專(zhuān)利名稱(chēng)：喹啉和喹唑啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新喹啉和喹唑啉衍生物，其可用作神經(jīng)肽Y(NPY)受體配體，特別是神經(jīng)肽Y(NPY)拮抗劑。
本發(fā)明特別涉及式I的化合物 其中R1是烷基，環(huán)烷基，芳烷基或三氟烷基；R2是氫，烷基，烷氧基，羥基，鹵素，三氟烷基，二氟烷氧基或三氟烷氧基；R3是芳基或雜芳基；R4是氫；R5是氫，烷基或芳烷基；R6和R7每個(gè)獨(dú)立地是氫或烷基；A1是CH或N；A2是4-至10-元雜環(huán)，其任選被烷基，羥基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，羥基烷氧基，-COOR5或-CONR6R7取代；和藥用鹽，溶劑合物和它們的酯。
式I的化合物和它們的藥用鹽是新的，并且具有有價(jià)值的藥理特性。它們是神經(jīng)肽配體，例如神經(jīng)肽受體拮抗劑，特別是，它們是選擇性神經(jīng)肽YY5受體拮抗劑。
神經(jīng)肽Y是一段36個(gè)氨基酸的肽，其廣泛分布在中樞和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)中。通過(guò)它的不同受體亞型，該肽介導(dǎo)許多生理效應(yīng)。動(dòng)物研究已表明神經(jīng)肽Y是食物攝取的有效刺激物，并且已證實(shí)神經(jīng)肽YY5的活化導(dǎo)致飲食亢進(jìn)和生熱作用降低。因此，在Y5受體亞型拮抗神經(jīng)肽Y的化合物代表了一種治療飲食紊亂例如肥胖和飲食亢進(jìn)的方法。
當(dāng)前的方法是針對(duì)藥物干預(yù)來(lái)促使體重減輕或防止體重增加。這是通過(guò)干預(yù)食欲控制來(lái)實(shí)現(xiàn)，所述食欲控制是由下丘腦介導(dǎo)的，下丘腦是已證實(shí)為控制食物攝取的一個(gè)重要的腦部區(qū)域。于此，神經(jīng)肽(NPY)已被證實(shí)是幾種動(dòng)物中食物攝取的最強(qiáng)的中樞遞質(zhì)之一。NPY水平增加導(dǎo)致極度的食物攝取。已報(bào)道神經(jīng)肽Y(NPY)的各種受體在飲食控制和體重增加中起一定的作用。干擾這些受體很可能降低食欲并且降低體重增加。體重的減輕和長(zhǎng)期的保持對(duì)共相關(guān)的(con associated)風(fēng)險(xiǎn)因子例如關(guān)節(jié)炎，心血管疾病，糖尿病和腎衰竭具有有益的作用。
因此，式I的化合物可被用于預(yù)防或治療關(guān)節(jié)炎，心血管疾病，糖尿病，腎衰竭，和尤其是飲食紊亂和肥胖。
本發(fā)明的目的是式I的化合物，它們的前述鹽本身和它們的作為治療活性物質(zhì)的應(yīng)用，一種制備所述化合物的方法，中間體，藥物組合物，包含所述化合物的藥物，它們的藥用鹽和的方法，溶劑化物，所述化合物、溶劑化物和鹽用于預(yù)防和/或治療疾病，尤其是在治療或預(yù)防關(guān)節(jié)炎，心血管疾病，糖尿病，腎衰竭和特別是飲食紊亂例如飲食亢進(jìn)和特別是肥胖的應(yīng)用，和所述化合物和鹽用于制備藥物的應(yīng)用，所述藥物用于治療或預(yù)防關(guān)節(jié)炎，心血管疾病，糖尿病，腎衰竭和特別是飲食紊亂和肥胖。
在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“烷基”，單獨(dú)或聯(lián)合使用，表示直鏈或支鏈的具有1-8個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選直鏈或支鏈的具有1-6個(gè)碳原子的烷基，特別優(yōu)選直鏈或支鏈的具有1-4個(gè)碳原子的烷基。直鏈或支化的C1-C8烷基的實(shí)例是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔-丁基，異構(gòu)的戊基，異構(gòu)的己基，異構(gòu)的庚基，和異構(gòu)的辛基，優(yōu)選甲基和乙基，最優(yōu)選甲基。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”，單獨(dú)或聯(lián)合使用，表示具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，優(yōu)選具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基。C3-C8環(huán)烷基的實(shí)例是環(huán)丙基，甲基-環(huán)丙基，二甲基環(huán)丙基，環(huán)丁基，甲基-環(huán)丁基，環(huán)戊基，甲基-環(huán)戊基，環(huán)己基，甲基-環(huán)己基，二甲基環(huán)己基，環(huán)庚基，和環(huán)辛基，優(yōu)選環(huán)丙基和特別是環(huán)戊基。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”，單獨(dú)或聯(lián)合使用，表示式烷基-O-的基團(tuán)，其中術(shù)語(yǔ)“烷基”具有前述含義，例如甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，異丙氧基，正-丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，和叔丁氧基，2-羥基乙氧基，2-甲氧基乙氧基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基，最優(yōu)選甲氧基。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基烷氧基”，單獨(dú)或聯(lián)合使用，表示式烷基-O-烷基-O-基團(tuán)，其中術(shù)語(yǔ)“烷基”具有前述含義。優(yōu)選的實(shí)例是2-甲氧基乙氧基。
術(shù)語(yǔ)“羥基烷氧基”，單獨(dú)或聯(lián)合使用，表示如前所述的烷氧基，其中一個(gè)氫原子已被羥基代替。實(shí)例有羥基甲氧基和優(yōu)選的2-羥基乙氧基。
術(shù)語(yǔ)“芳基”，單獨(dú)或聯(lián)合使用，表示苯基或萘基，其任選攜帶一個(gè)或多個(gè)，特別是1-3個(gè)取代基，所述取代基每個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，三氟甲基，氨基，烷基，烷氧基，芳氧基，烷基羰基，氰基，氨基甲?；?，烷氧基氨基甲酰基，亞甲二氧基，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，羥基，硝基等，例如苯基，氯苯基，三氟甲基苯基，氯氟苯基，氨基苯基，甲基羰基苯基，甲氧基苯基，亞甲二氧基苯基，1-萘基和2-萘基。優(yōu)選的是苯基。苯基和萘基的優(yōu)選取代基是鹵素，三氟甲基，氨基，烷氧基，亞甲二氧基，烷基羰基，氰基，烷基，硝基，羥基，三氟甲氧基，烷基硫烷基，烯基，烷氧羰基，芳氧基，烷氧羰基氨基，烷基羰基氨基和氨基羰基。
術(shù)語(yǔ)“芳烷基”，單獨(dú)或聯(lián)合使用，表示如前所定義的烷基或環(huán)烷基，其中一個(gè)氫原子已被如前所定義的芳基代替。優(yōu)選的是芐基，用羥基，烷氧基或鹵素，優(yōu)選氟所取代的芐基。特別優(yōu)選芐基。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”，單獨(dú)或聯(lián)合使用，表示一種飽和的，部分不飽和的或芳香族的4-10元雜環(huán)，其包含一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)選自氮，氧和硫的雜原子，其中優(yōu)選氧和特別是氮。必要時(shí)，它可在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被鹵素，烷基，烷氧基，氧代等和/或在仲氮原子上(即-NH-)被烷基，環(huán)烷基，芳烷氧羰基，烷?；交虮交榛?，或在叔氮原子(即＝N-)上被氧橋取代，優(yōu)選鹵素，烷基，環(huán)烷基和烷氧基。這類(lèi)雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例是吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，3，4-二氫-1H-異喹啉基或氮雜環(huán)庚烷(azepanyl)，其中這些環(huán)的每一個(gè)可被烷基取代。特別優(yōu)選的是吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，4-甲基-哌嗪基，3，4-二氫-1H-異喹啉基或氮雜環(huán)庚烷。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”，單獨(dú)或聯(lián)合使用，表示芳香族的5-10元雜環(huán)，其包含一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)選自氮，氧和硫的雜原子，其中優(yōu)選氮和氧。必要時(shí)，它可在一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選一個(gè)或三個(gè)碳原子上例如被鹵素，三氟甲基，氨基，烷氧基，亞甲二氧基，烷基羰基，氰基，烷基，硝基，羥基，三氟甲氧基，烷基硫烷基，烯基，烷氧羰基，芳氧基，烷氧羰基氨基，烷基羰基氨基或氨基羰基取代。這類(lèi)雜芳基基團(tuán)的實(shí)例是噻吩基，吡啶基，吡嗪基，和嘧啶基，苯并呋喃基，1H-吲哚基，苯并噻吩基，和苯并硫代呋喃基(benzothiofuranyl)。優(yōu)選噻吩基，吡啶基，嘧啶基，1H-吲哚基。
