專利名稱：制造高純度結(jié)晶(r,s)一頭孢呋辛酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用一個(gè)步驟由頭孢呋辛制造高純度結(jié)晶型頭孢呋辛-1-乙酰氧基乙基酯(頭孢呋辛酯(axetil))的方法。
背景技術(shù)：
頭孢呋辛的化學(xué)名為(6R，7R)-3-氨甲酰氧甲基-7-[(Z)-2-(呋喃-2-基)-2-甲氧基-亞氨基乙酰氨基]頭孢-3-烯-4-羧酸，有II式所示的結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)式II由I式 結(jié)構(gòu)式I所示結(jié)構(gòu)的頭孢呋辛酯是頭孢呋辛的1-乙酰氧基乙基酯，一種具有廣譜抗革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性微生物活性的頭孢菌素類的抗生素。美國(guó)專利4,267,320揭示并要求了這種化合物以及頭孢呋辛許多其它的酯。根據(jù)這一專利，合適的酯化基團(tuán)，如頭孢呋辛酯的1-乙酰氧基乙基基團(tuán)的存在增強(qiáng)了頭孢呋辛在腸胃道的吸收，其上，酯化基團(tuán)被存在于人體中的酶類水解。由于在1-乙酰氧基乙基基團(tuán)1位上存在有不對(duì)稱的碳原子，頭孢呋辛酯可被制成R和S非對(duì)映異構(gòu)體或是R和S非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物。美國(guó)專利4,267,320揭示了常規(guī)的制造結(jié)晶型的R和S非對(duì)映異構(gòu)體混合物，以及分離R和S非對(duì)映異構(gòu)體的方法。
最近，給定藥物不同多晶形活性的不同吸引了許多研究者的注意，因此進(jìn)行多晶型現(xiàn)象的研究。頭孢呋辛酯是無(wú)定形形式，與結(jié)晶形式相比有較高的生物利用率的經(jīng)典例子。
美國(guó)專利4,562,181和相關(guān)的美國(guó)專利4,820,833；4,994,567和5,013,833揭示了無(wú)定形形式的頭孢呋辛酯，它基本上不含結(jié)晶物質(zhì)，除去殘留的溶劑外，其純度至少為95％，與結(jié)晶形式相比，它有較高的生物利用率并有相當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)穩(wěn)定性。這些專利指出，可以從含有頭孢呋辛酯的溶液中通過(guò)噴霧干燥、滾筒干燥或溶劑沉淀，以基本上是無(wú)定形的形式回收高純度的頭孢呋辛酯。每種情況下，將結(jié)晶頭孢呋辛酯溶解在有機(jī)溶劑中，然后將頭孢呋辛酯是高純度，基本上是無(wú)定形的形式從溶液中回收。
另一美國(guó)專利5,063,224指出，基本上不含S-異構(gòu)體的結(jié)晶R-頭孢呋辛酯很容易在動(dòng)物的胃和胃腸道吸收，因此很適合口服治療細(xì)菌感染。根據(jù)這一專利，如此選擇性施用R-頭孢呋辛酯會(huì)使頭孢呋辛的生物利用率出人意料地增高，并極大地降低保留在內(nèi)臟管腔中未吸收的頭孢呋辛的量，因此減少頭孢呋辛的副作用。
英國(guó)專利說(shuō)明書(shū)2,145,409揭示了獲得純的結(jié)晶頭孢呋辛酯的方法，據(jù)說(shuō)它是英國(guó)專利說(shuō)明書(shū)1,571,683的改進(jìn)。在公開(kāi)的說(shuō)明書(shū)中，頭孢呋辛鈉被用作原料，而它又由3-羥基頭孢呋辛或頭孢呋辛制備。所述方法包括制造頭孢呋辛鈉的額外步驟，因此，從商業(yè)的角度而言，這一方法是不經(jīng)濟(jì)的。
發(fā)明概要本發(fā)明的目的是提供一種有效的制備高純度結(jié)晶型頭孢呋辛酯的方法。這一產(chǎn)物不僅可有效作為高純度的活性化合物，而且也是非常有效的制造高純度的基本上是無(wú)定形形式的頭孢呋辛酯(當(dāng)口服時(shí)，它有高的生物利用率)的原料。本發(fā)明所用的條件在商業(yè)范圍內(nèi)很容易實(shí)現(xiàn)，且操作安全并能提供純的產(chǎn)品。
因此，本發(fā)明提供了一種用一個(gè)步驟由結(jié)構(gòu)式II 結(jié)構(gòu)式II所示結(jié)構(gòu)的頭孢呋辛制造由結(jié)構(gòu)式I 結(jié)構(gòu)式I所示結(jié)構(gòu)的高純度結(jié)晶型頭孢呋辛酯方法，它包括制備頭孢呋辛的胺鹽，然后再在原處使其與酯化試劑反應(yīng)。
