專(zhuān)利名稱(chēng)：用于提高心血管功能的組合物和方法
背景技術(shù)：
營(yíng)養(yǎng)治療通常應(yīng)用于病人以增強(qiáng)身體能力和從因內(nèi)科疾病(medicalconditions)的應(yīng)激中恢復(fù)。很多次，建議只是包括關(guān)于碳水化合物，蛋白質(zhì)，和脂肪在總體飲食中的分布的飲食忠告。更先進(jìn)的方案是推薦補(bǔ)充有助于愈合和增強(qiáng)個(gè)體身體狀態(tài)的關(guān)鍵營(yíng)養(yǎng)素。這些營(yíng)養(yǎng)制劑可稱(chēng)作“膳食增補(bǔ)劑”，“功能食品”或“醫(yī)療食品(medical food)”。為了配制有效的膳食增補(bǔ)劑或功能或醫(yī)療食品，必需理解在這些關(guān)鍵成分后面的科學(xué)基礎(chǔ)理論。一旦對(duì)膳食改進(jìn)作出打下良好基礎(chǔ)的建議，它可對(duì)健康欠佳的個(gè)體的復(fù)原速率產(chǎn)生有力的影響。
通常，認(rèn)為自身身體健康且營(yíng)養(yǎng)狀況良好的個(gè)人實(shí)際上在這兩個(gè)參數(shù)上或多或少都不是最佳的，使得它們有發(fā)展這類(lèi)內(nèi)科疾病的風(fēng)險(xiǎn)。所開(kāi)發(fā)的用于提高心血管功能的膳食增補(bǔ)劑，功能或者醫(yī)療食品也可作為保心劑(cardioprotector)而讓這些人受益。
在醫(yī)學(xué)推薦的增補(bǔ)劑領(lǐng)域中，人工飲食多年來(lái)起著重要作用。手術(shù)后，病人的胃腸道通常在幾天內(nèi)典型地不能適當(dāng)?shù)叵称?。在此情況下，不經(jīng)腸道的營(yíng)養(yǎng)是必需的，其中病人被給予葡萄糖或鹽，碳水化合物，氨基酸，脂肪酸，和維生素的精心配制的混合物。即使在病人離開(kāi)不經(jīng)腸道的營(yíng)養(yǎng)之后，具有類(lèi)似組成的經(jīng)腸的營(yíng)養(yǎng)可通過(guò)口服或通過(guò)人工哺乳器而確立，或可將醫(yī)療食品腸增補(bǔ)劑加入他或她的飲食中以?xún)?yōu)化病人需要和接受的營(yíng)養(yǎng)物的種類(lèi)和數(shù)量。
心血管疾病是世界范圍內(nèi)死亡的主要原因，最迫切地要求改進(jìn)預(yù)防、康復(fù)和保養(yǎng)生活制度。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，五分之一的美國(guó)人具有心血管疾病。在該領(lǐng)域內(nèi)，心肌梗死每年死亡50萬(wàn)以上。另外，幸存者面臨一定的發(fā)病率和隨后的勞動(dòng)能力喪失，影響它們的醫(yī)療，社會(huì)，和同樣重要的經(jīng)濟(jì)狀態(tài)。因此，最初急性心肌梗死的存活給病人帶來(lái)各種挑戰(zhàn)。這些病人可處于受損的心血管功能如慢性缺血性疾病，充血性心力衰竭或減少的周?chē)毫鲃?dòng)的狀態(tài)。
充血性心力衰竭也許比下述的心肌梗死具有更多的起病隱襲。動(dòng)脈粥樣硬化可逐漸減少向心臟的血液循環(huán)或不受控制的高血壓可削弱心肌。另一疾病(心肌病)可因各種原因發(fā)生，包括局部缺血，高血壓或慢性感染。無(wú)論什么原因，這些種類(lèi)的心血管疾病可存在類(lèi)似的臨床癥象并提出如同心肌梗死所需相同的治療和保養(yǎng)問(wèn)題。周?chē)匝芗膊∨c心血管疾病密切相關(guān)之處在于相同的下列原因，動(dòng)脈粥樣硬化可損害向骨骼肌，腦或腎的血液循環(huán)，干擾它們的功能。對(duì)具有心血管疾病的患者有益的營(yíng)養(yǎng)增補(bǔ)劑也對(duì)這些患者有益。
在過(guò)去的二十年中，心臟康復(fù)已賦予存活者提高的生命質(zhì)量。心臟康復(fù)計(jì)劃已不斷改變以滿(mǎn)足這些受折磨的個(gè)體的需要和期望。成功康復(fù)的一個(gè)重要方面是逐漸有計(jì)劃地增加練習(xí)訓(xùn)練，注意要改變現(xiàn)有的心臟危險(xiǎn)度。任何一種心臟康復(fù)計(jì)劃的最終目標(biāo)是提高功能容量(functionalcapacity)，減小對(duì)活動(dòng)產(chǎn)生的癥狀的覺(jué)知，降低勞動(dòng)能力喪失和改變已知的冠狀危險(xiǎn)度以防隨后的心血管的發(fā)作，即，提供心臟保護(hù)。許多病人強(qiáng)烈感到，良好的生命質(zhì)量包括恢復(fù)其疾病前活動(dòng)的能力(如果完全可能的話(huà))。
