專利名稱：治療成癮性障礙的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及神經(jīng)肌肉劑及其藥理學(xué)上可接受的鹽的用途，用于治療若干神經(jīng)系統(tǒng)障礙或者改善其癥狀。更具體地說，本發(fā)明涉及治療和改善與成癮性障礙、應(yīng)用精神作用物質(zhì)所致精神障礙、煙堿癮和煙草癮有關(guān)的癥狀。
背景技術(shù)：
已公開若干類化合物可有效治療和控制纖維肌痛(FMS)(或纖維肌痛綜合征)和慢性疲勞免疫障礙綜合征(CFIDS)或慢性疲勞綜合征(CFS)。更具體地說，已公開雜環(huán)胺型化合物、苯基氮雜環(huán)烷型化合物、卡麥角林和卡麥角林型化合物能有效治療和控制這些神經(jīng)肌肉病癥。
雜環(huán)胺化合物及其制備方法公開在1993年12月28日頒布的美國專利5,273,975、1995年7月25日頒布的美國專利5,436,240、1995年10月31日頒布的美國專利5,462,947和1997年1月14日頒布的美國專利5,594,024中。更具體地說，化合物和制備化合物的方法、制劑和制備藥物的方法描述在1993年12月28日頒布的美國專利5,273,975中；1995年7月25日頒布的美國專利5,436,240還提供了具有FMS和CFIDS治療用途的化合物的一般性說明。
苯基氮雜環(huán)烷化合物及其制備方法已經(jīng)描述在1997年1月14日頒布的美國專利5,594,024和1995年10月31日頒布的美國專利5,462,947中。公開了這些化合物在治療與多巴胺受體活性有關(guān)的中樞神經(jīng)障礙中具有有用的活性。
已經(jīng)公開了卡麥角林和卡麥角林型化合物具有降低血壓和抗催乳激素活性。在商業(yè)上可從Pharmacia & UpJohn，Inc.(現(xiàn)在的Pharmacia Corporation)得到，商品名為DOSTINEXTM和CABASERTM，適用于高催乳激素血癥和帕金森氏病?；衔锛捌渲苽浞椒枋鲈?985年7月2日頒布的美國專利4,526,892中。
最近，科學(xué)家已經(jīng)考慮可用于治療神經(jīng)肌肉障礙的這些化合物是否能夠用于治療其他神經(jīng)系統(tǒng)障礙，具體地說是成癮性疾病。具體地說是，已經(jīng)考慮這些化合物在神經(jīng)系統(tǒng)障礙中的用途，例如成癮性障礙、應(yīng)用精神作用物質(zhì)所致精神障礙、由戒煙導(dǎo)致的煙堿癮或煙草癮。
除了前述化合物以外，還已研究了芳族二環(huán)胺化合物可用于治療神經(jīng)系統(tǒng)障礙、例如成癮性疾病的潛在活性。據(jù)報(bào)道芳族二環(huán)胺化合物具有可用于治療一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙(例如精神分裂癥)和心血管疾病(例如心律失常和心纖維性顫動(dòng))的活性。二環(huán)胺化合物及其制備方法描述在1999年3月2日頒布的美國專利5,877,317中。
使用所述化合物治療成癮型神經(jīng)障礙的方法尚未報(bào)道過。本文描述了使用雜環(huán)胺化合物、苯基氮雜環(huán)烷化合物、卡麥角林、芳族二環(huán)胺化合物和這些化合物的衍生物治療特定成癮性障礙的方法和劑量。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供治療某些成癮性障礙的方法，例如應(yīng)用精神作用物質(zhì)所致精神障礙、煙堿癮或煙草癮(戒煙或吸煙減少的后果)。該方法包括下列步驟，對(duì)患有或者易患這樣一種癮或障礙的患者給以治療上有效、無毒劑量的雜環(huán)胺、苯基氮雜環(huán)烷、卡麥角林或芳族二環(huán)胺化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物。
雜環(huán)胺、苯基氮雜環(huán)烷、卡麥角林、芳族二環(huán)胺化合物和這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物能夠用于治療和改善神經(jīng)系統(tǒng)障礙。這些障礙通常可以包括但不限于成癮性障礙、應(yīng)用精神作用物質(zhì)所致精神障礙、煙堿癮、煙草癮和其他涉及神經(jīng)系統(tǒng)、具體地說是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病或障礙。
若干在治療神經(jīng)肌肉疾病中具有活性的化合物已經(jīng)為本發(fā)明的方法所認(rèn)同。下列種類的化合物能夠用于治療或抑制涉及神經(jīng)系統(tǒng)的病癥、確切為成癮性障礙的癥狀。為本發(fā)明的方法提供至少下列種類的化合物實(shí)例。
適合的化合物可以具有下式 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、C3-5鏈烯基、C3-5炔基、C3-7環(huán)烷基、C4-10環(huán)烷基-或苯基-取代的C1-6烷基，或者R1和R2連接構(gòu)成C3-7環(huán)狀胺，它可以含有另外的雜原子和/或不飽和度；n是0或1；X是氫、C1-6烷基、鹵素、羥基、烷氧基、氰基、甲酰胺、羧基或烷氧羰基；A是CH、CH2、CH-鹵素、CHCH3、C＝O、C＝S、C-SCH3、C＝NH、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3、C-NHCN、SO2或N；B是CH2、CH、CH-鹵素、C＝O、N、NH、N-CH3或O；D是CH、CH2、CH-鹵素、C＝O、O、N、NH或N-CH3。
優(yōu)選的式(I)化合物是這樣的，其中D是N或NH，n是0，R1、R2、R3、X、A和B是如前面所定義的。另外優(yōu)選的式(I)化合物是這樣的，其中A是CH、CH2、CHCH3、C＝O、C＝S、C-SCH3、C＝NH、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3或C-NHCN，R1、R2、R3、n、X、B和D是如前面所定義的。