術(shù)語(yǔ)“氨基”，單獨(dú)或聯(lián)合使用，表示通過(guò)氮原子連接的伯，仲，或叔氨基，仲氨基攜帶烷基或環(huán)烷基取代基，叔氨基攜帶兩個(gè)相似的或不同的烷基或環(huán)烷基取代基或兩個(gè)氮原子取代基一起形成一個(gè)環(huán)，例如-NH2，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基-乙基氨基，吡咯烷-1-基或哌啶子基等，優(yōu)選氨基，二甲基氨基和二乙基氨基和特別是伯氨基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”表示氟，氯，溴或碘，優(yōu)選氟，氯或溴，特別是氟或氯。
術(shù)語(yǔ)“羧基”單獨(dú)或聯(lián)合使用，表示-COOH。
術(shù)語(yǔ)“氰基”，單獨(dú)或聯(lián)合使用，表示-CN。
術(shù)語(yǔ)“硝基”，單獨(dú)或聯(lián)合使用，表示-NO2。
術(shù)語(yǔ)“羧基烷基”，單獨(dú)或聯(lián)合使用，表示如前所述的烷基，其中一個(gè)氫原子已被羧基代替。優(yōu)選羧基甲基，和特別是羧基乙基。
術(shù)語(yǔ)“三氟烷基”，單獨(dú)或聯(lián)合使用，表示如前所述的烷基，其中三個(gè)氫原子已被三個(gè)氟原子代替。優(yōu)選的實(shí)例是三氟甲基。
術(shù)語(yǔ)“二氟烷氧基”，單獨(dú)或聯(lián)合使用，表示如前所述的烷氧基，其中兩個(gè)氫原子已被兩個(gè)氟原子代替。實(shí)例是-O-CHF2，-O-CH2CF2。
術(shù)語(yǔ)“三氟烷氧基”，單獨(dú)或聯(lián)合使用，表示如前所述的烷氧基，其中三個(gè)氫原子已被三個(gè)氟原子代替。實(shí)例是優(yōu)選-O-CF3。-O-CF3，-O-CH2CF3。優(yōu)選-O-CF3。
式I的化合物的藥用鹽的實(shí)例是與生理上相容的無(wú)機(jī)酸的鹽或有機(jī)酸的鹽，所述無(wú)機(jī)酸例如鹽酸，硫酸或磷酸；所述有機(jī)酸例如甲磺酸，乙酸，三氟乙酸，檸檬酸，富馬酸，馬來(lái)酸，酒石酸，琥珀酸或水楊酸。優(yōu)選甲酸。具有游離羧基的式I的化合物也可與生理上相容的堿形成鹽。這類(lèi)鹽的實(shí)例是堿金屬，堿土金屬，銨和烷基銨鹽例如Na，K，Ca或四甲基銨鹽。式I的化合物也可以?xún)尚噪x子的形式存在。
式I的化合物也可被溶劑化，如水化。溶劑化作用在制造過(guò)程中進(jìn)行，或可例如作為最初的無(wú)水的式I化合物的吸濕性(水合)的結(jié)果發(fā)生。術(shù)語(yǔ)藥用鹽也包括藥用溶劑合物。
術(shù)語(yǔ)式I的化合物的藥用酯表示通式(I)的化合物在功能基團(tuán)可被衍生(derivatised)以提供能在體內(nèi)變回成母體化合物的衍生物。這類(lèi)化合物的實(shí)例包括生理上可接受的和在代謝上不穩(wěn)定的酯衍生物，例如甲氧基甲基酯，甲基硫甲基酯和新戊酰氧甲基酯。此外，任何類(lèi)似于在代謝上不穩(wěn)定的酯，在體內(nèi)能產(chǎn)生通式(I)的母體化合物的通式(I)的化合物的生理上可接受的等價(jià)物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
更詳細(xì)地，例如，按照式I的化合物的COOH基團(tuán)可被酯化。烷基和芳烷基酯是合適的酯的實(shí)例。甲基，乙基，丙基，丁基和芐基酯是優(yōu)選的酯。尤其優(yōu)選甲基和乙基酯。藥用酯的另外的實(shí)例是式I的化合物，其中羥基可被酯化。這類(lèi)酯的實(shí)例是甲酸酯，乙酸酯，丙酸酯，丁酸酯，異丁酸酯，戊酸酯，2-甲基丁酸酯，異戊酸酯和N，N-二甲基氨基乙酸酯。優(yōu)選的酯是乙酸酯和N，N-二甲基氨基乙酸酯。
術(shù)語(yǔ)“脂酶抑制劑”表示能抑制脂酶例如胃和胰脂酶作用的化合物。例如，如在美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,598,089中所述的orlistat和lipstatin是脂酶的強(qiáng)力抑制劑。Lipstatin是微生物源的天然產(chǎn)物，orlistat是lipstatin氫化的產(chǎn)物。其它脂酶抑制劑包括一類(lèi)通常稱(chēng)作panclicins的化合物。Panclicins是orlistat的類(lèi)似物(Mutoh等1994)。術(shù)語(yǔ)“脂酶抑制劑”也指聚合物結(jié)合的脂酶抑制劑，例如在國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO99/34786(Geltex藥物有限公司(GeltexPharmaceuticals Inc.))中所述。這些聚合物特征在于它們已被抑制脂酶的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代。術(shù)語(yǔ)“脂酶抑制劑”也包含這些化合物的藥用鹽。術(shù)語(yǔ)“脂酶抑制劑”優(yōu)選指orlistat。
Orlistat是已知用于控制或預(yù)防肥胖和高血脂的化合物。參見(jiàn)1986年7月1日頒布的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,598,089，其也公開(kāi)了制備orlistat的方法，和美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,004,996，該專(zhuān)利公開(kāi)了合適的藥物組合物。在例如國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO 00/09122和WO 00/09123中描述了其它的合適藥物組合物。在歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)185,359,189,577,443,449,和524,495中公開(kāi)了orlistat的另外的制備方法。
優(yōu)選Orlistat以每天60-720毫克分兩到三次口服。優(yōu)選的是其中脂酶抑制劑每天180-360毫克，最優(yōu)選360毫克給受治者給藥，優(yōu)選每天分兩次或尤其三次給藥。受治者優(yōu)選是肥胖或超重的人，即體重指數(shù)是25或更大的人。通常，優(yōu)選在攝入含有脂肪的膳食約1到2小時(shí)內(nèi)服用脂酶抑制劑。通常，對(duì)于如上所述給藥脂酶抑制劑，優(yōu)選對(duì)有嚴(yán)重家族肥胖史和體重指數(shù)是25或更大的人進(jìn)行用藥治療。
Orlistat可以以常規(guī)的口服組合物形式如片劑，包衣片劑，硬或軟的明膠膠囊，乳液或混懸液對(duì)人給藥。例如可用于片劑，包衣片劑，糖衣丸和硬明膠膠囊的載體是乳糖，其它糖和糖醇如山梨醇，甘露醇，麥牙糖糊精或其它填充劑；表面活性劑如十二烷基硫酸鈉，Brij96或吐溫80；崩解劑如淀粉甘醇酸鈉，玉米淀粉或它們的衍生物；聚合物如聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯聚吡咯烷酮，滑石，硬脂酸或它的鹽等。例如，適合于軟明膠膠囊的載體是例如植物油，蠟，脂肪，半-固體和液體多元醇等。而且，藥物制劑可包含防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，潤(rùn)濕劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，調(diào)味劑，改變滲透壓的鹽，緩沖劑，包衣劑和抗氧劑。它們也可以包含其它有治療價(jià)值的物質(zhì)。該制劑可以方便地以單位劑型形式存在，并且可通過(guò)制藥領(lǐng)域中已知的任何方法來(lái)制備。優(yōu)選地，orlistat可分別依照實(shí)施例和美國(guó)專(zhuān)利第6,004,996中的劑型給藥。
