專利名稱：乙酰胺衍生物及其作為凝血因子xa和viia抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及式I的化合物及其藥學上可耐受的鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體 其中R是CH2NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-NH-C(＝NH)-NH2或-C(＝NH)-NH2，其中每一個也可以由OH、-OCOOA、-OCOO(CH2)nNAA’、-COO(CH2)nNAA’、-OCOO(CH2)m-Het、-COO(CH2)m-Het、-CO-CAA’-R3、-COO-CAA’-R3、COOA、COSA、COOAr、COOAr’或由常用的氨基-保護基團單取代，或者是 或 R1是具有1-20個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，其中一個或兩個CH2基團可以由O或S原子取代或者是Ar、Ar’或X，R2是由S(O)pA、S(O)pNHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA單取代的苯基，R3是-C(Hal)3、-O(C＝O)A或 Ar是苯基或萘基，其中每一個為未取代或者由A、OA、NAA’、NO2、CF3、CN、Hal、NHCOA、COOA、CONAA’、S(O)pA或S(O)pNAA’一取代、二取代或三取代，Ar’是-(CH2)n-Ar，A是H或者是具有1-20個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，A’是具有1-10個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，Het是具有1-4個N、O和/或S原子的單環(huán)或者雙環(huán)的飽和、不飽和或芳族雜環(huán)基團，通過N或C連接，并可以是未取代的或者由A取代，X是-(CH2)n-Y，Y是COOA或 Hal是F、Cl、Br或I，m是0或1，n是1、2、3、4、5或6，p是0、1或2。
本發(fā)明也涉及這些化合物的旋光活性形式、外消旋物、非對映異構(gòu)體和水合物以及溶劑合物，例如醇化物。
本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)新的具有重要特性、特別是可以用于制備藥物的那些特性的化合物。
已發(fā)現(xiàn)，所述式I的化合物以及它們的鹽具有非常重要的藥理學特性同時具有非常好的耐受性。具體而言，它們顯示出抑制因子Xa的特性，并因此可以用于對抗和預防血栓栓塞性疾病，如血栓形成、心肌梗死、動脈粥樣硬化、炎癥、中風、心絞痛、血管成形術(shù)后再狹窄和間歇性跛行。
本發(fā)明的式I的化合物還可以作為凝血級聯(lián)系統(tǒng)中的凝血因子VIIa、因子IXa和凝血酶的抑制劑。
例如在EP 0 540 051 B1、WO 98/28269、WO 00/71508、WO00/71511、WO 00/71493、WO 00/71507、WO 00/71509、WO 00/71512、WO 00/71515或WO 00/71516中公開了具有抗凝活性的芳族脒衍生物。例如在WO 97/08165中公開了用于治療血栓栓塞性疾病的環(huán)狀胍類。例如在WO 96/10022中公開了具有因子Xa抑制活性的芳族雜環(huán)化合物。在WO 96/40679中公開了作為因子Xa抑制劑的取代的N-[(氨基亞氨基甲基)苯基烷基]氮雜雜環(huán)酰胺類化合物。
本發(fā)明化合物的抗血栓栓塞和抗凝作用歸因于這些化合物對于稱作激活凝血蛋白酶(已知為因子Xa)的抑制作用，或者歸因于對于其它激活的絲氨酸蛋白酶如因子VIIa、因子IXa或凝血酶的抑制作用。
因子Xa是涉及血液凝固的復雜過程的蛋白酶之一。因子Xa催化凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶。凝血酶將纖維蛋白原裂解為纖維蛋白單體，所述纖維蛋白單體交聯(lián)后，對血栓形成起基本的促進作用。凝血酶的激活可以導致血栓栓塞性疾病的發(fā)生。因此，抑制凝血酶可以抑制涉及血栓形成的纖維蛋白的形成。
可以例如通過G.F.Cousins等在Circulation 1996，94，1705-1712中所述的方法，測定對凝血酶的抑制作用。
因此，抑制因子Xa可以預防凝血酶的形成。本發(fā)明的式I化合物及其鹽通過抑制因子Xa而參與血液的凝固過程，從而抑制血栓形成。
通過常規(guī)體外或體內(nèi)方法，可以測定本發(fā)明化合物對因子Xa的抑制作用以及測定抗凝劑和抗血栓藥物的活性。合適的方法如由JHauptmann等在Thrombosis和Haemostasis 1990，63，220-223中所述。
例如可以采用T.Hara等在Thromb Haemostas 1994，71，314-319中所述的方法，測定對因子Xa的抑制作用。
在與組織因子結(jié)合后，凝血因子VIIa啟動凝血級聯(lián)系統(tǒng)的外在部分并促使因子X激活成為因子Xa。因此，抑制因子VIIa可以防止因子Xa的形成以及隨后的凝血酶形成。
通過常規(guī)體外或體內(nèi)方法，可以測定本發(fā)明化合物對因子VIIa的抑制作用以及測定抗凝劑和抗血栓藥物的活性。例如由H.F.Ronning等在Thrombosis Research 1996，84，73-81中敘述了用于測定對因子VIIa的抑制作用的常規(guī)方法。
血液凝固因子IXa是在內(nèi)源性凝血級聯(lián)系統(tǒng)中產(chǎn)生的，同樣，該因子涉及因子X激活成為因子Xa。因此抑制因子IXa可以以不同方式防止形成因子Xa。
通過常規(guī)體外或體內(nèi)方法，可以測定本發(fā)明化合物對因子IXa的抑制作用以及測定抗凝劑和抗血栓藥物的活性。合適的方法如J.Chang等在Journal of Biological Chemistry 1998，273，12089-12094中所述。
此外，本發(fā)明的化合物可以用于治療腫瘤、腫瘤性疾病和/或腫瘤轉(zhuǎn)移。T.Taniguchi和N.R.Lemoine在Biomed.Health Res.(2000)，41(Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer)，57-59中已經(jīng)闡述了組織因子TF/因子VIIa與各種類型癌癥發(fā)生之間的關系。
式I的化合物可以用作人服用的藥物和獸藥中的藥物活性成分，尤其是用于治療和預防血栓栓塞性疾病，如血栓形成、心肌梗死、動脈粥樣硬化、炎癥、中風、心絞痛、血管成形術(shù)后再狹窄、間歇性跛行、靜脈血栓形成、肺栓塞、動脈血栓形成、心肌缺血、不穩(wěn)定型心絞痛和血栓形成性中風。
本發(fā)明的化合物也可以用于治療或預防動脈粥樣硬化性疾病，如冠狀動脈疾病、腦動脈疾病或外周動脈疾病。
所述化合物也與其它血栓溶解劑聯(lián)合用于心肌梗死，此外還用于預防血栓形成、經(jīng)皮經(jīng)腔血管成形術(shù)(PTCA)以及冠狀動脈分流術(shù)后再閉塞。
本發(fā)明的化合物還可以用于防止顯微外科手術(shù)中的再次血栓形成，還可以在人造器官或血液透析中作為抗凝劑。
所述化合物還可以用于清潔病人體內(nèi)的導管和醫(yī)用輔助器，或者作為抗凝劑用于體外血液、血漿和其它血液制品的保存。本發(fā)明的化合物還可以用于其中血液凝固對疾病過程起關鍵作用或者血液凝固是繼發(fā)性病理改變的原因的疾病，如癌癥(包括轉(zhuǎn)移)、炎性疾病(包括關節(jié)炎)以及糖尿病中。
在所述疾病的治療中，本發(fā)明的化合物也與其它具有血栓溶解活性的化合物如與組織纖溶酶原激活劑t-PA、修飾的t-PA、鏈激酶或尿激酶聯(lián)合使用。本發(fā)明的化合物可以與上述的其它物質(zhì)同時或在其前或其后給藥。
為了防止發(fā)生血栓形成的復發(fā)，特別優(yōu)選與阿斯匹林同時給藥。
本發(fā)明的化合物也與抑制血小板聚集的血小板糖蛋白受體(IIb/IIIa)拮抗劑聯(lián)合使用。
本發(fā)明涉及式I的化合物及其鹽以及制備其中R是脒基的權(quán)利要求1的式I化合物及其鹽的方法，其特征在于(a)通過用溶劑解劑或氫解劑處理，將它們從它們的一種官能衍生物中釋放，和/或(b)將式I的堿或酸轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N它的鹽。
對于出現(xiàn)一次以上的所有基團，它們彼此之間的意義無關。
使用以下縮寫Ac 乙?；鵅OC 叔-丁氧基羰基CBZ或Z 芐基氧基羰基DAPECI N-(3-二甲基氨基丙基)-N-基碳二亞胺DCCI二環(huán)己基碳二亞胺
DMF 二甲基甲酰胺Et 乙基Fmoc 9-芴基甲氧基羰基HOBt 1-羥基苯并三唑Me 甲基HONSuN-羥基琥珀酰亞胺OBut 叔-丁基酯Oct 辛酰基OMe 甲酯OEt 乙酯RT 室溫THF 四氫呋喃TFA 三氟乙酸Trt 三苯甲基除另外特別說明外，在上下文中所述基團和參數(shù)R、R1、R2、R3、Ar、Ar’、A、A’、Het、X、Y、n、m和p具有在式I所述的意義。
A是H或烷基，其中烷基是非支鏈(直鏈)、支鏈或環(huán)狀并具有1-20個、優(yōu)選1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子的烷基。A優(yōu)選是甲基，此外為乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基或叔-丁基，還可以是戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，還優(yōu)選是例如三氟甲基。
A更特別優(yōu)選是H或具有1-6個碳原子的烷基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基或己基。
此外，A例如是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)己基甲基。
A’是烷基，其中烷基是非支鏈(直鏈)、支鏈或環(huán)狀并具有1-10個、優(yōu)選1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基。A’優(yōu)選是甲基，此外是乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基或叔-丁基，此外也可以是戊基、1-、2-或3-甲基戊基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基-丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，此外優(yōu)選例如三氟甲基。
