yōu)選在15分鐘內(nèi)獲得該種血漿濃度的制劑中一般也使用這種劑量。
在優(yōu)選的方法中，所選擇的制劑能在約30分鐘內(nèi)提供高于約250ng/ml的濃度。例如，如果在該制劑口服后約30分鐘內(nèi)可獲得至少約300ng/ml，更優(yōu)選至少約400ng/ml和最優(yōu)選至少約500ng/ml的血漿濃度，則可預期該制劑可特別有效地緩解疼痛。只要不顯著超出上述劑量，血漿濃度就沒有臨界的上限；但是，在前30分鐘內(nèi)塞利克西的血漿濃度大大超過約500ng/ml，例如超過約1000ng/ml時受益可能也不會顯著增加。
優(yōu)選地，該制劑口服給藥后在不超過約15分鐘的時間內(nèi)可以獲得約250ng/ml的塞利克西血漿閾濃度。
在特別優(yōu)選的實施方案中，該制劑在口服給藥后不超過約30分鐘內(nèi)，更優(yōu)選在不超過15分鐘的時間內(nèi)可以達到約300ng/ml的塞利克西血漿濃度。
在另一個特別優(yōu)選的實施方案中，該制劑表現(xiàn)出的Tmax不超過約1.25小時，更優(yōu)選不超過約1小時。
還是在另一個特別優(yōu)選的實施方案中，該制劑在與塞利克西標準商品化制劑如Pharmacia Corporation的200mg的Celebrex膠囊劑進行比較的藥代動力學試驗中所表現(xiàn)出的Tmax不超過所說標準商品化制劑所表現(xiàn)出的Tmax的50％，甚至更優(yōu)選不超過33％，并且最優(yōu)選不超過25％。
可以用任何一種標準藥代動力學方案來測定塞利克西口服給藥后人的血漿濃度曲線，從而確定該制劑是否符合這里所陳述的藥代動力學標準。
例如，可用一組健康的成年人個體進行隨機單劑量交叉研究。雖然對于確定的目的而言人數(shù)較少的組就足以滿足需要，但是個體的人數(shù)應當足夠多以便于在統(tǒng)計分析中能提供足夠的變異控制，一般為約10人或更多。在禁食一夜后，各個體在零時間點口服單劑量(例如200mg)的塞利克西試驗制劑，其中所說的零時間點一般為早上8點。在給予塞利克西制劑后約4小時中個體繼續(xù)禁食并且使其保持直立體位。在給藥前(例如給藥前15分鐘)和給藥后一些時間間隔上采集各個體的血樣。對于本發(fā)明而言，優(yōu)選在第一個小時內(nèi)采集數(shù)個樣品，然后在隨后的時間中用較低的頻率進行采樣。例如，可以在給藥后的第15、30、45、60和90分鐘采集血樣，然后在給藥后的第2至10小時中每隔一小時采樣一次。可以任選采集額外的血樣，例如可在給藥后第12和24小時采樣。如果用相同的個體進行第二種試驗制劑的研究，則在給予第二種制劑前應當有至少7天的時間來消除前一種藥物的影響。用離心法將血漿從血樣中分離出來，用進行了驗證的最低檢測限為10ng/ml的高效液相色譜法(HPLC)對分離出來的血漿中的塞利克西進行分析(參見例如Paulson等人，Drug Metab.Dispos.271133-1142，1999；Paulson等人，Drug Metab.Dispos.28308-314，2000；Davies等人，同前)。這里所涉及的塞利克西血漿濃度指的是用這些如前所述的現(xiàn)有技術(shù)中已知的從提取血漿樣品和HPLC法測定出來的包括游離和結(jié)合的塞利克西在內(nèi)的平均總?cè)宋鳚舛取?br> 任何能給出所需藥代動力學曲線的制劑都可用于本方法中的給藥。能給出該種曲線的制劑的一種示范類型為分散于液體介質(zhì)中的超細塞利克西。如果該液體介質(zhì)是塞利克西在其中的溶解度極低的液體介質(zhì)，例如水性介質(zhì)如水或果汁，則塞利克西以混懸顆粒的形式存在。粒度越小，則該制劑表現(xiàn)出上述所需藥代動力學曲線的機率就越大。粒度減小的極限是在可藥用溶劑中的塞利克西真溶液，其中所說的可藥用的溶劑如聚乙二醇(PEG)，例如平均分子量為約400的PEG(PEG-400)、或乙二醇醚，例如二甘醇單乙醚(DGME)。
在含有以固體顆粒形式存在的塞利克西的制劑中，通常發(fā)現(xiàn)對于本發(fā)明的實踐而言需要提供一種粒度范圍為D90小于約10μm的塞利克西，例如D90為約10nm至約10μm。(D90是90重量％的顆粒的最長尺度都小于該直徑的直徑。)優(yōu)選地，D90小于約2μm。
任選地，塞利克西是納米微粒，即D90小于約1μm的微粒。在塞利克西納米微粒制劑中，重均粒度一般為約100nm至約800nm例如約150nm至約600nm，或約200nm至約400nm。在本發(fā)明的方法中可以使用包含這種塞利克西納米微粒制劑的藥物組合物。
在一個相關(guān)的實施方案中，這里所用的藥物組合物包含塞利克西制劑，其中的塞利克西具有約450nm至約1000nm，更優(yōu)選約500nm至約900nm粒度的D25，與其它具有小于約400nm的D25粒度的類似制劑相比，該制劑至少可提供基本相似的Cmax和/或至多提供基本相似的Tmax，和/或與其它具有大于約1000nm的D25粒度的類似制劑相比，該制劑可提供顯著更高的Cmax和/或顯著更短的Tmax。(D25是25重量％的顆粒的最大尺度小于該直徑的直徑。)在另一個相關(guān)的實施方案中，這里所用的藥物組合物包含塞利克西制劑，其中的塞利克西以固體顆粒的形式存在，約25至100重量％的顆粒具有約450nm至約1000nm，優(yōu)選約500nm至約900nm的粒度。
還是在另一個相關(guān)的實施方案中，這里所用的藥物組合物包含塞利克西納米微粒制劑，其中的塞利克西以具有約450nm至約1000nm，優(yōu)選約500nm至約900nm的重均粒度的固體顆粒的形式存在，與其它具有小于400nm的重均粒度的類似制劑相比，該制劑至少可提供基本相似的Cmax和/或至多提供幾乎基本相似的Tmax，和/或與其它具有大于約1000nm的重均粒度的類似制劑相比，該制劑可提供顯著更高的Cmax和/或顯著更短的Tmax。對于本說明書的目的而言，“重均粒度”可被看作D50粒度的同義詞。
配制治療劑納米微粒組合物的許多方法都是已知的。這些方法中的一些使用一些機械手段如研磨來將粒度減少到納米范圍內(nèi)，還有一些使用將納米顆粒從溶液中沉淀出來的方法。在如下所列出的專利公開物中公開了所述的方法。