式I化合物可以含有幾個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心，并可以以旋光純對(duì)映體，對(duì)映體的混合物，例如外消旋體，旋光純的非對(duì)映體，非對(duì)映體混合物，非對(duì)映體外消旋體，或非對(duì)映體外消旋體的混合物的形式存在。
在本申請(qǐng)中使用的命名法中，喹啉和喹啉環(huán)的環(huán)原子如下編號(hào) 其中R4是連接在第8位。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，R3連接在第5或6位。在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R3連接在喹啉或喹啉環(huán)的第7位上。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選是實(shí)施方案中，R2連接在第7位和特別是連接在第5或第6位上。
優(yōu)選的是按照式I的化合物和它們的藥用鹽和溶劑合物。
同樣優(yōu)選的是式I的化合物，其中R2是氫，烷基，烷氧基，羥基，三氟烷基，二氟烷氧基或三氟烷氧基。特別優(yōu)選的式I的化合物是其中R2是氫，甲基，甲氧基，乙氧基，氟，氯，-O-CHF2或-O-CHF3的化合物。最優(yōu)選的是氫。
本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的方面是按照式I的化合物，其中R1是烷基。特別優(yōu)選乙基，最優(yōu)選甲基。
另外優(yōu)選的是式I的化合物，其中A1是CH。
其它優(yōu)選的式I的化合物是其中A1是N的那些化合物。
另外優(yōu)選的是按照式I的化合物，其中R3是未被取代的苯基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，1H-吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基或萘基，或者R3是被1-3個(gè)取代基所取代的苯基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，1H-吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基或萘基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素，三氟甲基，氨基，烷氧基，亞甲二氧基，烷基羰基，氰基，烷基，硝基，羥基，三氟甲氧基，烷基硫烷基，烯基，烷氧羰基，芳氧基，烷氧羰基氨基，烷基羰基氨基和氨基羰基。
還優(yōu)選的是按照式I的化合物，其中R3是未被取代的噻吩基，吡啶基或萘基，或R3是被一個(gè)或兩個(gè)取代基所取代的苯基或噻吩基，所述取代基每個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，三氟甲基，烷氧基，烷基羰基，氰基，和羥基。
特別優(yōu)選的是按照式I的化合物，其中R3是未被取代的噻吩基，吡啶基或萘基，或R3是被一個(gè)或兩個(gè)取代基所取代的苯基或噻吩基，所述取代基每個(gè)獨(dú)立地選自氟，氯，三氟甲基，甲氧基，甲基羰基，氰基和羥基。
還優(yōu)選的是按照式I的化合物，其中R3是苯基，或被一個(gè)或三個(gè)取代基，優(yōu)選一個(gè)取代基所取代，所述取代基每個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，三氟甲基，氨基，烷氧基，亞甲二氧基，烷基羰基和氰基，或R3是噻吩基，吡啶基，嘧啶基，1H-吲哚基或苯并呋喃基。特別優(yōu)選的是這些化合物，其中R3是苯基或是被氟、氯、三氟甲基、伯氨基、甲氧基、乙氧基、甲基羰基和或乙基羰基取代的苯基，或R3是噻吩基，吡啶基，嘧啶基或1H-吲哚基。最優(yōu)選的是這些化合物，其中R3是苯基或被氯、三氟甲基、伯氨基、甲氧基、乙氧基和/或甲基羰基取代的苯基，或R3是噻吩基，吡啶基，嘧啶基或1H-吲哚基。
還優(yōu)選的按照式I的化合物是那些化合物，其中A2是任選被烷基取代的4-至10-元雜環(huán)。特別優(yōu)選的是那些化合物，其中A2是任選被烷基取代的5-至7-元單環(huán)的或10-元雙環(huán)的雜環(huán)。
還優(yōu)選的是這些化合物，其中A2是吡咯烷，哌啶，嗎啉，哌嗪，3，4-二氫-1H-異喹啉或氮雜環(huán)庚烷環(huán)，其中這些環(huán)任選被烷基取代。最優(yōu)選的是這些化合物，其中A2是吡咯烷，哌啶，嗎啉，4-甲基-哌嗪，3，4-二氫-1H-異喹啉或氮雜環(huán)庚烷環(huán)。
還優(yōu)選的是按照式I的化合物，其中R5是氫，甲基，乙基或芐基。
還優(yōu)選的是式I的化合物，其中R6和R7是氫，甲基或乙基。
優(yōu)選的式I的實(shí)例是7-(3-氯-苯基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉；3-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯胺；1-[4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯基]-乙酮；2-甲基-7-苯基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
7-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-噻吩-2-基-喹啉；2-甲基-7-吡啶-3-基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；2-甲基-7-嘧啶-5-基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；2-甲基-4-哌啶-1-基-7-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉；7-(3-氯-苯基)-2-甲基-4-哌啶-1-基-喹啉；1-[4-(2-甲基-4-哌啶-1-基-喹啉-7-基)-苯基]-乙酮；3-(2-甲基-4-哌啶-1-基-喹啉-7-基)-苯胺；7-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-4-哌啶-1-基-喹啉；2-甲基-4-哌啶-1-基-7-噻吩-2-基-喹啉；2-甲基-7-苯基-4-哌啶-1-基-喹啉；7-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-4-哌啶-1-基-喹啉；2-甲基-4-哌啶-1-基-7-吡啶-3-基-喹啉；2-甲基-4-嗎啉-4-基-7-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉；1-[4-(2-甲基-4-嗎啉-4-基-喹啉-7-基)-苯基]-乙酮；2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-7-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉；4-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-甲基-7-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉；5-(3-氯-苯基)-2-甲基-4-哌啶-1-基-喹啉；2-甲基-4-哌啶-1-基-5-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉；5-(3-氯-苯基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；5-(3-氯-苯基)-2-甲基-4-嗎啉-4-基-喹啉；4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-2-甲基-7-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉；6-(3-氯-苯基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；7-(3-氯-苯基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉；2-甲基-4-哌啶-1-基-7-(3-三氟甲基-苯基)-喹唑啉；7-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-4-哌啶-1-基-喹唑啉；3-(2-甲基-4-哌啶-1-基-喹唑啉-7-基)-苯胺；2-甲基-4-哌啶-1-基-7-吡啶-3-基-喹唑啉；2-甲基-7-嘧啶-5-基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉；2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-(3-三氟甲基-苯基)-喹唑啉；