A’特別優(yōu)選是具有1-6個碳原子的烷基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基或己基。
此外A’是例如環(huán)戊基或環(huán)己基。
A’特別優(yōu)選是具有1-6個碳原子的烷基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基或己基。
環(huán)狀烷基或環(huán)烷基優(yōu)選是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
Hal優(yōu)選是F、Cl或Br，也可以是I。
Ar是苯基或萘基，其中每一個為未取代的或者由A、OA、NAA’、NO2、CF3、CN、Hal、NHCOA、COOA、CONAA’、S(O)pA或S(O)pNAA’一取代、二取代或三取代。
對于苯基或萘基，優(yōu)選的取代基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、硝基、三氟甲基、氟、氯、乙酰氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、亞磺酰氨基、甲基亞磺酰氨基、乙基亞磺酰氨基、丙基亞磺酰氨基、丁基亞磺酰氨基、叔-丁基亞磺酰氨基、叔-丁基氨基磺?；?、二甲基亞磺酰氨基、苯基亞磺酰氨基、羧基、二甲基氨基羰基、苯基氨基羰基、乙酰基、丙?；⒈郊柞；?、甲磺?；虮交酋；?。
Ar特別優(yōu)選是例如未取代的苯基或由SO2NH2、SO2CH3、氟或烷氧基(例如甲氧基)單取代的苯基。
Ar’是-(CH2)n-Ar，優(yōu)選是未取代的芐基或者由氟和/或氯一取代、二取代或三取代的芐基。
Y優(yōu)選是例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或1-甲基四唑-5-基。
在X中，n優(yōu)選例如是1或2。
Het優(yōu)選是例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-異噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，更優(yōu)選1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-異吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并異噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，還優(yōu)選1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。
所述雜環(huán)基團也可以部分或全部氫化。
因此，Het也可以是例如2，3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氫-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊環(huán)-4-基、四氫-2-或-3-噻吩基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氫-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氫-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-嗎啉基、四氫-2-、3-或4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氫化-1-、-3-或-4-噠嗪基、六氫化-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-異喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氫-2H-苯并-1，4-噁嗪基，還優(yōu)選2，3-亞甲二氧基苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、2，3-亞乙二氧基苯基、3，4-亞乙二氧基苯基、3，4-(二氟亞甲二氧基)-苯基、2，3-二氫苯并呋喃-5-或-6-基、2，3-(2-氧代亞甲二氧基)苯基或者3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜庚英(dioxepin)-6-或-7-基、還優(yōu)選2，3-二氫苯并呋喃基或2，3-二氫-2-氧代呋喃基。
Het特別優(yōu)選例如呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、2，1，3-苯并噻二唑基、噁唑基、吡啶基、吲哚基、1-甲基哌啶基、哌啶基或吡咯烷基，更特別優(yōu)選吡啶基、1-甲基哌啶-4-基或哌啶-4-基。
R優(yōu)選是例如脒基、N-甲氧基羰基脒基、N-乙氧基羰基脒基、N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基、N-乙基硫代羰基脒基、N-芐基氧基羰基脒基、N-苯氧基羰基脒基、N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基、N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒、N-[CH3CO-O-CH(CH3)-O-CO]脒＝N-乙酸基乙氧基羰基脒、N-乙氧基羰基氧基脒、N-(N，N-二乙基氨基乙氧基羰基)脒基、N-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基羰基]脒基或N-[(吡啶-2-基)乙氧基羰基]脒基。R優(yōu)選在苯環(huán)的間位。
R1優(yōu)選例如芐基、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、仲-丁基、戊基、戊-3-基、環(huán)己基甲基、4-氟代芐基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、(1-甲基四唑-5-基)乙基、甲氧基乙基、甲氧基甲基或甲氧基丁基。
R2優(yōu)選例如由SO2NH2或SO2Me單取代的苯基。
所述式I的化合物可以具有一個或更多個手性中心并因此存在多種立體異構(gòu)體形式。式I包括所有這些形式。
因此，本發(fā)明尤其涉及式I的化合物，其中至少一個所述的基團具有一個以上所述優(yōu)選的定義。一些優(yōu)選組的化合物及其藥學上可耐受的鹽和溶劑合物可以由以下與式I相符的亞式Ia-Ii代表，并且在其中沒有詳細說明的基團具有在式I中所表明的意義，但是在Ia中，R是-C(＝NH)-NH2，它可以由OH或常規(guī)的氨基-保護基團單取代，或者是 或 在Ib中，R是-C(＝NH)-NH2，它也可以由OH或常規(guī)的氨基-保護基團單取代，或者是 或 R1是具有1-8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，其中一個CH2基團可以由O置換，或者是Ar、Ar’或X，在Ic中，R是-C(＝NH)-NH2，其也可以由OH或常規(guī)氨基保護基團單取代，或者是 或 R1是具有1-8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，其中一個CH2基團可以由O置換，或者是Ar、Ar’或X，R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA單取代的苯基；在Id中，R是-NH-C(＝NH)-NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-C(＝NH)-NH2，其也可以由OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nH(A)2、COO(CH2)nH(A)2、OCOO(CH2)mHet、COO-(CH2)m-Het、CO-C(A)2-R3、COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’或由常規(guī)氨基保護基團單取代，或者是 或 R1是具有1-8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，其中一個CH2基團可以由O置換，或者是Ar、Ar’或X，R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA單取代的苯基；R3是-CCl3或-O(C＝O)A；在Ie中，R是-NH-C(＝NH)-NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-C(＝NH)-NH2，其也可以由OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、COO(CH2)nN(A)2、OCOO(CH2)mHet、COO-(CH2)m-Het、CO-C(A)2-R3、COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’或由常規(guī)氨基保護基團單取代，或者是 或 R1是具有1-8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，其中一個CH2基團可以由O置換，或者是Ar、Ar’或X，R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA單取代的苯基；R3是-CCl3或-O(C＝O)A，Ar是未取代的或由A、OA、CF3、Hal或SO2NH2單取代的苯基；在If中，R是-NH-C(＝NH)-NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-C(＝NH)-NH2，其也可以由OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、COO(CH2)nN(A)2、OCOO(CH2)mHet、COO-(CH2)m-Het、CO-C(A)2-R3、COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’或由常規(guī)氨基保護基團單取代，或者是 