專利名稱：制備芳基乙酰基氨基噻唑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備5-(2-噁唑基烷硫基)-2-芳基乙?；被邕蚝皖愃莆铮蕾嚰?xì)胞周期蛋白的激酶抑制劑的新方法。
式I的5-(2-噁唑基烷硫基)-2-芳基乙?；被邕蚧衔锘蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽為新的、有效的依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶(cdks)抑制劑， 其中R1、R2、R4、R5、R6、R8、R9、R12和R13每個(gè)獨(dú)立為氫、烷基、芳基或雜芳基；R3、R7、R10和R11每個(gè)獨(dú)立為氫、烷基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基或烷氧基；和X為CH或N。它們?cè)谥委熢錾约膊?，例如癌癥、炎癥、自體免疫性疾病如關(guān)節(jié)炎、病毒性疾病、真菌性疾病、化療導(dǎo)致的禿頭癥、神經(jīng)退化性疾病如早老性癡呆和心血管疾病中是有用的。更具體地說(shuō)，式I化合物用于治療各種癌癥如膀胱、乳腺、結(jié)腸、腎臟、肝臟和肺的癌癥。
已經(jīng)闡述了5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑的制備，它為式I的5-(2-噁唑基烷硫基)-2-芳基乙酰基氨基噻唑合成中的關(guān)鍵中間體(K.S.Kim等，WO 9924416，1999年5月20號(hào)和相應(yīng)的美國(guó)專利號(hào)6,040,321)。
以前從苯基乙酸乙酯用四步制備4-甲酰基苯基乙酸，其總產(chǎn)率＜15％(J.W.Baker等，J.Chem.Soc.1956，404)。
先前也在文獻(xiàn)中(J.W.Tilley等，J.Med.Chem.1991，34，1125；A.Cerri等，J.Heterocycl.Chem.1993，30，1581)報(bào)道用鈀催化劑使4-溴苯基乙酸或酯與丙烯酸烷基酯反應(yīng)，得到4-(2-烷氧基羰基乙烯基)苯基乙酸或酯。也曾經(jīng)報(bào)道(G.Cainelli等，synthesis，1989，47；D.G.Lee等，Can.J.Chem.1972，50；D.G.Lee等，Liebigs Ann.Chem.1993，503；S.Antus等，Liebigs Ann.Chem.1993，105)氧化β-芳基丙烯酸酯得到芳基醛。
本發(fā)明涉及制備5-(2-噁唑基烷硫基)-2-芳基乙?；被邕蚝皖愃莆锏男碌挠行Х椒?。該方法包括制備甲?；蓟宜岬男虏呗?，所述甲?；蓟宜崾呛铣?-(2-噁唑基烷硫基)-2-芳基乙酰基氨基噻唑和類似物，依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶抑制劑的關(guān)鍵中間體。
本發(fā)明涉及新的、更有效的制備甲?；蓟宜岬姆椒ǎ黾柞；蓟宜嵊糜诤铣?-(2-噁唑基烷硫基)-2-芳基乙?；被邕蚝皖愃莆铮蕾嚰?xì)胞周期蛋白的激酶抑制劑。本方法包括使鹵代芳基乙酸或酯II與烯烴III反應(yīng)得到乙烯基芳基乙酸或酯IV。用一種氧化劑氧化IV得到甲酰基芳基乙酸或酯V。與以前采用四步并且產(chǎn)率低于15％的方法比較，本發(fā)明的方法僅僅用兩步可獲得甲酰基乙酸或酯并且產(chǎn)率明顯更高。
隨后使甲?；蓟宜峄蝓與5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑VI偶合產(chǎn)生酰胺VII。用胺還原氨化酰胺VII得到5-(2-噁唑基烷硫基)-2-(氨基烷基)芳基乙酰基氨基噻唑I，依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶抑制劑。
作為選擇，可通過(guò)鹵代烷基芳基乙酸VIII與5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑VI偶合，隨后用胺使產(chǎn)生的酰胺IX氨基分解制備式I化合物。
上述反應(yīng)在以下流程中闡述。流程1 在流程1的式I-IX中，采用以下術(shù)語(yǔ)R、R1、R2、R4、R5、R6、R8、R9、R12和R13每個(gè)獨(dú)立為氫、烷基、芳基或雜芳基；R3、R7、R10和R11每個(gè)獨(dú)立為氫、烷基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基或烷氧基；W為鹵素或磺酸基(RSO2O-，CF3SO2O-等)；X為CH或N；Y為CHO、C(O)R、COOR、CONRR1、CN、NO2、SO2OR或SO2NRR1；和Z為鹵素、CHO、C(O)R、COOR、CONRR1、CN、NO2、SO2OR或SO2NRR1。
以下列出用于描述包括在本發(fā)明方法中的化合物的各種術(shù)語(yǔ)的定義。當(dāng)它們個(gè)別地或作為較大基團(tuán)的部分用于整篇說(shuō)明書時(shí)，這些定義適用于所述術(shù)語(yǔ)(除非另外物別說(shuō)明)。應(yīng)該注意，任何具有不飽和價(jià)的雜原子都假定具有氫原子以飽和化合價(jià)。
