專利名稱：新型藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療肥胖癥的藥物組合、組合物和方法。更具體地，本發(fā)明涉及包含脂肪酶抑制劑，優(yōu)選化學(xué)式I的化合物(奧利斯特(orlistat))， 藥用膽汁酸螯合劑和任選的一種或者多種藥用賦型劑如稀釋劑或者載體的組合或者組合物。
膽汁酸在肝臟中合成并且作為甘氨酸和氨基乙磺酸共軛物進(jìn)入膽汁。在消化過程中，它們?cè)谀懼幸喳}的形式釋放，并且作為清潔劑來增溶并從而幫助對(duì)飲食中脂肪的消化。在消化之后，膽汁酸鹽主要在回腸中被重新吸收，與蛋白絡(luò)合，并且通過肝門靜脈回到肝臟。少量沒有經(jīng)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)而被重吸收的膽汁酸鹽，被作為排泄物的一部分經(jīng)由回腸末端和大腸排泄。在腸道中對(duì)膽汁酸的重吸收的降低，可以降低循環(huán)在腸肝系統(tǒng)中的膽汁酸的水平，從而潛在地降低飲食脂肪在腸道上部的乳化作用并且降低對(duì)脂溶性藥物的腸吸收。一種降低重吸收膽汁酸的量的方法是經(jīng)口給予這樣的化合物，這些化合物在腸道內(nèi)螯合膽汁酸并且就其本身不能被吸收。
奧利斯特(XENICAL，四氫一制胰脂菌素(tetrahydrolipstatin))是一種有效的胃腸脂肪酶-即破壞攝入脂肪的脂肪酶(胃脂肪酶，羧酸酯脂肪酶，胰脂肪酶)-的抑制劑。作為胃腸脂肪酶抑制的結(jié)果，未被吸收的脂肪被排泄在糞便中。胰脂肪酶是飲食甘油三酯水解的一種關(guān)鍵的酶。逃避開水解的甘油三酯不會(huì)在腸中被吸收。在對(duì)人的藥理學(xué)研究中，證明了對(duì)脂肪吸收的有效抑制和體重的藥學(xué)相關(guān)降低。但是，在患者的亞群中，觀察到了令人不快的胃腸副作用，例如油點(diǎn)(oily spotting)，脂肪/油便，便急，排便增多，和大便失禁。
本發(fā)明提供了藥物組合和組合物，它們能夠抑制或者最小化由消化脂肪酶抑制劑引起的上述副作用。這些組合物或者組合包含脂肪酶抑制劑，優(yōu)選奧利斯特，和藥用膽汁酸螯合劑，任選地結(jié)合藥用賦型劑如稀釋劑或者載體。本發(fā)明還包括一種治療肥胖癥以及相關(guān)伴隨病態(tài)(comorbidities)和其它可以由脂肪酶抑制劑治療的疾病的方法，該方法包括給予治療有效量的脂肪酶抑制劑，優(yōu)選奧利斯特，和治療有效量的膽汁酸螯合劑。
我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)藥用膽汁酸螯合劑與脂肪酶抑制劑同時(shí)被攝入的時(shí)候，能夠抑制令人不快的胃腸事件。降低令人不快的胃腸副作用，提高了那些在使用脂肪酶抑制劑如奧利斯特進(jìn)行治療的敏感患者在受治療過程中的生活質(zhì)量，還提高了患者攝入藥物的順應(yīng)性，從而提高了治療好處。
更具體地，本發(fā)明涉及一種用于藥物組合或者組合物，其包含脂肪酶抑制劑，優(yōu)選化學(xué)式I的化合物(奧利斯特)，和藥用膽汁酸螯合劑，任選地結(jié)合藥用賦型劑，如稀釋劑或者載體。藥用膽汁酸螯合劑可以選自消膽胺，降膽寧(colestipol)，二乙基氨基乙基纖維素(DEAE-纖維素)，和淀粉衍生物，例如β-環(huán)糊精和γ-環(huán)糊精，更優(yōu)選選自消膽胺，降膽寧，二乙基氨基乙基纖維素，β-環(huán)糊精和γ-環(huán)糊精，甚至更優(yōu)選選自消膽胺和降膽寧，并且最優(yōu)選該膽汁酸螯合劑是消膽胺。本發(fā)明還提供了化合物的上述組合在藥物生產(chǎn)上的用途，所述藥物用于治療和預(yù)防肥胖癥。此外，本發(fā)明提供了用于治療和預(yù)防肥胖癥的組合。
除非另外限定，下面的定義被列出以用于闡明和定義在本發(fā)明描述中所用到的各種術(shù)語的意義和范圍。
此處用到的術(shù)語“藥用”是指從毒性的角度上可以接受的相應(yīng)化合物。
此處用到的術(shù)語“藥用鹽”是指膽汁酸螯合劑或者脂肪酶抑制劑與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽，這些無機(jī)酸或者有機(jī)酸例如鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，檸檬酸，甲酸，馬來酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，對(duì)-甲苯磺酸等等，它們對(duì)活的有機(jī)體沒有毒性。在含有季銨基團(tuán)的膽汁酸螯合劑的情況下，藥用鹽指的是相應(yīng)的氯化物，溴化物，硫酸鹽，磷酸鹽，檸檬酸鹽，甲酸鹽，馬來酸鹽，乙酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，對(duì)-甲苯磺酸鹽等等。