更優(yōu)選的本發(fā)明式(I)化合物是這樣的，其中A是CH或C＝O，R1、R2、R3、n、X、B和D是如前面所定義的。
式(I)化合物可以通過任意適合的方法制備。這些化合物一般可以稱之為雜環(huán)胺化合物。制備式(I)化合物的方法進(jìn)一步描述在1993年12月28日頒布的美國專利5,273,975中，引用在此作為參考。
用于實(shí)施本發(fā)明的非限制性式(I)實(shí)例包括但不限于 (R)-5，6-二氫-5-(甲氨基)-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(未轉(zhuǎn)換的CAS名)或(5R)-5-(甲氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-(2H)-酮(由ACD/Name軟件生成)； (5R)-5-(甲氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮；和其藥學(xué)上可接受的鹽。
藥學(xué)上可接受的鹽包括無機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽。藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選于對(duì)應(yīng)的游離胺，因?yàn)樗鼈兩伤苄愿吆徒Y(jié)晶性更高的化合物。優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽包括下列酸的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、檸檬酸、甲磺酸、CH3-(CH2)n1-COOH(其中n1是0至4)、HOOC-(CH2)n1-COOH(其中n1是如上所定義的)和HOOC-CH＝CH-COOH。關(guān)于其他藥學(xué)上可接受的鹽，參見Int.J.Pharm.，33，201-217(1986)。
更優(yōu)選的是活性藥物(5R)-5-(甲氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮是以甲磺酸鹽形式存在的，它是(5R)-5-(甲氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮甲磺酸鹽。優(yōu)選的(5R)-5-(甲氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮的鹽是(5R)-5-(甲氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮2-丁烯二酸鹽。
其他適合于本發(fā)明的化合物是具有下式的那些 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n2是0-3；R4和R5獨(dú)立地是氫、-OH、CN、CH2CN、2-CF3、4-CF3、CH2CF3、CH2CHF2、CH＝CF2、(CH2)2CF3、乙烯基、2-丙烯基、OSO2CH3、OSO2CF3、SSO2CF3、COR7、COOR7、CON(R7)2、SOx1CH3、SOx1CF3、O(CH2)x1CF3(其中x1是0-2)、SO2N(R7)2、CH＝NOR7、COCOOR7、COCOON(R7)2、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、CH2OR7、CH2(R7)2、NR7SO2CF3、NO2、鹵素、2、3或4位苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯、噁唑、噻唑、N-吡咯啉、三唑、四唑或吡啶；其條件是R4和R5的至少一個(gè)是除氫以外的取代基，并且其條件是若R4或R5是-OH，則R7不是氫；R6是氫、CF3、CH2CF3、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9環(huán)烷基-甲基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、-(CH2)m-R8(其中m是1-8)、CH2SCH3或與所述氮和其相鄰碳原子(含)鍵合的C4-8烷基，構(gòu)成雜環(huán)結(jié)構(gòu)；R7獨(dú)立地是氫、CF3、CH2CF3、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9環(huán)烷基-甲基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、-(CH2)m-R8(其中m是1-8)；R8是苯基，可選地被CN、CF3、CH2CF3、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9環(huán)烷基-甲基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、2-噻吩基、3-噻吩基、-NR9CONR9R10或-CONR9R10取代；
R9和R10各自獨(dú)立地是氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9環(huán)烷基-甲基、C2-8鏈烯基或C2-8炔基。
優(yōu)選的化合物是至少這樣的式(II)化合物，其中R4是CN，n2、R5、R6和R7是如前面所定義的；R5是H，R6是正丙基，n2、R4和R7是如前面所定義的；R4是-OSO2CF3，n2和R5-R7是如前面所定義的；R5是H，R6是C1-8烷基，n2、R4和R7是如前面所定義的；R4是3-OH，R5是H，R6是正丙基，R7是C1-8烷基，n2是如前面所定義的；n2是2，R4-R7是如前面所定義的；和n2是0，R4-R7是如前面所定義的。