術(shù)語(yǔ)“烷基”或“烷”(即烷基的派生詞)指含有1到12個(gè)碳原子的基團(tuán)衍生的任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的單價(jià)烷烴(飽和烴)，該基團(tuán)當(dāng)取代時(shí)，可用多至四個(gè)取代基組在任何可以利用的連接位置上取代烷基基團(tuán)。烷基基團(tuán)的實(shí)例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。所述烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素或如三氟甲基、4，4-二甲基戊基、2，2，4-三甲基戊基等的烷基基團(tuán)取代。
術(shù)語(yǔ)“芳基”或由此派生的術(shù)語(yǔ)指含有6到30個(gè)碳原子單環(huán)或雙環(huán)的芳香環(huán)，如苯基、取代的苯基等，以及稠合的基團(tuán)如萘基、菲基等。因此一個(gè)芳基基團(tuán)至少含有一個(gè)具有6個(gè)原子的環(huán)，此類環(huán)最多存在5個(gè)，其中含有最多22個(gè)或30個(gè)原子，取決于在碳原子或適宜的雜原子之間的任意更迭(共振)雙鍵。芳基基團(tuán)的實(shí)例包括，但不限于，苯基、萘基、蒽基、聯(lián)苯基等。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”或“鹵代”指氯、溴、氟或碘，溴為優(yōu)選的鹵素。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”指具有5或6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)芳香烴基團(tuán)，或具有8到10個(gè)原子，含有至少一個(gè)雜原子，O、S或N的雙環(huán)芳香基團(tuán)，其中碳或氮原子是連接點(diǎn)并且其中一個(gè)或兩個(gè)另外的碳原子任選被選自O(shè)或S的雜原子所代替，并且其中1到3個(gè)另外的碳原子任選被氮雜原子所代替，如此中所述，所述雜芳基基團(tuán)被任選取代。示例性雜芳基基團(tuán)包括，但不限于，噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、噻唑基、噁唑基、三唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑級(jí)、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基氮雜基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、苯并呋咱基等。所述的雜芳基可任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)包括，但不限于，鹵素、烷基、烷氧基、羥基、羧基、氨基甲?；⑼檠趸驶?、三氟甲基、環(huán)烷基、硝基、氰基、氨基、烷基S(O)m(其中m＝0、1或2)、硫羥基等。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”指那些不顯著地或相反地影響所述化合物藥學(xué)性質(zhì)，如毒性、功效等的生物活性化合物的鹽，并包括那些常規(guī)上用于制藥工業(yè)的鹽。鹽的適宜例子包括，但不限于，那些與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸形成的鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等。特別是對(duì)于本發(fā)明的中間體化合物，所述鹽也包括不適于藥學(xué)用途，但可以用于其它方面的鹽，例如游離的活性化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的分離與純化。
本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)體預(yù)期以混合物或以純的或基本純的形式存在。用于本發(fā)明方法的化合物的定義包括所有可能的立體異構(gòu)體及它們的混合物。該定義還包括外消旋形式和具有特殊活性的分離的光學(xué)異構(gòu)體。所述外消旋形式可通過(guò)物理方法如非對(duì)映衍生物的分級(jí)結(jié)晶、分離或結(jié)晶拆分或通過(guò)手性柱層析拆分。通過(guò)常規(guī)的方法如與一種光學(xué)活性酸形成鹽隨后結(jié)晶可由所述外消旋體獲得單一的光學(xué)異構(gòu)體。
