專利名稱：聯(lián)苯衍生物及其作為整聯(lián)蛋白抑制劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I的聯(lián)苯衍生物及其生理上可接受的鹽和溶劑化物 其中，R1是OR或N(R)2，R是H、A、環(huán)烷基、Ar、芳烷基或Pol，R2和R3在各種情況下，彼此獨(dú)立地是H、A、Hal、NO2、OR、N(R)2、CN、CO-R、SO3R、SO2R、NH-C(O)A或SR，R4是具有1-4個(gè)N原子的單環(huán)或雙環(huán)芳族雜環(huán)，該雜環(huán)可以被Hal、R、OR、CN、N(R5)2或NO2單取代或二取代，其中不包括吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、1，3，5-、1，2，4-和1，2，3-三嗪和四嗪，R5是H或A，R6是Hal或NO2，A是具有1至8個(gè)C原子的烷基，其中該烷基可以被R6單取代或多取代和/或它們的烷基碳鏈可以被-O-間隔，Ar是未取代的或者單取代、二取代或三取代的芳基，環(huán)烷基是具有3至15個(gè)C原子的環(huán)烷基，Hal是F、Cl、Br或I，Pol是不帶有末端官能團(tuán)的固相，n、m在各種情況下，彼此獨(dú)立地是1、2、3、4、5或6，o是1、2、3或4，p是1、2、3、4或5。
在WO97/26250中公開了在某些情況下與這些化合物相似的化合物。
本發(fā)明的目的在于尋找新的有價(jià)值的化合物，尤其是可用于生產(chǎn)藥物的那些化合物。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式I化合物及其鹽具有很有價(jià)值的藥理學(xué)特性，并具有良好的耐受性。它們尤其可用作整聯(lián)蛋白抑制劑，具體地講，它們可抑制αvβ3或αvβ5整聯(lián)蛋白受體與配體之間的相互作用，例如玻連蛋白與αvβ3整聯(lián)蛋白受體的結(jié)合。整聯(lián)蛋白是膜結(jié)合的、雜二聚糖蛋白，它由α亞單位和較小的β亞單位組成。對(duì)于配體結(jié)合的相對(duì)親和性和特異性取決于各種α和β亞單位的組合。本發(fā)明的化合物在整聯(lián)蛋白αvβ1、αvβ3、αvβ5、αllbβ3以及αvβ6和αvβ8的情況下，優(yōu)選αvβ3、αvβ5和αvβ6的情況下，表現(xiàn)出特別好的活性。特別是，已經(jīng)找到了整聯(lián)蛋白αvβ3的高效選擇性抑制劑。αvβ3整聯(lián)蛋白在多種細(xì)胞，例如內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌組織細(xì)胞(如主動(dòng)脈的)、骨質(zhì)降解細(xì)胞(破骨細(xì)胞)或腫瘤細(xì)胞中表達(dá)。
本發(fā)明化合物的作用可以，例如，通過J.W.Smith等人在J.Biol.Chem.1990，265，12267-12271中描述的方法進(jìn)行證實(shí)。
P.C.Brooks、R.A.Clark和D.A.Cheresh在Science1994，264，569-571中描述到，血管生成依賴于血管整聯(lián)蛋白與胞外基質(zhì)蛋白之間的相互作用。
P.C.Brooks、A.M.Montgomery、M.Rosenfeld、R.A.Reisfeld、T.Hu、G.Klier和D.A.Cheresh在Cell 1994，79，1157-1164中描述了使用環(huán)肽抑制這種相互作用并由此引發(fā)血管生成性血管細(xì)胞的細(xì)胞凋亡(程序化細(xì)胞死亡)的可能性。其中描述了可通過引發(fā)細(xì)胞凋亡使腫瘤縮小的αvβ3拮抗劑或抗αvβ3的抗體。
在類似于F.Mitjans等，J.Cell Science 1995，108，2825-2838的方法的細(xì)胞粘附實(shí)驗(yàn)中，可提供實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明的化合物也能阻止活的細(xì)胞粘附于相應(yīng)的基質(zhì)蛋白，因此也可以阻止腫瘤細(xì)胞粘附于基質(zhì)蛋白。
式I化合物可抑制金屬蛋白酶與整聯(lián)蛋白的結(jié)合，由此阻止細(xì)胞利用蛋白酶的酶活性。其中的一個(gè)實(shí)例如P.C.Brooks等，Cell 1996，85，683-693中所述，使用環(huán)-RGD肽可抑制MMP-2(基質(zhì)金屬蛋白酶2)與玻連蛋白受體αvβ3的結(jié)合。
阻斷整聯(lián)蛋白受體與配體之間的相互作用、例如纖維蛋白原與纖維蛋白原受體(糖蛋白IIb/IIIa)間的相互作用的式I化合物作為拮抗劑可阻止腫瘤細(xì)胞通過轉(zhuǎn)移進(jìn)行擴(kuò)散，因此可在通過手術(shù)切除或攻擊腫瘤的手術(shù)中用作抗轉(zhuǎn)移的物質(zhì)。這可通過下列研究證實(shí)局部腫瘤的腫瘤細(xì)胞向脈管系統(tǒng)的擴(kuò)散通過腫瘤細(xì)胞與血小板相互作用形成微聚集物(微血栓)而進(jìn)行。腫瘤細(xì)胞通過保護(hù)在微聚集物中而受到掩護(hù)，因而不能被免疫系統(tǒng)的細(xì)胞識(shí)別。微聚集物可固定于血管壁，在此有助于腫瘤細(xì)胞進(jìn)一步侵入組織。因?yàn)樵诨罨难“迳?，配體與相應(yīng)的整聯(lián)蛋白受體例如αvβ3或αIIbβ3的結(jié)合介導(dǎo)微血栓的形成，因此相應(yīng)的拮抗劑可被認(rèn)為是有效的轉(zhuǎn)移抑制劑。
化合物對(duì)αvβ5整聯(lián)蛋白受體的作用以及由此作為抑制劑的活性可例如按照J(rèn).W.Smith等人在J.Biol.Chem.1990，265，12267-12271中描述的方法進(jìn)行證實(shí)。