式(II)化合物描述在1997年1月14日頒布的美國專利5,594,024和1995年10月31日頒布的美國專利5,462,947，各自引用在此作為參考。這些化合物一般可以稱之為苯基氮雜環(huán)烷化合物。
用于實(shí)施本發(fā)明的非限制性式(II)實(shí)例包括但不限于(3S)-3-[3-(甲磺?；?苯基]-1-丙基哌啶鹽酸鹽；(3S)-3-[3-(甲磺?；?苯基]-1-丙基哌啶氫溴酸鹽；和(3S)-3-[3-(甲磺酰基)苯基]-1-丙基哌啶(2E)-2-丁烯二酸鹽。
更多適合于本發(fā)明的化合物是下式的活性藥物卡麥角林及其衍生物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R11是氫或甲基；
R12獨(dú)立地是氫、鹵素、甲基、甲?；-R17或SO-R17，其中R17是C1-4烷基或苯基；R13是氫或甲氧基；R14獨(dú)立地是C1-4烷基、C1-4鏈烯基、C1-4炔基、芐基或苯基；R15和R16各自獨(dú)立地是C1-4烷基、環(huán)己基、可選被鹵素或甲氧基取代的苯基、或(CH2)n3N(CH3)2，其中n3是整數(shù)。
卡麥角林的化學(xué)名是1-((6-烯丙基麥角靈(ergolin)-8β-基)羰基)-1-(3-(二甲氨基)丙基)-3-乙基脲?？溄橇质荄OSTINEXTM(Pharmacia & UpJohn，Inc.，Kalamazoo，Michigan，現(xiàn)在的Pharmacia Corporation)和CABASERTM(Pharmacia & UpJohn，Inc.)活性成分的類名，前者在美國作為高催乳激素血癥治療劑而出售，后者在歐洲作為帕金森氏病治療劑而出售?？溄橇旨捌湟恍┯杏玫难苌锏暮铣珊褪褂檬菫槊绹鴮＠?,526,892所公開和要求保護(hù)的，引用在此作為參考。更具體地，一般和具體公開在美國專利4,526,892權(quán)利要求1-4中的化合物引用在此作為參考。
另一類適合于本發(fā)明的化合物是下式的芳族二環(huán)胺化合物 其中n3是0或1；n4是0或1，其條件是若n4是0，則R20不存在；R18(1)是α-R18-1:β-R18-2，其中R18-1或R18-2之一選自由H或C1-6烷基組成的組，R18-1或R18-2中的另一個(gè)是下式基團(tuán)
其中R26和R27獨(dú)立地選自H或C1-6烷基；R28是氧(O)或者R28是α-R28-1:β-R28-2，其中R28-1和R28-2獨(dú)立地選自H或C1-6烷基；R29選自由下式基團(tuán)組成的組 其中R31和R33獨(dú)立地選自H或C1-6烷基；R32是氮(N-)或次甲基(HC-)；s是1或2； 和其中R34選自由H、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、-C1-3烷基-(C3-7環(huán)烷基)組成的組；s2是0、1或2； 其中R34和s2是如上所定義的；R19是氧(O)或硫(S)；R20是α-R20-1:β-R20-2，其中R20-1和R20-2之一是H、C1-6烷基，R20-1或R20-2的另一個(gè)是H、C1-6烷基、苯基、羥基和-O-(C1-3烷基)；R21是α-R21-1:β-R21-2，其中R21-1和R21-2之一是H、C1-6烷基，R21-1或R21-2的另一個(gè)是H、C1-6烷基、苯基、羥基和-O-(C1-3烷基)；若n4是1，則R20-1或R20-2之一和R21-1或R21-2之一可以與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成5-、6-或7-元碳環(huán)；R22是H、F、Cl、Br、I、-CONR35R36、-SONR35R36、CF3、NR35R36、NO2、CN、-NR35-CO-R36、-SO2CF3、C1-4烷基、Si(CH3)3和可選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自由F、Cl、Br、I和-CO-NR35R36組成的組，其中R35和R36獨(dú)立地選自由H、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基和-C1-3烷基-(C3-7環(huán)烷基)組成的組；其中R22和R21-1或R21-2之一與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成5-、6-或7-元碳環(huán)；R23是H、F、Cl、Br、I、-CONR37R38、-SONR37R38、CF3、NR37R38、NO2、CN、-NR37-CO-R38、-SO2CF3、C1-4烷基、Si(CH3)3和可選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自由F、Cl、Br、I和-CO-NR37R38組成的組，其中R37和R38獨(dú)立地選自由H、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基和-xC1-3烷基-(C3-7環(huán)烷基)組成的組；R24是H、F、Cl、Br、I、-CONR39R40、-SONR39R40、CF3、NR39R40、NO2、CN、-NR39-CO-R40、-SO2CF3、C1-4烷基、Si(CH3)3和可選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自由F、Cl、Br、I和-CO-NR39R40組成的組，其中R39和R40獨(dú)立地選自由H、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基和-C1-3烷基-(C3-7環(huán)烷基)組成的組；R25是H、F、Cl、Br、I、-CONR41R42、-SONR41R42、CF3、NR41R42、NO2、CN、-NR41-CO-R42、-SO2CF3、C1-4烷基、Si(CH3)3和可選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自由F、Cl、Br、I和-CO-NR41R42組成的組，其中R41和R42獨(dú)立地選自由H、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基和-C1-3烷基-(C3-7環(huán)烷基)組成的組；其條件是R22、R23、R24和R25中不超過兩個(gè)不是H；R30選自由下列基團(tuán)組成的組