應(yīng)該理解式I化合物和所述中間體化合物的溶劑合物(如水合物)也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。溶劑合物的方法通常是本領(lǐng)域已知的。因此，本發(fā)明方法中使用的所述化合物可以為游離的形式或水合物的形式。
如流程1中所述，制備5-(2-噁唑基烷硫基)-2-芳基乙酰基氨基噻唑和類似物的方法包括以下轉(zhuǎn)化(a)在鈀催化劑的存在下、在適宜的溶劑或溶劑混合物中，使鹵代芳基乙酸酯II與烯烴III反應(yīng)，得到一種乙烯基取代的芳基乙酸酯IV如乙烯基芳基乙酸酯。
應(yīng)該理解，對(duì)于本發(fā)明的目的，術(shù)語(yǔ)“鹵代芳基乙酸酯”包括鹵代芳基乙酸和酯兩種。另外，一種磺酸酯如RSO2O-(其中R為烷基、芳基或雜芳基)、CF3SO2O-等可以取代起始化合物的芳基乙酸酯或芳基乙酸中的鹵素。優(yōu)選的鹵代芳基乙酸酯為鹵代芳基乙酸，如溴苯基乙酸例如，4-溴苯基乙酸為最優(yōu)選。所述鏈烯包括烯烴和由烯烴衍生的聚合物如丙烯酸乙酯或甲酯。所述鈀催化劑包括，但不限于，乙酸鈀或二乙酸鈀、鹵化鈀等，優(yōu)選二乙酸鈀?？刹捎闷渌臉?biāo)準(zhǔn)催化劑，盡管常規(guī)很少使用。對(duì)于鈀催化劑也可采用一種常規(guī)的配基如三烷基或三芳基膦。適宜的溶劑包括如烴、醚、酰胺，例如二甲基甲酰胺(“DMF”)、酮等的溶劑或它們的混合物，優(yōu)選酰胺如DMF。
(b)使乙烯基取代的芳基乙酸酯IV，如在步驟(a)中獲得的乙烯基芳基乙酸酯與一種氧化劑在適宜的溶劑或溶劑混合物中反應(yīng)，得到一種甲酰基芳基乙酸酯V。
所述氧化劑包括，但不限于，O3、KMnO4、NaIO4/OsO4等，優(yōu)選NaIO4/OsO4。適宜的溶劑包括諸如烴、醚、酯、酰胺等的溶劑、它們的混合物，或它們的水混合物，優(yōu)選醚和水混合物。
例如，通過(guò)一種試劑如四氧化鋨與高碘酸鈉在二噁烷/水的混合物中使式IV的雙鍵氧化裂解，得到所需的乙烯基取代的芳基乙酸或芳基乙酸酯，如甲酰基苯基乙酸或甲?；交宜狨?。
(c)在一種偶合試劑的存在下、在適宜的溶劑或溶劑混合物中，使在步驟(b)中獲得的甲酰基芳基乙酸酯V與5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑化合物VI反應(yīng)得到酰胺VII。
所述5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑包括5-(5-取代的-2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑化合物，優(yōu)選5-(5-叔丁基-2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑。所述偶合試劑包括，但不限于，碳化二亞胺、鹵代甲酸酯、亞硫酰鹵等，優(yōu)選亞硫酰鹵。適宜的溶劑包括非質(zhì)子傳遞溶劑如烴、鹵代烴、醚、酯等，優(yōu)選鹵代烴如二氯甲烷。
(d)在一種還原劑的存在下、在適宜的溶劑或溶劑混合物中，使在步驟(c)獲得的酰胺VII與一種胺反應(yīng)，得到5-(2-噁唑基烷硫基)-2-(氨基烷基)芳基乙?；被邕騃。
用于反應(yīng)(d)的胺包括伯胺和仲胺，優(yōu)選脂族伯胺。所述還原劑包括，但不限于，NaBH4、NaBH(OAc)3、Et3SiH/TFA等，優(yōu)選NaBH(OAc)3。適宜的溶劑包括烴、鹵代烴、醚、酯等，或它們的混合物，優(yōu)選醚如四氫呋喃(“THF”)。
作為選擇，可通過(guò)以下方法制備式I化合物(c′)在一種偶合試劑的存在下和在適宜的溶劑或溶劑混合物中，使鹵代烷基芳基乙酸酯VIII與一種5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑化合物VI反應(yīng)得到一種酰胺IX。
所述5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑包括5-(5-取代的-2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑化合物，優(yōu)選5-(5-叔丁基-2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑。所述偶合試劑包括，但不限于，碳化二亞胺、鹵代甲酸酯、亞硫酰鹵等，優(yōu)選前者，如烷基碳化二亞胺。適宜的溶劑包括非質(zhì)子傳遞溶劑如烴、鹵代烴、醚、酯等，優(yōu)選鹵代烴如二氯甲烷。
例如，用5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑VI處理鹵代烷基芳基乙酸酯或鹵代烷基芳基乙酸VIII如鹵代烷基苯基乙酸酯或鹵代烷基苯基乙酸，得到一種鹵代烷基取代的苯基乙酰胺IX。
(d′)使在步驟(c′)獲得的酰胺IX與一種胺在適宜的溶劑或溶劑混合物中反應(yīng)，得到5-(2-噁唑基烷硫基)-2-(氨基烷基)芳基乙?；被邕騃。
用于反應(yīng)(d′)的胺包括伯胺和仲胺，優(yōu)選脂族伯胺。適宜的溶劑包括烴、鹵代烴、醚、酯、酰胺等，優(yōu)選酰胺如DMF。
例如，在氰基氫硼化鈉或氫的存在下，在還原胺化作用的條件下，在催化劑的存在下，與一種伯胺或仲胺反應(yīng)得到式I化合物。