式I化合物可用作人和獸藥的藥物活性化合物，它們尤其可用于預(yù)防和/或治療如下疾病循環(huán)疾病、血栓形成、心肌梗塞、動(dòng)脈硬化、中風(fēng)、心絞痛、癌癥病，如腫瘤發(fā)生和或腫瘤轉(zhuǎn)移、溶骨性疾病，如骨質(zhì)疏松、病理性血管生成性疾病，如炎癥、眼科疾病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、近視、眼組織胞漿菌病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、新血管生成性青光眼(rubeotic glaucoma)、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、動(dòng)脈粥樣硬化、銀屑病、血管成形術(shù)后再狹窄、多發(fā)性硬化、病毒感染、細(xì)菌感染、真菌感染、急性腎衰以及在傷口愈合中促進(jìn)愈合過程。
αvβ6是一種相對(duì)稀少的整聯(lián)蛋白(Busk等，1992 J.Biol.Chem.267(9)，5790)，在內(nèi)皮組織的修復(fù)過程中其形成量增加，并優(yōu)選與天然基質(zhì)分子纖連蛋白和腱生蛋白結(jié)合(Wang等，1996，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.15(5)，664)。αvβ6的生理學(xué)和病理學(xué)作用尚未確知，但懷疑該整聯(lián)蛋白在與內(nèi)皮細(xì)胞有關(guān)的生理過程和病癥(如炎癥、傷口愈合、腫瘤)中起著重要作用。因此αvβ6在傷口的角化細(xì)胞中表達(dá)(Haapasalmi等，1996，J.Invest.Dermatol.106(1)，42)，由此可以假定除傷口愈合過程和炎癥以外，皮膚中發(fā)生的其它病理學(xué)事件(如銀屑病)也可能受到所述整聯(lián)蛋白的激動(dòng)劑或拮抗劑的影響。此外，αvβ6還在呼吸道上皮中起作用(Weinacker等，1995，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.12(5)，547)，因此該整聯(lián)蛋白的相應(yīng)激動(dòng)劑/拮抗劑可成功地用于呼吸道疾病，例如支氣管炎、哮喘、肺纖維化和呼吸道腫瘤。最后，已知αvβ6還在腸道上皮中起作用，因此相應(yīng)的整聯(lián)蛋白激動(dòng)劑/拮抗劑可用于治療胃腸道的炎癥、腫瘤和創(chuàng)傷。
化合物對(duì)αvβ6整聯(lián)蛋白受體的作用以及由此作為抑制劑的活性可例如通過J.W.Smith等人在J.Biol.Chem.1990，265，12267-12271中描述的方法進(jìn)行證實(shí)。
式I化合物可在使用生物材料、植入物、導(dǎo)管或心臟起搏器的手術(shù)中作為抗微生物劑使用。它們具有抗菌作用?？刮⑸锘钚缘男Я赏ㄟ^P.Valentin-Weigund等人在Infection and Immunity，1988，2851-2855中描述的方法進(jìn)行證實(shí)。
藥物活性化合物在生物體中吸收的量度標(biāo)準(zhǔn)是其生物利用度。
如果藥物活性化合物以注射液的形式靜脈內(nèi)給予生物體，其絕對(duì)生物利用度，即未發(fā)生變化就進(jìn)入系統(tǒng)血液、即進(jìn)入體循環(huán)的藥物的比例為100％。
在口服給藥治療活性化合物時(shí)，活性化合物通常呈固體制劑的形式，因此必須首先溶出才能跨越進(jìn)入屏障，例如胃腸道、口腔粘膜、鼻粘膜或皮膚、特別是角質(zhì)層，或者通過身體吸收。藥動(dòng)學(xué)，即生物利用度數(shù)據(jù)可采用類似于J.Shaffer等人在J.Pharm.Sciences，1999，88，313-318中描述的方法得到。
治療活性化合物吸收性的另一種量度標(biāo)準(zhǔn)是logD值，該值是分子親脂性的量度。
式I化合物具有至少一個(gè)手性中心，因此可存在數(shù)種立體異構(gòu)體形式。所有這些形式(如D-和L-形式)和它們的混合物(如DL-形式)均包括在本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式中。
權(quán)利要求1的本發(fā)明化合物還包括“前藥衍生物”，即使用例如烷基或?；?、糖或寡肽修飾的式I化合物，它們?cè)谏矬w中迅速分解為本發(fā)明的活性化合物。
作為式I化合物的取代基的游離氨基或游離羥基還可具有適宜的保護(hù)基。
式I化合物的溶劑化物應(yīng)理解為是指惰性溶劑分子與式I化合物的加合物，所述加合物基于它們相互的吸引力而形成。溶劑化物是，例如一水合物或二水合物或者與醇例如甲醇或乙醇的加成化合物。
本發(fā)明涉及權(quán)利要求1的式I化合物及其鹽和溶劑化物，以及制備式I化合物及其鹽和溶劑化物的方法，其特征在于a)將式II的化合物 其中R、R1、R2、R3、o和p具有權(quán)利要求1中所示的含義，但R≠H并且其中作為取代基R2或R3的游離羥基或氨基是以用保護(hù)基保護(hù)的形式存在的，與式III化合物反應(yīng) 其中R4、R5、n和m具有權(quán)利要求1中所示的含義并且，如果適當(dāng)?shù)脑挘瑢⒉皇荋的基團(tuán)R轉(zhuǎn)化為H并除去R2和/或R3上的保護(hù)基，或者b)將式IV化合物 其中R、R1、R2、R3、R5、n、o和p具有權(quán)利要求1中所示的含義，但R≠H并且其中作為取代基R2或R3的游離羥基或氨基是以用保護(hù)基保護(hù)的形式存在的，與式V化合物反應(yīng) 其中R4、R5和m具有權(quán)利要求1中所示的含義并且，如果適當(dāng)?shù)脑?，將不是H的基團(tuán)R轉(zhuǎn)化為H并除去R2和/或R3上的保護(hù)基，或者c)在式I化合物中，通過例如下列方式將一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R、R1、R2、R3、R4和/或R5轉(zhuǎn)化為一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R、R1、R2、R3、R4和/或R5，i)將羥基烷基化，ii)將酯基水解為羧基，iii)將羧基酯化，iv)將氨基烷基化，v)通過Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，使芳基溴化物或碘化物與硼酸反應(yīng)，得到相應(yīng)的偶聯(lián)產(chǎn)物，或vi)將氨基?；?，和/或通過用酸或堿處理，將堿性或酸性的式I化合物轉(zhuǎn)化為其鹽或溶劑化物。