可選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自由CF3、COR43、COOR43、CN、NO2、NR44-CO-R45、-S-(C1-6烷基)、NR44R45或由R46代表的基團(tuán)；可選被一個(gè)或兩個(gè)由R46代表的取代基取代的2-、3-或4-吡啶基；可選被一個(gè)或兩個(gè)由R46代表的取代基取代的2-、4-或5-嘧啶基；其中R43、R44和R45獨(dú)立地選自由H、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、-C1-3烷基-(C3-7環(huán)烷基)組成的組；R46選自F、Cl、Br、I、-CO-NR44R45、-SO2NR44R45、OH、SH、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、-OR47、-CH2-(C3-6環(huán)烷基)、-CH2-苯基、C3-6環(huán)烷基、-SO2CF3和-CH2CF3，其中R44和R45是如前面所定義的，R47是C1-6烷基；及其對(duì)映體和非對(duì)映體，若存在的話，及其藥學(xué)上可接受的鹽。
式(IV)化合物描述在1999年3月2日頒布的美國專利5,877,317中，引用在此作為參考。芳族二環(huán)胺化合物以及制備和使用這些化合物的方法公開在美國專利5,877,317中。更具體地說，美國專利5,877,317權(quán)利要求1-18要求保護(hù)芳族二環(huán)胺化合物。
優(yōu)選的式(IV)化合物是這樣的，其中由R18-1或R18-2代表的取代基之一是H，由R18-1或R18-2代表的另一個(gè)取代基是下式基團(tuán) 其中R26、R27、R28、R29和R30是如前面所定義的。
用于實(shí)施本發(fā)明的非限制性式(IV)實(shí)例包括但不限于選自下組的化合物1-(4-氟苯基)-4-[2-(異苯并二氫吡喃-1-基)乙基]哌嗪；1-[2-(異苯并二氫吡喃-1-基)乙基]-4-苯基哌嗪；1-[2-(異苯并二氫吡喃-1-基)乙基]-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪；(-)-4-[4-[2-(異苯并二氫吡喃-1-基)乙基]哌嗪-1-基]苯甲酰胺；和
(-)-4-[4-[2-(異苯并二氫吡喃-1-基)乙基]哌嗪-1-基]苯磺酰胺。
優(yōu)選的化合物是(-)-4-[4-[2-(異苯并二氫吡喃-1-基)乙基]哌嗪-1-基]苯磺酰胺、或(-)-4-[4-[2-(3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙基]-1-哌嗪基]苯磺酰胺、或4-(4-(2-[(1S)-3，4-二氫-1H-異苯并吡喃-1-基]乙基)-1-哌嗪基)苯磺酰胺(由ACD/Name軟件生成)。
本文所用的術(shù)語“烷基”表示Cy-z，記數(shù)法“Cy-z”表示含有y個(gè)碳原子至z個(gè)碳原子的烴鏈。例如，術(shù)語C1-6烷基表示約1至約6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、異己基等。
本文所用的術(shù)語“鏈烯基”表示含有至少一條雙鍵的脂族不飽和烴原子團(tuán)，包括分支和不分支的形式。鏈烯基的實(shí)例包括但不限于乙烯基、1-甲基-1-乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基等。
本文所用的術(shù)語“炔基”表示含有至少一條叁鍵的脂族不飽和烴，包括分支和不分支的形式。炔基的實(shí)例是1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-甲基-1-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-甲基-2-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基等。
本文所用的術(shù)語“環(huán)烷基”表示非芳族環(huán)狀烴基，優(yōu)選地含有三至六個(gè)碳原子。環(huán)烷基的實(shí)例是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。環(huán)烷基還可以具有如上所定義的烷基和烷氧基，以及鹵素取代基，例如溴、氯、碘和氟。
本文所用的術(shù)語“環(huán)烷基-取代的烷基”表示如上所定義的烷基，其中該烷基的至少一個(gè)碳原子與如上所定義的環(huán)烷基連接。
本文所用的術(shù)語“苯基-取代的烷基”表示如上所定義的烷基，其中該烷基的至少一個(gè)碳原子與如上所定義的苯基連接，也就是從包含6元芳族環(huán)的苯衍生的取代或未取代的原子團(tuán)。
本文所用的術(shù)語“鹵素”表示典型的鹵原子，例如溴、氯、碘和氟。
術(shù)語“羥基”表示基團(tuán)-OH。
本文所用的術(shù)語“烷氧基”表示如上所定義的直鏈或支鏈烴基，通過氧雜原子與母體分子連接，通常通過碳-氧鍵。烷氧基的烴優(yōu)選地含有1至6個(gè)碳原子。典型的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基(1-甲基丙氧基)、叔丁氧基(1，1-二甲基乙氧基)、正戊氧基、叔戊氧基(1，1-二甲基丙氧基)等。
本文所用的術(shù)語“芳基”表示芳族環(huán)狀烴，例如苯基和萘基。芳基例如苯基，可選地可以被烷基、烷氧基或鹵素取代，例如溴、氯、碘和氟。芳基的實(shí)例包括但不限于苯基、溴苯基、氯苯基、碘苯基、氟苯基、溴萘基等。