作為選擇，在適宜的溶劑或溶劑混合物如醚中，式VII的醛可與一種有機(jī)金屬試劑如溴化甲基鎂反應(yīng)，得到一種醇的衍生物。用一種氯化劑如亞硫酰氯將所述醇衍生物轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的鹵化物如氯化物。然后在一種適宜的溶劑如乙醇中，通過(guò)與過(guò)量的伯或仲胺反應(yīng)，將所述鹵化物的化合物如氯化物的化合物轉(zhuǎn)化為式I化合物。
流程1的起始化合物為商業(yè)上可以獲得的或可通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法制備。
為了進(jìn)一步闡述流程1，一種制備甲?；交宜岬姆椒ㄓ糜诤铣?-(5-叔丁基-2-噁唑基甲硫基)-2-[(氨基甲基)苯基-乙酰基]氨基噻唑及其類似物，例如，以鹵代苯基乙酸II如溴苯基乙酸(R＝R1＝R2＝R3＝H，X＝Br)與丙烯酸烷基酯III如丙烯酸乙酯(R4＝Z＝H，Y＝CO2Et)反應(yīng)起始，得到(2-乙氧基羰基)乙烯基苯基乙酸IV(R＝R1＝R2＝R3＝R4＝Z＝H，Y＝CO2Et)。用一種適宜的氧化劑氧化IV得到甲?；交宜酼(R＝R1＝R2＝R3＝R4＝H)。使V與5-(5-叔丁基-2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑VI(R6＝R7＝R8＝R9＝R10＝H，R11＝叔丁基)偶合產(chǎn)生酰胺VII(R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝R7＝R8＝R9＝R10＝H，R11＝叔丁基)。用胺的還原胺化VII得到5-(5-叔丁基-2-噁唑基烷硫基)-2-(氨基甲基)苯基-乙?；被邕騃，依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶抑制劑。作為選擇，可通過(guò)鹵代烷基苯基乙酸VIII如溴甲基苯基乙酸(R＝R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H)與5-(5-叔丁基-2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑VI偶合，隨后用胺使產(chǎn)生的酰胺IX氨基分解制備式I化合物。
以下實(shí)施例證實(shí)本發(fā)明的某些方面?？墒?，應(yīng)該理解，至于本發(fā)明的條件和范圍，這些實(shí)施例僅僅闡述而不意味著是完全的。應(yīng)該理解當(dāng)給出了典型的反應(yīng)條件(如溫度、反應(yīng)時(shí)間等)時(shí)，也可使用規(guī)定范圍的上限或下限條件，盡管一般較不方便。所述實(shí)施例在室溫(大約23℃到28℃)和大氣壓下進(jìn)行。所有部分和百分比在此以重量為基礎(chǔ)并且所有的溫度用攝氏溫度表達(dá)，除非另外說(shuō)明。
從以下非限制性的實(shí)施例可以獲得對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步理解。
實(shí)施例1A.制備4-[2-(乙氧基羰基)乙烯基]苯基乙酸 在室溫、氮?dú)庀?，向在園底燒瓶中的4-溴苯基乙酸(43.0g，200mmol)的二甲基甲酰胺(400ml)攪拌溶液中加入丙烯酸乙酯(43.3ml，400mmol)、二乙酸鈀(0.90g，4mmol)、三苯基膦(2.10g，8mmol)和二異丙基乙胺(87.2ml，500mmol)。將該反應(yīng)混合物加熱到100℃43小時(shí)，冷卻到室溫并加入鹽酸(1N，1L)。向該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(500ml)，用乙酸乙酯(2×500ml)提取該水層，并用鹽酸(1N，500ml)、水(500ml)和飽和的氯化鈉溶液(250ml)洗滌合并的有機(jī)層，然后經(jīng)硫酸鈉干燥、過(guò)濾并在真空下蒸發(fā)，得到為順式和反式異構(gòu)體的混合物的標(biāo)題化合物(46.9g，100％)。
實(shí)施例2B.制備4-甲?；交宜?向?qū)嵤├?的標(biāo)題化合物(46.9g，200mmol)在二噁烷(500ml)和水(500ml)中的攪拌溶液中加入四氧化鋨(0.5g，4％在水中)，隨后加入高碘酸鈉(85.56g，400mlmmol)。用HPLC監(jiān)測(cè)該反應(yīng)混合物，攪拌1小時(shí)并加入N-甲基嗎啉(1.0g)，隨后在另外的16小時(shí)后加入另外的四氧化鋨(1.0g)。在室溫下攪拌4小時(shí)后，加入另外的高碘酸鈉(40g)，攪拌該反應(yīng)21小時(shí)，過(guò)濾并用乙酸乙酯(500ml)洗滌該濾餅。分離該相，用乙酸乙酯(500ml)提取該水層，用鹽酸(30ml)酸化留下的水層，用乙酸乙酯(500ml)提取，并用水(500ml)、飽和的氯化鈉溶液(250ml)洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并在真空下蒸發(fā)溶劑。用甲基叔丁基醚(50ml)研磨該濕的固體并且向該產(chǎn)生的漿狀物中加入戊烷(100ml)。過(guò)濾該漿狀物，用戊烷(2×25ml)洗滌該固體產(chǎn)品并干燥得到標(biāo)題化合物(12.4g，38％)。HPLC2.19分鐘(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分鐘，4ml/分鐘，在220nm處監(jiān)測(cè))。1H NMR(d6-DMSO)δ9.99(s，1H)，7.85-7.87(d，2H)，7.49-7.51(d，2H)，3.72(s，3H).