7-(3-氯-苯基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉；7-(3-氯-苯基)-2-甲基-4-哌啶-1-基-喹唑啉；4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-2-甲基-7-(3-三氟甲基-苯基)-喹唑啉；7-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉；2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-苯硫-3-基-喹唑啉；[4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-苯基]-氨基甲酸叔-丁基酯；3-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-芐腈；7-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉；1-[3-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-苯基-乙酮；2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-(4-三氟甲基-苯基)-喹唑啉；2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-噻吩-2-基-喹唑啉；1-[5-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-噻吩-2-基]-乙酮；7-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉；N-[2-甲基-4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-苯基]-乙酰胺；2-甲基-7-(3-硝基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉；3-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-苯胺；3-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-苯酚；2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-(3-三氟甲氧基-苯基)-喹唑啉；2-甲基-7-苯基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；7-(4-乙基-苯基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；7-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；7-(2，6-二氟-苯基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；7-(2，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-(4-三氟甲基-苯基)-喹啉；2-甲基-7-(4-甲基硫烷基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉；7-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；7-(3-乙氧基-苯基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；N-[3-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯基]-乙酰胺；2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-(4-三氟甲氧基-苯基)-喹啉；7-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
7-苯并呋喃-2-基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；7-苯并[b]噻吩-2-基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；7-(3-氯-4-氟-苯基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；1-[5-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-噻吩-2-基]-乙酮；7-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；7-(2-氟-苯基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；2-甲基-7-萘-1-基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；7-(2-氯-苯基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-(4-乙烯基-苯基)-喹啉；7-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；7-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；3-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-安息香酸乙酯；4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-安息香酸乙酯；2-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯酚；N-[4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯基]-乙酰胺；二甲基-[4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯基]-胺；7-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；2-甲基-7-萘-2-基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；N-甲基-4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯甲酰胺；3-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯酚；2-甲氧基-5-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯酚；7-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯酚；2-甲基-7-(4-苯氧基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉；7-(2，6-二氯-苯基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-(3-三氟甲氧基-苯基)-喹啉和2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-(2-三氟甲氧基-苯基)-喹啉。
特別優(yōu)選的式I的化合物的實(shí)例是7-(3-氯-苯基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉；
1-[4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯基]-乙酮；7-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-噻吩-2-基-喹啉；2-甲基-7-吡啶-3-基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；2-甲基-4-哌啶-1-基-7-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉；5-(3-氯-苯基)-2-甲基-4-哌啶-1-基-喹啉；4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-2-甲基-7-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉；2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-(3-三氟甲基-苯基)-喹唑啉；7-(3-氯-苯基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉；4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-2-甲基-7-(3-三氟甲基-苯基)-喹唑啉；3-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-芐腈；1-[3-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-苯基]-乙酮；7-(3-氯-4-氟-苯基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；1-[5-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-噻吩-2-基]-乙酮；7-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；2-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯酚；7-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉和2-甲基-7-萘-2-基-4-吡咯烷-1-基-喹啉。