美國專利4,826,689，Violanto & Fischer。
美國專利5,145,684，Liversidge等人。
美國專利5,298,262，Na & Rajagopalan。
美國專利5,302,401，Liversidge等人。美國專利5,336,507，Na & Rajagopalan.美國專利5,340,564，Illig & Sarpotdar。美國專利5,346,702，Na & Rajagopalan。美國專利5,352,459，Hollister等人。美國專利5,354,560，Lovrecich。美國專利5,384,124，Courteille等人。美國專利5,429,824，June。美國專利5,503,723，Ruddy等人。美國專利5,510,118，Bosch等人。美國專利5,518,187，Bruno等人。美國專利5,518,738，Eickhoff等人。美國專利5,534,270，De Castro。美國專利5,536,508，Canal等人。美國專利5,552,160，Liversidge等人。美國專利5,560,931，Eickhoff等人。美國專利5,560,932，Bagchi等人。美國專利5,565,188，Wong等人。美國專利5,569,448，Wong等人。美國專利5,571,536，ickhoff等人。美國專利5,573,783，Desieno & Stetsko。美國專利5,580,579，Ruddy等人。美國專利5,585,108，Ruddy等人。美國專利5,587,143，Wong。美國專利5,591,456，F(xiàn)ranson等人。美國專利5,622,938，Wong。美國專利5,662,883，Bagchi等人。美國專利5,665,331，Bagchi等人。美國專利5,718,919，Ruddy等人。美國專利5,747,001，Wiedmami等人。國際專利公開WO 93/25190。國際專利公開WO 96/24336。國際專利公開WO 97/14407。
國際專利公開WO 98/35666。
國際專利公開WO 99/65469。
國際專利公開WO 00/18374。
國際專利公開WO 00/27369。
國際專利公開WO 00/30615。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以很容易用其中所描述的方法來配制納米微粒形式的制劑。
一種可提供適用于本發(fā)明粒度范圍的塞利克西混懸顆粒的方法包括首先將塞利克西溶解于適宜的溶劑如乙醇中。優(yōu)選地將所用溶劑的量維持到最小，但是該量必須能將塞利克西完全溶解。優(yōu)選地還向該溶劑中加入適宜量的潤濕劑如聚山梨酸酯80；該潤濕劑可以在加入塞利克西之前或之后加入其中，優(yōu)選在加入塞利克西之前加入。塞利克西可以作為專門的藥物加入其中，即不存在賦形劑，或以包含一種或多種賦形劑如稀釋劑例如乳糖和/或微晶纖維素、崩解劑例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、粘合劑例如聚乙烯吡咯烷酮、潤濕劑例如十二烷基硫酸鈉、以及潤滑劑例如硬脂酸鎂的塞利克西制劑的形式加入其中。
在第二步中，將所得的塞利克西溶液加入到水性液體中并對其進行劇烈振動，例如進行攪拌。該水性液體的容積遠遠大于該塞利克西溶液的容積。第二步的作用是使塞利克西在水性液體中沉淀出來成為細混懸液。該水性液體可以是水并且可以包含一些其它組分，如一種或多種選自甜味劑、矯味劑和著色劑的物質(zhì)。該水性液體可以是飲料如果汁，例如蘋果汁、葡萄汁、越橘汁、橙汁等等。
如果將所得的混合物靜置，則塞利克西微粒會趨向于聚集和/或由于結(jié)晶生長而造成粒度增加。這些過程的發(fā)生相當快。因此，在配制后將該混懸液盡快的進行給藥是十分重要的，優(yōu)選地在配制后不超過約15分鐘并且最優(yōu)選的不超過約5分鐘的時間內(nèi)進行給藥。還可加入一些能延緩、減少或干擾塞利克西結(jié)晶形成的物質(zhì)。
被分割的很細的塞利克西微粒或納米微粒并不是必須以混懸液的形式給藥。可以將其以固體劑型如膠囊劑或片劑的形式進行給藥，該固體劑型崩解將塞利克西釋放到胃腸道液體中的過程的發(fā)生應當足夠快以產(chǎn)生如前所述的藥代動力學曲線。類似地，塞利克西的溶液也可以以膠囊劑的形式進行給藥，如具有含明膠或羥丙基甲基纖維素(HPMC)壁的硬或軟膠囊，該膠囊劑的壁在胃腸道液體中應能足夠迅速的溶解或崩解以確保所釋放出來的塞利克西能夠被吸收入血流中并產(chǎn)生如前所述的藥代動力學曲線。
塞利克西的疏水性強；該制劑中所包含的潤濕劑可以對塞利克西微粒進行潤濕并可以改善吸收。即使在粒度不理想時，這也有助于提供一種與本發(fā)明所一致的藥代動力學曲線?？梢允褂萌魏芜m合的潤濕劑。表面活性劑、親水性聚合物以及某些粘土可用作潤濕劑。適宜表面活性劑的非限制性實例包括潔爾滅、芐索氯銨、氯化十六烷基吡啶、丁二酸二辛基磺酸鈉、壬苯醇醚9、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9、泊洛沙姆、聚氧化乙烯(8)辛酸/癸酸單-和二脂酸甘油酯(例如Gattefosse的Labrasol)、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(20)十六十八醚混合物(cetostearyle ther)、聚氧化乙烯(40)氫化蓖麻油、聚氧化乙烯(10)油醚、聚氧化乙烯(40)硬脂酸酯、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯80(例如ICI的吐溫80)、丙二醇月桂酸酯(例如Gattefosse的LauroglycolTM)、十二烷基硫酸鈉、脫水山梨醇單月桂酸酯、脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇單棕櫚酸酯、脫水山梨醇單硬脂酸酯、泰洛沙泊、以及它們的混合物。本發(fā)明優(yōu)選的實例包括聚山梨酸酯80和十二烷基硫酸鈉。