實(shí)施例3C.制備5-(5-叔丁基-2-噁唑基烷硫基)-2-(4-甲?；交?乙?；被邕?在0℃下，將草酰氯(2.0M在二氯甲烷中，9.1ml，18.2mmol，3eq)緩慢地加入到實(shí)施例2的標(biāo)題化合物(2.0g，12.2mmol，2eq)的二氯甲烷溶液中。將所產(chǎn)生的含有反應(yīng)混合物的酰基氯滴加到2-氨基-5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫代]噻唑(1.64g，6.09mmol)和三乙胺(3.2ml)的二氯甲烷溶液中。在0℃攪拌該反應(yīng)物5分鐘。然后讓其溫?zé)嶂潦覝亍?0分鐘后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液與二氯甲烷(220ml)，用飽和的碳酸氫鈉水溶液、0.1N HCl、飽和NaCl洗滌有機(jī)提取物，并經(jīng)硫酸鎂干燥。在真空下濃縮得到一種棕色的油狀物，用己烷隨后用乙酸乙酯研磨該油狀物，得到1.03g淡黃色固體。通過(guò)在硅膠上快速層析，用50-60％在己烷中的乙酸乙酯進(jìn)行梯度洗脫，從該濾液中獲得另外的1.02g物質(zhì)，總共得到2.05g(81％)標(biāo)題化合物。HPLC97％3.90分鐘(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分鐘，4ml/分鐘，在220nm處監(jiān)測(cè))。
實(shí)施例4D.制備5-(5-叔丁基-2-噁唑基烷硫基)-2-[4-(3-羥基-2，2-二甲基丙基氨基甲基)苯基]乙?；被邕?向溶解于20ml四氫呋喃并冷卻到0℃的實(shí)施例3的標(biāo)題化合物(1.1g，2.65mmol，1eq)中加入3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇(1.0g，9.7mmol，3.7eq)，隨后加入乙酸(1ml)和三乙酰氧基氫硼化鈉(2.6g，12.3mmol，4.6eq)。在室溫下攪拌該反應(yīng)物1小時(shí)。加入碳酸氫鈉水溶液并用乙酸乙酯提取該混合物。用水洗滌該有機(jī)提取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，并在真空下濃縮。通過(guò)將在二噁烷中的4N HCl加入到一種甲醇溶液中酸化該物質(zhì)。也通過(guò)硅膠快速層析，用10％甲醇的乙酸乙酯與2.7％三乙胺洗脫來(lái)純化該產(chǎn)物，得到530mg(40％)的標(biāo)題化合物，一種米色的固體。HPLC97％3.28分鐘(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分鐘，4ml/分鐘，在220nm處監(jiān)測(cè))。
實(shí)施例5C’.制備5-(5-叔丁基-2-噁唑基烷硫基)-2-(4-溴甲基苯基)乙酰基氨基噻唑 在0℃下，將1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(7.18g，34.8mmol，1.25eq)加入到5-(5-叔丁基-2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑(7.5g，27.8mmol，1eq)和4-溴甲基苯基乙酸(7.97g，34.8mmol，1.25eq)在175ml二氯甲烷中的混合物中。讓該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍Ｔ?0分鐘后，LC/MS指示該反應(yīng)完成，過(guò)濾該混合物并在真空下在20g的硅膠上濃縮。通過(guò)硅膠快速層析純化該物質(zhì)，用60％乙酸乙酯的己烷液洗脫，得到11.5g(83％)的標(biāo)題化合物，一種黃色固體。