或 R1是具有1-8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，其中一個CH2基團可以由O置換，或者是Ar、Ar’或X，R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA單取代的苯基；R3是-CCl3或-O(C＝O)A，Ar是未取代的或由A、OA、CF3、Hal或SO2NH2單取代的苯基；Ar’是未取代的或由氟一取代、二取代或三取代的芐基；在Ig中，R是-NH-C(＝NH)-NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-C(＝NH)-NH2，其也可以由OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、COO(CH2)nN(A)2、OCOO(CH2)mHet、COO-(CH2)m-Het、CO-C(A)2-R3、COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’或由常規(guī)氨基保護基團單取代，或者是 或 R1是具有1-8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，其中一個CH2基團可以由O置換，或者是Ar、Ar’或X，R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA單取代的苯基；R3是-CCl3或-O(C＝O)A，Ar是未取代的或由A、OA、CF3、Hal或SO2NH2單取代的苯基；Ar’是未取代的或由氟一取代、二取代或三取代的芐基；
A和A’相互獨立為H或具有1-8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；在Ih中，R是-NH-C(＝NH)-NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-C(＝NH)-NH2，其也可以由OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、COO(CH2)nN(A)2、OCOO(CH2)mHet、COO-(CH2)m-Het、CO-C(A)2-R3、COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’或由常規(guī)氨基保護基團單取代，或者是 或 R1是具有1-8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，其中一個CH2基團可以由O置換，或者是Ar、Ar’或X，R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA單取代的苯基；R3是-CCl3或-O(C＝O)A，Ar是未取代的或由A、OA、CF3、Hal或SO2NH2單取代的苯基；Ar’是未取代的或由氟一取代、二取代或三取代的芐基；Het是具有1-2個N和/或O原子的單環(huán)飽和或芳族雜環(huán)基團；在Ii中，R是CH2NH2、CH2NHCOA或CH2NHCOOA、-C(＝NH)-NH2，其也可以由OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、COO(CH2)nN(A)2、OCOO(CH2)mHet、COO-(CH2)m-Het、CO-C(A)2-R3、COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’或由常規(guī)氨基保護基團單取代，或者是 或 R1是具有1-8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，其中一個CH2基團可以由O置換，或者是Ar、Ar’或X，R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA單取代的苯基；R3是-CCl3或-O(C＝O)A，Ar是未取代的或由A、OA、CF3、Hal或SO2NH2單取代的苯基；Ar’是未取代的或由氟一取代、二取代或三取代的芐基；Het是具有1-2個N和/或O原子的單環(huán)飽和或芳族雜環(huán)基團。
另外，通過已知的方法，如在文獻(例如，在標準教科書如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods of OrganicChemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述的方法，在已知的和適合所述反應的反應條件下，制備式I的化合物及其制備中采用的原料。也可以使用已知方法的變通方法，但本文沒有詳細敘述。
如果需要，也可以在現(xiàn)場生產(chǎn)原料從而它們不用從反應混合物中分離，而是立即進一步轉(zhuǎn)化為式I的化合物。
可以優(yōu)選通過用溶劑解或氫解試劑處理，從一種式I的化合物的官能衍生物中釋出它們，從而得到式I的化合物。
優(yōu)選用于溶劑解或氫解的原料是那些符合式I的化合物，但是它們含有相應的保護的氨基和/或羥基，而不是一個或更多個游離氨基和/或羥基，優(yōu)選這些化合物帶有氨基保護基團而不是連接到N原子上的H原子，特別是這些化合物帶有R’-N基團，其中R’是氨基保護基團，而不是HN基團，和/或這些化合物可以帶有羥基保護基團，而不是羥基的H原子，例如這些符合式I的化合物可以帶有-COOR”基團，其中R”是羥基保護基團，而不是-COOH基團優(yōu)選原料也可以是噁二唑衍生物，其可以轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳碾呋衔铩?br> 例如可以通過用氫在催化劑(例如水-濕的阮內(nèi)鎳)存在下處理，使脒基從它的噁二唑衍生物中釋放。合適的溶劑是那些以下所述的溶劑，特別是醇如甲醇或乙醇，有機酸如乙酸或丙酸或其混合物。通常在大約0和100℃之間的溫度、大約1-200bar下，優(yōu)選在20-30℃(室溫)和1-10bar下完成氫解反應。
例如通過氰基化合物與羥基胺的反應以及與光氣、碳酸二烷基酯、氯甲酸酯、N，N’-羰基二咪唑或乙酐反應，引入噁二唑基團。
也可能在原料的分子中存在許多相同或不相同的保護的氨基和/或羥基。如果所述保護基團相互不同，可以在許多情況下將它們選擇性地裂解除去。
術(shù)語“氨基-保護基團”是已知的一般術(shù)語并且指適合用于保護(封閉)氨基不發(fā)生化學反應的基團，而在所述分子的其它部位進行的所需的化學反應完成后該基團容易地脫除。典型的這類基團具體是未取代的或取代的?；⒎蓟?、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于所述氨基保護基在所需反應(或反應順序)后被除去，它們的類型和大小并不重要，然而，優(yōu)選那些具有1-20個、特別是1-8個碳原子的基團。在本發(fā)明的方法中，應從廣義上理解術(shù)語“?；?。它包括從脂族、芳脂族、芳族或雜環(huán)羧酸或磺酸中衍生的?；?，具體是烷氧基羰基、芳氧基羰基，尤其是芳烷氧基羰基。這些?；膶嵗峭轷；缫阴；⒈；投□；?；芳烷?；绫揭阴；环减；绫郊柞；图妆郊柞；环佳趸轷；鏟OA；烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯代乙氧基羰基、BOC(叔-丁氧基羰基)和2-碘代乙氧基羰基；芳烷氧基羰基如CBZ(“芐酯基”)、4-甲氧基芐氧基羰基和FMOC；以及芳基磺?；鏜tr。優(yōu)選的氨基保護基是BOC和Mtr，另外是CBZ、Fmoc、芐基和乙?；?br> 根據(jù)所使用的保護基團，使用例如強酸，優(yōu)選使用TFA或高氯酸，然而也可以使用其它強無機酸如鹽酸或硫酸，強有機羧酸如三氯乙酸，或磺酸如苯-磺酸或?qū)?甲苯磺酸，將式I的化合物從它們的官能衍生物中釋出。可能存在附加的惰性溶劑，但不是總是需要。合適的惰性溶劑優(yōu)選有機的例如羧酸如乙酸，醚如四氫呋喃或二噁烷，酰胺如DMF，鹵代烴如二氯甲烷，另外也可以是醇如甲醇、乙醇或異丙醇以及水。另外，以上所述溶劑的混合物也是合適的。在沒有加入其它溶劑的情況下，優(yōu)選使用過量的TFA，高氯酸優(yōu)選以乙酸與70％高氯酸的9∶1的混合物的形式使用。利于裂解的反應溫度為約0℃-約50℃，優(yōu)選15℃-30℃(室溫)。
例如優(yōu)選使用TFA在二氯甲烷中或者使用大約3-5N HCl在二噁烷中，于15-30℃下裂解BOC、OBut和Mtr基團，使用約5-50％的二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF中的溶液，于15-30℃下裂解FMOC基團。
例如用氫氣在催化劑(如貴金屬催化劑如鈀，優(yōu)選負載在載體如碳上)存在下處理，可以脫除能夠氫解除去的保護基團(例如CBZ、芐基或從其噁二唑衍生物中釋放脒基)。此處合適的溶劑如上所述，特別是例如醇如甲醇或乙醇，或酰胺如DMF。通常在大約0℃-100℃并在大約1-200bar的壓力下，優(yōu)選在20-30℃和1-10bar下完成所述氫解。例如使用5-10％Pd/C在甲醇中或者使用甲酸銨(代替氫氣)、Pd/C在甲醇/DMF中，在20-30℃下，CBZ基團的氫解可以很好地進行。
合適的惰性溶劑的實例是烴，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、三氟甲基苯、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、異丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔-丁醇；醚，如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚，如乙二醇單甲基或單乙基醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亞砜，如二甲基亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯，或者所述溶劑的混合物。
優(yōu)選以叔-丁基衍生物的形式使用例如在R2中的SO2NH2基團。例如使用加入或沒有加入惰性溶劑的TFA，優(yōu)選加入少量苯甲醚(1-10％體積)，脫除所述的叔-丁基。