盡管一般的營(yíng)養(yǎng)增補(bǔ)劑是作為疾病處理程序一部分的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，更受關(guān)注的營(yíng)養(yǎng)程序可具有更特定和強(qiáng)大的益處。例如，谷氨酰胺可用于治療肝臟疾病，因?yàn)樗軌蛟黾友毫飨蚋闻K(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,001,878)。谷氨酰胺還有效地維持免疫系統(tǒng)。這在一項(xiàng)研究中表現(xiàn)出，即在骨髓移植之后的病人中，當(dāng)他們的不經(jīng)腸的營(yíng)養(yǎng)程序補(bǔ)充以谷氨酰胺時(shí)，病人的感染水平較低感染水平低(Calder和Yapoob 1999)。其它的實(shí)例是牛磺酸，它對(duì)心臟具有增強(qiáng)收縮力的作用并可在充血性心力衰竭中作為一種療法使用。在臨床試驗(yàn)中，4周的牛磺酸增補(bǔ)導(dǎo)致在呼吸困難，心悸，皸裂(crackles)，浮腫，和紐約心臟締合功能分類(lèi)(Heart Associationfuntional class)上有非常明顯的改善(Azuma等人1983)。
已知幾種維生素有助于修復(fù)組織損傷和促進(jìn)康復(fù)。個(gè)體病人在飲食和生理需求上并因此在增補(bǔ)劑的需求上是不同的。理想地，針對(duì)每個(gè)病人評(píng)估大多數(shù)在飲食中未達(dá)最佳標(biāo)準(zhǔn)或存在超過(guò)預(yù)期的需求的那些增補(bǔ)劑。但針對(duì)每個(gè)病人細(xì)調(diào)增補(bǔ)劑是不切實(shí)際的，因此有用的增補(bǔ)劑應(yīng)包含足夠的維生素以提供適合多數(shù)預(yù)期的病人的足夠的日常攝取量。
心血管疾病的最佳治療是預(yù)防。高血壓是心血管疾病的普遍成因。持續(xù)的高血壓伴隨左心室肥大和心肌僵硬。這些因素導(dǎo)致左心室舒張機(jī)能障礙。市場(chǎng)上的許多藥物能夠降低血壓，且目前的理論提出，組合治療優(yōu)于單一藥物治療。需要一種引起血壓下降的營(yíng)養(yǎng)增補(bǔ)劑。
因此，仍需要選擇營(yíng)養(yǎng)物的最佳選項(xiàng)和這些營(yíng)養(yǎng)物的平衡，這將有助于大多數(shù)患者心血管疾病的復(fù)原和保護(hù)心臟以防心血管疾病發(fā)作或復(fù)發(fā)。
根據(jù)本發(fā)明的方法，D-核糖(在其后其可被稱(chēng)作″核糖″)至少一天一次以2-10克的單位劑量對(duì)病人給藥。優(yōu)選的方法是一天2或3次以2-8克核糖的單位劑量給藥。最優(yōu)選的方法是一天3次以5克核糖的單位劑量給藥。單位劑量可溶解在適量的水中或可作為粉末攝取。
提供了包含血管舒張藥和核糖的組合物。1-20克單位劑量的核糖與有效量的血管舒張藥一起給藥。核糖的更優(yōu)選的劑量是2-10克。核糖的最優(yōu)選的劑量是5克。血管舒張藥可以是L-精氨酸，硝化甘油，硝酸鹽，亞硝酸鹽，罌粟堿，異丙腎上腺素，芐丙酚胺，苯氧丙酚氨，硝普鹽，腺苷，黃嘌呤，乙醇，dipyramide，hydrazaline，長(zhǎng)壓定，二氮嗪或前者的類(lèi)似物。最優(yōu)選的血管舒張藥是L-精氨酸。組分可以粉末的形式混合在一起同時(shí)給藥。如果血管舒張藥是硝基甘油，硝酸鹽或亞硝酸鹽，優(yōu)選在口腔，舌下或經(jīng)皮給藥血管舒張藥約15分鐘之前口服給藥核糖。該組合物每天給藥1-4次。
提供了包含核糖和維生素的組合物。單位劑量1-20克的核糖與一種或多種維生素C，B6，B12和/或葉酸一起給藥。以磨碎的粉末形式制備核糖和維生素是最方便的。核糖與維生素一起給藥的更優(yōu)選的單位劑量是2-10克核糖。與維生素一起給藥的核糖的最優(yōu)選的單位劑量是5克核糖。
提供了包含核糖，血管舒張藥和維生素的組合物。單位劑量1-20克的核糖與血管舒張藥和一種或多種維生素C，B6，B12和/或葉酸一起給藥。以磨碎的粉末形式制備核糖，血管舒張藥和維生素是最方便的。與血管舒張藥和維生素一起給藥的核糖的更優(yōu)選的單位劑量是2-10克核糖。與維生素一起給藥的核糖的最優(yōu)選的單位劑量是5克核糖。最優(yōu)選的組合物包含核糖，L-精氨酸，和/或葉酸。
可在上述每種組合物中加入谷氨酰胺。如果需要消除潛在的低血糖，可以與核糖相同的量在上述每種組合物中加入葡萄糖?？稍谏鲜雒糠N組合物中加入L-肉堿?？稍谏鲜雒糠N組合物中加入牛磺酸。可在上述每種組合物中加入肌酸?？稍谏鲜雒糠N組合物中加入丙酮酸鹽可加入以上的每種組合物?？稍谏鲜雒糠N組合物中加入輔酶Q。
提供了一種最優(yōu)選的組合物，其包含核糖，L-精氨酸，谷氨酰胺，葉酸，葡萄糖，維生素B12，B6和C的。除了L-精氨酸，可加入鳥(niǎo)氨酸，瓜氨酸或其它口服給藥的血管舒張藥或用它們替代L-精氨酸?？稍谏鲜鼋M合物中加入L-肉堿，?；撬?，肌酸，丙酮酸鹽的任何一種或它們的組合。