在一個(gè)可替代的制備方法中，在氮?dú)?、室溫下，?-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(13.8g，72mmol，2eq)加入到5-(5-叔丁基-2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑(2.0g，7.42mmol，1eq)和4-溴甲基苯基乙酸(2.60g，11.3mmol，1.5eq)在二氯甲烷(30ml)中的混合物中。在1小時(shí)后，用20ml乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)物并用飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×20ml)洗滌。然后，用10％檸檬酸水溶液洗滌該有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空下濃縮，得到一種黃色固體。用乙醚研磨該物質(zhì)得到3.01g(84.4％)標(biāo)題化合物。HPLCR.T.＝3.693分鐘(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分鐘，4ml/分鐘，在220nm處監(jiān)測(cè))。1H NMR(CDCl3)δ 7.37-7.24(m，5H)，6.54(s，1H)，4.47(s，2H)，3.93(s，2H)，3.79(s，2H)，1.27(s，9H).
實(shí)施例6D’.制備5-(5-叔丁基-2-噁唑基烷硫基)-2-[4-(氨基甲基)苯基]-乙?；被邕?將實(shí)施例5的標(biāo)題化合物(70％純度，1.05g，1.53mmol，1eq)溶解于40ml N，N-二甲基甲酰胺中并冷卻到-70℃。加入過(guò)量的液態(tài)氨(6ml)，并在密封該反應(yīng)容器后，讓該混合物溫?zé)嶂潦覝?。?小時(shí)后，用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)物，用水(20ml)和飽和的氯化鈉洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空下濃縮。通過(guò)制備性HPLC純化產(chǎn)生的黃色油狀物，得到270mg(42.4％)的標(biāo)題化合物。HPLCR.T.＝3.17分鐘(YMC S5ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分鐘，4ml/分鐘，在220nm處監(jiān)測(cè))。
為了闡述而不是限制的目的，在前述中已經(jīng)提供了本發(fā)明具體實(shí)施方案的詳細(xì)說(shuō)明。應(yīng)該理解，在本公開(kāi)的基礎(chǔ)上，對(duì)本領(lǐng)域的那些技術(shù)人員而言顯而易見(jiàn)的所有其它的修飾、分支和等價(jià)物都打算包括在如要求保護(hù)的本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種制備具有式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法， 其中R1、R2、R4、R5、R6、R8、R9、R12和R13每個(gè)獨(dú)立為氫、烷基、芳基或雜芳基；R3、R7、R10和R11每個(gè)獨(dú)立為氫、烷基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基或烷氧基；而X為CH或N；所述方法包括步驟(a)在鈀催化劑的存在下、在適宜的溶劑或溶劑混合物中，使具有式II的芳基乙酸酯或芳基乙酸與具有式III的烯烴反應(yīng)形成一種乙烯基取代的芳基乙酸酯或乙烯基取代的芳基乙酸； 式II中R1、R2、R3和X如上所述；R為氫、烷基、芳基或雜芳基；和W為鹵素或磺酸酯； 式III中Y為CHO、C(O)R、COOR、CONRR1、CN、NO2、SO2OR或SO2NRR1；Z為氫、CHO、C(O)R、COOR、CONRR1、CN、NO2、SO2OR或SO2NRR1；和R、R1和R4如上所述；(b)使所述乙烯基取代的芳基乙酸酯或乙烯基取代的芳基乙酸與一種氧化劑在適宜的溶劑或溶劑混合物中反應(yīng)，形成一種甲酰基芳基乙酸酯或甲?；蓟宜峄衔铮?c)在偶合試劑的存在下、在適宜的溶劑或溶劑混合物中，使所述甲?；蓟宜狨セ蚣柞；蓟宜峄衔锱c具有式VI的5-(噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑化合物反應(yīng)形成一種酰胺； 其中R6、R7、R8、R9、R10和R11如上所述；和(d)在還原劑的存在下、在適宜的溶劑或溶劑混合物中，使所述酰胺與胺反應(yīng)形成所述式I化合物。
2.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中在步驟(a)中的所述芳基乙酸酯或芳基乙酸為鹵代芳基乙酸酯或鹵代芳基乙酸。
3.按照權(quán)利要求2所述的方法，其中所述鹵代芳基乙酸為溴代芳基乙酸。
4.按照權(quán)利要求3所述的方法，其中所述溴代芳基乙酸為4-溴代苯基乙酸。
5.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中在步驟(a)中的所述烯烴為丙烯酸烷基酯。
6.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中在步驟(a)中的所述鈀催化劑為乙酸鈀、二乙酸鈀或鹵化鈀。
7.按照權(quán)利要求6所述的方法，其中所述鈀催化劑為二乙酸鈀。