術(shù)語“脂肪酶抑制劑”是指這樣一些化合物，這些化合物能夠抑制脂肪酶如胃和胰脂肪酶的作用。例如，在美國專利No.4,598,089中描述的奧利斯特和一制胰脂菌素是有效的脂肪酶抑制劑。一制胰脂菌素是微生物來源的天然產(chǎn)物，奧利斯特是一制胰脂菌素氫化作用的結(jié)果。其他的脂肪酶抑制劑包括一類通常被稱為盤可利辛(panclicins)的化合物。盤可利辛是奧利斯特的類似物(Mutoh等，1994)。術(shù)語“脂肪酶抑制劑”也指結(jié)合脂肪酶抑制劑的聚合物，例如，在國際專利申請(qǐng)WO99/34786(Geltex藥品公司)中公開的。這些聚合物的特征是它們被一個(gè)或者多個(gè)抑制脂肪酶的基團(tuán)所取代。術(shù)語“脂肪酶抑制劑”同樣包括這些化合物的藥用鹽。術(shù)語“脂肪酶抑制劑”還指2-氧-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，其已經(jīng)被描述于國際專利申請(qǐng)WO00/40569(Alizyme Therapeutics Ltd.)中，例如2-癸基氧-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，6-甲基-2-十四烷基氧-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，和2-六癸基氧-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮。最優(yōu)選地，術(shù)語“脂肪酶抑制劑”指的是奧利斯特。
奧利斯特是一種可用于控制或者預(yù)防肥胖和高脂血癥的已知化合物。見1986年7月1日發(fā)布的美國專利No.4,598,089，其中還公開了制作奧利斯特的方法，和美國專利No.6,004,996，其中公開了合適的藥物組合物。更合適的藥物組合物被描述在例如國際專利申請(qǐng)WO 00/09122和WO 00/09123中。制備奧利斯特的額外的方法公開在歐洲專利申請(qǐng)出版物Nos.185,359，189,577，443,449，和524,495中。
奧利斯特優(yōu)選被經(jīng)口服給予，每天分2-3次給予，每天共給予60-720mg。優(yōu)選每天將180-360mg，最優(yōu)選360mg的脂肪酶抑制劑給受試者服用，優(yōu)選每天分2次，更優(yōu)選分3次給受試者服用。受試者優(yōu)選是肥胖或者超重的人，即體重指數(shù)為25或者更高的人。通常，脂肪酶抑制劑優(yōu)選在攝取含脂肪的食物約1或者2個(gè)小時(shí)內(nèi)服用。通常，對(duì)于給予上述定義的脂肪酶抑制劑，優(yōu)選對(duì)那些具有強(qiáng)的肥胖家族史的人和體重指數(shù)為25或者更高的人進(jìn)行服用治療。
奧利斯特可以以常規(guī)的口服組合物形式給予受試者，例如片劑，包被片劑，硬或者軟的明膠膠囊，乳劑或者懸浮液。可以被用于片劑，包被片劑，糖衣丸和硬明膠膠囊的載體的實(shí)例是乳糖，其它糖，和糖醇如山梨糖醇，甘露醇，麥芽糖糊精，或者其它填料；表面活性劑例如月桂硫酸鈉，Brij 96，或者吐溫80；分解劑例如淀粉羥乙酸鈉，玉米淀粉或者其衍生物；聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯聚吡咯烷酮，滑石，硬脂酸，或者其鹽等等。用于軟明膠膠囊的合適的載體是例如，植物油，蠟，脂肪，半固體和液體多元醇等等。此外，藥物制劑可以含有防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，濕潤劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，調(diào)味劑，用于改變滲透壓的鹽，緩沖液，涂層劑和抗氧化劑。它們還可以含有其它治療學(xué)上有價(jià)值的物質(zhì)。這些制劑可以被方便地存在于單位劑型中，而且可以通過制藥領(lǐng)域任何已知的方法制備。優(yōu)選地，分別依據(jù)實(shí)施例中和美國專利No.6,004,996中所示的制劑來給予奧利斯特。
術(shù)語“膽汁酸螯合劑”是指能夠以各種原理結(jié)合膽汁酸或者膽汁酸鹽的化合物種類，例如含有氨基基團(tuán)、季銨基團(tuán)等等的陰離子交換聚合物(含有胺的聚合物)。更詳細(xì)地，該術(shù)語涉及不同結(jié)構(gòu)的(接枝-，嵌段-，多嵌段-，均聚-，共聚物)寡聚物或者聚合物、樹枝狀聚合物(dendrimers)，或者過枝化的結(jié)構(gòu)，這些過枝化的結(jié)構(gòu)含有季銨基團(tuán)，取代的或者未被取代的吡啶鎓基團(tuán)，取代的或者未被取代的伯，仲或叔烷基或者芳基胺基團(tuán)，或者任何其統(tǒng)計(jì)學(xué)的或者非統(tǒng)計(jì)學(xué)的組合，它們能夠通過非共價(jià)的范德華力、疏水的和/或離子的交互作用，與生理學(xué)活性的膽汁酸和/或膽汁酸鹽形成絡(luò)合物。例如，這些結(jié)構(gòu)可以包括例如聚(氨基酸)如聚(賴氨酸)，聚(乳酸-賴氨酸)共聚物(PLAL)，聚(乙烯胺)，聚(烯丙胺)，聚(N-烷基乙烯基胺)，聚(N，N-二烷基胺)，聚(N-烷基烯丙基胺)，聚(乙烯亞胺)和其它單或者雙取代的聚(胺)。另外的聚合物包括聚(乙烯基pyridinyl)，聚(酰胺烯胺)，PAMAM樹枝狀聚合物，含有偶氮基團(tuán)的聚合物，聚(二烷基硅氧烷)，聚(磷腈)，聚(丙烯酸酯)，聚(甲基丙烯酸酯)，聚(苯乙烯)，聚(酰胺)，聚(醚)，和聚(酯)。合適的側(cè)鏈可以包括陽離子的或者中性的基團(tuán)，取代的或者未取代的烷基或者芳基，飽和的或者非飽和的烷基，氨基酸或者官能團(tuán)例如胺或者銨部分，例如(Uhrich等，Chem.Rev.1999，99，3181-3198)。此外，天然發(fā)生的或者后來合成改性的聚合物例如聚(氨基糖化物)(殼聚糖)或者纖維素衍生物(例如二乙基氨基乙基纖維素，胍基乙基纖維素)，同樣特別引起人們的興趣。另一個(gè)膽汁酸螯合劑的重要類別是能夠形成的主體-客體包合配合物的化合物，例如β和γ-環(huán)糊精。
膽汁酸螯合劑及其制備方法已經(jīng)在例如國際專利申請(qǐng)WO95/34585(Geltex Pharmaceuticals，Inc.；涉及聚胺鹽疏水螯合劑)，WO94/27620(GeltexPharmaceuticals，Inc.；涉及用于膽汁酸的聚合螯合劑的制備)，和WO94/04596(DuPont；涉及交聯(lián)的聚合銨鹽)中得到描述。