本文所用的術(shù)語“氰基”表示基團(tuán)-CN。
本文所用的術(shù)語“甲酰胺”表示基團(tuán)-CONH2。
本文所用的術(shù)語“羧基”表示基團(tuán)-COOH。
本文所用的術(shù)語“烷氧羰基”表示基團(tuán)-COOR，其中R是低級(jí)烷基，例如甲氧羰基、乙氧羰基等。
本文所用的術(shù)語“噻吩基”表示從噻吩衍生的原子團(tuán)。
本文所用的術(shù)語“呋喃基”表示從呋喃及其衍生物、包括四氫呋喃衍生的原子團(tuán)，例如四氫呋喃基。
本文所用的術(shù)語“吡咯”表示吡咯環(huán)的全部異構(gòu)體，包括2H-吡咯、吡咯、2-吡咯啉等。
本文所用的術(shù)語“環(huán)烷基甲基”表示通過亞甲基(-CH2-)與母體化合物連接的環(huán)烷基。
“藥學(xué)上可接受的”表示關(guān)于組成、制劑、穩(wěn)定性、患者可接受性和生物利用度的那些性質(zhì)和/或物質(zhì)，從藥理學(xué)/毒理學(xué)觀點(diǎn)來看，它們是可為患者所接受的，從物理/化學(xué)觀點(diǎn)來看，它們是可為生產(chǎn)藥物的化學(xué)家所接受的。更具體地說，本文所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”表示母體化合物的有機(jī)和無機(jī)酸加成鹽。
上述化合物的給藥劑量可以容易為技術(shù)人員所確定，他們具有開出生物活性藥物的經(jīng)驗(yàn)，以調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、運(yùn)動(dòng)和有關(guān)的心理與生理障礙，優(yōu)選為本文所述的障礙?；钚运幬锏慕o藥一般是每天一次或每天兩次，不過在適當(dāng)時(shí)經(jīng)常以更多或更少的頻率給予特定患者所需劑量。
可以使用任意常規(guī)的藥物制劑，例如本質(zhì)上由惰性藥物載體和有效劑量的活性物質(zhì)組成；例如普通或包衣的片劑、膠囊劑、錠劑、粉劑、溶液、懸液、乳劑、糖漿劑、栓劑、透皮貼劑和其他可用于釋放活性藥物的介質(zhì)。優(yōu)選地，將活性藥物配制成口服片劑。
優(yōu)選的口服片劑包含活性藥物和藥學(xué)上可接受的載體。優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的載體可以包含一種或多種惰性賦形劑，例如甘露糖醇、玉米淀粉、膠體二氧化硅、聚維酮和硬脂酸鎂。
含有雜環(huán)胺化合物、苯基氮雜環(huán)烷化合物和卡麥角林或卡麥角林型化合物的片劑通常含有下述mg/片的活性藥物0.125、0.25、0.5、1.0、1.25和1.5mg。這些化合物優(yōu)選的起始給藥劑量約為0.125mg/天，每天對(duì)患者給藥三次(tid)。劑量可以從最初的劑量增加到更高的劑量，每五至七天增加一次直至10mg/天的最大劑量。優(yōu)選的更高的總每日劑量約為6mg/天。更優(yōu)選的更高劑量約為4.5mg/天至5mg/天。
芳族二環(huán)胺化合物的劑量可以從每天約5mg芳族二環(huán)胺活性藥物至約120mg芳族二環(huán)胺活性藥物每天。優(yōu)選地，芳族二環(huán)胺活性藥物的給藥量是約20mg/天至約100mg/天。更優(yōu)選地，芳族二環(huán)胺活性藥物的給藥量是約40mg/天至約80mg/天。芳族二環(huán)胺化合物象適合本發(fā)明的其他化合物一樣，可以從最初的劑量強(qiáng)度開始給藥，隨后增加到適合的最大每日劑量。
關(guān)于治療本文所述的成癮性障礙，藥物還可以是可咀嚼的形式，例如口香糖。包括在可咀嚼基質(zhì)中的活性藥物的量可以是上述片劑建議劑量的一半，例如從約0.075mg卡麥角林每片口香糖開始，tid給藥，然后在患者顯示藥物耐受性之后給以更高的劑量。除了對(duì)于雜環(huán)胺化合物、苯基氮雜環(huán)烷化合物和卡麥角林或卡麥角林型化合物的片劑所提到的那些，涵蓋在本發(fā)明范圍內(nèi)的口香糖劑量包括至少0.075、0.10、0.125、0.150mg/天。類似地，對(duì)于芳族二環(huán)胺化合物的劑量包括約2.5mg/天至約125mg/天?？梢韵蚧颊吖?yīng)一片或兩片口香糖，至多每天三次，這取決于受治療者的治療需要。
透皮給藥(例如利用皮膚貼劑用藥)和吸入療法(例如利用吸入器)也是可預(yù)見的，其中貼劑或吸入器將向患者釋放所需水平的活性藥物。含有活性藥物的透皮貼劑還能夠與含有煙堿的貼劑聯(lián)合消除患者對(duì)含有煙草的產(chǎn)品的渴求。
通常先對(duì)患者給以低劑量的藥物，以避免可能伴隨更高起始劑量發(fā)生的惡心。然后逐漸提高劑量至更高的水平，直至達(dá)到適合的治療效果。
雜環(huán)胺、苯基氮雜環(huán)烷、卡麥角林或卡麥角林型衍生物的有效劑量范圍可以從0.01mg/天至約10.0mg/天每名患者。優(yōu)選的有效劑量是活性藥物在約0.125mg/天與約6mg/天之間。更優(yōu)選的有效劑量是活性藥物在約0.375mg/天與約5mg/天之間。尤其優(yōu)選的有效劑量是活性藥物在約0.75mg/天與約4.5mg/天之間。除了通過口服或靜脈內(nèi)途徑給藥以外，活性藥物還可以透皮給藥或者通過吸入法給藥。
在本發(fā)明的實(shí)施中，起始劑量通常約為0.125mg/天，每天給藥三次，每五至七天增加一次直至達(dá)到最佳的治療效果?？梢詫?duì)劑量進(jìn)行滴定，以達(dá)到最大的治療效果，其條件是患者不會(huì)體驗(yàn)到不可耐受的副作用。制藥領(lǐng)域的普通技術(shù)人員、例如醫(yī)師或藥師在考慮患者的年齡、體重、病史、對(duì)藥物的反應(yīng)性和耐受性之后能夠確定最佳的劑量水平。