8.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中在步驟(a)中的所述溶劑為烴、醚、酰胺、酮或它們的混合物。
9.按照權(quán)利要求8所述的方法，其中所述溶劑為酰胺并且該酰胺為二甲基甲酰胺。
10.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(a)形成一種乙烯基芳基乙酸酯或乙烯基芳基乙酸。
11.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中在步驟(b)中的所述氧化劑為O3、KMnO4或NaIO4/OsO4。
12.按照權(quán)利要求11所述的方法，其中所述氧化劑為NaIO4/OsO4。
13.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中在步驟(b)中的所述溶劑為烴、醚、酯、酰胺、它們的混合物或它們的含水混合物。
14.按照權(quán)利要求13所述的方法，其中所述溶劑為醚和水的水溶液混合物。
15.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中在步驟(c)中的所述5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑化合物為5-(5-取代的-2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑化合物。
16.按照權(quán)利要求15所述的方法，其中所述的5-(5-取代的-2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑化合物為5-(5-叔丁基-2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑。
17.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中在步驟(c)中的所述偶合試劑為碳化二亞胺、鹵代甲酸酯或亞硫酰鹵。
18.按照權(quán)利要求17所述的方法，其中所述偶合試劑為亞硫酰鹵。
19.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中在步驟(c)中的所述溶劑為烴、鹵代烴、醚、酯或其混合物。
20.按照權(quán)利要求19所述的方法，其中所述溶劑為鹵代烴并且所述鹵代烴為二氯甲烷。
21.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中在步驟(d)中的所述胺為伯胺或仲胺。
22.按照權(quán)利要求21所述的方法，其中所述胺為伯胺并且所述伯胺為脂族伯胺。
23.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中在步驟(d)中的所述還原劑為NaBH4、NaBH(OAc)3或Et3SiH/TFA。
24按照權(quán)利要求23所述的方法，其中所述還原劑為NaBH(OAc)3。
25.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中在步驟(d)中的所述溶劑為烴、鹵代烴、醚、酯或其混合物。
26.按照權(quán)利要求25所述的方法，其中所述溶劑為醚并且所述醚為四氫呋喃。
27.一種制備具有式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法 其中R1、R2、R4、R5、R6、R8、R9、R12和R13每個(gè)獨(dú)立為氫、烷基、芳基或雜芳基；R3、R7、R10和R11每個(gè)獨(dú)立為氫、烷基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基或烷氧基；和X為CH或N；所述方法包括步驟(a)在一種偶合試劑的存在下、在適宜的溶劑或溶劑混合物中，使具有式VIII的烷基芳基乙酸酯或烷基芳基乙酸化合物與具有式VI的5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑化合物反應(yīng)形成一種酰胺；式VIII如下 其中R1、R2、R3、R4、R5和X如上所述；R為氫、烷基、芳基或雜芳基；和W為鹵素或磺酸酯；式VI如下 其中R6、R7、R8、R9、R10和R11如上所述；和(b)在適宜的溶劑或溶劑混合物中，使所述酰胺與胺反應(yīng)形成所述的式I化合物。
28.按照權(quán)利要求27所述的方法，其中在步驟(a)中的所述烷基芳基乙酸酯或烷基芳基乙酸為鹵代烷基芳基乙酸酯或鹵代烷基芳基乙酸。
29.按照權(quán)利要求28所述的方法，其中所述的鹵代烷基芳基乙酸為溴代烷基芳基乙酸。
30.按照權(quán)利要求29所述的方法，其中所述溴代烷基芳基乙酸為溴代甲基苯基乙酸。
31.按照權(quán)利要求27所述的方法，其中在步驟(a)中的所述5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑化合物為一種5-(5-取代的-2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑化合物。