例如，此處定義的含胺聚合物，可以包含國際專利申請(qǐng)WO94/27620中描述的化合物。該聚合物的特征在于具有以下化學(xué)式的重復(fù)單元或者其共聚物， 其中n是一個(gè)整數(shù)；R1是H或者烷基(其可以是直鏈的或者支鏈的，被取代的或者未被取代的，例如C1-C8的烷基，如甲基)；M是-C(O)-R2或者-Z-R2；Z是O，NR3，S，或者(CH2)m；m＝0-10；R3是H或者烷基(其可以是直鏈的或者支鏈的，被取代的或者未被取代的，例如C1-C8的烷基，如甲基)；和R2是 或 其中p＝0-10，R4，R5，R6每一個(gè)獨(dú)立為H，烷基(其可以是直鏈的或者支鏈的，取代的或者未被取代的，例如C1-C8的烷基，如甲基)，或者芳基(例如，含有一個(gè)或者多個(gè)環(huán)并且其可以是被取代的或者未被取代的，如苯基，萘基，咪唑基，或者吡啶基)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該聚合物采用多官能交聯(lián)的共聚單體交聯(lián)，基于全部單體的重量，所述共聚單體存在的量為大約0.5-25％重量(更優(yōu)選大約2.5-20％(或者大約1-10％))重量。該組合物是無毒的而且當(dāng)被以治療學(xué)上有效量攝入時(shí)是穩(wěn)定的。這些化合物的制備被描述在國際專利申請(qǐng)WO94/27620(GeltexPharmaceuticals Inc.)中。
術(shù)語“膽汁酸螯合劑”還指可以通過分子印記獲得的化合物。分子印記基于模板聚合作用，其中的聚合物在將被印記的模板分子存在時(shí)被制備。所得到的聚合物將模板的形狀和化學(xué)性質(zhì)記錄在它們的基質(zhì)中，并且顯示了對(duì)模板分子特殊的結(jié)合特性。該技術(shù)最明顯的優(yōu)點(diǎn)是提供了一種用于合成聚合物制備的簡單步驟，該合成聚合物能夠分子識(shí)別被預(yù)計(jì)是特殊結(jié)合位點(diǎn)的目的分子的互補(bǔ)位點(diǎn)，可以在分子自我組合的幫助下被構(gòu)建而且不需要復(fù)雜的合成作用。分子印記的聚合物已經(jīng)被描述而且分子印記聚合物的有效性也已經(jīng)被證明(Ansell等.Curr.Opin.Biotechnol.(1996)，7(1)，89-94)。印記的聚合物已經(jīng)被用于氨基酸，糖，藥物和核苷酸的色譜分離。在放射配體結(jié)合分析中，用印記的聚合物作為抗體替代物對(duì)藥物進(jìn)行測量(Shea等.Trends Polym.Sci.(1994)，2(5)，166-73；Takeuchi等.Chromatography(1997)，18(2)，102-103；Nicholls，J.Molecular Recognition，(1988)11(1-6)，79-82)。術(shù)語“膽汁酸螯合劑”還包含這些化合物的藥用鹽。
更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及這樣的組合物或者組合，其中的藥用膽汁酸螯合劑選自消膽胺，降膽寧，考立賽維拉姆(colesevelam)，考立斯帝麥德(colestimide)，賽維拉姆爾(sevelamer)，纖維素，葡聚糖衍生物，淀粉和淀粉衍生物及其藥用鹽。
消膽胺(Quantalan，Bristol-Myers Squibb)是一種已知的化合物，其被描述在例如美國專利No.4,902,501中及其中引用的參考文獻(xiàn)中。它是一種含有結(jié)合到聚合苯乙烯-二乙烯基苯結(jié)構(gòu)的季銨官能團(tuán)的強(qiáng)陽離子樹脂 它在1959年被引入治療方法中并且在高膽固醇血癥狀態(tài)的處理中被普遍使用。消膽胺的治療活性與該樹脂螯合腸膽汁酸的能力相關(guān)，增加到其排泄物消除的7-8倍。在Remington′s Pharmaceutical Sciences，15th Ed.Mack Publishing Co.(1975)的733-734頁中，記錄了將消膽胺樹脂作為飲食的輔助治療，在有升高膽固醇水平的患者中進(jìn)行的處理。本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知消膽胺和合適的組合物的制備方法(例如DE-A-38 08 191，EP-A-347 014，U.S.5,695,749，U.S.4,172,120和EP-A-492 235)。
降膽寧(Cholestabyl，Pharmacia & Upjohn)是一種已知的化合物，其被描述在例如美國專利No.3,692,895，3,803,237，和5,807,582和其中引用的參考文獻(xiàn)中。它是一種堿性陰離子交換樹脂，其被描述為一種二乙烯三胺和1-氯-2，3-環(huán)氧丙烷(表氯醇)的高分子量共聚物，帶有大約五分之一質(zhì)子化的胺氮，即它是二乙烯三胺和表氯醇的共聚物，帶有大約五分之一質(zhì)子化的胺氮 它是一種淺黃色樹脂，當(dāng)置于水中或者含水流體中的時(shí)候，它會(huì)吸濕并且溶脹。見Merck Index(Tenth Edition)#2440，2438頁。鹽酸降膽寧可以以Colestid顆粒的顆粒形式商購。見Physicians Desk Reference(PDR)42nd Ed.，p.2119(1988)。Colestid顆粒在作為口服的高脂血癥制劑在市場上出售。降膽寧在腸中結(jié)合膽汁酸，形成一種由糞便排出的絡(luò)合物。這種非系統(tǒng)的作用引起膽汁酸從肝腸循環(huán)中部分去除，防止了它們的重吸收。