本發(fā)明的另外優(yōu)選的化合物是二乙基-[2-甲基-7-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-基]-胺；[7-(3-氨基-苯基)-2-甲基-喹啉-4-基]-二乙基-胺；1-[4-(4-二乙胺-2-甲基-喹啉-7-基)-苯基]-乙酮；和它們的藥用鹽，溶劑合物和酯。
制備式I的化合物的方法是本發(fā)明的一個(gè)目的。
除非相反地指出，在所述方法的下述描述中所使用的取代基和符號(hào)具有上述給出的含義。
式I的化合物 其中R1-R4，A1和A2如前所定義，可如下制備按照反應(yīng)流程A，式I的化合物可通過(guò)使通式IIIa的化合物與式IIa的化合物反應(yīng)獲得。備選地，式I的化合物可如反應(yīng)流程B所示制得，其中式IIIb的化合物在式IIb存在的條件下反應(yīng)。反應(yīng)流程A 反應(yīng)流程B
在兩個(gè)反應(yīng)流程A和B中，R1，R2，R3，R4，A1和A2如前所定義，Y和Z是可在過(guò)渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)中使用的取代基或基團(tuán)。例如Y可以是碘，溴，氯，甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，苯磺酰氧基或?qū)?甲苯磺?；酋Ｑ趸蚙是例如(OH)2B-或(R’O)2B-，其中R’是甲基，乙基，異丙基或兩個(gè)R’一起形成環(huán)二酯例如1，3-丙二氧基-或2.3-二甲基-2，3-丁二氧基(W.Thompson，J.Gaudino，J.Org.Chem.1984，49，5237-5243；T.Ishiyama，M.Murata，N.Miyaura，J.Org.Chem.1995，60，7508-7510)。該反應(yīng)，也稱(chēng)為“Suzuki偶合”(N.Miyaura和A.Suzuki，Chem.Rev.1995，95，2457-2483)，優(yōu)選在惰性有機(jī)溶劑例如二甲氧基乙烷，二噁烷，二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在約20℃和反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選將另外的溶劑或共溶劑添加到反應(yīng)混合物中。優(yōu)選地，一種堿例如堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉，氫氧化鋇，磷酸鉀或氟化鉀被優(yōu)選以固體或水溶液的形式添加到反應(yīng)混合物中。優(yōu)選地，該反應(yīng)在存在過(guò)渡金屬元素絡(luò)合物例如鎳或鈀金屬絡(luò)合物，優(yōu)選鈀絡(luò)合物例如四-三苯基膦-鈀或二氯[1，1-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]-鈀(II)二氯甲烷存在下進(jìn)行。
備選地，在反應(yīng)流程A或B中的取代基Z可以是Sn(烷基)3，如-Sn(CH3)3或-Sn(正-丁基)3(“Stille reaction”，J.K.Stille，Angew.Chem.1986，98，504-519；S.P.Stanford，Tetrahedron，1998，54，263-303)；或MgHal或Li(“Kharasch”reaction，D.A.Widdowson，Y.-Z.Zhang，Tetrahedron，1986，42，211-2116)；或ZnHal，其中Hal是溴，碘或氯；(“Negishi”reaction，E.I.Negishi，Acc.Chem Res.1982，15，340-348)。
該反應(yīng)可以在缺少堿的惰性溶劑例如二甲氧基乙烷，二噁烷或四氫呋喃中，在約-20℃和反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)之間的溫度下進(jìn)行。添加惰性鹽尤其是氯化鋰也是有利的。過(guò)渡金屬元素絡(luò)合物例如鎳或鈀金屬絡(luò)合物，優(yōu)選鈀金屬絡(luò)合物可存在于反應(yīng)混合物中。優(yōu)選的鈀金屬絡(luò)合物是四-三苯基膦-鈀。
式III的原材料的制造可以本身已知的方式進(jìn)行，如在存在質(zhì)子結(jié)合試劑的極性溶劑中，在20℃和反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)之間的溫度下，通過(guò)使IV型4-氯喹啉或IV型4-氯-喹唑啉與式V的相應(yīng)胺反應(yīng)便利地實(shí)現(xiàn)。 向反應(yīng)混合物中添加催化劑量的碘鹽，優(yōu)選碘化鉀是有利的。優(yōu)選使用的溶劑是低級(jí)烷醇如甲醇或乙醇，異丙醇或正-丁醇。優(yōu)選地，質(zhì)子結(jié)合試劑是在反應(yīng)中使用的過(guò)量的胺，或是有機(jī)堿例如三乙胺或吡啶，或是無(wú)機(jī)堿例如堿金屬碳酸鹽。 式IV的化合物，其中R1，R2，R4，A1和Y具有上述含義，并且可通過(guò)使下述通式的化合物與鹵化試劑，優(yōu)選氯氧化磷反應(yīng)來(lái)制得，對(duì)于該反應(yīng)而言，所述鹵化試劑可作為溶劑以過(guò)量的形式使用。 芳香族的二烷基胺也可用作共溶劑。反應(yīng)在20℃和反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)之間的溫度下，優(yōu)選在50℃-110℃的溫度下進(jìn)行。芳香族二烷基胺優(yōu)選是N，N-二甲基苯胺。
式VI的化合物，其中A1是CH，和Y，R1和R2具有上述含義，該化合物可通過(guò)反應(yīng)下述通式的化合物來(lái)制得， 其中R1，R2，R4和Y如前所定義，和R8表示烷基，優(yōu)選甲基或乙基。該環(huán)化反應(yīng)優(yōu)選在惰性有機(jī)溶劑例如二苯醚或DowthermRA(26.5％的聯(lián)苯和73.5％的二苯醚低共熔混合物)中，在約150℃和反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)之間的溫度下，以這種方式進(jìn)行，即在反應(yīng)過(guò)程中形成的醇可從反應(yīng)混合物中蒸餾出來(lái)。
式VI的化合物，其中A1是N，和Y，R1，R2，和R4具有上述含義，該化合物可通過(guò)反應(yīng)通式VIII的化合物來(lái)制得，其中R2，R4和Y如前所定義。 該環(huán)化反應(yīng)優(yōu)選在惰性有機(jī)溶劑例如純凈的二甲基甲酰胺中如下進(jìn)行例如在存在有機(jī)堿，優(yōu)選三乙胺的情況下，在0℃-20℃的溫度下，用酰氯，優(yōu)選乙酰氯(在R1是CH3的情況下)處理中間體VIII一段短的時(shí)間如20分鐘，接著90℃加熱若干小時(shí)，用銨鹽，優(yōu)選碳酸銨在20℃-100℃的溫度下處理該反應(yīng)混合物。鄰氨基苯甲酸VIII的環(huán)化也可如下進(jìn)行在酸酐，R1是CH3時(shí)優(yōu)選乙酰酐中，在20℃和反應(yīng)混合物沸點(diǎn)之間的溫度下處理VIII，接著在-50°至-25℃的溫度下用無(wú)水氨處理沉淀的中間體，如J.Med.Chem.1993，36，733-746所述。
式VII的化合物，其中R1，R2，R4，Y和R8具有上述含義，該化合物可通過(guò)使通式IX的化合物與適當(dāng)?shù)谋蝗〈摩?酮酸酯反應(yīng)來(lái)制得，其中R2，R4和Y具有上述含義。 該反應(yīng)優(yōu)選在惰性有機(jī)溶劑如苯，甲苯或環(huán)已烷中，在反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)溫度下進(jìn)行。有機(jī)酸如對(duì)-甲苯磺酸或無(wú)機(jī)酸如鹽酸可用作催化劑。在反應(yīng)過(guò)程中形成的水優(yōu)選通過(guò)用如迪安-斯達(dá)克水分離器共沸蒸餾從反應(yīng)混合物中分離。在該反應(yīng)的另一個(gè)變化形式中，優(yōu)選在惰性溶劑如苯，甲苯或環(huán)己烷中在室溫下進(jìn)行。有機(jī)酸如，對(duì)-甲苯磺酸或無(wú)機(jī)酸，如鹽酸可用作催化劑。在反應(yīng)過(guò)程中形成的水可通過(guò)用水-捕集試劑，如分子篩處理反應(yīng)混合物來(lái)從反應(yīng)混合物中去除。