32.按照權(quán)利要求31所述的方法，其中所述的5-(5-取代的-2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑化合物為5-(5-叔丁基-2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑。
33.按照權(quán)利要求27所述的方法，其中在步驟(b)中的所述偶合試劑為碳化二亞胺、鹵代甲酸酯或亞硫酰鹵。
34.按照權(quán)利要求33所述的方法，其中所述的偶合試劑為碳化二亞胺并且該碳化二亞胺為烷基碳化二亞胺。
35.按照權(quán)利要求27所述的方法，其中所述溶劑為烴、鹵代烴、醚、酯或其混合物。
36.按照權(quán)利要求35所述的方法，其中所述溶劑為鹵代烴并且該鹵代烴為二氯甲烷。
37.按照權(quán)利要求27所述的方法，其中在步驟(b)中的所述胺為伯胺或仲胺。
38.按照權(quán)利要求37所述的方法， 其中所述胺為伯胺并且所述伯胺為脂族伯胺。
39.按照權(quán)利要求27所述的方法，其中在步驟(b)中的所述溶劑為烴、鹵代烴、醚、酯、酰胺或其混合物。
40.按照權(quán)利要求39所述的方法，其中所述溶劑為酰胺并且該酰胺為二甲基甲酰胺。
41.一種制備具有式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法 其中R1、R2、R4、R5、R6、R8、R9、R12和R13每個(gè)獨(dú)立為氫、烷基、芳基或雜芳基；R3、R7、R10和R11每個(gè)獨(dú)立為氫、烷基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基或烷氧基；和X為CH或N；所述方法包括步驟(a)在適宜的溶劑或溶劑混合物中，使具有式VII的醛與有機(jī)金屬試劑反應(yīng)形成一種醇衍生物； 其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11和X如上所述(b)使該醇衍生物與鹵化物反應(yīng)；和(c)使該鹵化物的化合物與過(guò)量的伯胺或仲胺在適宜的溶劑或溶劑混合物中反應(yīng)形成所述的式I化合物。
42.按照權(quán)利要求41所述的方法，其中在步驟(a)中的所述有機(jī)金屬試劑為溴化甲基鎂。
43.按照權(quán)利要求41所述的方法，其中在步驟(a)中的所述溶劑為醚。
44.按照權(quán)利要求41所述的方法，其中在步驟(b)中的所述鹵化物為亞硫酰氯。
45.按照權(quán)利要求41所述的方法，其中在步驟(c)中的所述溶劑為乙醇。
46.一種制備甲?；蓟宜狨セ蚣柞；蓟宜岬姆椒ǎ摲椒òㄒ韵虏襟E(a)在一種鈀催化劑的存在下、在適宜的溶劑或溶劑混合物中，使具有式II的鹵代芳基乙酸酯或鹵代芳基乙酸與具有式III的烯烴反應(yīng)，形成一種乙烯基取代的芳基乙酸酯或乙烯基取代的芳基乙酸；式II如下 其中R為氫、烷基、芳基或雜芳基；R1和R2每個(gè)獨(dú)立為氫、烷基、芳基或雜芳基；R3為氫、烷基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基或烷氧基；W為鹵素或磺酸酯；和X為CH或N；式III如下 其中R4為氫、烷基、芳基或雜芳基；Y為CHO、C(O)R、COOR、CONRR1、CN、NO2、SO2OR或SO2NRR1；Z為氫、CHO、C(O)R、COOR、CONRR1、CN、NO2、SO2OR或SO2NRR1；和R和R1如上所述；和(b)使所述乙烯基取代的芳基乙酸酯或乙烯基取代的芳基乙酸與氧化劑在適宜的溶劑或溶劑混合物中反應(yīng)，形成所述的甲?；蓟宜狨セ蚣柞；蓟宜峄衔?。
47.按照權(quán)利要求46所述的方法，其中在步驟(a)中的所述烯烴為丙烯酸烷基酯。
48.按照權(quán)利要求47所述的方法，其中所述丙烯酸烷基酯為丙烯酸乙酯。
49.按照權(quán)利要求46所述的方法，其中在步驟(b)中的所述氧化劑為O3、KMnO4或NaIO4/OsO4。
50.按照權(quán)利要求49所述的方法，其中所述氧化劑為NaIO4/OsO4。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式(I)的5－(2－噁唑基烷硫基)－2－芳基乙?；被邕蚧衔锘蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽的新的、有效的方法，其中R
文檔編號(hào)A61K31/454GK1444583SQ01813364
公開(kāi)日2003年9月24日 申請(qǐng)日期2001年5月2日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月26日
發(fā)明者B·-C·陳, K·S·金, S·D·金巴爾, R·N·米斯拉, J·E·松德恩, R·趙 申請(qǐng)人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司