上式中，A是烷基，是直鏈或支鏈的，并且具有1-8個(gè)，優(yōu)選1、2、3、4、5或6個(gè)C原子。A優(yōu)選是甲基，還優(yōu)選乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，另外還優(yōu)選戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基、庚基或辛基。在另外優(yōu)選的方案中，A是所提及的烷基，但它可以被Hal或NO2單取代或多取代，優(yōu)選是三氟甲基、2，2，2-三氟乙基或2-硝基乙基，或者其碳鏈可被-O-間隔，優(yōu)選是-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2-CH3或-CH2-CH2-O-CH3。A特別優(yōu)選是甲基或乙基。
Ar是未取代的或者被A、CF3、OH、OA、OCF3、CN、NO2或Hal單取代、二取代或三取代的芳基，其中芳基是苯基、萘基、蒽基或聯(lián)苯基。Ar優(yōu)選是苯基或萘基，它們是未取代的或者被A、CF3、OH、OA、OCF3、CN、NO2或Hal單取代、二取代或三取代。Ar特別優(yōu)選是苯基。
芳烷基是-(CH2)x-Ar，其中Ar具有前面所示的優(yōu)選含義之一，并且其中x可以是1、2或3。芳烷基優(yōu)選是芐基、苯基乙基或苯基丙基；芳烷基特別優(yōu)選是芐基。
具有3-15個(gè)C原子的環(huán)烷基優(yōu)選是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。環(huán)烷基還可以是單環(huán)或雙環(huán)的萜烴，優(yōu)選是對(duì)薄荷烷、薄荷醇、蒎烷、莰烷或樟腦，其中包括各種已知的立體異構(gòu)體形式；或者是金鋼烷基。對(duì)于樟腦，是指L-樟腦和D-樟腦。
Hal優(yōu)選是F、Cl或溴。Hal特別優(yōu)選是F或Cl。
Pol是不帶有末端官能團(tuán)的固相，例如下面更詳細(xì)解釋的。術(shù)語固相和樹脂在下面作為同義詞使用。
在式I的聯(lián)苯衍生物中，第二個(gè)苯基優(yōu)選與第一個(gè)苯基在3或4位連接，特別優(yōu)選連接在第一個(gè)苯環(huán)的4位。
R1是OR或N(R)2，其中R具有如下含義。R1特別優(yōu)選是OH。
R是H、A、環(huán)烷基、Ar、芳烷基或Pol，其中A、環(huán)烷基、Ar和芳烷基具有前面所述的含義并且Pol具有下述含義。R特別優(yōu)選是Pol或H。R更特別優(yōu)選是H。
R2和R3在各種情況下，彼此獨(dú)立地是H、A、Hal、NO2、OR、N(R)2、CN、CO-R、SO3R、SO2R、NH-C(O)A或SR，其中A和R具有前面所述的含義。R2特別優(yōu)選是H。R3特別優(yōu)選是Hal、OA或CN；R3更特別優(yōu)選是Hal。
R4優(yōu)選是取代的或未取代的1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，3-、4-或5-吡唑基，還優(yōu)選1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-1H-吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，1-、4-、5-、6-、7-或8-2，3-二氮雜萘基，2-、3-、5-、6-、7-或8-喹喔啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基。所述雜環(huán)基團(tuán)還可以部分或完全被氫化。因此，Het1還可以是2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，2，5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2-或3-吡咯烷基，四氫-1-、-2-或-3-吡咯基，四氫-1-、-2-或4-咪唑基，2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-1H-吲哚基，2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基，四氫-1-、-3-或-4-吡唑基，1，5-二氫-咪唑-4-酮-2-或-5-基，1，4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1，2，3，6-四氫-1-、-2-、-3、-4-、-5-或-6-吡啶基，1-、2-、3-或4-哌啶基，1-、2-、3-或4-氮雜環(huán)庚烷基、四氫-2-、-3-或-4-吡喃基，六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基，六氫-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基，1-、2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-異喹啉基。
所述雜環(huán)也可以被＝O或NHA單取代或二取代。
R4特別優(yōu)選是苯并咪唑-2-基、咪唑-2-基、4，5-二氫-咪唑-2-基或4，5-二氫-5-氧代-咪唑-2-基；更特別優(yōu)選是苯并咪唑-2-基。
R5是H或A，其中A具有前面所示的含義。R5特別優(yōu)選是H。
R6是Hal或NO2，其中Hal具有前面所示的含義。R6特別優(yōu)選是Hal。
m和n在各種情況下，彼此獨(dú)立地是1、2、3、4、5或6。m特別優(yōu)選是1、2、3或4。m更特別優(yōu)選是3。
n優(yōu)選是1或2。n更特別優(yōu)選是1。
o是1、2、3或4，特別優(yōu)選是1。
p是1、2、3、4或5，特別優(yōu)選是1或2。
因此，本發(fā)明特別涉及其中至少一個(gè)所述的基團(tuán)具有上面所示的優(yōu)選含義的那些式I化合物。某些優(yōu)選的化合物可通過下面Ia-Ic的亞結(jié)構(gòu)式表示，這些結(jié)構(gòu)式對(duì)應(yīng)于式I，并且其中沒有詳細(xì)指定的基團(tuán)具有式I中所示的含義，但其中在式Ia中，R1是OR，在式Ib中，R1是OR并且R是H或A，在式Ic中，R1是OR，R是H并且R4是咪唑-2-基或苯并咪唑-2-基。