式VIII的化合物，其中R2和Y具有上述含義，該化合物可按照S.F.Webber等.J.Med.Chem.1993，36，733-746來(lái)制備。
式I的化合物轉(zhuǎn)換成藥用鹽可通過(guò)用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸處理這種化合物來(lái)進(jìn)行，所述無(wú)機(jī)酸例如氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，所述有機(jī)酸例如乙酸，檸檬酸，馬來(lái)酸，富馬酸，酒石酸，甲磺酸或?qū)?甲苯磺酸。相應(yīng)的羧酸鹽也可通過(guò)用生理上相容的堿處理從式I的化合物制備。
制備式I的化合物的優(yōu)選的方法包含下述反應(yīng)之一a)在存在下述式的化合物R3-Z IIa的情況下反應(yīng)下述式的化合物 或b)在存在下述式的化合物R3-Y IIb，的情況下反應(yīng)下述式的化合物 其中R1，R2，R3，R4，A1和A2如前所定義，Y和Z是可在過(guò)渡金屬元素催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)中使用的取代基。在一個(gè)優(yōu)選的方面，反應(yīng)a)和b)在存在過(guò)渡金屬元素絡(luò)合物例如鎳或鈀金屬絡(luò)合物，優(yōu)選鈀金屬絡(luò)合物，特別優(yōu)選四-三苯基膦-鈀的條件下進(jìn)行。
在反應(yīng)a)和b)的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y是碘，溴，氯，甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，苯磺酰氧基，或?qū)?甲苯磺?；酋Ｑ趸?，Z是(OH)2B-或(R’O)2B-，其中R’是甲基，乙基，異丙基或兩個(gè)R’與連接在硼原子上的氧原子一起形成環(huán)二酯，優(yōu)選1，3-丙二氧基-或2，3-二甲基-2，3-丁二氧基，或Z是-Sn(烷基)3，優(yōu)選-Sn(CH3)3或-Sn(正-丁基)3，或MgHal或Li或ZnHal，其中Hal是溴，碘或氯。特別優(yōu)選的是上述反應(yīng)a)和b)，其中Y是溴。同樣特別優(yōu)選的是反應(yīng)a)和b)，其中Z是(OH)2B-或-Sn(Me)3。
本發(fā)明還包括式X的中間體， 其中R1，R2，R4，A1和A2如前所定義，和其中R9是碘，溴，氯，甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，苯磺酰氧基，或?qū)?甲苯磺?；酋Ｑ趸?。特別優(yōu)選的是式X的化合物，其中R9是碘或溴。
尤其優(yōu)選的式X的中間體是7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；7-碘-2-甲基-4-哌啶-1-基-喹啉；二乙基-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-胺；7-碘-2-甲基-4-嗎啉-4-基-喹啉；7-碘-2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉；4-(3，4-二氫-1 H-異喹啉-2-基)-7-碘-2-甲基-喹啉氫氯化物；5-碘-2-甲基-4-哌啶-1-基-喹啉；5-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；5-碘-2-甲基-4-嗎啉-4-基-喹啉；4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-7-碘-2-甲基-喹啉；6-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；7-溴-4-吡咯烷-1-基-喹啉；7-溴-2-甲基-4-哌啶-1-基-喹唑啉；7-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉；4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-7-溴-2-甲基-喹唑啉；4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-7-溴-2-甲基-喹唑啉；7-溴-4-氯-2-甲基-喹唑啉；4-氯-5-碘-2-甲基-喹啉；6-溴-4-氯-2-甲基-喹啉；7-溴-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-碘-苯基氨)-丁-2-烯酸乙酯。
本發(fā)明另外優(yōu)選的中間體是(7-溴-2-甲基-喹唑啉-4-基)-二甲基-胺；(7-溴-2-甲基-喹唑啉-4-基)-丁基-胺。
上述用作治療活性物質(zhì)的式I的化合物是本發(fā)明的另一個(gè)目的。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是上述化合物，該化合物用于生產(chǎn)預(yù)防和治療疾病的藥物，所述疾病是由與NPY受體相關(guān)的紊亂引起的，該化合物特別用于生產(chǎn)預(yù)防和治療關(guān)節(jié)炎，心血管疾病，糖尿病，腎衰竭和特別是飲食紊亂和肥胖的藥物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是包含上述式I的化合物和治療惰性載體的藥物組合物。優(yōu)選的是這種組合物，其另外包含治療有效量的脂酶抑制劑。特別優(yōu)選的是上述組合物，其中脂酶抑制劑是orlistat。
本發(fā)明的一個(gè)目的也是應(yīng)用上述化合物來(lái)生產(chǎn)藥物，特別是用來(lái)治療和預(yù)防關(guān)節(jié)炎，心血管疾病，糖尿病，腎衰竭和特別是飲食紊亂和肥胖的藥物的用途。
本發(fā)明的另一個(gè)目的包含按照所述方法之一制造的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是一種治療和預(yù)防關(guān)節(jié)炎，心血管疾病，糖尿病，腎衰竭，和特別是飲食紊亂和肥胖的方法，在該方法中給藥治療有效量的上述化合物。
按照本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種在需要這種治療人中治療肥胖的方法，該方法包含對(duì)人給藥治療有效量的按照式I的化合物和治療有效量的脂酶抑制劑，特別優(yōu)選地，其中所述脂酶抑制劑是orlistat。本發(fā)明的另一個(gè)主題是所提及的方法，其中所述給藥是同時(shí)，分開(kāi)或連續(xù)地給藥。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是式I的化合物在制備用于治療和預(yù)防患者肥胖的藥物中的應(yīng)用，所述患者也接受脂酶抑制劑的治療，特別優(yōu)選地，其中所述脂酶抑制劑是orlistat。檢測(cè)程序小鼠NPY5受體cDNA的克隆使用特異引物和Pfu DNA聚合酶(Stratagene)，從小鼠腦cDNA擴(kuò)增編碼小鼠NPY5(mNPY5)受體的全長(zhǎng)cDNA，所述引物的設(shè)計(jì)是基于公開(kāi)的序列。利用Eco RI和HXhoI限制位點(diǎn)將擴(kuò)增產(chǎn)物克隆到哺乳動(dòng)物表達(dá)載體pcDNA3中。測(cè)序陽(yáng)性克隆，并選擇編碼公開(kāi)序列的一個(gè)克隆來(lái)產(chǎn)生穩(wěn)定的細(xì)胞克隆。穩(wěn)定的轉(zhuǎn)染按照制造商的用法說(shuō)明書(shū)，使用脂轉(zhuǎn)染胺試劑(Gibco BRL)用10μg的mNPY5 DNA轉(zhuǎn)染人胚腎293(HEK293)細(xì)胞。轉(zhuǎn)染后兩天，進(jìn)行遺傳霉素選擇(1mg/mI)，并分離了幾個(gè)穩(wěn)定的克隆。將一個(gè)克隆另外用于藥理表征。放射性配體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合通過(guò)三次冷凍/解凍循環(huán)，在低滲Tris緩沖液(5mM，pH7.4，1mMMgCl2)中裂解表達(dá)重組小鼠NPY5-受體(mNPY5)的人胚腎293細(xì)胞(HEK293)，然后攪勻并在72,000×g離心15分鐘。用包含25mM MgCl2和250mM蔗糖的75mM Tris緩沖液(pH7.4)，0.1mM苯基甲基磺酰氟和0.1mM 1，10-鄰二氮雜菲(pheneanthrolin)洗滌沉淀兩次，然后重懸于相同的緩沖液中，以等份的形式保存于-80℃。使用牛血清白蛋白(BSA)作為標(biāo)準(zhǔn)物，按照Lowry的方法鑒定蛋白質(zhì)。