本發(fā)明的所有組合物優(yōu)選溶解在約8盎司水中并作為溶液攝取。可加入調(diào)味品和其它添加劑以使溶液更可口。在本發(fā)明的每種組合物中，單位劑量1-20克的D-核糖每天給藥2-4次。其它成分可根據(jù)推薦的日常供給量而變化。發(fā)明詳述本發(fā)明包含組合物，其包括單獨(dú)或與血管舒張藥結(jié)合使用的D-核糖。還提供了提高心血管功能，愈合，或具有其它有益于健康的特性的營(yíng)養(yǎng)素。所選的這些營(yíng)養(yǎng)物對(duì)不同于核糖的代謝途徑或生理功能有影響并因此具有超過(guò)單獨(dú)的核糖的基本益處的增加的益處。心血管功能的改善自然地導(dǎo)致患者身體能力的提高并因此增加患者的生命質(zhì)量。因此，在本發(fā)明中，當(dāng)使用術(shù)語(yǔ)″心血管功能”時(shí)，它被理解為包括身體能力的改善和生命質(zhì)量的增加。與D-核糖結(jié)合用于本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)素包括，但不限于可通過(guò)作用于一氧化氮釋放而增加內(nèi)皮-依賴(lài)性血管舒張的那些營(yíng)養(yǎng)素，包括抗壞血酸，L-精氨酸，鳥(niǎo)氨酸，瓜氨酸，谷氨酰胺，葉酸，維生素B6和維生素B12。還包括其它能量增強(qiáng)化合物如L-肉堿，丙酮酸鹽，?；撬幔洼o酶Q10。
D-核糖(也稱(chēng)作核糖)是一種存在于人體每個(gè)細(xì)胞中的天然5-碳糖。它構(gòu)成遺傳物質(zhì)核糖核酸和脫氧核糖核酸的骨架的一部分以及人體主要能量攜帶分子腺苷三磷酸(ATP)的基本結(jié)構(gòu)的一部分。
在疾病或應(yīng)激反應(yīng)過(guò)程中，人體的能量資源被消耗。尤其是，ATP的細(xì)胞內(nèi)水平可被明顯下降。因?yàn)榧?xì)胞和器官需要適當(dāng)?shù)哪芰恳员３终w性和功能，ATP需要在其消耗之后不久就被補(bǔ)充。這在氧存在下，通過(guò)呼吸代謝路徑可在短時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)。但如果氧因?yàn)闇p少的循環(huán)甚至短暫的減少而供給不足，能量代謝被削弱且ATP分子不能足夠快地再生以滿(mǎn)足人體的能量需求。
例如，如果心肌因狹窄的和/或閉塞的動(dòng)脈，心臟病發(fā)作，心臟手術(shù)，心臟移植或需要一般麻醉的其它手術(shù)導(dǎo)致的局部出血(有限的血液流向心臟)而變得缺氧，ATP的心肌水平會(huì)急劇下降并可需要最高10天才能復(fù)原(Ward等1984)。在這些能量消耗的狀態(tài)下，心肌功能受到損害下降且增加了心肌組織永久損害的危險(xiǎn)。
由于核糖能夠增加ATP復(fù)原和合成，其可增加病人和健康人的運(yùn)動(dòng)能力。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，口服給藥高劑量的核糖增加絞痛病人的踏車(chē)能力(Pliml等1992)。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在練習(xí)自行車(chē)的運(yùn)動(dòng)員中，攝取補(bǔ)充核糖的運(yùn)動(dòng)員體力輸出較大(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,159,942)。
核糖是本文所述組合物中的關(guān)鍵成分?？梢园ㄆ渌芰吭鰪?qiáng)劑以增加核糖的作用。通過(guò)其它機(jī)理起作用的營(yíng)養(yǎng)素可以是優(yōu)化營(yíng)養(yǎng)組合物的能量增強(qiáng)劑。例如，增加血管的直徑能夠使血液到達(dá)遠(yuǎn)離中心的肌肉組織并因此將核糖和營(yíng)養(yǎng)素傳輸至該組織。除能量之外的其它生理功能的增加會(huì)配合該營(yíng)養(yǎng)組合物的作用。
一氧化氮(NO)是血管舒張的主要誘導(dǎo)劑之一，并在人體的許多組織中產(chǎn)生。它可迅速擴(kuò)散穿過(guò)膜，因此作用于稍微遠(yuǎn)離產(chǎn)生部位的成分。NO由L-精氨酸(也稱(chēng)作精氨酸)通過(guò)NO合酶(NOS)的作用而合成，這樣產(chǎn)生L-瓜氨酸。L-瓜氨酸隨后通過(guò)精氨琥珀酸合成酶和精氨琥珀酸酶再循環(huán)至L-精氨酸。鳥(niǎo)氨酸可用作L-精氨酸的前體。許多生理過(guò)程通過(guò)NO調(diào)節(jié)，包括調(diào)節(jié)血壓必不可少的內(nèi)皮血管舒張的緊張性，通過(guò)用作神經(jīng)遞質(zhì)而形成或記憶，通過(guò)調(diào)解某些形式的神經(jīng)性血管舒張而調(diào)節(jié)各種胃腸的，呼吸的，和泌尿生殖道的功能，和對(duì)心肌收縮力的貢獻(xiàn)和調(diào)節(jié)。
另外，其中涉及NO的生理過(guò)程的數(shù)目迅速增加。除了上述提及的，NO也可通過(guò)調(diào)節(jié)葡萄糖攝取，線(xiàn)粒體的氧新陳代謝，肌肉的血液供給和收縮性而用于調(diào)節(jié)肌功能。在大多數(shù)情況下，肌NO可視為一種積極的肌功能調(diào)節(jié)劑，因?yàn)閷?shí)驗(yàn)已經(jīng)表明它能夠促進(jìn)葡萄糖運(yùn)輸和可能通過(guò)其血管舒張能力而增加肌肉的血液供給。Tidball等(1998)發(fā)現(xiàn)，肌肉的機(jī)械活動(dòng)可在短期內(nèi)，通過(guò)調(diào)節(jié)NO效能和在長(zhǎng)期內(nèi)通過(guò)調(diào)節(jié)NO表達(dá)而影響肌肉產(chǎn)生NO。由該研究可以推斷，NO在增加葡萄糖運(yùn)輸和產(chǎn)生賦予肌肉血管的舒張中起著顯著作用。