通過與例如羥基胺反應，隨后經(jīng)使用氫氣在催化劑如Pd/C存在下的N-羥基脒的還原，將氰基轉(zhuǎn)化為脒基。為了制備式I的脒(如Ar＝苯基，其由C(＝NH)-NH2單取代)，也可以將氨加到腈上。優(yōu)選在多步驟方法中，以已知的方式，通過a)使用H2S將腈轉(zhuǎn)化為硫代酰胺，使用烷基化劑如CH3I將硫代酰胺轉(zhuǎn)化為相應的S-烷基亞氨硫代酸酯，再使所述硫代酸酯與NH3反應，得到脒，b)使用醇如乙醇在HCl的存在下，將腈轉(zhuǎn)化為相應的亞氨酯，用氨處理所述酯，或c)使腈與二(三甲基甲硅烷基)氨化鋰反應，隨后將所述產(chǎn)物水解來進行所述加成。
可以通過例如使式II的化合物與式III化合物反應來制備式I化合物的前體，式II如下 其中R是CN、-CO-N＝C(NH2)2、-NH-C(＝NH)-NH2或-C(＝NH)-NH2，其可以由OH、-OCOOA、-OCOO(CH2)nNAA’、-COO(CH2)nNAA’、-OCOO(CH2)m-Het、-COO(CH2)m-Het、-CO-CAA’-R3、-COO-CAA’-R3、COOA、COSA、COOAr、COOAr’或由常規(guī)的氨基保護基團單取代， 或 以及R1如在權(quán)利要求1中所定義，式III如下 其中L是Cl、Br、I或游離的或活性官能團修飾的OH基團，R2是如Br。
在式II的化合物中，L優(yōu)選是Cl、Br、I或游離或活性官能團修飾的OH基團，例如活化的酯、咪唑或具有1-6個碳原子的烷基磺?；趸?優(yōu)選甲基磺?；趸?或具有6-10個碳原子的芳基磺?；趸?優(yōu)選苯基-或?qū)?甲苯磺酰基氧基)。
使式III的羧酸衍生物與式II的胺的反應可以以已知的方式，優(yōu)選在質(zhì)子或非質(zhì)子、極性或非極性惰性有機溶劑中進行。
一些用作中間體的式II或III的化合物是已知的或者可以通過常規(guī)方法制備。
然而，優(yōu)選的變通方法也包括使所述反應物彼此直接反應，而不加入溶劑。
在堿的存在下或采用過量的堿性成分同樣有利于進行所述反應。合適溶劑的實例優(yōu)選是堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽或醇鹽或者有機堿如三乙胺或吡啶，它們也可以過量使用并且可以同時作為溶劑。
合適的惰性溶劑具體是醇，如甲醇、乙醇、異丙醇、正-丁醇或叔-丁醇；醚，如乙醚、二異丙醚、THF或二噁烷；乙二醇醚，如乙二醇單甲基或單乙基醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；腈，如乙腈；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯；酰胺，如六甲替磷酰三胺；亞砜，如二甲基亞砜(DMSO)；氯化烴，如二氯甲烷、氯仿、三氯乙烯、1，2-二氯乙烷或四氯化碳；或烴，如苯、甲苯或二甲苯。也可以是所述溶劑彼此間的混合物。
特別合適的溶劑是甲醇、THF、二甲氧基乙烷、二噁烷、水或由此制備的混合物。合適的反應溫度是例如在20℃和所述溶劑沸點之間的溫度。反應時間在5分鐘和30小時之間。在所述反應中使用酸清除劑是有利的。適合于此目的酸清除劑是其本身不影響所述反應的所有類型的堿。然而，特別合適使用無機堿如碳酸鉀或有機堿如三乙胺或吡啶。
可以例如在0℃和100℃溫度之間，使用乙酸或使用NaOH或KOH的水溶液、水/THF或水/二噁烷將酯皂化。
然后，使在式II的化合物與式III的化合物的反應中所得到的產(chǎn)物進一步與合適的硼酸衍生物反應，例如通過Suzuki反應，得到聯(lián)苯前體。所述Suzuki反應優(yōu)選在鈀存在下進行，優(yōu)選加入Pd(PPh3)4或PD(II)Cl2dppf，在堿如碳酸鉀存在下，在惰性溶劑或溶劑混合物如DMF中，在0℃和150℃溫度之間，優(yōu)選在60℃和120℃之間的溫度下進行。根據(jù)所使用的條件，所述反應的時間在幾分鐘和數(shù)天之間?？梢酝ㄟ^常規(guī)方法制備硼酸衍生物或可購買得到。所述反應可以以類似于Suzuki等在J.Am.Chem.Soc.1989，111，314ff.和Suzuki等在Chem.Rev.1995，95，2457ff中所述的方法進行。
可以將式I的堿轉(zhuǎn)化為相應的酸加成鹽，例如通過等量的堿和酸在惰性溶劑如乙醇中反應，隨后蒸發(fā)。用于該反應的合適的酸特別是那些可以得到生理上可接受的鹽的酸。因此，可以使用無機酸如硫酸、硝酸、氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸、磷酸如正磷酸或氨基磺酸，還包括有機酸，特別是脂族、脂環(huán)、芳脂族、芳族或雜環(huán)一元酸或多元羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲-或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、萘單-和二磺酸以及月桂基硫酸。與生理上不能接受酸形成的鹽(如苦味酸鹽)可以用于分離和/或純化式I化合物的。
另一方面，用堿(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)可以將式I的化合物轉(zhuǎn)化為相應的金屬鹽，特別是堿金屬鹽或堿土金屬鹽，或轉(zhuǎn)化為相應的銨鹽。也可以使用生理上可接受的有機堿如乙醇胺。
由于它們的分子結(jié)構(gòu)，本發(fā)明的式I的化合物可以是手性的，并因此可以許多對映體形式存在。因此，它們可以以外消旋或以旋光活性形式存在。
由于本發(fā)明化合物的外消旋物或立體異構(gòu)體的藥物活性不同，可能需要采用對映體。在這種情況下，通過本領域技術(shù)人員已知的或者在所述合成中所使用的化學或物理方法，可以將終產(chǎn)物或者中間體分離為對映體化合物。
在外消旋胺的情況下，通過與旋光活性拆分試劑反應，由混合物形成非對映異構(gòu)體。合適的拆分試劑的實例是旋光活性的酸如R和S形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸、合適N-保護的氨基酸(例如N-苯甲?；彼峄騈-苯磺酰基脯氨酸)，或者不同旋光活性的樟腦磺酸。利用旋光活性的拆分試劑(例如二硝基苯甲?；交拾彼?、三乙酸纖維素或其它碳水化合物的衍生物或固定在硅膠上的手性衍生的異丁烯酸酯聚合物)有利于色譜對映體拆分。用于此目的合適的洗脫劑是含水或醇溶劑的混合物，例如比率為82∶15∶3的己烷/異丙醇/乙腈。
本發(fā)明還涉及式I化合物和/或它的生理上可接受的鹽在制備藥物制劑、特別是通過非化學方法制備中的用途。可以將它們與至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或助劑以及，如果需要，與一種或更多種其它活性成分組合，轉(zhuǎn)變?yōu)楹线m的劑型。
本發(fā)明也涉及含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求5和6之一的藥物以及、如果需要時的賦形劑和/或助劑和、如果需要時的其它活性成分的藥用制劑。
這些制劑可以作為藥物用在人體內(nèi)或作為獸用藥物。合適的賦形劑是有機或無機物質(zhì)，這些物質(zhì)適合腸內(nèi)(如口服)、胃腸外或局部給藥并且不與所述新化合物反應，例如水、植物油、芐醇、烷撐二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石或凡士林。適合口服給藥的特別是片劑、丸劑、包衣片、膠囊、粉劑、顆粒劑、糖漿、汁液或滴劑，適合直腸給藥的是栓劑，適合胃腸外給藥的是溶液，優(yōu)選油基或水溶液，另外還有懸浮劑、乳劑或植入劑，適合局部使用的是軟膏、乳膏或粉劑。所述新的化合物也可以是冷凍干燥的，并將冷凍干燥物制成注射制劑。所述制劑可以是無菌的和/或含有輔助劑如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或潤濕劑、乳化劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑以及調(diào)味劑和/或一些其它活性成分如一種或更多種維生素。
本發(fā)明也涉及根據(jù)權(quán)利要求1和2的化合物和/或它們生理上可接受的鹽在制備治療血栓栓塞性疾病如血栓形成、心肌梗死、動脈粥樣硬化、炎癥、中風、心絞痛、血管成形術(shù)后再狹窄和間歇性跛行的藥物中的用途。
通常，本發(fā)明的物質(zhì)優(yōu)選以大約在每劑量單位為1和500mg之間、特別是優(yōu)選5和100mg之間的劑量給藥。日劑量優(yōu)選在大約0.02和10mg/kg體重之間。但是，對于每一個病人的特定的劑量取決于多種因素，如所使用的具體化合物的功效、患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥的時間和方法、排泄率、藥物組合以及所治療的具體疾病的嚴重性。優(yōu)選口服給藥。
在上下文中，所有溫度以℃表示。在以下的實施例中，“常規(guī)處理”表示如果需要則加入水，如果需要則根據(jù)終產(chǎn)物的組成將pH調(diào)至2-10，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取該混合物，分離各相，經(jīng)硫酸鈉干燥有機相并蒸發(fā)，將產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析和/或重結(jié)晶純化。在硅膠上測定Rf值；洗脫劑∶乙酸乙酯/甲醇9∶1。
質(zhì)譜(MS) EI(電子離解)M+FAB(快速原子轟擊)(M+H)+
類似于實施例1、2和3.1-3.3，得到以下化合物N-(3-脒基芐基)-N-甲基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-脒基芐基)-N-乙基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-脒基芐基)-N-異丙基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-脒基芐基)-N-丁基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-脒基芐基)-N-異丁基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-脒基芐基)-N-戊基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-脒基芐基)-N-仲-丁基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-脒基芐基)-N-環(huán)己基甲基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-脒基芐基)-N-環(huán)己基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-脒基芐基)-N-環(huán)戊基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-脒基芐基)-N-芐基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-脒基芐基)-N-苯基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，F(xiàn)AB 499對于受體的親合力IC50值[nM/升] IC50(因子Xa，人)＝2000.0IC50(TF/VIIa)＝1500.0