用于本發(fā)明的制劑可以是可吸入的液體或單位劑型。用于本發(fā)明的單位劑型一般包含約10mg至約400mg的塞利克西，例如約10、20、37.5、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350或400mg劑量的塞利克西。優(yōu)選的單位劑型包括約50mg至約400mg的塞利克西。更優(yōu)選的單位劑型包括約100mg至約200mg的塞利克西。
在一種可吸入制劑中，塞利克西可以以任何適宜的濃度存在。該濃度優(yōu)選足夠高以便于所要吸入液體的容積不會給患者帶來很大不便。例如，對于200mg的劑量而言，可吸入溶液或混懸液中的塞利克西的濃度優(yōu)選不低于約0.1％重量/容積，以便吸入的溶液或混懸液的容積不高于約200ml。
在單位劑型中，塞利克西以約1重量％，優(yōu)選約4重量％，更優(yōu)選約10重量％并且還更優(yōu)選約20重量％的最小濃度存在。除其它的因素外，塞利克西在單位劑型中的最大濃度取決于制劑中所存在的賦形劑，但是一般為約90重量％，優(yōu)選約75重量％并且更優(yōu)選50重量％。
在本發(fā)明的一個特定實施方案中，將能提供這里所需的藥代動力學曲線的第一種塞利克西制劑與能產(chǎn)生不同藥代動力學曲線，特別是吸收入血流較慢從而具有較長的Tmax和一般較低的Cmax的第二種塞利克西制劑共同給藥。將由第一種制劑所提供的快速緩解疼痛的作用與由第二種制劑所提供的長期持續(xù)緩解疼痛的作用結(jié)合起來可以減少所需的給藥頻率。作為供替代的另一種選擇，第二種制劑可以包含除塞利克西外的其它選擇性COX-2抑制劑。
優(yōu)選地，在需要進行“快速起效”的制劑和“長期持續(xù)”起效的制劑的共同給藥的情況中，該兩種制劑可以結(jié)合于一種單一組合物中，例如一種多重釋放的組合物。
雖然本發(fā)明的方法主要針對疼痛緩解等適應征的快速起效治療，但該方法中所用的塞利克西組合物還可用于許多由COX-2所介導的疾病和病癥的預防和/或治療，非限制性的包括以炎癥、疼痛和/或發(fā)燒為特征的病癥。該類組合物尤其適用于作為抗炎劑，如在關(guān)節(jié)炎的治療中所用的抗炎劑，該抗炎劑還具有能顯著減少由常用的對COX-2和COX-1缺乏選擇性的非甾體抗炎藥(NSAID)所引起的副作用的優(yōu)點。與常規(guī)的NSAID組合物相比，該類組合物特別是能減少包括上消化道潰瘍和出血在內(nèi)的胃腸毒性和胃腸刺激性的可能性，能減少腎臟副作用如由于腎功能衰竭而導致的液體潴留和高血壓加重的可能性，能減少對出血時間的影響包括抑制血小板功能，并可能減少誘發(fā)對阿司匹林敏感的哮喘患者哮喘發(fā)作的可能性。因此，在本發(fā)明的方法中所用的組合物尤其是在禁用NSAID的情況中可用作常用的NSAID供替代的選擇，其中所說的禁用NSAID的情況例如在患有消化性潰瘍、胃炎、局限性腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、憩室炎或具有胃腸損害復發(fā)史的患者的情況中；在患有胃腸出血、包括貧血如低凝血酶原血癥在內(nèi)的凝血障礙、血友病或其它出血問題的患者的情況中；在患有腎疾病的患者的情況中；或?qū)⒁M行手術(shù)的患者或服用了抗凝劑的患者的情況中。
該類組合物可用于治療各種關(guān)節(jié)炎病癥，非限制性的包括類風濕性關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)病、痛風性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和青少年期關(guān)節(jié)炎。
該類化合物還可用于治療哮喘、支氣管炎、經(jīng)期痛性痙攣、早產(chǎn)(preterm labor)、腱炎、滑囊炎、過敏性神經(jīng)炎、巨細胞病毒感染、包括HIV誘導的凋亡在內(nèi)的凋亡、腰痛、包括肝炎在內(nèi)的肝疾病、皮膚病如銀屑病、濕疹、痤瘡、燒傷、皮炎和包括曬傷在內(nèi)的紫外線輻射損傷、以及包括眼科手術(shù)如白內(nèi)障手術(shù)或屈光手術(shù)后的炎癥在內(nèi)的手術(shù)后的炎癥。
該類組合物可用于治療胃腸疾病如炎癥性腸病、克羅恩氏疾病、胃炎、過敏性腸綜合征以及潰瘍性結(jié)腸炎。
該類組合物可用于治療如偏頭痛、結(jié)節(jié)性動脈外周炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、何杰金氏病、sclerodoma、風濕熱、I型糖尿病、包括重癥肌無力在內(nèi)的神經(jīng)肌肉接頭疾病、包括多發(fā)性硬化在內(nèi)的白質(zhì)疾病、類肉瘤病、腎病綜合征、貝切特氏綜合征、多肌炎、齒齦炎、腎炎、過敏、包括腦水腫在內(nèi)的在損傷后發(fā)生的腫脹、心肌缺血等疾病中的炎癥。
該類組合物可用于眼科疾病，如視網(wǎng)膜炎、結(jié)膜炎、視網(wǎng)膜病、葡萄膜炎、眼畏光的治療，以及急性眼組織損傷的治療。
該類組合物可用于肺部炎癥如與病毒性感染有關(guān)的炎癥和囊性纖維化的治療，還可用于骨再吸收如與骨質(zhì)疏松癥有關(guān)的骨重吸收的治療。
該類組合物可用于某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的治療，如皮層性癡呆，包括阿爾茨海默氏疾病、神經(jīng)變性、以及由中風、局部缺血和創(chuàng)傷而導致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。在此處上下文中所用的“治療”的定義包括對包括阿爾茨海默氏疾病、血管性癡呆、多梗塞性癡呆、早老性癡呆、酒精中毒性癡呆和老年性癡呆在內(nèi)的癡呆的部分或完全抑制。
該類組合物可用于過敏性鼻炎、呼吸窘迫綜合征、內(nèi)毒素休克綜合征和肝疾病的治療。