考立賽維拉姆和鹽酸考立賽維拉姆(Cholestagel或者WelChol)是降膽固醇制劑(Polym.Prepr.2000，41，735-736)。
考立賽維拉姆是下面提及的三種胺的聚胺共聚物，其與表氯醇交聯(lián)。其它的名稱為N，N，N-三甲基-6-(2-丙烯基氨基)-1-六銨氯化物與(氯甲基)環(huán)氧乙烷，2-丙烯-1-胺和N-2-丙烯基-1-十胺的聚合物， 氫氯化物(9CI)；或者N-2-丙烯基-1-十胺與(氯甲基)環(huán)氧乙烷，2-丙烯-1-胺和N，N，N-三甲基-6-(2-丙烯基氨基)-1-六銨氯化物的聚合物， 氫氯化物(9CI)；2-丙烯-1-胺與(氯甲基)環(huán)氧乙烷， N-2-丙烯基-1-十胺和N，N，N-三甲基-6-(2-丙烯基氨基)-1-六銨氯化物的聚合物，氫氯化物(9CI)；(氯甲基)-環(huán)氧乙烷與2-丙烯-1-胺，N-2-丙烯基-1-十胺和N，N，N-三甲基-6-(2-丙烯基氨基)-1-六銨氯化物的聚合物，氫氯化物(9CI)；Cholestagel；考立賽維拉姆氫氯化物；GT 31-104；或者GT 31-104HB(還見Holmes-Farley，S.等.；Polym.Prepr.(Am.Chem.Soc.，Div.Polym.Chem.)(2000)，41(1)，735-736。這三種相關(guān)的胺具有如下化學(xué)式 和 表氯醇具有下面的化學(xué)式 考立賽維拉姆和鹽酸考立賽維拉姆已經(jīng)被描述在美國專利Nos.5,607,669，5,624,963，5,679,717，5,693,675，5,917,007，和5,919,832中 賽維拉姆爾及其氫氯化物(Renagel，GelTex)是建議經(jīng)口服給予的聚合磷酸鹽粘合劑。賽維拉姆爾氫氯化物是交聯(lián)了表氯醇的聚(烯丙胺氫氯化物)，其中40％的胺被質(zhì)子化 其在化學(xué)上通稱聚(烯丙胺-(N，N′-二烯丙基-1，3-二氨基-2-羥基丙烷))共聚物氫氯化物。賽維拉姆爾氫氯化物是親水的，但是不能溶解在水中。在美國專利Nos.5,496,545與5,667,775和在國際專利申請(qǐng)WO95/05184中，對(duì)該化合物、其制備和用途進(jìn)行了描述。
考立斯帝麥德(Cholebine；Mitsubishi-Tokoyo Pharmaceuticals)是一種2-甲基咪唑與1-氯-2，3-環(huán)氧丙烷的聚合物 膽汁酸的結(jié)合被描述在例如Mitsuka等.Japanese Pharmacology &Therapeutics，24(Suppl.4)，103，1996，Mitsuka等.Japanese Pharmacology &Therapeutics，24(Suppl.4)，111，1996和Mitsuka等.Japanese Pharmacology& Therapeutics，24(Suppl.4)，127，1996中。
在與小腸管腔類似的pH和離子強(qiáng)度的條件下，多種纖維素和葡聚糖陰離子交換劑在體外與膽汁酸結(jié)合(Parkinson，Thomas M.，J.Lipid Res.(1967)，8(1)，24-9；Nichifor等.Pharma Sci.(1994)，4(6)，447-52)。當(dāng)被加入到青年人的膽固醇飲食中的時(shí)候，這些物質(zhì)中的DEAE-纖維素，胍基乙基纖維素，和DEAE-交聯(lián)葡聚糖降低高膽固醇血癥。此外DEAD-交聯(lián)葡聚糖在血膽固醇正常的青年人和狗中，減少血清甾醇，在血膽固醇過高的青年人和血膽固醇正常的狗中降低血清磷脂和甘油三酯，而且在血膽固醇過高的青年人中增加膽汁酸的排泄物排泄。這些不溶解的陽離子聚合物通過干擾膽汁酸的肝腸循環(huán)，明顯地發(fā)揮了它們的低膽固醇血效應(yīng)。DEAE-纖維素是這樣化合物，它們中的二乙基氨基乙基基團(tuán)共價(jià)地結(jié)合到纖維素的羥基基團(tuán)上。DEAE-纖維素是已知的物質(zhì)而且可以商購(例如Sigma-Aldrich)。胍基乙基纖維素是這樣的化合物，它們中的胍基乙基基團(tuán)共價(jià)地結(jié)合到纖維素羥基基團(tuán)上。胍基乙基纖維素是已知物質(zhì)而且可以商購。DEAE-交聯(lián)葡聚糖是交聯(lián)的葡聚糖衍生物，其中的二乙基氨基乙基基團(tuán)被共價(jià)地結(jié)合到葡聚糖上。DEAE-交聯(lián)葡聚糖組合物是可以商購的(例如Pharmacia Fince Chemicals)。DEAE-纖維素，胍基乙基纖維素和DEAE-交聯(lián)葡聚糖是特別有用的膽汁螯合劑制劑，優(yōu)選DEAE-纖維素。
術(shù)語“淀粉及其衍生物”包含這樣的化合物，它們能夠與游離的或者共軛的膽汁鹽或者膽汁酸形成包含配合物。實(shí)例是β-，和γ-環(huán)糊精，它們分別含有7和8個(gè)葡糖酐(C6H10O5)單元。這些分子是炸面圈形狀的環(huán)，含有特定體積的中空腔室。極性的羥基朝向環(huán)的外部，給外部表面以親水的性質(zhì)。作為對(duì)比，內(nèi)部腔室具有疏水(親脂)的性質(zhì)。由于這樣一個(gè)獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，作為“宿主”分子的環(huán)糊精，能夠在它們的腔室中保留適當(dāng)大小(通常的分子量在80-250之間)、形狀、和疏水的“客體”分子。(″Production and Potential Food Applications of Cyclodextrins″Food Technology，January 1988，96-100頁)。