權(quán)利要求1的式I化合物及制備這些化合物的原料可通過已知的方法，例如文獻(xiàn)(如標(biāo)準(zhǔn)著作，如Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie[有機(jī)化學(xué)方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中描述的方法進(jìn)行制備，即在已知的且適于所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下制備。在該情況下也可以采用已知的改進(jìn)形式，在此不作詳述。
如果需要，可就地形成原料，這樣無需將它們從反應(yīng)混合物中分離就可立即進(jìn)行進(jìn)一步反應(yīng)，得到權(quán)利要求1的式I化合物。
在原料分子中還可存在多個(gè)相同或不同的保護(hù)的氨基和/或羥基。如果存在的保護(hù)基彼此不同，在許多情形下，可將它們選擇性地除去(參見T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry，第2版，Wiley，New York 1991或P.J.Kocienski，Protecting Groups，第1版，Georg Thieme Verlag，Stuttgart-NewYork，1994)。
術(shù)語“氨基保護(hù)基”是通常已知的并且涉及適于保護(hù)(或阻斷)氨基，避免其發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的基團(tuán)。具體地講，該類型的代表性基團(tuán)是未取代或取代的?；⒎蓟⒎纪檠趸谆蚍纪榛?。由于氨基保護(hù)基將在需要的反應(yīng)(或反應(yīng)順序)后除去，因此其性質(zhì)和大小并不重要；但具有1-20，特別是1-8個(gè)C原子的那些基團(tuán)是優(yōu)選的。術(shù)語“酰基”應(yīng)作與本發(fā)明方法有關(guān)的最廣義的解釋。它包括?；?，特別是由下列酸衍生的烷氧羰基、鏈烯氧羰基、芳氧羰基以及尤其是芳烷氧羰基脂肪族、芳脂族、脂環(huán)族、芳族或雜環(huán)羧酸或磺酸。該類型酰基的實(shí)例是鏈烷?；?，如乙酰基、丙?；?、丁?；环纪轷；?，如苯乙酰基；芳?；?，如苯甲?；蚣妆郊柞；?；芳氧基鏈烷?；?，如苯氧基乙?；煌檠豸驶缂籽豸驶?、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、BOC、2-碘乙氧羰基；鏈烯氧羰基，如烯丙氧羰基(Aloc)；芳烷氧羰基，如CBZ(與Z同義)、4-甲氧基芐氧羰基(MOZ)，4-硝基-芐氧羰基或9-芴基甲氧羰基(Fmoc)；2-(苯基磺?；?乙氧羰基；三甲基甲硅烷基乙氧羰基(Teoc)；或者芳基磺?；?，如4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基-磺?；?Mtr)。優(yōu)選的氨基保護(hù)基是BOC、Fmoc和Aloc，另外優(yōu)選CBZ、芐基和乙?；?。特別優(yōu)選的保護(hù)基是BOC和Fmoc。
術(shù)語“羥基保護(hù)基”也是通常已知的并且涉及適于保護(hù)羥基，避免其發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的基團(tuán)。該類型的代表性基團(tuán)是上述的未取代的或取代的芳基、芳烷基、芳?；蝓；?，此外還可以是烷基、烷基-、芳基-或芳烷基-甲硅烷基或者O，O-或O，S-縮醛。由于羥基保護(hù)基將在需要的化學(xué)反應(yīng)或反應(yīng)順序后除去，因此其性質(zhì)和大小并不重要；具有1-20，特別是1-10個(gè)C原子的基團(tuán)是優(yōu)選的。羥基保護(hù)基的實(shí)例是芳烷基，如芐基、4-甲氧基芐基或2，4-二甲氧基芐基；芳?；?，如苯甲?；?qū)ο趸郊柞；?；酰基，如乙?；蛐挛祯；?；?duì)甲苯磺?；?；烷基，如甲基或叔丁基；但也可以是烯丙基；烷基甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)、三異丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)或三甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙基；芳烷基甲硅烷基，如叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)；環(huán)狀縮醛，如亞異丙基、亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基、亞芐基、對(duì)甲氧基亞芐基或鄰，對(duì)-二甲氧基亞芐基縮醛；非環(huán)狀縮醛，如四氫吡喃基(Thp)、甲氧基甲基(MOM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、芐氧基甲基(BOM)或甲硫基甲基(MTM)。特別優(yōu)選的羥基保護(hù)基是芐基、乙酰基、叔丁基或TBS。
在各種使用保護(hù)基的情形下，式I化合物由其官能團(tuán)衍生物的釋出是文獻(xiàn)中已知的(如T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Chemistry，第2版，Wiley，New York 1991或P.J.Kocienski，Protecting Groups，第1版，Georg Thieme Verlag，Stuttgart-NewYork，1994)。在該情況下也可以采用已知的改進(jìn)形式，在此不作詳述。
基團(tuán)BOC和O-叔丁基優(yōu)選通過，例如使用TFA在二氯甲烷中除去，或者使用約3-5N HCl的二噁烷溶液于15-30℃下除去；Fmoc基團(tuán)可在15-30℃下，使用約5-50％二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF溶液除去。Aloc基團(tuán)可在20-30℃下，在氯仿中，在貴金屬催化下溫和地除去。優(yōu)選的催化劑是四(三苯基磷)鈀(O)。
式II-V和1-3的原料化合物通常是已知的。但如果它們是新的，它們可通過已知的方法制備。