該類組合物可用于疼痛的治療，非限制性的包括手術(shù)后疼痛、牙疼、肌肉疼痛、以及由癌癥所導致的疼痛。例如，該類組合物可用于疼痛、發(fā)燒以及各種疾病中的炎癥的治療，其中所說的各種疾病包括風濕熱、流感和其它的包括普通感冒在內(nèi)的病毒感染、后背和頸痛、痛經(jīng)、頭痛、牙痛、扭傷和拉傷、肌炎、神經(jīng)痛、滑膜炎、包括類風濕性關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的關(guān)節(jié)炎、變性性關(guān)節(jié)疾病(骨關(guān)節(jié)炎)、痛風和關(guān)節(jié)強直性脊柱炎、滑囊炎、燒傷、以及進行手術(shù)和牙齒操作后的創(chuàng)傷。
該類組合物可用于治療和防止與炎癥有關(guān)的心血管障礙，包括血管疾病、冠狀動脈疾病、動脈瘤、血管排異反應、動脈硬化、包括心移植動脈粥樣硬化在內(nèi)的動脈粥樣硬化、心肌梗死、栓塞、中風、包括靜脈血栓形成在內(nèi)的血栓形成、包括不穩(wěn)定絞痛在內(nèi)的心絞痛、冠狀動脈斑塊炎癥、包括衣原體誘導的炎癥在內(nèi)的細菌誘導的炎癥、病毒誘導的炎癥、以及與手術(shù)操作有關(guān)的炎癥，例如與包括冠狀動脈旁路手術(shù)在內(nèi)的血管移植手術(shù)、包括血管成形術(shù)在內(nèi)的血管再造操作、安放斯滕特固定膜的操作、動脈內(nèi)膜切除術(shù)、或其它涉及動脈、靜脈和毛細管的介入性操作有關(guān)的炎癥。
該類組合物可用于治療患者與血管生成有關(guān)的病癥，例如可抑制腫瘤的血管生成。該類組合物可用于治療包括轉(zhuǎn)移癌在內(nèi)的腫瘤；眼科疾病如角膜移植排斥反應、眼部的新血管形成、在損傷或感染后包括新血管形成在內(nèi)的視網(wǎng)膜新血管形成、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、晶狀體后纖維增生和新血管形成性青光眼；潰瘍性疾病如胃潰瘍；非惡性的病理學疾病如血管瘤，包括嬰兒血管瘤、鼻咽部的血管纖維瘤以及骨血管壞死；以及女性的生殖系統(tǒng)病癥如子宮內(nèi)膜異位。
該類組合物可用于良性和惡性腫瘤和瘤形成的預防和治療，包括癌癥如結(jié)直腸癌、腦癌、上皮細胞來源的腫瘤(上皮癌)如基底細胞癌、腺癌、胃腸癌如唇癌、口癌、食管癌、小腸癌、胃癌、結(jié)腸癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、皮膚癌如鱗狀細胞和基底細胞癌、前列腺癌、腎細胞癌、以及其它已知的影響全身的癌。本發(fā)明組合物所針對的瘤形成尤其是指胃腸癌、巴特雷食管、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌和皮膚癌。該類組合物還可用于治療在輻射治療期間所出現(xiàn)的纖維變性。該類組合物可用于治療包括患家族性腺瘤性息肉(FAP)的患者在內(nèi)的患有腺瘤性息肉的患者。此外，該類組合物還可用于防止可能會患FAP的患者的息肉形成。
該類組合物可以通過抑制收縮性前列腺素的合成而來抑制由前列腺素所誘導的平滑肌萎縮，因此，該類化合物可以用于治療痛經(jīng)、早產(chǎn)(premature labor)、哮喘和與嗜酸性細胞有關(guān)的病癥。它們還可用于降低骨損失，尤其是減少絕經(jīng)后婦女的骨損失(即治療骨質(zhì)疏松癥)，并且還可用于青光眼的治療。
由于本發(fā)明方法中所用的組合物可以快速起效，所以與以前用于治療由COX-2誘導的急性疼痛的制劑相比，這些組合物具有特別的優(yōu)點，尤其是對于疼痛的緩解例如包括竇性頭痛和偏頭痛在內(nèi)的頭痛的緩解特別有利。
本發(fā)明方法中所用的塞利克西組合物可以與類阿片和其它的止痛劑一起聯(lián)合進行治療，其中所說的類阿片和其它的止痛劑包括麻醉鎮(zhèn)痛藥、Mu受體拮抗劑、κ受體拮抗劑、非麻醉性(即非成癮性)鎮(zhèn)痛劑、單胺攝取抑制劑、腺苷調(diào)節(jié)劑、大麻的化學成分衍生物、P物質(zhì)拮抗劑、神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑和鈉通道阻滯劑。優(yōu)選的聯(lián)合治療包括將本發(fā)明方法所用的組合物與選自如下的一種或多種化合物聯(lián)合進行治療醋氯芬酸、阿西美辛、e-乙酰氨基己酸、對乙酰氨基酚、醋氨沙洛、退熱冰、乙酰水楊酸(阿司匹林)、S-腺苷甲硫氨酸、阿氯芬酸、芬太尼、烯丙羅定、阿明洛芬、阿洛普令、安儂痛、二(乙酰水楊酸鋁)、氨芬酸、氨氯苯嗪、3-氨基-4-羥基丁酸、2-氨基-4-甲基吡啶、氨基普羅皮綸、氨基比林、阿米特林、水楊酸銨、安吡昔康、呱氨托美丁、阿尼利定、安替比林，安替比林水楊酸鹽、安曲非寧、阿扎丙宗、芐達酸，貝諾酯，苯洛芬、芐哌立隆、芐達明、苯甲基嗎啡、貝爾洛芬、苯腈米特、α-沒藥醇、溴芬酚、對-溴代退熱冰、5-溴代水楊酸醋酸酯、溴代水楊醇、丁西丁、布氯酸、布可隆、丁苯羥酸、布馬地宗、丁丙諾啡、布他西丁、異丁苯丁酸、butophanol、乙酰水楊酸鈣、卡馬西平、卡比芬、卡洛芬、卡沙蘭、氯丁醇、氯西諾嗪、水楊酸膽堿、辛可芬、桂美辛、西拉馬朵、環(huán)氯茚酸、氯美辛、氯尼他秦、氯胺煙酸、氯吡酸、丁香、可待因、可待因甲基溴化物、磷酸可待因、硫酸可待因、克羅丙胺、克羅乙胺、地索嗎啡、右旋二苯呱啶二噁烷、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、雙氯芬酸鈉、二苯酰胺吡唑、聯(lián)苯吡胺、二氟尼柳、二氫可卡因、二氫可待因酮烯醇醋酸酯、二氫嗎啡、二羥基乙酰水楊酸鋁、地美沙朵、美沙醇、二甲基噻吩丁烯胺、嗎苯丁酯、地匹哌酮、地匹乙酯、安乃近、地他唑、哚昔康、依莫法宗、苯乙氨茴酸、依匹唑、依他佐辛、依特柳酯、乙水楊胺、依索庚嗪、依托沙秦、乙基甲基噻吩丁烯胺、乙基嗎啡、依托度酸、依托芬那酯、乙氧硝唑、丁香酚、聯(lián)苯乙酸、芬布芬、芬克洛酸、芬度柳、非諾洛芬、芬太尼、芬替酸、非普地醇、非普拉宗、夫洛非寧、氟芬那酸、氟諾洛芬、氟苯乙砜、氟吡汀、氟丙喹宗、氟比洛芬、磷酸柳酯、龍膽酸、格拉非寧、葡美辛、乙二醇水楊酸酯、愈創(chuàng)藍油烴、二氫可待因酮、氫嗎啡酮、羥基哌替啶、異丁芬酸、布洛芬、布洛新、咪唑水楊酸酯、消炎痛、吲哚洛芬、三苯唑酸、isoladol、美沙酮、羥煙甲苯胺、氯乙酸、伊索昔康、凱托米酮、酮洛芬、酮咯酸、對-乳酰N酰乙氧基苯胺、lefetamine、左嗎啡、洛芬太尼、氯那