β-，和γ-環(huán)糊精是可以商購的化合物(例如Sigma-Aldrich)。其它淀粉及其衍生物的實(shí)例是退化(retrograde)和/或降解的淀粉例如麥芽糖糊精，疏水淀粉，直鏈淀粉，和淀粉衍生物例如淀粉-二乙基氨基乙醚，淀粉-2-羥基乙醚等等(″Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete″，H.P.Fiedler，Editio Cantor Aulendorf，Bd.2.，3.Auflage，1989，1147-1154頁)。優(yōu)選地，淀粉衍生物選自β-或γ-環(huán)糊精，退化或者降解的淀粉例如麥芽糖糊精，疏水淀粉，直鏈淀粉，淀粉-二乙基氨基乙醚和淀粉-2-羥基乙醚，優(yōu)選選自β-，或γ-環(huán)糊精(Wacker Chemie；Gattfoseé)。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，膽汁酸螯合劑是纖維素或者葡聚糖衍生物，例如DEAE-纖維素，胍基乙基纖維素，和DEAE-交聯(lián)葡聚糖，優(yōu)選DEAE-纖維素。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，淀粉或者淀粉衍生物選自β-或γ-環(huán)糊精，退化和/或降解的淀粉，疏水淀粉，直鏈淀粉，淀粉-二乙基氨基乙醚和淀粉-2-羥基乙醚，優(yōu)選選自β-或γ-環(huán)糊精。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，膽汁酸螯合劑選自消膽胺，降膽寧，考立賽維拉姆，考立斯帝麥德，賽維拉姆爾，纖維素，DEAE-纖維素，胍基乙基纖維素，和DEAE-交聯(lián)葡聚糖，淀粉，β-或γ-環(huán)糊精，優(yōu)選消膽胺，降膽寧，考立賽維拉姆，考立斯帝麥德，賽維拉姆爾，DEAE-纖維素，和β-或γ-環(huán)糊精，更優(yōu)選消膽胺，降膽寧，賽維拉姆爾，DEAE-纖維素，和β-或γ-環(huán)糊精，最優(yōu)選消膽胺，降膽寧，和賽維拉姆爾。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，膽汁酸螯合劑是消膽胺。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，膽汁酸螯合劑是降膽寧。在另一個(gè)方案中，膽汁酸螯合劑是賽維拉姆爾。
同時(shí)結(jié)合有脂肪酶抑制劑和膽汁酸螯合劑的藥物組合物是本發(fā)明的重要實(shí)施方案。這樣的藥物組合物含有治療有效量的每種化合物。每個(gè)劑量單位可以獲得全部兩種化合物的每日劑量或者可以含有每日劑量的一部分，例如劑量三分之一。或者，每個(gè)劑量單位可以含有一種化合物的全部劑量，和另一種化合物的劑量的一部分。在這種情況下，患者可以每天服用一個(gè)組合劑量單位，和一個(gè)或多個(gè)只含有另一個(gè)化合物的單位。
特別地，上面的組合物涉及這樣的組合物，其含有a)大約5-大約1000mg的脂肪酶抑制劑和b)大約0.1到大約20g的膽汁酸螯合劑。這些組合物可以含有藥用賦形劑，例如稀釋劑或者載體。藥用賦形劑可以選自填料如糖和/或糖醇如乳糖，山梨糖醇，甘露醇，麥芽糖糊精等等；表面活性劑例如月桂硫酸鈉，Brij 96，或者吐溫80；分解劑例如淀粉羥乙酸鈉，玉米淀粉或者其衍生物；粘合劑例如聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯聚吡咯烷酮，羥丙基甲基纖維素；潤滑劑例如硬脂酸或者其鹽；流動(dòng)性增強(qiáng)劑例如二氧化硅；甜味劑例如天冬甜素；和/或著色劑例如β-胡蘿卜素。
優(yōu)選的組合物可以包含a)大約5-大約1000mg的脂肪酶抑制劑和b)大約0.1到大約20 g的膽汁酸螯合劑；和任選地、選自大約0.1-大約10g填料，大約0.05-大約3.0g表面活性劑，大約0.05-大約2.0g分解劑，大約0.02-大約2.0g粘合劑，大約0.001-大約1.0g潤滑劑，大約0.1-大約5.0g流動(dòng)性增強(qiáng)劑，大約0.01-大約4.0g甜味劑，和大約0.001-大約0.5g著色劑的藥用賦形劑。優(yōu)選的脂肪酶抑制劑是奧利斯特。
特別地，本發(fā)明涉及這樣的藥物組合物，其含有奧利斯特，和結(jié)合有藥用賦形劑如稀釋劑或者載體的藥用膽汁酸螯合劑，優(yōu)選地，組合物中藥用膽汁酸螯合劑選自以上定義的那些膽汁酸螯合劑。更優(yōu)選地，這些同時(shí)含有脂肪酶抑制劑如奧利斯特和上述膽汁酸螯合劑的組合物，可以含有5-1000mg脂肪酶抑制劑，優(yōu)選大約10-大約500mg脂肪酶抑制劑，更優(yōu)選大約20-大約100mg脂肪酶抑制劑，例如奧利斯特。優(yōu)選的奧利斯特的量為大約10-大約360mg，優(yōu)選大約30-大約120mg，并且最優(yōu)選大約40-大約80mg。
該藥物組合物可以含有大約0.1-大約20g的膽汁酸螯合劑，優(yōu)選大約0.5-大約10g，并且最優(yōu)選大約1-大約5g。
本發(fā)明還涉及制備上述組合物的方法，包含將脂肪酶抑制劑或者其藥用鹽與膽汁酸螯合劑或者其藥用鹽和一種或者多種藥用賦形劑如稀釋劑和/或載體混合。
口服劑型是本發(fā)明中使用的優(yōu)選組合物，這種給藥的已知藥用形式有例如下面的這些片劑，膠囊，棒劑(bar)，小藥袋(sachet)，顆粒，糖漿和含水的或者油的懸浮液。藥用賦形劑(稀釋劑和載體)在藥劑師領(lǐng)域被人熟知。片劑可以由活性化合物與下列物質(zhì)的混合物形成填料例如磷酸鈣；分解劑例如玉米淀粉；潤滑劑例如硬質(zhì)酸鎂；粘合劑，例如微晶纖維素或者聚乙烯吡咯烷酮和其它本領(lǐng)域熟知的能采用已知方法將混合物成片的任選組分。類似地，可以通過已知的方法來制備包含帶有或者不帶有添加賦形劑的活性化合物的膠囊如硬或者軟明膠膠囊?？梢酝ㄟ^使用已知的方法來配制膠囊的含量，以使其持續(xù)地釋放活性化合物。例如片劑和膠囊可以方便地各自含有上述的脂肪酶抑制劑和膽汁酸螯合劑。