放射性配體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合分析在250μl 25mM Hepes緩沖液(pH7.4，2.5mM CaCl2，1mM MgCl2)，和0.01％含5μg蛋白質(zhì)的NaN3，100pM[125I]標(biāo)記的肽YY(PYY)和10μl包含增加量的未標(biāo)記的測(cè)試蛋白質(zhì)的DMSO中進(jìn)行。在22℃孵育1小時(shí)后，通過(guò)用玻璃纖維過(guò)濾器過(guò)濾來(lái)分離結(jié)合的和游離的配體。在1μM未標(biāo)記的PYY存在的條件下，評(píng)估非特異性結(jié)合。特異性結(jié)合定義為總結(jié)合和非特異性結(jié)合之間的差異。IC50值定義為取代50％結(jié)合[125I]標(biāo)記的神經(jīng)肽Y的拮抗劑的濃度。結(jié)合數(shù)據(jù)logit/log轉(zhuǎn)化后，通過(guò)直線(xiàn)回歸分析確定IC50值。
在使用本發(fā)明的代表性化合物作為測(cè)試化合物進(jìn)行的前述檢驗(yàn)中獲得的結(jié)果示于下表中
優(yōu)選的上述化合物具有低于1000nM的IC50值；更優(yōu)選的化合物具有低于100nM、特別是低于10nM的IC50值。最優(yōu)選的化合物具有低于1nM的IC50值。已通過(guò)利用前述試驗(yàn)獲得了這些結(jié)果。
式I的化合物和它們的藥用鹽，溶劑合物和酯可用作藥物(如以藥物制劑的形式)。該藥物制劑可體內(nèi)給藥，例如口服給藥(如以片劑，包衣片劑，糖衣丸，硬或軟的明膠膠囊，溶液，乳液或混懸液的形式)，鼻腔內(nèi)給藥(如以鼻噴霧的形式)或直腸內(nèi)給藥(如以栓劑的形式給藥)。然而，也可進(jìn)行胃腸外給藥，例如肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥(如以注射溶液的形式)。
式I的化合物和它們的藥用鹽，溶劑合物和酯可用制藥上惰性的，無(wú)機(jī)的或有機(jī)的輔劑加工處理來(lái)生產(chǎn)片劑，包衣片劑，糖衣丸和硬明膠膠囊。乳糖，玉米淀粉或它們的衍生物，滑石，硬脂酸或它的鹽等可被用作例如片劑，糖衣丸和硬明膠膠囊的輔劑。
軟明膠膠囊的合適的輔劑是例如植物油，蠟，脂肪，半-固體物質(zhì)和液態(tài)多元醇等。
生產(chǎn)溶液和糖漿的合適的輔劑是例如水，多元醇，蔗糖，轉(zhuǎn)化糖，葡萄糖等。
對(duì)于注射溶液而言合適的輔劑是例如水，醇，多元醇，甘油，植物油等。
對(duì)于栓劑而言合適的輔劑是例如天然的或硬化油，蠟，脂肪，半-固體或液態(tài)多元醇等。
而且，藥物制劑可包含防腐劑，加溶劑，增加粘度的物質(zhì)，穩(wěn)定劑，濕潤(rùn)劑，乳化劑，增甜劑，著色劑，食用香料，用于改變滲透壓的鹽，緩沖劑，掩蔽劑或抗氧化劑。它們也可包含其它治療上有價(jià)值的物質(zhì)。
依照本發(fā)明，式I的化合物和它們的藥用鹽，溶劑合物和酯可用于預(yù)防和治療關(guān)節(jié)炎，心血管疾病，糖尿病，腎衰竭和特別是飲食紊亂和肥胖。劑量可在一個(gè)寬的界限內(nèi)變化，當(dāng)然在每一個(gè)具體的病例中應(yīng)適于個(gè)體的需要。通常，在口服給藥的情況下，日劑量約0.1mg-20mg/kg體重的情況下，優(yōu)選約0.5mg-4mg/kg體重(如約300mg/人)是合適的，該劑量可分成優(yōu)選1-3個(gè)單獨(dú)的劑量，其可由例如相同的量組成。然而，顯然當(dāng)顯示需要時(shí)，上述提供的上限可被超越。
通過(guò)實(shí)施例將在下文舉例說(shuō)明本發(fā)明，所述實(shí)施例不具有限制特性。
下述化合物類(lèi)似于實(shí)施例1.1來(lái)制備。
類(lèi)似于實(shí)施例3.1，用4-氯-7-碘-2-甲基-喹啉和四氫異喹啉，獲得了米色固體狀的4-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-7-碘-2-甲基-喹啉氫氯化物。Mp＞230℃。MS(ISP)401.3(M+H)+。
向17.27g的上述產(chǎn)物中加入20ml氯氧化磷。在室溫下攪拌得到的混懸液2小時(shí)。將結(jié)晶的產(chǎn)物與50ml無(wú)水的乙醚一起研磨并過(guò)濾。將濾餅懸浮于50ml冰水中并濃縮，加入氫氧化銨直至得到的混懸液永久地呈堿性。過(guò)濾產(chǎn)物，用50ml水洗滌，并在真空中干燥。粗產(chǎn)品經(jīng)在硅膠上用庚烷/乙酸乙酯2∶1層析純化后提供了米黃色固體狀的7.1g(41％)4-氯-7-碘-2-甲基-喹啉和4.26g(23％)4-氯-5-碘-2-甲基-喹啉。Mp.98-100℃.MS(EI)峰值位于m/e303(M+，100％)，176(100％)，140(21％)。
制備3-(3-碘-苯基氨)-丁-2-烯酸乙酯在安裝以水分離器的回流冷凝器下沸騰含于65ml苯中47.79g 3-碘代苯胺，27.7ml乙酰乙酸乙酯和0.13ml 37％鹽酸的混合物。4小時(shí)后，收集了4ml水。在減壓下去除溶劑并在真空中干燥殘留的油。獲得了淺棕色油狀的3-(3-碘-苯基氨基)-丁-2-烯酸乙酯。MS(ISP)332.1(M+H)+。
按照實(shí)施例8.1，合成了其它的喹唑啉衍生物。結(jié)果匯于包含實(shí)施例8.2到實(shí)施例8.15的下述列表中。
分離的甲酸鹽8.1-8.15每個(gè)可通過(guò)用堿處理轉(zhuǎn)變成各自母體化合物。
實(shí)施例8.2-8.15每個(gè)已從7-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉合成，和包含在下表中的它們的各自硼酸或4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(dioxaborolan)-2-基-衍生物合成
實(shí)施例9.12-甲基-7-苯基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；與甲酸的化合物向在1.2ml二噁烷/二甲氧基乙烷1∶1中的43mg(0.13mmol)7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉溶液中加入39.6mg(0.325mmol)苯基硼酸，6mg(0.007mmol)二氯[1，1’-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物和0.55ml2M Na2CO3aq.，將混合物加熱至85℃12小時(shí)。過(guò)濾后，通過(guò)用乙腈/水(甲酸)梯度洗脫的反向柱層析純化混合物，產(chǎn)生25mg(57％)的標(biāo)題化合物。MS m/e(％)289.4(MH+，100)按照實(shí)施例9.1，合成了另外的喹啉衍生物。結(jié)果匯于包含實(shí)施例9.2-實(shí)施例9.39的下表2中。
用堿處理，可將每種分離的甲酸酯9.1-9.39轉(zhuǎn)變成各自的母體化合物。
從7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉和包含于下述原材料列表的它們各自的硼酸或4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基-衍生物合成實(shí)施例9.2-9.39。
實(shí)施例A式I的化合物可以以本身已知的方式用作生產(chǎn)下述組分的片劑的活性成分每片活性成分 200mg微晶纖維素 155mg玉米淀粉 25mg滑石 25mg羥基丙基甲基纖維素 20mg425mg
式I的化合物可以以本身已知的方式用作生產(chǎn)下述組分的膠囊的活性成分每膠囊活性成分 100.0mg玉米淀粉 20.0mg乳糖 95.0mg滑石 4.5mg硬脂酸鎂0.5mg220.0mg
權(quán)利要求
1.式I的化合物和它們的藥用鹽，溶劑合物和酯， 其中R1是烷基，環(huán)烷基，芳烷基或三氟烷基；R2是氫，烷基，烷氧基，羥基，鹵素，三氟烷基，二氟烷氧基或三氟烷氧基；R3是芳基或雜芳基；R4是氫；R5是氫，烷基或芳烷基；R6和R7每個(gè)獨(dú)立地是氫或烷基；A1是CH或N；A2是4-至10-元雜環(huán)，該雜環(huán)任選被烷基，羥基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，羥基烷氧基，-COOR5或-CONR6R7取代。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R2是氫。
3.按照權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1是烷基。