幾種營(yíng)養(yǎng)素對(duì)NO的產(chǎn)生具有積極影響。本文所述的那些與本發(fā)明組合物有關(guān)并包括抗壞血酸，L-精氨酸，鳥(niǎo)氨酸，谷氨酰胺，和葉酸。
也稱(chēng)作維生素C的抗壞血酸是一種水溶性維生素，是一種基本的營(yíng)養(yǎng)素。它在潛在破壞自由基的解毒過(guò)程中發(fā)揮作用，而且可能是人體的水樣胞外環(huán)境中最重要的抗氧化劑(Kanter，等，1995)。伴隨運(yùn)動(dòng)和急性期炎癥反應(yīng)的氧消耗，體溫，和兒茶酚胺水平可導(dǎo)致促進(jìn)自由基的產(chǎn)生。維生素C能夠減輕該氧化應(yīng)激，因?yàn)樗軌蚪鈫螒B(tài)氧和過(guò)氧化物陰離子以及能夠穩(wěn)定羥基基團(tuán)。
由于它能夠用作抗氧化劑，維生素C可通過(guò)兩種機(jī)理抑制動(dòng)脈粥樣化形成和提高血管的功能1)通過(guò)低密度脂蛋白-特定抗氧化劑作用抑制低密度脂蛋白氧化，和2)存在于血管的壁細(xì)胞中的抗氧化劑降低細(xì)胞內(nèi)生產(chǎn)并釋放內(nèi)皮衍生的一氧化氮。抗壞血酸最可能的機(jī)理是，它能夠增加四氫生物蝶呤(用于一氧化氮合成酶反應(yīng)的輔因子)的可用性或它能夠增加四氫生物蝶呤對(duì)內(nèi)皮衍生的一氧化氮合成酶的親合性。
抗壞血酸已經(jīng)表現(xiàn)出能夠增加動(dòng)脈粥樣硬化病人的受損的內(nèi)皮衍生的血管舒張。一氧化氮具有幾種血管保護(hù)效能，如平滑肌舒張，抑制血小板效能，和調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞滲透性和粘著性。缺少一氧化氮可實(shí)際上促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。充滿(mǎn)抗壞血酸的組織提供了在內(nèi)皮細(xì)胞中用于足夠一氧化氮合成的最佳條件。細(xì)胞中抗壞血酸的減少可導(dǎo)致或加劇內(nèi)皮機(jī)能障礙的發(fā)展。臨床試驗(yàn)表明，抗壞血酸的膳食增補(bǔ)劑防止發(fā)生硝酸鹽耐受性，因此保持了內(nèi)皮血管舒張能力(Watanabe等1998)。
血漿抗壞血酸酸水平被認(rèn)為與冠狀動(dòng)脈疾病的死亡率有關(guān)?？箟难岬募毙詰?yīng)用增加了具有糖尿病冠狀動(dòng)脈病，高血壓，血膽甾醇過(guò)多，高半胱氨酸過(guò)多(hyperhomocysteinemia)，或慢性心力衰竭的病人，和吸煙者的內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張(Frei，1999；Heller1999)。
盡管維生素C的建議每日定量(RDA)僅是60mg每天，許多上述研究表明，明顯較高的每日劑量的維生素C是有益的。目前的證據(jù)表明，心臟病患者受益于500-1000mg/每天。
L-精氨酸(精氨酸)是一種由于其含胺的側(cè)鏈而通常存在于蛋白質(zhì)和酶的活性(或催化)部位的復(fù)合氨基酸。與其它氨基酸相比，基于每摩爾的量，它在蛋白質(zhì)中的加入量是約4.7％。它在成人中是一種非必需氨基酸，但在孩子中是必需的。精氨酸的天然來(lái)源包括糙米，堅(jiān)果，爆花用玉米，葡萄干，和全麥產(chǎn)品。
作為一氧化氮生產(chǎn)的前體，精氨酸對(duì)包括內(nèi)皮血管舒張的許多臨界生理過(guò)程是重要的。在臨床試驗(yàn)中，5.6-12.6g/天的補(bǔ)充精氨酸有益于患心力衰竭的病人，包括增加血液流動(dòng)，增加6-分鐘步行試驗(yàn)中的距離，和提高動(dòng)脈的順應(yīng)性(Rector等1996)。他人已使用精氨酸用于治療高血管耐性疾病如高血壓，絞痛，腦缺血和哮喘(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,217,997)。例如，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，口服精氨酸6g/天，治療3天，可提高絞痛病人的運(yùn)動(dòng)能力(Ceremuzynski等1997)。
谷氨酰胺可以是精氨酸的前體并因此增加精氨酸作用。另外，谷氨酰胺用于在運(yùn)動(dòng)之后和臨床背景(clinical settings)中增強(qiáng)免疫系統(tǒng)，而牛磺酸也表現(xiàn)出一種益處。