按照本發(fā)明可以治療成癮性障礙和應(yīng)用精神作用物質(zhì)所致精神障礙，例如中毒性障礙、吸入性障礙、酒精癮、煙草癮和/或煙堿癮。煙草和煙堿癮的治療目的是實(shí)現(xiàn)戒煙或者至少減少煙草和/或煙堿的攝取量。在很多標(biāo)準(zhǔn)來源中都可以找到成癮性障礙的一般性說明，包括涉及中毒、吸入劑的障礙和煙草癮或煙堿癮。一般可以用本發(fā)明治療的藥癮和行為例如進(jìn)一步描述在The American Psychiatric PressTextbook of Psychiatry第2版，Robert E.Hales，Stuart C.Yudofsky和John A.Talbott編，1994，引用在此作為參考，尤其是pp.401 et.seq.關(guān)于“煙堿”的部分，引用在此作為參考；和Manualof Psychiatric Therapeutics第2版，Richard I.Shader編，引用在此作為參考，尤其是第11章標(biāo)題為“催眠”中的pp.85。
該方法特別可用于治療和緩解應(yīng)用酒精與其他精神作用物質(zhì)所致精神障礙，例如涉及中毒或吸入劑的障礙，更確切為煙草或煙堿癮。本發(fā)明對(duì)煙草癮的作用更具體地說涉及活性藥物以減少疾病癥狀的方式與形式給藥。確切地說，本發(fā)明的煙草和/或煙堿方面可以用于減少或終止患者吸煙或咀嚼含有煙堿的物質(zhì)。
無需進(jìn)一步詳細(xì)說明，相信本領(lǐng)域技術(shù)人員利用前述說明，能夠最大程度地實(shí)施本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員將迅速確認(rèn)工藝上關(guān)于反應(yīng)物與反應(yīng)條件和技術(shù)上的適當(dāng)變化。
權(quán)利要求
1.治療或抑制至少一種下列障礙的癥狀的方法，該障礙選自成癮性障礙、應(yīng)用精神作用物質(zhì)所致精神障礙、中毒性障礙、吸入性障礙、酒精癮、煙草癮和煙堿癮，所述方法包含對(duì)需要治療的患者給以治療上有效的、無毒量的活性藥物的步驟，該活性藥物選自由雜環(huán)胺、苯基氮雜環(huán)烷、卡麥角林、芳族二環(huán)胺和任意所述活性藥物的藥學(xué)上可接受的衍生物或鹽組成的組。
2.權(quán)利要求1的方法，其中該活性藥物是下式的雜環(huán)胺 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、C3-5鏈烯基、C3-5炔基、C3-7環(huán)烷基、C4-10環(huán)烷基-或苯基-取代的C1-6烷基，或者R1和R2連接構(gòu)成C3-7環(huán)狀胺，它可以含有另外的雜原子和/或不飽和度；n是0或1；X是氫、C1-6烷基、鹵素、羥基、烷氧基、氰基、甲酰胺、羧基或烷氧羰基；A是CH、CH2、CH-鹵素、CHCH3、C＝O、C＝S、C-SCH3、C＝NH、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3、C-NHCN、SO2或N；B是CH2、CH、CH-鹵素、C＝O、N、NH、N-CH3或O；D是CH、CH2、CH-鹵素、C＝O、O、N、NH或N-CH3。
3.權(quán)利要求2的方法，其中D是N或NH，n是O，R1、R2、R3、X、A和B是如權(quán)利要求2所定義的；或者A是CH、CH2、CHCH3、C＝O、C＝S、C-SCH3、C＝NH、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3或C-NHCN，R1、R2、R3、n、X、B和D是如權(quán)利要求2所定義的；或者A是CH或C＝O，R1、R2、R3、n、X、B和D是如權(quán)利要求2所定義的。
4.權(quán)利要求2的方法，其中該活性藥物選自由下列化合物組成的組(5R)-5-(甲氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-(2H)-酮；(5R)-5-(甲氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮；(5R)-5-(甲氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮馬來酸鹽；和(5R)-5-(甲氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮2-丁烯二酸鹽。
5.權(quán)利要求1的方法，其中該活性藥物是下式的苯基氮雜環(huán)烷化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n2是0-3；R4和R5獨(dú)立地是氫、-OH、CN、CH2CN、2-CF3、4-CF3、CH2CF3、CH2CHF2、CH＝CF2、(CH2)2CF3、乙烯基、2-丙烯基、OSO2CH3、OSO2CF3、SSO2CF3、COR7、COOR7、CON(R7)2、SOx1CH3、SOx1CF3、O(CH2)x1CF3(其中x1是0-2)、SO2N(R7)2、CH＝NOR7、COCOOR7、COCOON(R7)2、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、CH2OR7、CH2(R7)2、NR7SO2CF3、NO2、鹵素、2、3或4位苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯、噁唑、噻唑、N-吡咯啉、三唑、四唑或吡啶；其條件是R4和R5的至少一個(gè)是除氫以外的取代基，并且其條件是若R4或R5是-OH，則R7不是氫；R6是氫、CF3、CH2CF3、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9環(huán)烷基-甲基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、-(CH2)m-R8(其中m是1-8)、CH2SCH3或與所述氮和其相鄰碳原子(含)鍵合的C4-8烷基，構(gòu)成雜環(huán)結(jié)構(gòu)；R7獨(dú)立地是氫、CF3、CH2CF3