式I化合物也可以固相合成，與固相的結(jié)合發(fā)生在R1上。在固相合成的情況下，R1也可以是OPol、NHPol或NRPol，其中Pol是不帶有末端官能團(tuán)的固相。Pol代表高分子載體材料和固相的錨定基團(tuán)的所有原子，末端功能基除外。固相的錨定基團(tuán)也稱為連接基團(tuán)，是使待官能化的化合物連接到固相上所必需的。關(guān)于固相合成及其所用的固相和/或連接基團(tuán)的概述可參見，例如Novabiochem-The Combinatorial Chemistry Catalog，99年3月，p.S1-S72。
特別適合于合成其中R1＝OR的本發(fā)明化合物的固相是具有羥基末端官能團(tuán)的固相，例如Wang樹脂或聚苯乙烯A OH。特別適合于合成其中R1＝N(R)2的本發(fā)明化合物的固相是具有氨基末端官能團(tuán)的固相，例如Rink酰胺樹脂。
式II化合物(其中R1＝OL，其中L是Pol或R并且R≠H)可例如通過下面的反應(yīng)方案1制備，其中SG1是如前所述的氨基保護(hù)基。反應(yīng)方案1 按照已知方法就地活化溴苯基取代的羧酸1(例如通過與二異丙基碳二亞胺反應(yīng))，然后與醇HO-L反應(yīng)，其中L具有上面所示的含義。隨后在Suzuki條件下，將化合物2與(R3)-取代的苯基硼酸偶聯(lián)制備聯(lián)苯衍生物3。在已知條件下除去保護(hù)基SG1，釋出式II化合物。
Suzuki反應(yīng)可方便地在鈀-介導(dǎo)的條件下進(jìn)行，優(yōu)選通過加入Pd(PPh3)4在0-150℃、優(yōu)選60-120℃下，在惰性溶劑或溶劑混合物如DMF中，在堿例如碳酸鉀的存在下進(jìn)行。根據(jù)使用的條件，反應(yīng)時(shí)間為數(shù)分鐘至數(shù)天。硼酸衍生物可按照常規(guī)方法制備或者通過商業(yè)途徑得到。該反應(yīng)可以采用類似于Suzuki等人在J.Am.Chem.Soc.1989，111，314ff和Suzuki等人在Chem.Rev.1995，95，2457ff中所示的方法進(jìn)行。
式I化合物可在標(biāo)準(zhǔn)條件下，通過式II化合物與式III化合物的類似于肽的偶聯(lián)，或者通過式IV化合物與式V化合物的類似于肽的偶聯(lián)得到。式III化合物可在標(biāo)準(zhǔn)條件下，通過式V化合物與氨基化合物H2N-[C(R5)2]n-COOSG2的類似于肽的偶聯(lián)得到，其中SG2是例如前述的羥基保護(hù)基，該保護(hù)基在偶聯(lián)后除去。式IV化合物在標(biāo)準(zhǔn)條件下，通過式II化合物與羧基化合物HOOC-[C(R5)2]n-NHSG1的類似于肽的偶聯(lián)得到，其中SG1是例如前述的氨基保護(hù)基，該保護(hù)基在偶聯(lián)后除去。
肽合成的常用方法記述于Houben-Weyl，參見上述引文，15/II卷，1974，1-806頁。
偶聯(lián)反應(yīng)優(yōu)選在下列條件下進(jìn)行在脫水劑，例如碳二亞胺，如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)或二異丙基碳二亞胺(DIC)，以及例如丙烷膦酸酐(參見Angew.Chem.1980，92，129)、二苯基膦酰疊氮化物或2-乙氧基-N-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉的存在下；在惰性溶劑，例如鹵代烴(如二氯甲烷)、醚類(如四氫呋喃或二惡烷)、酰胺(如DMF或二甲基乙酰胺)、腈類(如乙腈)中，在二甲亞砜中或這些溶劑的存在下；在約-10至40℃，優(yōu)選0至30℃的溫度下進(jìn)行。根據(jù)使用的條件，反應(yīng)時(shí)間為數(shù)分鐘至數(shù)天。現(xiàn)已證明，加入偶聯(lián)劑TBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽)或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽是特別有利的，因?yàn)樵谶@些化合物之一的存在下，僅發(fā)生少量外消旋化并且不形成細(xì)胞毒性的副產(chǎn)物。
也可使用式III和/或式V化合物的衍生物代替式III和/或式V化合物，所述衍生物優(yōu)選是預(yù)先活化的羧酸，或者酰鹵、對(duì)稱的或混合的酸酐或活潑酯。用于在典型的?；磻?yīng)中活化羧基的這類基團(tuán)在文獻(xiàn)中有描述(如，在標(biāo)準(zhǔn)著作，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie中，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。活化的酯很容易就地形成，例如通過加入HOBt(1-羥基苯并三唑)或N-羥基琥珀酰亞胺來形成。
該反應(yīng)通常在惰性溶劑中進(jìn)行，當(dāng)在酸結(jié)合試劑的存在下使用酰鹵時(shí)，所述的酸結(jié)合試劑優(yōu)選是有機(jī)堿，例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。
加入堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或者堿金屬或堿土金屬的另一種弱酸鹽，優(yōu)選鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽或銫鹽也是有益的。