采用氯甲酸甲酯作原料并且通過以下“脒基化合物”的反應N-(3-脒基芐基)芐基-N-丙基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-脒基芐基)-N-甲基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-脒基芐基)-N-乙基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-脒基芐基)-N-異丙基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-脒基芐基)-N-丁基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-脒基芐基)-N-異丁基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-脒基芐基)-N-戊基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-脒基芐基)-N-仲-丁基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-脒基芐基)-N-環(huán)己基甲基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-脒基芐基)-N-環(huán)己基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-脒基芐基)-N-環(huán)戊基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-脒基芐基)-N-芐基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-脒基芐基)-N-苯基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，得到以下化合物N-(3-N-甲氧基羰基脒基芐基)-N-丙基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-甲氧基羰基脒基芐基)-N-甲基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-甲氧基羰基脒基芐基)-N-乙基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-甲氧基羰基脒基芐基)-N-異丙基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-甲氧基羰基脒基芐基)-N-丁基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-甲氧基羰基脒基芐基)-N-異丁基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-甲氧基羰基脒基芐基)-N-戊基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-甲氧基羰基脒基芐基)-N-仲-丁基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-甲氧基羰基脒基芐基)-N-環(huán)己基甲基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-甲氧基羰基脒基芐基)-N-環(huán)己基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-甲氧基羰基脒基芐基)-N-環(huán)戊基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-甲氧基羰基脒基芐基)-N-芐基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-甲氧基羰基脒基芐基)-N-苯基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺。
從氯甲酸硫代乙酯開始并進行“脒基化合物”的反應，得到以下化合物N-(3-N-乙硫基羰基脒基芐基)-N-丙基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-乙硫基羰基脒基芐基)-N-甲基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-乙硫基羰基脒基芐基)-N-乙基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-乙硫基羰基脒基芐基)-N-異丙基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-乙硫基羰基脒基芐基)-N-丁基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-乙硫基羰基脒基芐基)-N-異丁基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-乙硫基羰基脒基芐基)-N-戊基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-乙硫基羰基脒基芐基)-N-仲-丁基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-乙硫基羰基脒基芐基)-N-環(huán)己基甲基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-乙硫基羰基脒基芐基)-N-環(huán)己基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-乙硫基羰基脒基芐基)-N-環(huán)戊基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-乙硫基羰基脒基芐基)-N-芐基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-乙硫基羰基脒基芐基)-N-苯基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺。
采用氯甲酸2，2，2-三氯乙酯作原料并進行“脒基化合物”的反應，得到以下化合物N-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基芐基)-N-丙基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基芐基)-N-甲基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基芐基)-N-乙基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基芐基)-N-異丙基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基芐基)-N-丁基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基芐基)-N-異丁基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基芐基)-N-戊基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基芐基)-N-仲-丁基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基芐基)-N-環(huán)己基甲基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基芐基)-N-環(huán)己基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基芐基)-N-環(huán)戊基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基芐基)-N-芐基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基芐基)-N-苯基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺。
采用氯甲酸芐酯作原料并進行“脒基化合物”的反應，得到以下化合物N-(3-N-芐基氧基羰基脒基芐基)-N-丙基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-芐基氧基羰基脒基芐基)-N-甲基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-芐基氧基羰基脒基芐基)-N-乙基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-芐基氧基羰基脒基芐基)-N-異丙基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-芐基氧基羰基脒基芐基)-N-丁基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-芐基氧基羰基脒基芐基)-N-異丁基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-芐基氧基羰基脒基芐基)-N-戊基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-芐基氧基羰基脒基芐基)-N-仲-丁基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-芐基氧基羰基脒基芐基)-N-環(huán)己基甲基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-芐基氧基羰基脒基芐基)-N-環(huán)己基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-芐基氧基羰基脒基芐基)-N-環(huán)戊基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-芐基氧基羰基脒基芐基)-N-芐基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-芐基氧基羰基脒基芐基)-N-苯基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺。