唑酸、氯諾昔康、洛索洛芬、賴氨酸乙酰水楊酸酯、乙酰水楊酸鎂、甲氯芬那酸、甲滅酸、哌替啶、消痛定、mesalamine、間唑辛、鹽酸美沙酮、甲氧異丙嗪、甲嗪酸、甲氧夫啉、美托酮、莫非布宗、莫苯唑酸、嗎拉宗、嗎啡、鹽酸嗎啡、硫酸嗎啡、嗎啉水楊酸酯、麥羅啡、萘普酮、納布啡、1-萘基水楊酸酯、萘普生、那碎因、奈福泮、尼可嗎啡、尼芬那宗、尼氟滅酸、尼美舒利、5′-硝基-2′-丙氧基退熱冰、去甲左啡諾、去甲美沙酮、去甲嗎啡、諾匹哌酮、奧沙拉嗪、阿片、醋羥脯氨酸、奧沙美辛、奧沙普秦、氧可酮、氧嗎啡酮、羥布宗、潘托幫、瑞尼托林、帕沙米特、噴他佐辛、哌立索唑、非那西汀、苯嗎庚酮、非那佐辛、非那吡啶鹽酸鹽、非諾可、苯哌利定、非諾吡酮、苯基乙酰水楊酸酯、苯基丁氮酮、苯基水楊酸酯、非尼拉朵、吡酮洛芬、匹米諾定、哌布宗、哌立酮、piprofen、氯氟吡唑酸、哌腈米特、吡羅昔康、普拉洛芬、丙谷美辛、丙庚嗪、二甲哌替啶、丙帕他莫、丙吡胺、丙氧酚、異丙安替比林、丙喹酮、吩噻嗪丙酸、雷米那酮、瑞芬太尼、甲硫利馬唑、乙酰水楊酰胺、水楊苷、水楊酰胺、水楊酰胺鄰-乙酸、水楊基硫酸、雙水楊酯、沙維林、西美曲特、水楊酸鈉、舒芬太尼、柳氮磺胺吡啶、舒林酸、過氧化物歧化酶、舒洛芬、琥布宗、他尼氟酯、替尼達普、滕諾昔卡、特羅芬那酯、漢防己堿、噻唑丁氮酮、噻洛芬酸、噻拉米特、替利定、替諾立定、托芬那酸、托耳米丁、曲馬多、tropesin、氯芐吡醇、聯(lián)苯丁酸、希莫洛芬、扎托洛芬和佐美酸(見Merck Index，第12版(1996)，Therapeutic Categoryand Biological Activity Index，其中標題為“止痛劑”、“抗炎劑”和“退熱劑”所列的內(nèi)容)。
特別優(yōu)選的治療組合物為該類塞利克西組合物與類阿片物質(zhì)聯(lián)用，更特別地，所說的類阿片物質(zhì)是可待因、哌替啶、嗎啡或其衍生物。
在本發(fā)明的方法中與塞利克西組合物聯(lián)合給藥的化合物可以與所說的組合物分開進行配制或與所說的組合物一起進行配制。在塞利克西組合物與第二種藥物例如類阿片藥物共同配制的情況中，該第二種藥物可以被配制成立即釋放、快速起效、緩釋或雙重釋放的形式。
在本發(fā)明的實施方案中，特別是在COX-2介導的病癥是疼痛或偏頭痛的情況中，該塞利克西組合物與血管調(diào)節(jié)劑聯(lián)合給藥進行治療，優(yōu)選與具有血管調(diào)節(jié)作用的黃嘌呤衍生物共同給藥，更優(yōu)選的與烷基黃嘌呤化合物共同給藥。
無論該烷基黃嘌呤是否具有血管調(diào)節(jié)作用以及該聯(lián)合治療作用是否在任何程度上可歸因于血管調(diào)節(jié)作用，在本發(fā)明所描述的實施方案中所包含的聯(lián)合治療是將烷黃嘌呤化合物與這里所提供的塞利克西組合物共同給藥。這里所用的“烷基黃嘌呤”包括具有一個或多個C1-4烷基取代基的黃嘌呤衍生物，優(yōu)選具有甲基取代基的黃嘌呤衍生物，和這類黃嘌呤衍生物可藥用的鹽。優(yōu)選二甲基黃嘌呤和三甲基黃嘌呤，包括咖啡因、可可堿和茶堿。最優(yōu)選地，該烷基黃嘌呤化合物是咖啡因。
所選擇的塞利克西組合物的總劑量和相對劑量以及血管調(diào)節(jié)劑或烷基黃嘌呤的總劑量和相對劑量是能緩解與疼痛或偏頭痛有關(guān)的疼痛的有效治療或預防量。該適宜劑量與特定的病人以及所選擇的特定血管調(diào)節(jié)劑或烷基黃嘌呤有關(guān)。例如，在塞利克西和咖啡因聯(lián)合治療的情況中，一般塞利克西的給藥日劑量為約50mg至約1000mg，優(yōu)選約100mg或600mg，并且咖啡因的日給藥劑量為約1mg至約500mg，優(yōu)選約10mg至約400mg，更優(yōu)選約20mg至約300mg。
聯(lián)合治療中的血管調(diào)節(jié)劑或烷基黃嘌呤組分可以以任何適宜的劑型通過任何適宜的途徑進行給藥，優(yōu)選口服給藥。該血管調(diào)節(jié)劑或烷基黃嘌呤可以任選地與塞利克西一起被配制成單劑量口服劑型。因此，在本發(fā)明方法中所用的溶液或混懸液制劑可任選地以與如上所述的劑量相一致的總劑量和相對劑量既包含塞利克西又包含血管調(diào)節(jié)劑或烷基黃嘌呤如咖啡因。
在涉及到本實施方案組合物中的塞利克西和血管調(diào)節(jié)劑或烷基黃嘌呤的數(shù)量時所用的“有效緩解疼痛的總量和相對量”指的是如下的量(a)這些組分合起來能有效的緩解疼痛，和(b)無論其它的組分是否以能避免這種疼痛緩解作用的足夠大的量存在，各組分都可以或?qū)苡兄谔弁吹木徑庾饔谩?br> 實施例用如下的實施例對本發(fā)明進行解釋而不是用其對本發(fā)明的范圍進行限制。該實施例有助于對本發(fā)明進行更深刻的理解，并有助于對本發(fā)明的優(yōu)點進行更深刻的理解。
實施例用單中心、單劑量、雙盲、安慰劑對照、平行組24小時研究對經(jīng)受手術(shù)后中度到重度疼痛的200名患者進行研究。病人處于摘除2或更多需要進行骨質(zhì)切除的第三臼齒后的術(shù)后階段。根據(jù)基線疼痛強度對病人進行分層并隨機將其分成4個治療組，用如下的劑量進行口服1.200mg的塞利克西膠囊劑(Celebrex200mg)。
2.400mg的布洛芬膠囊劑。
3.200mg的塞利克西細混懸液。
4.安慰劑。
塞利克西細混懸液是通過將塞利克西溶解于包含5％聚山梨酸酯80的乙醇中并將所得的混合物加入到蘋果汁中來進行配制。在配制后5分鐘內(nèi)將該細混懸液進行給藥。
以對患者進行訪問為基礎(chǔ)的對各患者疼痛緩解的評估是在給藥時和在給藥后第15、30、45和60分鐘以及1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12和24小時，或直至需要進行援救藥物時用0-4的評分制度來進行的。0分指的是病人的疼痛嚴重程度沒有得到任何緩解，4分指的是病人的疼痛得到了完全緩解，1、2和3的得分指的是疼痛得到了中間程度的緩解。
還可以通過在第一次注意到疼痛嚴重程度降低時的第一次停表來記錄各患者的止痛開始時間，患者認為疼痛嚴重程度減少為有意義時進行第二次停表。