式I的堿可使用酸轉(zhuǎn)化為有關(guān)的酸加成鹽，例如在惰性溶劑如乙醇中，將等量的堿和酸反應(yīng)然后蒸發(fā)。對(duì)于該反應(yīng)，適宜的酸具體是可得到生理可接受的鹽的那些。因此，可使用無機(jī)酸，例如硫酸、亞硫酸、連二硫酸、硝酸、氫鹵酸(如氫氯酸或氫溴酸)、磷酸(如正磷酸)、氨基磺酸，另外可使用有機(jī)酸，特別是脂族、脂環(huán)族、芳脂族、芳族或雜環(huán)的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、辛酸、癸酸、十六烷酸、十八烷酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸或乙磺酸、苯磺酸、三甲氧基苯甲酸、金剛烷甲酸、對(duì)甲苯磺酸、乙醇酸、撲酸、氯苯氧基乙酸、天冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸、乙醛酸、棕櫚酸、對(duì)氯苯氧基異丁酸、環(huán)己烷甲酸、葡萄糖1-磷酸、萘一磺酸和萘二磺酸或者月桂基硫酸。與生理不可接受的酸的鹽，如苦味酸鹽，可用于分離和/或純化式I化合物。另一方面，式I化合物可使用堿(如氫氧化鈉或氫氧化鉀或它們的碳酸鹽)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的金屬鹽，特別是堿金屬鹽或堿土金屬鹽，或者轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的銨鹽。
本發(fā)明還涉及作為藥物活性化合物的權(quán)利要求1的式I化合物及其生理可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明還涉及作為整聯(lián)蛋白抑制劑的權(quán)利要求1的式I化合物及其生理可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明還涉及用于控制疾病的權(quán)利要求1的式I化合物及其生理可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明還涉及包含至少一種式I化合物和/或其生理可接受的鹽或溶劑化物的藥物制劑，所述藥物制劑是以非化學(xué)方式制備的。可將式I化合物和至少一種固體、液體和/或半液體的載體或賦形劑一起，并且，如果適合的話，和一種或多種其它活性化合物聯(lián)合制成適合的劑型。
這些制劑可作為人藥或獸藥使用?？墒褂玫妮d體是有機(jī)的或無機(jī)的物質(zhì)，它們適于腸道(例如口服)或胃腸外給藥或者局部應(yīng)用并且不與本發(fā)明的新化合物反應(yīng)，它們是例如水、植物油、芐醇、烷撐二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物，如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石和凡士林。具體地講，片劑、丸劑、包衣片、膠囊、粉劑、顆粒劑、糖漿、果汁劑或滴劑可用于口服給藥；栓劑可用于直腸給藥；溶液、優(yōu)選油性或水性溶液，以及混懸液、乳液或植入劑用于胃腸外給藥；軟膏劑、霜?jiǎng)┗蚍蹌┯糜诰植拷o藥。也可將本發(fā)明的新化合物凍干，所得的凍干物可用于，例如制備注射劑。所述制劑可進(jìn)行滅菌和/或可包含賦形劑，如潤(rùn)滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或潤(rùn)濕劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑、矯味劑和/或一種或多種其它活性化合物，如一種或多種維生素。
對(duì)于吸入給藥，可使用包含溶于或懸浮在拋射劑或拋射劑混合物(如CO2或含氯氟烴)中的活性化合物的噴霧劑。方便地，在此所用的活性化合物是微粉化形式的，其中可存在一種或多種另外的生理可耐受的溶劑，如乙醇?？山柚Ｒ?guī)的吸入器施用吸入溶液。
在控制疾病、特別是血栓形成、心肌梗塞、冠心病、動(dòng)脈硬化、腫瘤、骨質(zhì)疏松、炎癥和感染中，式I化合物及其生理可接受的鹽或溶劑化物可用作整聯(lián)蛋白抑制劑。
權(quán)利要求1的式I化合物和/或其生理可接受的鹽還可用于通過血管生成來維持或傳播的病理過程，特別是腫瘤、再狹窄、糖尿病性視網(wǎng)膜病或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
本發(fā)明的物質(zhì)通常以類似于WO97/26250中所述的化合物的方式進(jìn)行給藥，其每單位劑量?jī)?yōu)選為約0.05至500mg，特別是0.5至100mg。每日劑量?jī)?yōu)選為約0.01至2mg/kg體重。但對(duì)于每位患者的具體劑量取決于各種因素，例如所使用的特定化合物的效力、年齡、體重、總的健康狀況、性別、飲食、給藥的時(shí)間和途徑，以及排泄速率、聯(lián)合用藥和所治療的特定疾病的嚴(yán)重程度。優(yōu)選胃腸外給藥。
式I化合物還可用作整聯(lián)蛋白配體，用于生產(chǎn)制備純凈形式的整聯(lián)蛋白用的親和色譜柱。在此，配體(即式I化合物)通過錨官能團(tuán)例如羧基共價(jià)連接在高分子載體上。
適合的高分子載體材料是優(yōu)選具有親水性的高分子固相，它們?cè)陔幕瘜W(xué)領(lǐng)域是已知的，例如交聯(lián)的多糖，如纖維素、瓊脂糖或交聯(lián)葡聚糖(Sephadex)、丙烯酰胺、基于聚乙二醇的聚合物或Tentakel聚合物。
用于整聯(lián)蛋白純化的親和色譜材料的制備在例如常規(guī)的和已知用于氨基酸縮合的條件下進(jìn)行。
式I化合物包含一個(gè)或多個(gè)手性中心，因此可以以外消旋或光學(xué)活性的形式存在。得到的外消旋體可通過已知的方法物理或化學(xué)地分離為對(duì)映體。優(yōu)選通過將外消旋混合物與光學(xué)活性的拆分試劑反應(yīng)形成非對(duì)映體。適宜的拆分試劑是，例如光學(xué)活性的酸，如D和L形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲?；剖?、扁桃酸、蘋果酸、乳酸或各種光學(xué)活性的樟腦磺酸，如β-樟腦磺酸。借助填充了光學(xué)活性的拆分試劑(如，二硝基苯甲?；交拾彼?的柱分離對(duì)映體也是優(yōu)選的；適宜的洗脫劑是，例如己烷/異丙醇/乙腈混合物，其體積比為，例如82∶15∶3。
當(dāng)然，也可通過上述方法，使用已具有光學(xué)活性的原料化合物得到光學(xué)活性的式I化合物。
本文中，所有的溫度均以℃表示。在下列實(shí)施例中，“常規(guī)后處理”是指，如果需要，加入水，將該混合物調(diào)至pH2-10，如果需要(取決于最終產(chǎn)物的組成)，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分離出有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，并且殘余物經(jīng)硅膠色譜、制備性HPLC和/或結(jié)晶純化。任選將純化的化合物冷凍干燥。