L-肉堿已經(jīng)表現(xiàn)出能夠增加運(yùn)動(dòng)員和絞痛病人的運(yùn)動(dòng)能力，可能是通過(guò)增加用于氧化代謝的脂肪酸的可用性來(lái)實(shí)現(xiàn)。丙酮酸鹽和肌酸也是常用于增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)的增補(bǔ)劑。
葉酸(或葉酸鹽)由于葉酸輔酶在核酸合成，蛋氨酸再生(來(lái)自高半胱氨酸的再甲基化)，和正常新陳代謝和調(diào)節(jié)所需的一個(gè)碳單元的往返運(yùn)送，氧化，和還原中的基本作用而對(duì)細(xì)胞分裂和體內(nèi)平衡是至關(guān)重要的。葉酸鹽不足被認(rèn)為是最常見(jiàn)的維生素缺乏癥之一。血漿葉酸鹽水平的降低已與血漿高半胱氨酸水平的增加有關(guān)，已知這是血管病的一個(gè)成因因素。Brouwer等(1999)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)補(bǔ)充飲食以500pg/d或250pg/d，可顯著降低血漿高半胱氨酸的水平和顯著增加血漿和血紅細(xì)胞葉酸鹽的水平。血漿高半胱氨酸水平在500pg/d劑量時(shí)降低約22％和在250pg/d劑量時(shí)降低約11％。與單獨(dú)補(bǔ)充葉酸相比，葉酸與維生素B6和B12的結(jié)合補(bǔ)充已經(jīng)表現(xiàn)出能夠更有效地降低高半胱氨酸水平(Mansoor等1999)。Mansoor指出，在健康個(gè)體中超過(guò)5周補(bǔ)充300pg/d可減少血漿高半胱氨酸水平20％，而300I～pg/d加上120毫克/天的維生素B6減少血漿高半胱氨酸約32％。維生素B12同樣能夠增加葉酸鹽的作用。
通常，有益健康的飲食被認(rèn)為是提供足夠量的這些有營(yíng)養(yǎng)的元素。通常補(bǔ)充以現(xiàn)有的多種維生素。但需要提高心血管功能或周?chē)匝芄δ艿牟∪送ǔ２荒芑虿辉钢苽浠蜻x擇滿(mǎn)足它們對(duì)這些有營(yíng)養(yǎng)的元素增加需求的飲食，也不制作通常的維生素增補(bǔ)劑向這類(lèi)病人提供足夠的水平。因此，向本發(fā)明的組合物中添加至少這些維生素是具有增加的益處的。
以下提供實(shí)施例僅用于說(shuō)明目的且不限定所附權(quán)利要求的范圍。
研究由兩個(gè)持續(xù)3周的治療期組成。首先，將核糖或安慰劑(葡萄糖)每天三次進(jìn)餐給藥。就在給藥之前不久將5克和核糖或安慰劑溶解在約8盎司的流體中。在起始治療期之后，對(duì)病人進(jìn)行核糖或安慰劑治療達(dá)一周作為清除期。對(duì)于研究的交叉階段，隨后對(duì)病人進(jìn)行交替治療達(dá)三周。
用經(jīng)胸廓心回波描記術(shù)評(píng)估收縮和舒張功能的測(cè)定的目標(biāo)參數(shù)。主觀上，評(píng)估利用SF36形式的生命質(zhì)量，和身體功能(運(yùn)動(dòng)耐性)。對(duì)所有上述參數(shù)在該研究的這兩個(gè)分支中在治療前后進(jìn)行評(píng)估。B.心回波描記術(shù)研究每種心回波描記術(shù)評(píng)估通過(guò)相同的臨床個(gè)體進(jìn)行，且通過(guò)兩個(gè)心病學(xué)家以不加思考的方式(blinded manner)對(duì)累積數(shù)據(jù)分析，一致確定一個(gè)最終的結(jié)果。所有的研究使用市售儀器(System V，GE，Norway)進(jìn)行。為了對(duì)心回波描記術(shù)數(shù)據(jù)進(jìn)行離線(xiàn)定量分析，研究結(jié)果記錄在錄相磁帶上，同時(shí)將所選的cine-loops和速度光譜以數(shù)字方式轉(zhuǎn)移至Macintosh G4計(jì)算機(jī)(Apple Computers，CA)進(jìn)行隨后的分析。使用制造商(Echopac，GE，Norway)提供的軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)評(píng)估。
每種心回波描記術(shù)評(píng)估經(jīng)胸廓地進(jìn)行并使用1.7/3.4MHZ諧波轉(zhuǎn)換器，將病人在左側(cè)臥位位置上檢查。在心回波描記術(shù)評(píng)估過(guò)程中連續(xù)記錄單導(dǎo)程心電圖。M-模式左心房尺寸在胸骨旁長(zhǎng)軸視圖中在心臟收縮結(jié)束時(shí)測(cè)定，并根據(jù)北美心回波描記術(shù)協(xié)會(huì)的建議確定左心室射血分?jǐn)?shù)。此外，使用Simpson’s規(guī)則在4室視圖中確定左心房容積。傳輸多普勒流入速度由尖端4室視圖記錄，其中樣品容積在平靜呼吸過(guò)程中位于二尖瓣小葉的末端之間。