、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9環(huán)烷基-甲基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、-(CH2)m-R8(其中m是1-8)；R8是苯基，可選地被CN、CF3、CH2CF3、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9環(huán)烷基-甲基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、2-噻吩基、3-噻吩基、-NR9CONR9R10或-CONR9R10取代；R9和R10各自獨(dú)立地是氫、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9環(huán)烷基-甲基、C2-8鏈烯基或C2-8炔基。
6.權(quán)利要求5的方法，其中R4是CN，n2、R5、R6和R7是如權(quán)利要求5所定義的；或者R5是H，R6是正丙基，n2、R4和R7是如權(quán)利要求5所定義的；或者R4是-OSO2CF3，n2和R5-R7是如權(quán)利要求5所定義的；或者R5是H，R6是C1-8烷基，n2、R4和R7是如權(quán)利要求5所定義的；或者R4是3-OH，R5是H，R6是正丙基，R7是C1-8烷基，n2是如權(quán)利要求5所定義的；或者n2是2，R4-R7是如權(quán)利要求5所定義的；或者n2是0，R4-R7是如權(quán)利要求5所定義的。
7.權(quán)利要求5的方法，其中該苯基氮雜環(huán)烷化合物選自由下列化合物組成的組(3S)-3-[3-(甲磺?；?苯基]-1-丙基哌啶鹽酸鹽；(3S)-3-[3-(甲磺?；?苯基]-1-丙基哌啶氫溴酸鹽；和(3S)-3-[3-(甲磺?；?苯基]-1-丙基哌啶(2E)-2-丁烯二酸鹽。
8.權(quán)利要求1的方法，其中該活性藥物是下式的卡麥角林 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R11是氫或甲基；R12獨(dú)立地是氫、鹵素、甲基、甲酰基、S-R17或SO-R17，其中R17是C1-4烷基或苯基；R13是氫或甲氧基；R14獨(dú)立地是C1-4烷基、C1-4鏈烯基、C1-4炔基、芐基或苯基；R15和R16各自獨(dú)立地是C1-4烷基、環(huán)己基、可選被鹵素或甲氧基取代的苯基、或(CH2)n3N(CH3)2，其中n3是整數(shù)。
9.權(quán)利要求8的方法，其中該活性藥物是1-((6-烯丙基麥角靈-8β-基)羰基)-1-(3-(二甲氨基)丙基)-3-乙基脲。
10.權(quán)利要求1的方法，其中該活性藥物是下式的芳族二環(huán)胺化合物 其中n3是0或1；n4是0或1，其條件是若n4是0，則R20不存在；R18(1)是α-R18-1:β-R18-2，其中R18-1或R18-2之一選自由H或C1-6烷基組成的組，R18-1或R18-2中的另一個(gè)是下式基團(tuán) 其中R26和R27獨(dú)立地選自H或C1-6烷基；R28是氧(O)或者R28是α-R28-1:β-R28-2，其中R28-1和R28-2獨(dú)立地選自H或C1-6烷基；R29選自由下式基團(tuán)組成的組 其中R31和R33獨(dú)立地選自H或C1-6烷基；R32是氮(N-)或次甲基(HC-)；s是1或2； 和其中R34選自由H、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、-C1-3烷基-(C3-7環(huán)烷基)組成的組；s2是0、1或2； 其中R34和s2是如上所定義的；R19是氧(O)或硫(S)；R20是α-R20-1:β-R20-2，其中R20-1和R20-2之一是H、C1-6烷基，R20-1或R20-2的另一個(gè)是H、C1-6烷基、苯基、羥基和-O-(C1-3烷基)；R21是α-R21-1:β-R21-2，其中R21-1和R21-2之一是H、C1-6烷基，R21-1或R21-2的另一個(gè)是H、C1-6烷基、苯基、羥基和-O-(C1-3烷基)；若n4是1，則R20-1或R20-2之一和R21-1或R21-2之一可以與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成5-、6-或7-元碳環(huán)；R22是H、F、Cl、Br、I、-CONR35R36、-SONR35R36、CF3、NR35R36、NO2、CN、-NR35-CO-R36、-SO2CF3、C1-4烷基、Si(CH3)3和可選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自由F、Cl、Br、I和-CO-NR35R36組成的組，其中R35和R36獨(dú)立地選自由H、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基和-C1-3烷基-(C3-7環(huán)烷基)組成的組；其中R22和R21-1或R21-2之一與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成5-、6-或7-元碳環(huán)；R23是H、F、Cl、Br、I、-CONR37R38、-SONR37R38、CF3、NR37R38、NO2、CN、-NR37-CO-R38、-SO2CF3、C1-4烷基、Si(CH3)3和可選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自由F、Cl、Br、I和-CO-NR37R38組成的組，其中R37和R38獨(dú)立地選自由H、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基和-C1-3烷基-(C3-7環(huán)烷基)組成的組；R24是H、F、Cl、Br、I、-CONR39R40、-SONR39R40、CF3、NR39R40、NO2、CN、-NR39-CO-R40