藥代動力學分析所用的血樣是在給藥前立即和給藥后15、30、45和60分鐘以及1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24小時進行采集的。通過離心法將血漿從血樣中分離出來，將分離出來的血漿用進行了驗證的最低檢測限為10ng/ml的HPLC法來進行塞利克西分析。
圖1表示病人在服用兩種塞利克西制劑后的塞利克西血漿濃度曲線?？梢宰⒁獾綄τ诨鞈乙憾?，在給藥后僅僅15分鐘內(nèi)就能獲得高于300ng/ml的血漿濃度，而對于商品化的膠囊劑而言，需要2小時才能達到這一濃度。因此，從混懸液中吸收塞利克西遠遠快于從膠囊劑中吸收。與膠囊劑3.86小時的Tmax相比，所計算的混懸液的Tmax為0.88小時(即53分鐘)。與膠囊劑548mg/ml的Cmax相比，該混懸液的Cmax為703ng/ml。對用24小時內(nèi)血漿濃度的積分函數(shù)而測定的總生物利用度，即曲線下面積、或AUC0-24h而言，兩種制劑所得結(jié)果相似。
在進行1-4的治療給藥后12小時內(nèi)疼痛緩解的平均得分見圖2?？梢钥闯雠c安慰劑(治療4)相比，1-3的治療都給出了疼痛的持續(xù)緩解；在給藥后24小時治療1-3仍能確實地緩解疼痛(圖2中沒有表示出來)。
在圖3中可更清楚的看出在給藥后前兩個小時內(nèi)的疼痛緩解進展。可以看出，相對于安慰劑(治療4)而言，塞利克西200mg的混懸液(治療3)在給藥后早至15分鐘內(nèi)就表現(xiàn)出了改進的疼痛緩解作用。最明顯的跡象是布洛芬400mg的膠囊劑(治療2)在給藥后30分鐘才出現(xiàn)比用安慰劑時所觀察到的疼痛緩解作用更大的作用，最明顯的跡象是塞利克西200mg的膠囊劑(治療1)在給藥后45分鐘才出現(xiàn)比用安慰劑時所觀察到的疼痛緩解作用更大的作用。
在30分鐘時，第一次發(fā)現(xiàn)塞利克西混懸液(治療3)的疼痛緩解評估得分接近2，而布洛芬膠囊(治療2)在給藥后1小時和塞利克西膠囊(治療1)在給藥后1.5-2小時才接近2。在包括給藥后1小時在內(nèi)的所有時間內(nèi)，用塞利克西混懸液所獲得的疼痛緩解得分顯著優(yōu)于用布洛芬膠囊所獲得的結(jié)果。
所記錄的病人止痛開始的平均時間對于塞利克西混懸液而言為19分鐘，對于布洛芬膠囊劑而言為28分鐘，對于塞利克西而言為40分鐘，對于安慰劑而言＞24小時。
本實施例所報道的研究結(jié)果清楚地表明了通過改變劑型可以獲得與這里所描述的藥代動力學曲線相一致的塞利克西的快速吸收，并且用這種藥物可獲得令人吃驚的疼痛缺失快速起效，并且可以獲得與標準布洛芬制劑相等的效果或超出標準布洛芬制劑的效果。
實施例2塞利克西溶液制劑，sf-1，被配制成具有表2所列組成的制劑。表2塞利克西溶液制劑SF-1的組成(mg/g)
分別將1克SF-1制劑單獨裝入各個硬明膠膠囊(Capsugel)中形成試驗組合物1。
為了進行比較，用如下的方法配制塞利克西混懸液A.將5.0g吐溫80加入容量瓶中。
B.向其中加入乙醇(至100ml)，形成混合物，并對該混合物進行攪拌以形成均勻的溶液。
C.將5ml的該均勻溶液等分物轉(zhuǎn)移到另一個包含200mg塞利克西的燒瓶中形成預混合物。
D.將75ml蘋果汁加入到該預混合物中形成塞利克西混懸液中間體。
E.將該塞利克西混懸液中間體靜置5分鐘，然后振蕩形成進行比較所用的塞利克西混懸液。
在一項24名個體、隨機、四周期、對稱、交叉研究中對人類個體進行研究，將用試驗組合物1進行給藥所得的生物利用度參數(shù)與用上述塞利克西對照混懸液所得的結(jié)果和用商品化的塞利克西(Pharmacia的Celebrex)200mg膠囊所得的結(jié)果進行比較。研究持續(xù)時間約為15天，并且在第1、5、9和12天隨機給個體服用4種劑型中的每一種；在進行各給藥之前使個體禁食8小時，并使之飲用180ml的水。在給藥前和給藥后15、30、45分鐘和1、1.5、2、3、4、6、8、12和24小時測定各個體的血漿水平。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中的標準方法用所得數(shù)據(jù)來計算Cmax和AUC。各試驗中所服用的攝取物如圖4所示。組合物1所產(chǎn)生的Cmax比服用塞利克西對照混懸液或商品化的塞利克西膠囊劑所產(chǎn)生的Cmax高2.5倍。服用試驗組合物1所產(chǎn)生的AUC比服用作為比較的塞利克西混懸液所得的結(jié)果高43％，服用試驗組合物1所產(chǎn)生的Tmax基本與服用作為比較的塞利克西混懸液所得的結(jié)果相似。
實施例3用如下的方法配制兩種塞利克西/咖啡因混懸液。
1.將PVP(K30)加入到水中形成11.25mg PVP/ml溶液的PVP溶液；分別取出兩份12ml的該PVP溶液并將其分別放于容器中(A和B)。
2.將180mg的咖啡因等分物加入到容器A中并向容器B中加入900mg的咖啡因等分物，分別形成咖啡因混懸液A和B；對這兩種咖啡因混懸液都進行超聲處理。
3.將塞利克西混懸液(在水中)配制成包含30％塞利克西和濃度為11.25mg PVP/ml溶液的PVP(K30)的混懸液；用Dynomill將該塞利克西混懸液進行濕法研磨以形成磨細的塞利克西混懸液。
4.各取兩份6ml磨細的塞利克西混懸液，分別將其加入到咖啡因混懸液A和B中分別形成塞利克西/咖啡因混懸液A和B。
實施例4用如下的方法配制兩種固體塞利克西/咖啡因組合物。
1.各取15ml實施例3的塞利克西/咖啡因混懸液A和B并將其分別放入到空的容器中。
2.在攪拌下分別向各容器中加入乳糖(1.5g)和15mg的十二烷基硫酸鈉以分別形成混懸液A和B的中間體。
3.根據(jù)如下的過程，用由帶有霧化空氣供給系統(tǒng)的氣刷噴霧槍所組成的裝置在10PSI下分別將混懸液A和B的中間體進行噴霧干燥。
(a)將該噴霧槍定位在離玻璃板約6英寸的位置上。
(b)將被加熱了的干空氣(從熱的噴槍中)供給到該玻璃板的表面上以得到約39-41℃的板溫度。
(c)將15ml的混懸液中間體用流速恒定的注射泵以0.4-1.0g/分鐘的速率傳送到該噴霧槍中；(d)收集玻璃板上的塞利克西/咖啡因組合物固體，然后將其用單刃刀片刮下并將其收集到小瓶中。
實施例5用如下的方法配制兩種塞利克西/咖啡因混懸液。