采用氯甲基苯酯作原料并進行“脒基化合物”反應，得到以下化合物N-(3-N-苯氧基羰基脒基芐基)-N-丙基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-苯氧基羰基脒基芐基)-N-甲基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-苯氧基羰基脒基芐基)-N-乙基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-苯氧基羰基脒基芐基)-N-異丙基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-苯氧基羰基脒基芐基)-N-丁基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-苯氧基羰基脒基芐基)-N-異丁基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-苯氧基羰基脒基芐基)-N-戊基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-苯氧基羰基脒基芐基)-N-仲-丁基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-苯氧基羰基脒基芐基)-N-環(huán)己基甲基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-苯氧基羰基脒基芐基)-N-環(huán)己基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-苯氧基羰基脒基芐基)-N-環(huán)戊基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-苯氧基羰基脒基芐基)-N-芐基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-苯氧基羰基脒基芐基)-N-苯基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺。
采用氯甲酸4-氟代苯酯作原料并進行“脒基化合物”的反應，得到以下化合物N-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基芐基)-N-丙基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基芐基)-N-甲基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基芐基)-N-乙基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基芐基)-N-異丙基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基芐基)-N-丁基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基芐基)-N-異丁基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基芐基)-N-戊基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基芐基)-N-仲-丁基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基芐基)-N-環(huán)己基甲基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基芐基)-N-環(huán)己基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基芐基)N-環(huán)戊基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基芐基)-N-芐基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基芐基)-N-苯基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺。
采用氯甲酸硫代-4-甲氧基苯酯作原料并進行“脒基化合物”的反應，得到以下化合物N-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基芐基)-N-丙基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基芐基)-N-甲基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基芐基)-N-乙基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基芐基)-N-異丙基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基芐基)-N-丁基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基芐基)-N-異丁基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基芐基)-N-戊基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基芐基)-N-仲-丁基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基芐基)N-環(huán)己基甲基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基芐基)-N-環(huán)己基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基芐基)-N-環(huán)戊基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基芐基)-N-芐基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基芐基)-N-苯基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺。
使“脒基化合物”與碳酸1-乙酸基乙基-4-硝基苯酯反應，得到以下化合物N-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基芐基)-N-丙基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基芐基)-N-甲基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基芐基)-N-乙基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基芐基)-N-異丙基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基芐基)-N-丁基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基芐基)-N-異丁基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基芐基)-N-戊基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基芐基)-N-仲-丁基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基芐基)-N-環(huán)己基甲基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基芐基)-N-環(huán)己基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基芐基)-N-環(huán)戊基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基芐基)-N-芐基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基芐基)-N-苯基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺。