、-SO2CF3、C1-4烷基、Si(CH3)3和可選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自由F、Cl、Br、I和-CO-NR39R40組成的組，其中R39和R40獨(dú)立地選自由H、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基和-C1-3烷基-(C3-7環(huán)烷基)組成的組；R25是H、F、Cl、Br、I、-CONR41R42、-SONR41R42、CF3、NR41R42、NO2、CN、-NR41-CO-R42、-SO2CF3、C1-4烷基、Si(CH3)3和可選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自由F、Cl、Br、I和-CO-NR41R42組成的組，其中R41和R42獨(dú)立地選自由H、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基和-C1-3烷基-(C3-7環(huán)烷基)組成的組；其條件是R22、R23、R24和R25中不超過兩個(gè)不是H；R30選自由下列基團(tuán)組成的組可選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自由CF3、COR43、COOR43、CN、NO2、NR44-CO-R45、-S-(C1-6烷基)、NR44R45或由R46代表的基團(tuán)；可選被一個(gè)或兩個(gè)由R46代表的取代基取代的2-、3-或4-吡啶基；可選被一個(gè)或兩個(gè)由R46代表的取代基取代的2-、4-或5-嘧啶基；其中R43、R44和R45獨(dú)立地選自由H、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、-C1-3烷基-(C3-7環(huán)烷基)組成的組；R46選自由F、Cl、Br、I、-CO-NR44R45、-SO2NR44R45、OH、SH、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、-OR47、-CH2-(C3-6環(huán)烷基)、-CH2-苯基、C3-6環(huán)烷基、-SO2CF3和-CH2CF3，其中R44和R45是如前面所定義的，R47是C1-6烷基；及其對(duì)映體和非對(duì)映體，若存在的話，及其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.權(quán)利要求10的方法，其中由R18-1或R18-2代表的取代基之一是H，由R18-1或R18-2代表的另一個(gè)取代基是下式基團(tuán) 其中R26、R27、R28、R29和R30是如權(quán)利要求10所定義的。
12.權(quán)利要求10的方法，其中該活性藥物選自由下列化合物組成的組1-(4-氟苯基)-4-[2-(異苯并二氫吡喃-1-基)乙基]哌嗪；1-[2-(異苯并二氫吡喃-1-基)乙基]-4-苯基哌嗪；1-[2-(異苯并二氫吡喃-1-基)乙基]-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪；(-)-4-[4-[2-(異苯并二氫吡喃-1-基)乙基]哌嗪-1-基]苯甲酰胺；和(-)-4-[4-[2-(異苯并二氫吡喃-1-基)乙基]哌嗪-1-基]苯磺酰胺。
13.權(quán)利要求1的方法，其中該活性藥物用于治療煙草和/或煙堿癮或者增強(qiáng)其治療。
14.權(quán)利要求1的方法，其中該活性藥物用于減少對(duì)含有煙草和/或煙堿的產(chǎn)品的渴求。
15.權(quán)利要求1的方法，其中該活性藥物用于減少吸煙和/或咀嚼含有煙草或煙堿的產(chǎn)品。
16.權(quán)利要求1的方法，其中該活性藥物對(duì)患者給藥每天三次。
17.權(quán)利要求1的方法，其中該活性藥物選自由雜環(huán)胺、苯基氮雜環(huán)烷和卡麥角林組成的組，給藥劑量為約0.01mg/天至約10.0mg/天。
18.權(quán)利要求17的方法，其中該活性藥物選自由雜環(huán)胺、苯基氮雜環(huán)烷、卡麥角林和卡麥角林型衍生物組成的組，給藥劑量為約0.125mg/天至約6mg/天。
19.權(quán)利要求18的方法，其中該活性藥物的給藥量為約0.375mg/天至約5mg/天。
20.權(quán)利要求19的方法，其中該活性藥物的給藥量為約0.75mg/天至約4.5mg/天。
21.權(quán)利要求17的方法，其中每天三次對(duì)患者給以活性藥物的最初劑量，為約0.125mg/天，每五至七天滴定至更高的水平，直至達(dá)到治療作用。
22.權(quán)利要求1的方法，其中該活性藥物是芳族二環(huán)胺，給藥量為約5mg/天至約120mg/天。
23.權(quán)利要求22的方法，其中該芳族二環(huán)胺的給藥量為約20mg/天至約100mg/天。
24.權(quán)利要求23的方法，其中該芳族二環(huán)胺的給藥量為約40mg/天至約80mg/天。
25.權(quán)利要求22的方法，其中每天三次對(duì)患者給以活性藥物的最初劑量，為約5mg/天，每五至七天滴定至更高的水平，直至達(dá)到治療作用。
全文摘要
本文描述了使用雜環(huán)胺、苯基氮雜環(huán)烷、卡麥角林或芳族二環(huán)胺活性藥物或者任意所述活性藥物的藥學(xué)上可接受的衍生物或鹽治療成癮性障礙、應(yīng)用精神作用物質(zhì)所致精神障礙、中毒性障礙、吸入性障礙、酒精癮、煙草癮和煙堿癮。
文檔編號(hào)A61P25/28GK1638739SQ01814092
公開日2005年7月13日 申請(qǐng)日期2001年8月13日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月18日
發(fā)明者R·W·安德森, S·S·麥克布林恩, D·W·羅伯遜, R·C·馬歇爾 申請(qǐng)人:法瑪西雅厄普約翰美國公司