1.將PVP(K30)加入到水中形成11.25mg PVP/ml溶液的PVP溶液；分別取出兩份12ml的該PVP溶液并將其分別放于容器中(A和B)。
2.將180mg的咖啡因等分物加入到容器A中并向容器B中加入900mg的咖啡因等分物，分別形成咖啡因混懸液A和B；對這兩種咖啡因混懸液都進行超聲處理。
3.將塞利克西混懸液(在水中)配制成包含30％塞利克西和濃度為11.25mg PVP/ml溶液的PVP(K30)的混懸液；用Dynomill將該塞利克西混懸液進行濕法研磨以形成磨細的塞利克西混懸液。
4.各取兩份6ml磨細的塞利克西混懸液，分別將其加入到咖啡因混懸液A和B中分別形成塞利克西/咖啡因混懸液A和B。
實施例6用如下的方法配制兩種固體塞利克西/咖啡因組合物。
1.各取15ml實施例5的塞利克西/咖啡因混懸液A和B并將其分別放入到空的容器中。
2.在攪拌下分別向各容器中加入乳糖(1.5g)和15mg的十二烷基硫酸鈉以分別形成混懸液A和B的中間體。
3.根據(jù)如下的過程，用由帶有霧化空氣供給系統(tǒng)的氣刷噴霧槍所組成的裝置在10PSI下分別將混懸液A和B的中間體進行噴霧干燥。
(a)將該噴霧槍定位在離玻璃板約6英寸的位置上。
(b)將被加熱了的干空氣(從熱的噴槍中)供給到該玻璃板的表面上以得到約39-41℃的板溫度。
(c)將15ml的混懸液中間體用流速恒定的注射泵以0.4-1.0g/分鐘的速率傳送到該噴霧槍中；(d)收集玻璃板上的塞利克西/咖啡因組合物固體，然后將其用單刃刀片刮下并將其收集到小瓶中。
權(quán)利要求
1.一種治療方法，該方法包括給需要止痛的哺乳動物個體口服疼痛緩解有效量的包含塞利克西的組合物，塞利克西的配制方式使得當根據(jù)標準藥代動力學實踐對禁食的人進行試驗時可提供一種在口服給藥后不超過約30分鐘內(nèi)能達到至少約250ng/ml的濃度的塞利克西血漿濃度曲線。
2.一種快速緩解有需要的哺乳動物個體的疼痛的治療方法，該方法包括給個體口服一種包含置于一種制劑中的塞利克西的組合物，其在口服給藥后不超過約30分鐘內(nèi)提供至少約250ng/ml的能有效緩解疼痛的血漿濃度。
3.一種對有需要的哺乳動物個體進行止痛治療方法，該方法包括給個體口服一種包含置于一種制劑中的塞利克西的組合物，其在口服給藥后不超過約30分鐘內(nèi)提供可檢測到的疼痛緩解。
4.一種如權(quán)利要求3所述的方法，其中該塞利克西制劑在口服后不超過約15分鐘內(nèi)可提供一種可檢測到的疼痛緩解。
5.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的方法，其中該組合物是以能提供約50至約400mg的塞利克西的量進行給藥的。
6.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的方法，其中該組合物是以能提供約100至約275mg的塞利克西的量進行給藥的。
7.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的方法，其中所說的哺乳動物個體是人類個體。
8.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的方法，其中在口服后不超過約30分鐘內(nèi)能達到至少約300ng/ml的塞利克西血漿濃度。
9.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的方法，其中在口服后不超過約30分鐘內(nèi)能達到至少約400ng/ml的塞利克西血漿濃度。
10.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的方法，其中在口服后不超過約15分鐘內(nèi)能達到至少約250ng/ml的塞利克西血漿濃度。
11.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的方法，其中在口服后不超過約15分鐘內(nèi)能達到至少約300ng/ml的塞利克西血漿濃度。
12.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的方法，其中對塞利克西進行配制以使其表現(xiàn)出的Tmax不超過約1.25小時。
13.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的方法，其中對塞利克西進行配制以使其表現(xiàn)出的Tmax不超過約1小時。
14.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的方法，其中對塞利克西進行配制以使其所表現(xiàn)出的Tmax不超過標準的塞利克西商業(yè)化制劑所表現(xiàn)出的Tmax的的50％。
15.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的方法，其中對塞利克西進行配制以使其所表現(xiàn)出的Tmax不超過標準的塞利克西商業(yè)化制劑所表現(xiàn)出的Tmax的約33％。
16.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的方法，其中對塞利克西進行配制以使其所表現(xiàn)出的Tmax不超過標準的塞利克西商業(yè)化制劑所表現(xiàn)出的Tmax的約25％。
17.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的方法，其中將塞利克西配制成分散在液體介質(zhì)中的超細分散體或溶液。
18.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的方法，其中將塞利克西配制成D90粒度小于約10μm的固體顆粒。
19.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的方法，其中將塞利克西配制成D90粒度小于約2μm的固體顆粒。
20.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的方法，其中將塞利克西配制成D90粒度小于約1μm的固體顆粒。