使氯甲酸乙酯與下面的“N-羥基脒基化合物”反應N-(3-N-羥基脒基芐基)-N-丙基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-羥基脒基芐基)-N-甲基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-羥基脒基芐基)-N-乙基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-羥基脒基芐基)-N-異丙基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-羥基脒基芐基)-N-丁基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-羥基脒基芐基)-N-異丁基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-羥基脒基芐基)-N-戊基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-羥基脒基芐基)-N-仲-丁基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-羥基脒基芐基)-N-環(huán)己基甲基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-羥基脒基芐基)-N-環(huán)己基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-羥基脒基芐基)-N-環(huán)戊基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-羥基脒基芐基)-N-芐基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-羥基脒基芐基)-N-苯基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，得到以下化合物N-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基芐基)-N-丙基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基芐基)-N-甲基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基芐基)-N-乙基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基芐基)-N-異丙基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基芐基)-N-丁基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基芐基)-N-異丁基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基芐基)-N-戊基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基芐基)-N-仲-丁基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基芐基)-N-環(huán)己基甲基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基芐基)-N-環(huán)己基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基芐基)-N-環(huán)戊基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基芐基)-N-芐基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基芐基)-N-苯基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺。實施例7與實施例5類似，得到以下化合物N-(3-N-(吡啶-2-基乙氧基羰基)脒基芐基)-N-丙基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(吡啶-2-基乙氧基羰基)脒基芐基)-N-甲基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(吡啶-2-基乙氧基羰基)脒基芐基)-N-乙基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(吡啶-2-基乙氧基羰基)脒基芐基)-N-異丙基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(吡啶-2-基乙氧基羰基)脒基芐基)-N-丁基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(吡啶-2-基乙氧基羰基)脒基芐基)-N-異丁基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(吡啶-2-基乙氧基羰基)脒基芐基)-N-戊基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(吡啶-2-基乙氧基羰基)脒基芐基)-N-仲-丁基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(吡啶-2-基乙氧基羰基)脒基芐基)-N-環(huán)己基甲基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(吡啶-2-基乙氧基羰基)脒基芐基)-N-環(huán)己基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(吡啶-2-基乙氧基羰基)脒基芐基)-N-環(huán)戊基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(吡啶-2-基乙氧基羰基)脒基芐基)-N-芐基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，N-(3-N-(吡啶-2-基乙氧基羰基)脒基芐基)-N-苯基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)乙酰胺。
類似地與溴丙酸甲酯反應，得到化合物N-(3-脒基芐基)-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-N-甲氧基羰基乙基乙酰胺。
通過常規(guī)方法，與疊氮化鈉或三甲基甲硅烷基疊氮化物反應，將氰基轉(zhuǎn)變?yōu)?H-四唑-5-基，得到N-(3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基)-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-N-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)乙酰胺。
使用甲基碘進行甲基化并隨后在甲醇/乙酸中用阮內(nèi)鎳催化氫化，得到化合物“GA”，然后除去催化劑并常規(guī)處理。
2-甲氧基乙基溴化物、1-溴代二甲基醚和4-甲氧基丁基溴化物的類似反應，得到以下化合物N-(3-脒基芐基)-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-N-甲氧基乙基乙酰胺，N-(3-脒基芐基)-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-N-甲氧基甲基乙酰胺，N-(3-脒基芐基)-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-N-甲氧基丁基乙酰胺。
以下實施例涉及藥物制備
權(quán)利要求
1.式I的化合物及其藥學上可耐受的鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體 其中R是CH2NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-NH-C(＝NH)-NH2或-C(＝NH)-NH2，其中每一個也可以由OH、-OCOOA、-OCOO(CH2)nNAA’、-COO(CH2)nNAA’、-OCOO(CH2)m-Het、-COO(CH2)m-Het、-CO-CAA’-R3、-COO-CAA’-R3、COOA、COSA、COOAr、COOAr’或由一個常規(guī)的氨基-保護基團單取代，或者是 或 R1是具有1-20個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，其中一個或兩個CH2基團可以由O或S原子取代或者是Ar、Ar’或X，R2是由S(O)pA、S(O)pNHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA單取代的苯基，R3是-C(Hal)3、-O(C＝O)A或 Ar是苯基或萘基，每一個為未取代的或者由A、OA、NAA’、NO2、CF3、CN、Hal、NHCOA、COOA、CONAA’、S(O)pA或S(O)pNAA’一取代、二取代或三取代，Ar’是-(CH2)n-Ar，A是H或者是具有1-20個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，A’是具有1-10個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，Het是具有1-4個N、O和/或S原子的單環(huán)或者雙環(huán)的飽和、不飽和或芳族雜環(huán)基團，通過N或C連接且可以是未取代的或由A取代，X是-(CH2)n-Y，Y是COOA或 Hal是F、Cl、Br或I，m是0或1，n是1、2、3、4、5或6，p是0、1或2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥學上可耐受的鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，其中R是-C(＝NH)-NH2，它可以由OH或常規(guī)的氨基-保護基團單取代，或者是 或
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥學上可耐受的鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，其中R是-C(＝NH)-NH2，它也可以由OH或常規(guī)的氨基-保護基團單取代，或者是 或 R1是具有1-8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，其中一個CH2基團可以由O置換，或者是Ar、Ar’或X。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥學上可耐受的鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，其中R是-C(＝NH)-NH2，其也可以由OH或常規(guī)的氨基保護基團單取代，或者是 或 R1是具有1-8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，其中一個CH2基團可以由O置換，或者是Ar、Ar’或X，R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA單取代的苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥學上可耐受的鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，其中R是-NH-C(＝NH)-NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-C(＝NH)-NH2，其也可以由OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、COO(CH2)nN(A)2、OCOO(CH2)mHet、COO-(CH2)m-Het、CO-C(A)2-R3、COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’或由常規(guī)的氨基保護基團單取代，或者是 或 R1是具有1-8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，其中一個CH2基團可以由O置換，或者是Ar、Ar’或X，R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA單取代的苯基；R3是-CCl3或-O(C＝O)A。