其它的口服劑型包括，例如，在存在無毒懸浮劑如羧甲基纖維素鈉的含水介質(zhì)中含有活性化合物的水性懸浮液，和在適當(dāng)?shù)闹参镉腿缁ㄉ椭泻谢钚曰衔锏挠托詰腋∫?。該活性化合物可以被配制成帶有或者不帶有附加的賦形劑的顆粒。這些顆粒可以被患者直接攝入或者可以在攝入之前將它們添加到適當(dāng)?shù)囊后w載體(例如水)中。這些顆?？梢院纸鈩?，例如由一種酸和碳酸鹽或者碳酸氫鹽形成的泡騰劑對(duì)，以促進(jìn)在液體介質(zhì)中的分散作用。
如果需要，本發(fā)明組合物中的活性化合物可以與其它相容的藥學(xué)活性組分相結(jié)合。任選地，維生素添加物可以與本發(fā)明的化合物一起被給予。
脂肪酶抑制劑和膽汁酸螯合劑這兩種化合物可以被同時(shí)地、分別地或者順次的給予。優(yōu)選地，在進(jìn)餐時(shí)或者進(jìn)餐前后1-2小時(shí)給予這些化合物或者組合物。膽汁酸螯合劑所要被給予的量將依賴于許多因素，包括患者的年齡，情況(病情)的嚴(yán)重性和患者過去的藥史，并且在于用藥醫(yī)師的判斷力。例如β-或γ-環(huán)糊精(淀粉衍生物)，消膽胺，降膽寧(含胺聚合物)和二乙基氨基乙基纖維素(纖維素或者葡聚糖衍生物)可以以每天0.1-20g給予，優(yōu)選每天1-10g，淀粉，直鏈淀粉和其它上述的膽汁酸螯合劑以每天1-20g給予。
本發(fā)明還提供了上述化合物的組合在藥物制造中的用途，這些藥物用于預(yù)防和治療肥胖癥。此外，本發(fā)明提供了用于預(yù)防和治療肥胖癥的組合和上述組合物。
本發(fā)明還涉及用于治療肥胖癥的試劑盒，該試劑盒含有第一組分--脂肪酶抑制劑和b)第二組分，這是一種口服單位劑型的膽汁酸螯合劑，優(yōu)選含有a)1-100劑量單位的奧利斯特，和b)1-100劑量單位的膽汁酸螯合劑。
此外，本發(fā)明涉及上述組合物在用于治療和預(yù)防肥胖癥的藥物生產(chǎn)中的用途，例如將脂肪酶抑制劑用于某種藥物的生產(chǎn)，該藥物用于治療和預(yù)防患者的肥胖癥，該患者還同時(shí)接受了膽汁酸螯合劑或者其藥用鹽的治療。
另外，本發(fā)明涉及一種在需要接受肥胖癥治療的人中預(yù)防和治療肥胖癥的方法，該方法包括將治療有效量的脂肪酶抑制劑和治療有效量的膽汁酸螯合劑給予此人。這兩種化合物，脂肪酶抑制劑和膽汁酸螯合劑，可以同時(shí)地、分別地或者順次地給予。
因此，本發(fā)明還涉及脂肪酶抑制劑和上述定義的膽汁酸螯合劑，它們同時(shí)、分別或者順次地被用于肥胖癥的預(yù)防和治療，本發(fā)明還涉及一種組合的制劑，其同時(shí)、分別或者順次地被用于肥胖癥的預(yù)防和治療。
本發(fā)明還涉及上述定義的膽汁酸螯合劑在藥物生產(chǎn)中的用途，該藥物用于治療和預(yù)防選自油點(diǎn)，脂肪/油便，便急，排便增多，和大便失禁的胃腸副作用。另外，本發(fā)明還涉及一種方法，該方法在需要接受上述胃腸副作用治療的人中預(yù)防或治療選自油點(diǎn)，脂肪/油便，便急，排便增多，和大便失禁的胃腸副作用，該方法包括將如上定義的治療有效量的膽汁酸螯合劑給予此人。
通過參考下面的實(shí)施例，可以更好地理解本發(fā)明，這些實(shí)施例是闡述了而不是限制了本發(fā)明。實(shí)施例我們證實(shí)在人類志愿者中，在共給予消膽胺和降膽寧以后，分別地，游離油的形成明顯降低(消膽胺沒有添加消膽胺的各自對(duì)照實(shí)驗(yàn)的44％)或者接近完全抑制(降膽寧沒有添加降膽寧的各自對(duì)照實(shí)驗(yàn)的6％)?？傮w脂肪排泄物保持不變。
實(shí)施例3奧利斯特藥物組合物A)
*在加工過程中去除步驟1、在一個(gè)合適的混合器內(nèi)混合奧利斯特，微晶纖維素，和淀粉羥乙酸鈉。
2、用月桂硫酸鈉和聚乙烯吡咯烷酮在凈化水中的溶液?；?br> 3、將?；镔|(zhì)通過擠壓機(jī)并且將壓出物通過造球機(jī)(spheronizer)以形成小球。
4、將小球在30℃干燥5、加入滑石并混合。
6、填入硬的明膠膠囊。B)
*在加工過程中去除步驟1、在一個(gè)合適的混合器內(nèi)混合奧利斯特，微晶纖維素，和淀粉羥乙酸鈉。
2、用月桂硫酸鈉和聚乙烯吡咯烷酮在凈化水中的溶液?；?。
3、將?；镔|(zhì)通過擠壓機(jī)并且將壓出物通過造球機(jī)以形成小球。
4、將小球在30℃干燥5、加入滑石并混合。
6、填入硬的明膠膠囊。C)
*在加工過程中去除步驟1、在一個(gè)合適的混合器內(nèi)混合奧利斯特，乳糖，微晶纖維素，和淀粉羥乙酸鈉。
2、用月桂硫酸鈉和聚乙烯吡咯烷酮在凈化水中的溶液?；?。
3、將粒化物質(zhì)通過擠壓機(jī)并且將壓出物通過造球機(jī)以形成小球。
4、將小球在30℃干燥。
5、加入滑石并混合。
6、填入硬的明膠膠囊。實(shí)施例4膽汁酸螯合劑藥物組合物
*在加工過程中去除步驟1、在一個(gè)合適的混合器內(nèi)混合消膽胺和二氧化硅。
2、用天冬甜素和β-胡蘿卜素在凈化水中的溶液/膠狀懸浮液?；?。
3、將?；镔|(zhì)通過一個(gè)篩網(wǎng)。
4、將顆粒在60℃干燥。
5、將干燥的?；镔|(zhì)通過一個(gè)篩網(wǎng)。
6、填入小藥袋。實(shí)施例5膽汁酸螯合劑藥物組合物
*在加工過程中去除步驟1、在一個(gè)合適的混合器內(nèi)混合消膽胺、二氧化硅和蔗糖。
2、用天冬甜素和β-胡蘿卜素在凈化水中的溶液/膠狀懸浮液?；?。