21.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的方法，其中將塞利克西配制成重均粒度為約100nm至約800nm的固體顆粒。
22.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的方法，其中將塞利克西配制成重均粒度為約150nm至約600nm的固體顆粒。
23.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的方法，其中將塞利克西配制成重均粒度為約200nm至約400nm的固體顆粒。
24.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的方法，其中將塞利克西配制成D25粒度為約450nm至約1000nm的固體顆粒。
25.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的方法，其中將塞利克西配制成其中約25重量％至100重量％的固體顆粒的粒度為約450nm至約1000nm的固體顆粒。
26.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的方法，其中將塞利克西配制成重均粒度約為450nm至約1000nm的固體顆粒。
27.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的方法，其中塞利克西是通過將塞利克西溶解于適宜的溶劑中并將所得溶液加入到水性液體中形成細混懸液來進行配制的，并且其中將該混懸液在配制后不超過約15分鐘內(nèi)給予個體。
28.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的方法，其中的塞利克西被配制成在可藥用溶劑中的溶液的形式。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所說的溶劑是聚乙二醇。
30.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所說的塞利克西制劑被包封成具有膠囊壁的單元劑型。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所說的膠囊壁包含明膠。
32.如權(quán)利要求所述的方法，其中所說的膠囊壁包含羥丙基甲基纖維素。
33.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的方法，該方法包括與一種或多種選自類阿片物質(zhì)和其它鎮(zhèn)痛劑的藥物聯(lián)合進行治療。
34.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的方法，該方法包括與選自可待因、哌替啶、嗎啡以及它們的衍生物的類阿片物質(zhì)聯(lián)合進行治療。
35.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的方法，其中的個體患有頭痛或偏頭痛，并且還給該個體口服一種血管調(diào)節(jié)劑，塞利克西組合物和血管調(diào)節(jié)劑是以有效緩解頭痛或偏頭痛的總量和相對量進行給藥的。
36.如權(quán)利要求35所述的方法，其中的血管調(diào)節(jié)劑與塞利克西組合物共同配制。
37.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的方法，其中的個體患有頭痛或偏頭痛，并且還給該個體口服一種烷基黃嘌呤化合物，塞利克西組合物和烷基黃嘌呤化合物是以有效緩解頭痛或偏頭痛的總量和相對量進行給藥的。
38.如權(quán)利要求37所述的方法，其中的烷基黃嘌呤化合物與塞利克西組合物共同配制。
39.如權(quán)利要求37所述的方法，其中的黃嘌呤化合物選自咖啡因、茶堿和可可堿。
40.如權(quán)利要求37所述的方法，其中的烷基黃嘌呤化合物是咖啡因。
41.塞利克西在制備用于快速緩解疼痛的藥物中的用途方法，該塞利克西的配制方式使得當根據(jù)標準藥代動力學實踐以緩解疼痛的有效量對禁食的人進行試驗時可提供一種在口服給藥后不超過約30分鐘內(nèi)能達到至少約250ng/ml的濃度的塞利克西血漿濃度曲線。
42.一種包含重均粒度為約100nm至約800nm的塞利克西固體顆粒制劑的藥物組合物。
43.一種用于口服給藥于需要止痛的哺乳動物個體的組合物，該組合物包含緩解疼痛有效量的塞利克西，該塞利克西的配制方式使得當根據(jù)標準藥代動力學實踐對禁食的人進行試驗時可提供一種在口服給藥后不超過約30分鐘內(nèi)能達到至少約250ng/ml的濃度的塞利克西血漿濃度曲線。
44.一種快速緩解有需要的哺乳動物個體的疼痛的組合物，該組合物包含含有塞利克西的口服制劑，其在口服給藥后不超過約30分鐘內(nèi)能提供至少約250ng/ml的能緩解疼痛的有效血漿濃度。
45.一種用于有需要的哺乳動物個體的止痛組合物，該組合物包含口服制劑，其在口服給藥后不超過約30分鐘內(nèi)能提供可檢測到的疼痛緩解。
46.如權(quán)利要求45所述的組合物，其中在口服給藥后不超過約15分鐘內(nèi)能提供可檢測到的疼痛緩解。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種快速緩解哺乳動物個體，優(yōu)選人的疼痛的方法。該方法包括給個體口服緩解疼痛有效量的包含塞利克西的組合物，該塞利克西的配制方式使得當根據(jù)標準藥代動力學實踐對禁食的人進行試驗時可提供一種在口服給藥后不超過約30分鐘內(nèi)能達到至少約250ng/ml的濃度的塞利克西血漿濃度曲線。
文檔編號A61K9/50GK1444478SQ01813357
公開日2003年9月24日 申請日期2001年5月25日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月26日
發(fā)明者A·卡林, P·高, A·布魯格爾, F·哈桑, J·福爾貝斯 申請人:法馬西亞公司