RT＝下列系統(tǒng)中HPLC的保留時(shí)間(分鐘)。
柱Lichrosorb RP Select B 250×4mm2。
使用的洗脫液為含0.08％TFA(三氟乙酸)的乙腈(B)和含0.1％TFA的水(A)的梯度洗脫液。梯度以乙腈的體積百分?jǐn)?shù)表示。
優(yōu)選的梯度線性，t＝0分鐘，A∶B＝80∶20，t＝15分鐘，A∶B＝0∶100(t＝時(shí)間)。
在225nm下檢測(cè)。
通過制備性HPLC純化的化合物以三氟乙酸鹽的形式分離得到。
質(zhì)譜(MS)通過FAB(快速原子轟擊)方法測(cè)定MS-FAB(M+H)+。
得到4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-丁酸乙酯；RT7.09分鐘。FAB-MS(M+H)+248。
向1.1g 4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-丁酸乙酯在30ml乙二醇單甲醚中的溶液中加入1ml 4N NaOH，并將該混合物在60℃攪拌6小時(shí)。蒸除溶劑，殘余物用1N鹽酸調(diào)至pH4。然后將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)至干。得到4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-丁酸，該產(chǎn)物無需純化就可進(jìn)一步反應(yīng)。
(5)向樹脂“CD”在10ml DMF中的懸浮液中加入2.5ml哌啶以除去保護(hù)基，將該混合物攪拌30分鐘。然后過濾，樹脂用DMF和二氯甲烷洗滌并干燥。
將樹脂再次加到5ml DMF中后，加入0.2ml DIC、0.6g 4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-丁酸和20mg DMAP，將其攪拌15小時(shí)，過濾并洗滌。為進(jìn)行裂解，用0.5ml 4N NaOH、1ml甲醇和4ml二噁烷處理樹脂。將裂解溶液中和并以常規(guī)方式進(jìn)行后處理。得到3-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-丙酸。
通過制備性HPLC得到3-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-丙酸三氟乙酸鹽，RT9.81分鐘。FAB-MS(M+H)+535。
通過制備性HPLC，得到3-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3-(3′-氯-4′-氟聯(lián)苯-4-基)-丙酸三氟乙酸鹽，RT8.91分鐘。FAB-MS(M+H)+552。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與3-氟苯基硼酸反應(yīng)，然后與FMOC-保護(hù)的甘氨酸和4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)。得到3-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(3′-氟聯(lián)苯-4-基)-丙酸。
通過制備性HPLC得到3-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(3′-氟聯(lián)苯-4-基)-丙酸三氟乙酸鹽，RT9.65分鐘。FAB-MS(M+H)+518。
通過制備性HPLC得到3-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(3′-氯-4′-氟聯(lián)苯-3-基)-丙酸三氟乙酸鹽。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“DE”與3-氟苯基硼酸反應(yīng)，然后與FMOC-保護(hù)的甘氨酸和4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)。得到3-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(3′-氟聯(lián)苯-3-基)-丙酸。
通過制備性HPLC得到3-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(3′-氟聯(lián)苯-3-基)-丙酸三氟乙酸酯。實(shí)施例4類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與4-乙氧基苯基硼酸反應(yīng)，然后與FMOC-保護(hù)的甘氨酸和4-(1H-咪唑-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)。得到3-(4′-乙氧基聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[4-(1H-咪唑-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀丙酸。
通過制備性HPLC得到3-(4′-乙氧羰基聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[4-(1H-咪唑-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸鹽。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與3-氰基-苯基硼酸反應(yīng)，然后與FMOC-保護(hù)的甘氨酸和4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)。得到3-(3′-氰基-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸。