由傳輸速度光譜得出的參數(shù)是早(E)和心房充盈(A)波的峰速度，相應(yīng)的速度時(shí)間積分(VTIE和VTIA)和心房貢獻(xiàn)占總左心室充盈的百分?jǐn)?shù)。另外測(cè)定E波的減速斜率。心房貢獻(xiàn)占總左心室充盈的百分?jǐn)?shù)通過(guò)將VTIA除以總舒張速度時(shí)間積分而確定。對(duì)于每個(gè)病人，將5個(gè)連續(xù)心臟周期的結(jié)果平均以得到合理值。C.生命質(zhì)量和身體功能性能利用SF36形式評(píng)估每個(gè)病人的生命質(zhì)量。這些評(píng)估在該研究的每個(gè)分支中在基線(xiàn)上和在完成增補(bǔ)劑給藥時(shí)進(jìn)行。
半直立自行車(chē)運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)使用測(cè)力計(jì)裝置(Blitz，德國(guó))以標(biāo)準(zhǔn)方式進(jìn)行，其中工作負(fù)荷進(jìn)行遞增式增加(25瓦/2分鐘)。所有的試驗(yàn)包括癥狀有限的峰運(yùn)動(dòng)(peak exercise)性能，其具有至少由一種運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的80-85％的年齡相關(guān)的最大心率，即使大多數(shù)病人進(jìn)行β-阻斷劑藥療。上肢血壓在每2分鐘和在峰運(yùn)動(dòng)時(shí)得到。速率壓強(qiáng)乘積(RPP)使用收縮血壓乘以心率來(lái)計(jì)算并以RPP單位表示。D.統(tǒng)計(jì)分析對(duì)重復(fù)測(cè)量的差異的分析(ANOVA)用于分析連續(xù)參數(shù)在隨機(jī)化，指定治療分支，即核糖對(duì)安慰劑內(nèi)和之間的系列變化。將進(jìn)一步比較結(jié)果進(jìn)行Bonferroni校正。在所有情況下，p值≤0.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)意義。E.結(jié)論對(duì)12個(gè)成年CHF病人進(jìn)行主觀和客觀評(píng)估，包括生命質(zhì)量，身體功能，E波的減速速率，E和A波的峰速度，E和A兩者的速度時(shí)間積分，心房貢獻(xiàn)占總左心室充盈的百分?jǐn)?shù)，左心房容積，(表I)，左心室射血分?jǐn)?shù)，左心室容積，和心博量。所有的病人在整個(gè)研究中是配合的且均完成該研究的兩個(gè)分支。病人接受沒(méi)有任何包括全身性和肺心血管現(xiàn)象的副作用的增補(bǔ)劑。表I
*(p≤.005，#p＜.01)ECHO表明E波的減速時(shí)間(以毫秒表示的Edc)，心博量指數(shù)(SVI，ml/體重指數(shù))射血分?jǐn)?shù)(EF，％)，心房貢獻(xiàn)(Ac，&)，和左心室收縮容積(LVVs，ml)在核糖治療時(shí)的明顯改進(jìn)。對(duì)反映舒張功能的參數(shù)的分析揭示了有意義的發(fā)現(xiàn)。與使用安慰劑治療的病人相比，核糖表現(xiàn)出明顯較短的E波減速時(shí)間，以及明顯較小的左心房容積和對(duì)左心室充盈的較高的心房貢獻(xiàn)。
所有的病人沒(méi)有任何副作用地完成運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)。治療期的開(kāi)始值對(duì)結(jié)束值，平均最大實(shí)現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)水平在任何治療時(shí)沒(méi)有變化。另一方面，在藥征之間觀察到生命質(zhì)量和身體功能的明顯差異。接受口服核糖的病人表現(xiàn)出生命質(zhì)量指數(shù)的總體得分上的明顯提高。這種增加伴隨身體功能的明顯提高。
在相對(duì)短的期間內(nèi)，口服D-核糖治療明顯提高具有嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈疾病和充血心力衰竭的病人的舒張心臟功能。核糖給藥導(dǎo)致生命質(zhì)量的提高。對(duì)核糖增補(bǔ)劑的較長(zhǎng)期研究和對(duì)不太嚴(yán)重的病人的研究如期地表現(xiàn)出在舒張和收縮功能上的較大改進(jìn)。在不存在副作用的情況下，建議病人堅(jiān)持每天至少1個(gè)劑量核糖的保養(yǎng)方法。實(shí)施例2.核糖與其它組分的組合物其它研究已經(jīng)表明，核糖的有益作用在循環(huán)不好的患者中通過(guò)伴隨給藥血管舒張藥而增強(qiáng)，后者松弛血管，使得循環(huán)更好并因此核糖更好地到達(dá)組織。在實(shí)施例1中可以看出，這些嚴(yán)重的病人都攝取至少一種血管舒張藥。硝酸鹽，尤其硝化甘油由于它們起效快而最常使用。發(fā)生絞痛的病人口腔，舌下或經(jīng)皮自給藥硝酸鹽，因?yàn)榭诜o藥的硝酸鹽在通過(guò)肝臟時(shí)迅速清除。即使以這種方式給藥，硝酸鹽在體內(nèi)具有非常短的半衰期。硝酸鹽不是令人舒適的療法，通常造成嚴(yán)重的頭痛。將血管舒張藥與核糖一起給藥是有益的，適宜改善循環(huán)，從而使得核糖更易為組織所利用?？诜o藥核糖是最方便的。因此，為了在不能口服給藥血管舒張藥的患者中產(chǎn)生最大益處，建議在給藥血管舒張藥之前約15分鐘時(shí)攝取核糖。如果所選的血管舒張藥可口服給藥，可以消除這種微小的不便。因此，以下組合物加入L-精氨酸或其等同物作為血管舒張藥。其它有用的口服給藥的血管舒張藥包括L-精氨酸，硝化甘油，硝酸鹽，亞硝酸鹽，罌粟堿，異丙腎上腺素，芐丙酚胺，苯氧丙酚氨，硝普鹽，腺苷，黃嘌呤，乙醇，dipyramide，hydrazaline，長(zhǎng)壓定，二氮嗪或前者的類(lèi)似物。