4.按照權(quán)利要求3的化合物，其中R1是甲基。
5.按照權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物，其中R3連在喹啉或喹唑啉環(huán)的第7位。
6.按照權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物，其中A1是CH。
7.按照權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物，其中A1是N。
8.按照權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物，其中R3是未取代的苯基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，1H-吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基或萘基，或R3是被一至三個(gè)取代基所取代的苯基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，1H-吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基或萘基，所述取代基每個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，三氟甲基，氨基，烷氧基，亞甲二氧基，烷基羰基，氰基，烷基，硝基，羥基，三氟甲氧基，烷基硫烷基，烯基，烷氧基羰基，芳氧基，烷氧基羰基氨基，烷基羰基氨基和氨基羰基。
9.按照權(quán)利要求8的化合物，其中R3是未取代的噻吩基，吡啶基或萘基，或R3是被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的苯基或噻吩基，所述取代基每個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，三氟甲基，烷氧基，烷基羰基，氰基和羥基。
10.按照權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物，其中A2是任選被烷基取代的4-至10-元雜環(huán)。
11.按照權(quán)利要求10的化合物，其中A2是吡咯烷，哌啶，嗎啉，哌嗪，3，4-二氫-1H-異喹啉或氮雜環(huán)庚烷環(huán)，其中這些環(huán)任選被烷基取代。
12.按照權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的化合物，其選自7-(3-氯-苯基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉；1-[4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯基]-乙酮7-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-噻吩-2-基-喹啉；2-甲基-7-吡啶-3-基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；2-甲基-4-哌啶-1-基-7-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉；5-(3-氯-苯基)-2-甲基-4-哌啶-1-基-喹啉；4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-2-甲基-7-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉；2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-(3-三氟甲基-苯基)-喹唑啉；7-(3-氯-苯基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉；4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-2-甲基-7-(3-三氟甲基-苯基)-喹唑啉；3-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-芐腈；1-[3-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-苯基]-乙酮；7-(3-氯-4-氟-苯基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；1-[5-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-噻吩-2-基]-乙酮；7-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；2-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯酚；7-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉和2-甲基-7-萘-2-基-4-吡咯烷-1-基-喹啉。
13.一種制備按照權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的化合物的方法，其包含下述反應(yīng)之一a)在存在下式的化合物的條件下，R3-Z IIa下式的化合物的反應(yīng) 或b)在存在下式的化合物的條件下，R3-Y IIb，下式的化合物的反應(yīng) 其中，R1，R2，R3，R4，A1和A2如權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)中所定義，Y和Z是可在過(guò)渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)中使用的取代基。
14.式X的化合物 其中R1，R2，R4，A1和A2如權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)中所定義，并且其中R9是碘，溴，氯，甲基磺酰氧基，三氟甲基磺酰氧基，苯基磺酰氧基或?qū)?甲苯磺?；酋Ｑ趸?。
15.按照權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的化合物，其可用作治療活性物質(zhì)。
16.按照權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的化合物，其可用于生產(chǎn)預(yù)防和治療由與NPY受體相關(guān)的紊亂所引起的疾病。
17.一種包含權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的化合物和一種治療上惰性的載體的藥物組合物。
18.按照權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的化合物用于制備治療和預(yù)防關(guān)節(jié)炎，心血管疾病，糖尿病，腎衰竭，飲食紊亂和肥胖的藥物的用途。
19.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的化合物，其按照權(quán)利要求13制備。
20.一種治療和預(yù)防關(guān)節(jié)炎，心血管疾病，糖尿病，腎衰竭，飲食紊亂和肥胖的方法，該方法包含給藥治療有效量的按照權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的化合物。
21.一種治療需要這種治療的患有肥胖的人的方法，該方法包含對(duì)該人給藥治療有效量的按照權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的化合物和治療有效量的脂酶抑制劑。
22.按照權(quán)利要求21的方法，其中所述脂酶抑制劑是orlistat。
23.按照權(quán)利要求21和22的方法，該方法是同時(shí)，分開(kāi)或順序地給藥。
24.按照權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療和預(yù)防患者的肥胖的藥物中的應(yīng)用，所述患者還正接受脂酶抑制劑的治療。
25.按照權(quán)利要求24的應(yīng)用，其中所述脂酶抑制劑是orlistat。
26.按照權(quán)利要求17的藥物組合物，其還包含一種治療有效量的脂酶抑制劑。
27.按照權(quán)利要求26的藥物組合物，其中所述脂酶抑制劑是orlistat。
28.如上所描述的本發(fā)明。
全文摘要
式(I)的化合物以及它們的藥用鹽，溶劑合物和酯，其中R
文檔編號(hào)A61K45/00GK1444563SQ01813461
公開(kāi)日2003年9月24日 申請(qǐng)日期2001年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月6日
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