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥學上可耐受的鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，其中R是-NH-C(＝NH)-NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-C(＝NH)-NH2，其也可以由OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、COO(CH2)nN(A)2、OCOO(CH2)mHet、COO-(CH2)m-Het、CO-C(A)2-R3、COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’或由常規(guī)的氨基保護基團單取代，或者是 或 R1是具有1-8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，其中一個CH2基團可以由O置換，或者是Ar、Ar’或X，R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA單取代的苯基；R3是-CCl3或-O(C＝O)A，Ar是未取代的或由A、OA、CF3、Hal或SO2NH2單取代的苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥學上可耐受的鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，其中R是-NH-C(＝NH)-NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-C(＝NH)-NH2，其也可以由OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、COO(CH2)nN(A)2、OCOO(CH2)mHet、COO-(CH2)m-Het、CO-C(A)2-R3、COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’或由常規(guī)的氨基保護基團單取代，或者是 或 R1是具有1-8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，其中一個CH2基團可以由O置換，或者是Ar、Ar’或X，R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA單取代的苯基；R3是-CCl3或-O(C＝O)A，Ar是未取代的或由A、OA、CF3、Hal或SO2NH2單取代的苯基；Ar’是未取代的或由氟單取代的、二取代或三取代的芐基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥學上可耐受的鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，其中R是-NH-C(＝NH)-NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-C(＝NH)-NH2，其也可以由OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、COO(CH2)nN(A)2、OCOO(CH2)mHet、COO-(CH2)m-Het、CO-C(A)2-R3、COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’或由常規(guī)的氨基保護基團單取代，或者是 或 R1是具有1-8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，其中一個CH2基團可以由O置換，或者是Ar、Ar’或X，R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA單取代的苯基；R3是-CCl3或-O(C＝O)A，Ar是未取代的或由A、OA、CF3、Hal或SO2NH2單取代的苯基；Ar’是未取代的或由氟單取代的、二取代或三取代的芐基；A和A’相互獨立為H或具有1-8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥學上可耐受的鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，其中R是-NH-C(＝NH)-NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-C(＝NH)-NH2，其也可以由OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、COO(CH2)nN(A)2、OCOO(CH2)mHet、COO-(CH2)m-Het、CO-C(A)2-R3、COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’或由常規(guī)的氨基保護基團單取代，或者是 或 R1是具有1-8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，其中一個CH2基團可以由O置換，或者是Ar、Ar’或X，R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA單取代的苯基；R3是-CCl3或-O(C＝O)A，Ar是未取代的或由A、OA、CF3、Hal或SO2NH2單取代的苯基；Ar’是未取代的或由氟單取代的、二取代或三取代的芐基；Het是具有1-2個N和/或O原子的單環(huán)的飽和或芳族雜環(huán)基團。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥學上可耐受的鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，其中R是CH2NH2、CH2NHCOA或CH2NHCOOA、-C(＝NH)-NH2，其也可以由OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、COO(CH2)nN(A)2、OCOO(CH2)mHet、COO-(CH2)m-Het、CO-C(A)2-R3、COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’或由常規(guī)的氨基保護基團單取代，或者是 或 R1是具有1-8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，其中一個CH2基團可以由O置換，或者是Ar、Ar’或X，R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA單取代的苯基；R3是-CCl3或-O(C＝O)A，Ar是未取代的或由A、OA、CF3、Hal或SO2NH2單取代的苯基；Ar’是未取代的或由氟單取代的、二取代或三取代的芐基；Het是具有1-2個N和/或O原子的單環(huán)的飽和或芳族雜環(huán)基團。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥學上可耐受的鹽和溶劑合物，為a)N-(3-脒基芐基)-N-丙基-2-(2’-氨基磺酰基聯(lián)苯-4-基)乙酰胺，b)N-(3-脒基芐基)-N-丙基-2-(2’-甲基磺?；?lián)苯-4-基)乙酰胺，c)N-(3-脒基芐基)-N-苯基-2-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-乙酰胺。
12.制備其中R是脒基的根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物及其鹽的方法，特征在于a)通過用溶劑解或氫解劑處理，將它們從它們的官能衍生物之一中釋出，和/或b)將所述式I的堿或酸轉(zhuǎn)化為一種它們的鹽。
13.作為藥物的根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項的式I的化合物及其生理上可接受的鹽和其溶劑合物。
14.作為凝血因子Xa抑制劑的根據(jù)權(quán)利要求13的藥物。
15.作為凝血因子VIIa抑制劑的根據(jù)權(quán)利要求13的藥物。
16.根據(jù)權(quán)利要求13、14或15的藥物用于治療血栓形成、心肌梗死、動脈粥樣硬化、炎癥、中風、心絞痛、血管成形術(shù)后再狹窄、間歇性跛行、腫瘤、腫瘤性疾病和/或腫瘤轉(zhuǎn)移。
17.藥物制劑，它含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求13-16中任一項的藥物以及如果需要時的賦形劑和/或輔助劑和如果需要時的其它活性成分。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項的化合物和/或其生理上可接受的鹽和溶劑合物在制備用于治療血栓形成、心肌梗死、動脈粥樣硬化、炎癥、中風、心絞痛、血管成形術(shù)后再狹窄、間歇性跛行、腫瘤、腫瘤性疾病和/或腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開新的式I的化合物，其中R、R
文檔編號A61P35/04GK1444561SQ01813469
公開日2003年9月24日 申請日期2001年7月3日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月29日
發(fā)明者W·梅德爾斯基, H·于拉斯茨克, D·多爾施, C·查克拉基迪斯, J·格萊茨, C·巴尼斯 申請人:默克專利股份公司