3、將粒化物質(zhì)通過一個(gè)篩網(wǎng)。
4、將顆粒在60℃干燥。
5、將干燥的?；镔|(zhì)通過一個(gè)篩網(wǎng)。
6、填入小藥袋。實(shí)施例6膽汁酸螯合劑藥物組合物
*在加工過程中去除步驟1、將消膽胺填入一個(gè)合適的混合器內(nèi)。
2、用天冬甜素和β-胡蘿卜素在凈化水中的溶液/膠狀懸浮液粒化。
3、將?；镔|(zhì)通過一個(gè)篩網(wǎng)。
4、將顆粒在60℃干燥。
5、將干燥的?；镔|(zhì)通過一個(gè)篩網(wǎng)。
6、填入小藥袋。實(shí)施例7奧利斯特/膽汁酸螯合劑藥物組合物
*在加工過程中去除步驟1、在混合器內(nèi)熔化奧利斯特并且添加麥芽糖糊精。
2、室溫下混合直到固化(第一部分)。
3、添加消膽胺并且混合。
4、用天冬甜素在凈化水中的溶液/膠狀懸浮液?；?。
5、將?；镔|(zhì)通過一個(gè)篩網(wǎng)。
6、將顆粒在60℃干燥。
7、將干燥的?；镔|(zhì)通過一個(gè)篩網(wǎng)(第二部分)。
8、在混合器中混合這兩個(gè)部分。
9、填入小藥袋。實(shí)施例8奧利斯特/膽汁酸螯合劑藥物組合物
*在加工過程中去除步驟1、將消膽胺，奧利斯特，微晶纖維素(Avicel)，淀粉羥乙酸鈉和聚乙烯聚吡咯烷酮在一個(gè)合適的混合器內(nèi)混合。
2、用天冬甜素和月桂硫酸鈉在凈化水中的溶液/膠狀懸浮液?；?。
3、將粒化物質(zhì)通過一個(gè)篩網(wǎng)。
4、將顆粒在30℃干燥。
5、將干燥的粒化物質(zhì)通過一個(gè)篩網(wǎng)。
6、填入小藥袋。實(shí)施例9奧利斯特/膽汁酸螯合劑藥物組合物
*在加工過程中去除步驟1、將奧利斯特在混合器中熔化并且加入麥芽糖糊精。
2、室溫下混合直到固化(第一部分)。
3、添加降膽寧并且混合。
4、用天冬甜素在凈化水中的溶液/膠狀懸浮液?；?。
5、將?；镔|(zhì)通過一個(gè)篩網(wǎng)。
6、將顆粒在60℃干燥。
7、將干燥的粒化物質(zhì)通過一個(gè)篩網(wǎng)(第二部分)。
8、在混合器中混合這兩個(gè)部分。
9、填入小藥袋。實(shí)施例10奧利斯特/膽汁酸螯合劑藥物組合物
*在加工過程中去除步驟7、將降膽寧，奧利斯特，微晶纖維素(Avicel)，淀粉羥乙酸鈉和聚乙烯聚吡咯烷酮在一個(gè)合適的混合器內(nèi)混合。
8、用天冬甜素和月桂硫酸鈉在凈化水中的溶液/膠狀懸浮液?；?。
9、將?；镔|(zhì)通過一個(gè)篩網(wǎng)。
10、將顆粒在30℃干燥。
11、將干燥的?；镔|(zhì)通過一個(gè)篩網(wǎng)。
12.填入小藥袋。
權(quán)利要求
1.一種含有脂肪酶抑制劑和藥用膽汁酸螯合劑的藥物組合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其含有一種或者多種藥用賦型劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或者2的藥物組合物，其中的脂肪酶抑制劑是奧利斯特。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的組合物，其中的藥用膽汁酸螯合劑選自消膽胺，降膽寧，考立賽維拉姆，考立斯帝麥德，賽維拉姆爾，纖維素和葡聚糖衍生物，淀粉和淀粉衍生物及其藥用鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的組合物，其中的膽汁酸螯合劑是纖維素或者葡聚糖衍生物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的組合物，其中的纖維素或者葡聚糖衍生物選自DEAE-纖維素，胍基乙基纖維素，和DEAE-交聯(lián)葡聚糖。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的組合物，其中的淀粉或淀粉衍生物選自β-或γ-環(huán)糊精，退化和/或降解的淀粉，疏水淀粉，直鏈淀粉，淀粉-二乙基氨基乙醚和淀粉-2-羥基乙醚。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中的淀粉衍生物選自β-或γ-環(huán)糊精。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的組合物，其中的膽汁酸螯合劑選自消膽胺，降膽寧，考立賽維拉姆，考立斯帝麥德，賽維拉姆爾，纖維素，DEAE-纖維素，胍基乙基纖維素，和DEAE-交聯(lián)葡聚糖，淀粉，β-或γ-環(huán)糊精。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的組合物，其中的膽汁酸螯合劑選自消膽胺，降膽寧，考立賽維拉姆，考立斯帝麥德，賽維拉姆爾，DEAE-纖維素，和β-或γ-環(huán)糊精。
11.根據(jù)權(quán)利要求9和10的藥物組合物，其中的膽汁酸螯合劑選自消膽胺，降膽寧，賽維拉姆爾，DEAE-纖維素，和β-或γ-環(huán)糊精。
12.根據(jù)權(quán)利要求9-11中任何一項(xiàng)的組合物，其中的膽汁酸螯合劑選自消膽胺，降膽寧，和賽維拉姆爾。
13.根據(jù)權(quán)利要求9-11中任何一項(xiàng)的組合物，其中的膽汁酸螯合劑是消膽胺。
14.根據(jù)權(quán)利要求9-11中任何一項(xiàng)的組合物，其中的膽汁酸螯合劑是降膽寧。