通過制備性HPLC得到3-(3′-氰基-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與4-氯苯基硼酸反應(yīng)，然后與FMOC-保護(hù)的甘氨酸和4-(4，5-二氫-5-氧代-1H-咪唑-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)。得到3-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[4-(5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸。
通過制備性HPLC得到3-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[4-(5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽。
下列實(shí)施例涉及藥物制劑
權(quán)利要求
1.式I化合物及其生理上可接受的鹽和溶劑化物 其中，R1是OR或N(R)2，R是H、A、環(huán)烷基、Ar、芳烷基或Pol，R2和R3在各種情況下，彼此獨(dú)立地是H、A、Hal、NO2、OR、N(R)2、CN、CO-R、SO3R、SO2R、NH-C(O)A或SR，R4是具有1-4個(gè)N原子的單環(huán)或雙環(huán)芳族雜環(huán)，該雜環(huán)可以被Hal、R、OR、CN、N(R5)2或NO2單取代或二取代，其中不包括吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、1，3，5-、1，2，4-和1，2，3-三嗪和四嗪，R5是H或A，R6是Hal或NO2，A是具有1至8個(gè)C原子的烷基，其中該烷基可以被R6單取代或多取代和/或它們的烷基碳鏈可以被-O-間隔，Ar是未取代的或者單取代、二取代或三取代的芳基，環(huán)烷基是具有3至15個(gè)C原子的環(huán)烷基，Hal是F、Cl、Br或I，Pol是不帶有末端官能團(tuán)的固相，n、m在各種情況下，彼此獨(dú)立地是1、2、3、4、5或6，o是1、2、3或4，p是1、2、3、4或5。
2.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物是a)3-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4′-氯聯(lián)苯-4-基)-丙酸，b)3-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(3′-氯-4′-氟聯(lián)苯-4-基)-丙酸，c)3-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(3′-氟聯(lián)苯-4-基)-丙酸，及它們的生理可接受的鹽和溶劑化物。
3.權(quán)利要求1的式I化合物及其鹽和溶劑化物的制備方法，其特征在于a)將式II的化合物 其中R、R1、R2、R3、o和p具有權(quán)利要求1中所示的含義，但R≠H并且其中作為取代基R2或R3的游離羥基或氨基是以用保護(hù)基保護(hù)的形式存在的，與式III化合物反應(yīng) 其中R4、R5、n和m具有權(quán)利要求1中所示的含義并且，如果適當(dāng)?shù)脑?，將不是H的基團(tuán)R轉(zhuǎn)化為H并除去R2和/或R3上的保護(hù)基，或者b)將式IV化合物 其中R、R1、R2、R3、R5、n、o和p具有權(quán)利要求1中所示的含義，但R≠H并且其中作為取代基R2或R3的游離羥基或氨基是以用保護(hù)基保護(hù)的形式存在的，與式V化合物反應(yīng) 其中R4、R5和m具有權(quán)利要求1中所示的含義并且，如果適當(dāng)?shù)脑?，將不是H的基團(tuán)R轉(zhuǎn)化為H并除去R2和/或R3上的保護(hù)基，或者c)在式I化合物中，通過例如下列方式將一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R、R1、R2、R3、R4和/或R5轉(zhuǎn)化為一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R、R1、R2、R3、R4和/或R5，i)將羥基烷基化，ii)將酯基水解為羧基，iii)將羧基酯化，iv)將氨基烷基化，v)通過Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，使芳基溴化物或碘化物與硼酸反應(yīng)，得到相應(yīng)的偶聯(lián)產(chǎn)物，或vi)將氨基酰化，和/或通過用酸或堿處理，將堿性或酸性的式I化合物轉(zhuǎn)化為其鹽或溶劑化物。
4.作為藥物活性化合物的權(quán)利要求1的式I化合物及其生理可接受的鹽或溶劑化物。
5.作為整聯(lián)蛋白抑制劑的權(quán)利要求1的式I化合物及其生理可接受的鹽或溶劑化物。
6.用于控制疾病的權(quán)利要求1的式I化合物及其生理可接受的鹽或溶劑化物。
7.藥物制劑，其特征在于包含至少一種權(quán)利要求1所述的式I化合物和/或其生理可接受的鹽或溶劑化物。
8.權(quán)利要求1所述的式I化合物和/或其生理可接受的鹽或溶劑化物用于制備藥物的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求1所述的式I化合物和/或其生理可接受的鹽或溶劑化物在制備用于控制疾病的藥物中的應(yīng)用，所述疾病是血栓形成、心肌梗塞、冠心病、動(dòng)脈硬化、炎癥、腫瘤、骨質(zhì)疏松、感染、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病和血管成形術(shù)后再狹窄。
10.權(quán)利要求1所述的式I化合物和/或其生理可接受的鹽或溶劑化物在通過血管生成來維持或傳播的病理學(xué)過程中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的通式(I)的聯(lián)苯衍生物及其生理上可接受的鹽或溶劑化物，其中R
文檔編號(hào)A61P17/02GK1447799SQ01814416
公開日2003年10月8日 申請(qǐng)日期2001年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月23日
發(fā)明者W·施特勒, G·赫爾策曼, S·戈德曼 申請(qǐng)人:默克專利有限公司