患者還可具有次最佳循環(huán)或處于次最佳營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。因此，已制備下述組合物向心臟病人，尤其正進(jìn)行康復(fù)的病人，和需要心臟保護(hù)的患者提供附加的益處。
下述組合物每天攝取1-4次組合物A優(yōu)選的劑量可接受的范圍D-核糖5g 1-20gL-精氨酸 2g 0*-8g*精氨酸可替換為瓜氨酸或鳥(niǎo)氨酸或其它口服給藥的血管舒張藥組合物B優(yōu)選的劑量可接受的范圍D-核糖 5g1-20g葡萄糖 5g0-20g(等于核糖量)L-精氨酸 2g0*-8g谷氨酰胺 500mg 40-1000mg維生素C 500mg 100-1000mg葉酸 0.2mg 0.1-1.0mg維生素B120.25mg0.1-1.0mg維生素B6 6mg 1-50mg*精氨酸可替換為瓜氨酸或鳥(niǎo)氨酸或其它口服給藥的血管舒張藥將各成分粉碎成干粉。粉末可適宜地溶解在任何載體，優(yōu)選包含愉悅氣味和顏色的載體。許多病人偏愛(ài)較甜的組合物。甜味劑如蔗糖或玉米糖漿或類(lèi)似物可容易地加入到味道中。制備濃縮液體溶液是最方便的，病人可用水或其它液體稀釋。實(shí)施例4.其它的有用成分任何上述組合物，或單獨(dú)的核糖可與L-肉堿，牛磺酸，肌酸，輔酶Q10，和/或丙酮酸鹽之一或任何組合一起補(bǔ)充。補(bǔ)充以任何或所有的這些化合物遞增地提高心血管或周?chē)匝芄δ懿樾难芑蛑車(chē)匝芗膊〉陌l(fā)作或復(fù)發(fā)提供心臟保護(hù)。
根據(jù)這些準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)選擇從最近的心肌梗塞中康復(fù)的病人≥21歲的成人(男人/女人)在≥8周的心臟康復(fù)計(jì)劃中登記或在醫(yī)務(wù)監(jiān)督之下排除具有射血分?jǐn)?shù)≤30％或IV類(lèi)心力衰竭的病人無(wú)慢性阻塞性肺疾病癥狀無(wú)周?chē)匝芗膊“Y狀無(wú)不受控的高血壓無(wú)TIAs或CVAs歷史無(wú)禁止踏車(chē)或自行車(chē)運(yùn)動(dòng)的疾病病人必須在二種(2)基線(xiàn)踏車(chē)試驗(yàn)中不合格II型糖尿病病人是合格的。
將在持續(xù)時(shí)間≥8周的心臟康復(fù)計(jì)劃中登記的100個(gè)病人(每5個(gè)場(chǎng)所20個(gè)病人)在一項(xiàng)研究中登記。一旦得到明確的允諾，病人會(huì)進(jìn)行兩種基線(xiàn)運(yùn)動(dòng)(踏車(chē)或騎自行車(chē))評(píng)估，以及基線(xiàn)生命質(zhì)量調(diào)查表。病人無(wú)論開(kāi)始何種運(yùn)動(dòng)評(píng)估，病人必須在整個(gè)協(xié)議期內(nèi)堅(jiān)持這種運(yùn)動(dòng)。因此出現(xiàn)盲目隨機(jī)化。
在基線(xiàn)評(píng)估和隨機(jī)化之后，作為一項(xiàng)試驗(yàn)性質(zhì)的研究，4個(gè)病人在每個(gè)場(chǎng)所開(kāi)始用組合物B口服增補(bǔ)。4個(gè)病人在每個(gè)場(chǎng)所被提供由5g葡萄糖組成的安慰劑。增補(bǔ)劑一天2次，在進(jìn)餐時(shí)間左右。所有的病人在8周之后中斷增補(bǔ)。在增補(bǔ)劑過(guò)程中，在第8周和中斷運(yùn)動(dòng)評(píng)估之后的2周的每周，病人進(jìn)行由運(yùn)動(dòng)評(píng)估和生命質(zhì)量調(diào)查表組成的評(píng)估。另外，所有的非胰島素依賴(lài)性糖尿病患者從口服增補(bǔ)開(kāi)始之后的第一周起具有日常的血清葡萄糖水平。
運(yùn)動(dòng)評(píng)估包括運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的種類(lèi)(踏車(chē)或騎自行車(chē))，運(yùn)動(dòng)的持續(xù)時(shí)間(時(shí)間)，運(yùn)動(dòng)的等級(jí)或水平(耐力)，和在每次運(yùn)動(dòng)回合時(shí)或之后不久的身體約束或癥狀。進(jìn)行EKG跟蹤以監(jiān)控心血管或絞痛變化。為了比較，針對(duì)特定病人使用相同種類(lèi)的運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)進(jìn)行分別評(píng)估。另外，針對(duì)每個(gè)制定的測(cè)試時(shí)間點(diǎn)，評(píng)估在心臟康復(fù)中活動(dòng)(運(yùn)動(dòng))/時(shí)間的可能增加速率。