15.根據(jù)權(quán)利要求9-11中任何一項(xiàng)的組合物，其中的膽汁酸螯合劑是賽維拉姆爾。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任何一項(xiàng)的組合物，其包含a)大約5-大約1000mg的脂肪酶抑制劑，和b)大約0.1-大約20g的膽汁酸螯合劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任何一項(xiàng)的組合物，其中藥用賦型劑選自填料，表面活性劑，分解劑，粘合劑，潤滑劑，流動(dòng)性增強(qiáng)劑，甜味劑，和著色劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)的組合物，其包含a)大約5-大約1000mg的脂肪酶抑制劑；b) 大約0.1-大約20 g的膽汁酸螯合劑；和任選的藥用賦型劑，其選自大約0.1-大約10g填料，大約0.05-大約3.0g表面活性劑，大約0.05-大約2.0g分解劑，大約0.02-大約2.0g粘合劑，大約0.001-大約1.0g潤滑劑，大約0.1-大約5.0 g流動(dòng)性增強(qiáng)劑，大約0.01-大約4.0g甜味劑，和大約0.001-大約0.5g著色劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的組合物，其中的脂肪酶抑制劑是奧利斯特。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任何一項(xiàng)的組合物，其含有大約10-大約500mg的脂肪酶抑制劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任何一項(xiàng)的組合物，其含有大約20-大約100mg的脂肪酶抑制劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-21中任何一項(xiàng)的組合物，其含有大約10-大約360mg的奧利斯特。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-22中任何一項(xiàng)的組合物，其含有大約30-大約120mg的奧利斯特。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-23中任何一項(xiàng)的組合物，其含有大約40-大約80mg的奧利斯特。
25.根據(jù)權(quán)利要求1-24中任何一項(xiàng)的組合物，其含有大約0.5-大約10g的膽汁酸螯合劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求1-25中任何一項(xiàng)的組合物，其含有大約1-大約5g的膽汁酸螯合劑。
27.根據(jù)權(quán)利要求1-26中任何一項(xiàng)的組合物，其用于肥胖癥的治療和預(yù)防。
28.根據(jù)權(quán)利要求1-26中任何一項(xiàng)的組合物的制備方法，其包含將脂肪酶抑制劑與膽汁酸螯合劑和任選的一種或者多種藥用賦型劑混合。
29.用于治療肥胖癥的試劑盒，該試劑盒包含第一組分，其為脂肪酶抑制劑，和b)第二組分，其為口服單位劑型的膽汁酸螯合劑。
30.根據(jù)權(quán)利要求1-26中任何一項(xiàng)的組合物在藥物生產(chǎn)中的用途，所述藥物用于肥胖癥的治療和預(yù)防。
31.根據(jù)權(quán)利要求1-26中任何一項(xiàng)的組合物在藥物生產(chǎn)中的用途，該藥物用于治療和預(yù)防患者的肥胖癥，該患者還在同時(shí)接受權(quán)利要求1-26中任何一項(xiàng)所定義的膽汁酸螯合劑的治療。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的用途，用來同時(shí)、分別或者順次地用于肥胖癥的治療和預(yù)防。
33.一種用于在需要接受肥胖癥治療的人中治療肥胖的方法，其包括將權(quán)利要求1-26中任何一項(xiàng)所定義的、治療有效量的脂肪酶抑制劑和治療有效量的膽汁酸螯合劑給予此人。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，用于同時(shí)、分別或者順次給藥。
35.權(quán)利要求1-26中所定義的脂肪酶抑制劑和膽汁酸螯合劑，用來同時(shí)、分別或者順次地用于肥胖癥的治療和預(yù)防。
36.權(quán)利要求1-26中所定義的脂肪酶抑制劑和膽汁酸螯合劑，其作為一種組合的制劑用來同時(shí)、分別或者順次地用于肥胖癥的治療和預(yù)防。
37.權(quán)利要求1-26中任何一項(xiàng)所定義的膽汁酸螯合劑在藥物生產(chǎn)中的用途，該藥物用于治療和預(yù)防選自油點(diǎn)，脂肪/油便，便急，排便增多，和大便失禁的胃腸副作用。
38.一種方法，該方法在需要接受胃腸副作用治療的人中治療或者預(yù)防選自油點(diǎn)，脂肪/油便，便急，排便增多，和大便失禁的胃腸副作用，該方法包括將治療有效量的、權(quán)利要求1-26中任何一項(xiàng)所定義的膽汁酸螯合劑給予此人。
39.如上所述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療肥胖癥的藥物組合、組合物和方法。更具體地，本發(fā)明涉及包含脂肪酶抑制劑，優(yōu)選奧利斯特和膽汁酸螯合劑的組合或者組合物。
文檔編號(hào)A61K31/785GK1444495SQ01813519
公開日2003年9月24日 申請(qǐng)日期2001年7月19日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月28日
發(fā)明者皮埃爾·巴比爾, 保羅·哈德瓦里, 漢斯·倫斯費(fèi)爾德 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司