按照預(yù)期，被提供以本發(fā)明組合物的病人與接受安慰劑的那些病人相比能夠以較高水平運(yùn)動(dòng)較長(zhǎng)時(shí)間而沒(méi)有約束或心臟癥狀。進(jìn)一步預(yù)期，所報(bào)道的接受本發(fā)明組合物的病人比接受安慰劑的那些病人在生命質(zhì)量上更加良好。實(shí)施例6.高血壓的治療。
如實(shí)施例1所示，核糖治療提高了舒張心臟功能。因?yàn)楦哐獕喊殡S左心室機(jī)能障礙，預(yù)期對(duì)經(jīng)歷高血壓病人給藥核糖會(huì)產(chǎn)生一項(xiàng)益處。已經(jīng)檢驗(yàn)了一個(gè)患者。已檢測(cè)她的血壓為邊界值130/90。在每天5-10克進(jìn)行日常核糖給藥之后，她的血壓下降，低至108/78。對(duì)單獨(dú)或與組合物A結(jié)合的核糖的進(jìn)一步研究期望能夠確認(rèn)核糖給藥的這種降壓作用。
其中引用的所有的參考文獻(xiàn)在此作為參考并入本發(fā)明。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以理解，可對(duì)本發(fā)明進(jìn)行變化和替代而不背離本發(fā)明的主旨和范圍。
權(quán)利要求
1.-種用于改善患者心血管功能的方法，包括每天1-4次向患者給藥2-10克D-核糖。
2.權(quán)利要求1的方法，其中每天1-4次向患者給藥3-5克D-核糖。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中每天1-4次向患者給藥D-核糖至少一周。
4.一種用于改善患者心血管功能的組合物，包含將有效量的D-核糖與血管舒張藥結(jié)合對(duì)患者給藥。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中有效量的D-核糖是1-30克，且血管舒張藥是L-精氨酸，硝化甘油，硝酸鹽，亞硝酸鹽，罌粟堿，異丙腎上腺素，芐丙酚胺，苯氧丙酚氨，硝普鹽，腺苷，黃嘌呤，乙醇，dipyramide，hydrazaline，長(zhǎng)壓定或二氮嗪。
6.權(quán)利要求4的組合物，其中D-核糖的有效量是2-10克。
7.權(quán)利要求4的組合物，其中D-核糖的有效量是3-8克。
8.權(quán)利要求4的組合物，進(jìn)一步包含葡萄糖，谷氨酰胺，維生素C，維生素B6，維生素B12，葉酸中的至少一種。
9.權(quán)利要求4或8的組合物，進(jìn)一步包含L-肉堿，?；撬?，肌酸，輔酶Q10或丙酮酸鹽中的至少一種。
10.一種用于改善患者的心臟功能的方法，包括每天1-4次將權(quán)利要求4，5，6，7，8或9的組合物的任何一種向患者給藥。
11.一種用于改善患者的心臟功能的組合物，包含1-20克D-核糖；0-20克葡萄糖；1-8克L-精氨酸；100-1000毫克維生素C；0.1-1毫克葉酸；0.1-1毫克維生素；和1-50毫克維生素B6。
12.一種用于改善患者的心臟功能的組合物，包含5克D-核糖；5克葡萄糖；2克L精氨酸；500毫克維生素C；0.2毫克葉酸；0.25毫克維生素B12；和6毫克維生素B6。
13.一種用于改善患者的心臟功能的組合物，包括每天1-4次將權(quán)利要求11和12的組合物的任何一種對(duì)患者給藥。
14.一種用于減緩患者的周?chē)匝芗膊“Y狀的方法，包含每天1-4次將權(quán)利要求5，6，7，8，9，11或12的組合物的任何一種向患者給藥。
15.權(quán)利要求4，10或13的方法，其中血管舒張藥是硝化甘油，硝酸鹽，亞硝酸鹽，或硝普鹽，且D-核糖在口腔，舌下或經(jīng)皮給藥血管舒張藥15分鐘之前被口服給藥。
16.一種降低患者的血壓的方法，包含將D-核糖向患者給藥。
17.權(quán)利要求16的方法，其中每天1-4次將D-核糖或權(quán)利要求5，6，7，8，9，10，11或12的組合物的任何一種向患者給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于補(bǔ)充患心血管或周?chē)匝芗膊〉幕颊呋蛞子诨歼@些疾病的患者的飲食的組合物。核糖單獨(dú)或與血管舒張藥，營(yíng)養(yǎng)素和維生素的一種或與其結(jié)合給藥。優(yōu)選的維生素包括維生素C，B6，B12和葉酸。優(yōu)選的營(yíng)養(yǎng)素包括谷氨酰胺和葡萄糖。
文檔編號(hào)A61K45/06GK1454090SQ01813522
公開(kāi)日2003年11月5日 申請(qǐng)日期2001年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月28日
發(fā)明者特爾·L·巴特勒, 約翰·圣西爾, 克拉倫斯·A·約翰遜 申請(qǐng)人:生物能量公司