胺鹽是在惰性有機(jī)溶劑存在時(shí)，在約-15至約25℃，較好的是-10至10℃，更好是-10至5℃下，使頭孢呋辛和合適的胺反應(yīng)制得的。頭孢呋辛酯是在酯化反應(yīng)和適當(dāng)?shù)乃芤杭庸ず髲陌符}獲得的。加工后，就從頭孢呋辛開(kāi)始用一個(gè)步驟制得了頭孢呋辛酯。
“合適的胺”一詞包括伯胺、仲胺、叔胺和環(huán)胺。用于制造胺鹽的合適的胺選自乙胺、二乙胺、二異丙胺、二丁胺、二-仲-丁胺、三乙胺、二環(huán)己胺或二癸胺。最好是用二環(huán)己胺。
有機(jī)溶劑選自惰性溶劑，如N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈或它們的混合物。最好是用N，N-二甲基乙酰胺。
優(yōu)選的用于酯化反應(yīng)的試劑是(R，S)1-乙酰氧基-乙基溴化物，它是用文獻(xiàn)中已知的方法制備的。
酯化反應(yīng)通常在另一種堿存在時(shí)進(jìn)行。酯化步驟中需要的這種堿選自鈉、鉀、鈣或鎂的碳酸鹽或碳酸氫鹽。最好是用碳酸鉀。
合適的水溶液加工包括用無(wú)機(jī)酸調(diào)節(jié)pH并用有機(jī)溶劑萃取。酸包括鹽酸、硫酸和磷酸。鹽酸是優(yōu)選的酸。任何有機(jī)溶劑都可用來(lái)萃取，此類溶劑是此領(lǐng)域的一般技術(shù)人員已知的，它們包括與水不混溶和部分混溶的溶劑，比如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、己烷、環(huán)己烷、甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯等。
通過(guò)蒸發(fā)減少含有頭孢呋辛酯的有機(jī)溶劑的體積，加入可混溶的極性溶劑并加入反溶劑以沉淀所需的產(chǎn)物，或在含有頭孢呋辛酯的溶劑系統(tǒng)中加入極性溶劑并添加反溶劑沉淀，這樣就可以得到產(chǎn)物。加入極性溶劑大大減少了雜質(zhì)的存在，尤其是最終產(chǎn)物中頭孢呋辛酯的Δ2異構(gòu)體的存在。極性溶劑可以選自低級(jí)醇、變性酒精、異丙醇等，酮類比如丙酮、或酯類比如乙酸甲酯或乙酸乙酯或它們的混合物。沉淀可以通過(guò)加入合適量的頭孢呋辛酯的反溶劑進(jìn)行。合適的反溶劑包括水，烷烴，烷類的混合物，比如己烷、環(huán)己烷或環(huán)丙烷，醚類，比如異丙醚或芳烴，比如苯或甲苯。極性溶劑和反溶劑至少應(yīng)是部分混溶的，且最好是完全混溶的。
與本發(fā)明的方法一起可以使用此領(lǐng)域中已知的方法以提高這一方法的任何方面。例如，在開(kāi)始將產(chǎn)物結(jié)晶之前溶解可以先用頭孢呋辛酯晶體接種，或在過(guò)濾之前將漿液冷卻。用與上面所述的獲得頭孢呋辛酯類似的沉淀?xiàng)l件從溶劑中再結(jié)晶可以將得到的產(chǎn)物進(jìn)一步純化。這包括將頭孢呋辛酯再溶解在溶劑中并用反溶劑將其沉淀。
用本發(fā)明的方法制得的頭孢呋辛酯中，R和S異構(gòu)體的摩爾比例約為1∶1，且除了殘留的溶劑和相關(guān)的雜質(zhì)外，其純度通常不小于96％m/m。
發(fā)明詳述在下面實(shí)施方案的描述中可以顯見(jiàn)本發(fā)明的其它特征，這些實(shí)施方案只是為了闡述本發(fā)明而不能理解為是對(duì)它的限制。
實(shí)施例1在約-10℃的頭孢呋辛酸(42.4g)的N，N-二甲基乙酰胺(300ml)溶液中加入二環(huán)己胺(17.2g)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(50ml)。在上述溶液中加入(R，S)-1-乙酰氧乙基溴化物(33.4g)的N，N-二甲基乙酰胺(50ml)溶液，并將反應(yīng)混合物在約-3-0℃下攪拌45分鐘。在反應(yīng)混合物中加入碳酸鉀(1.1g)，繼續(xù)在此溫度下攪拌約4小時(shí)。倒入乙酸乙酯(1.0lt)、水(1.2lt)和稀釋的鹽酸(3.5％w/w，200ml)加工反應(yīng)混合物。分離出有機(jī)相并再用乙酸乙酯萃取水相。用水、稀釋的重碳酸鈉溶液(1％)、氯化鈉溶液洗滌合并的有機(jī)萃出物并在真空下蒸發(fā)以得到殘余物。在殘余物中加入甲醇，并加入水沉淀粗產(chǎn)物。
將所得沉淀濾出并從乙酸乙酯、甲醇和己烷的混合物中再結(jié)晶。將沉淀出的產(chǎn)物過(guò)濾，洗滌并干燥以得到純的結(jié)晶頭孢呋辛酯(42.5g)。
測(cè)定(對(duì)無(wú)水樣品進(jìn)行HPLC)-98.2％w/w；非對(duì)映異構(gòu)體比-0.53；總的相關(guān)物質(zhì)-0.48％w/w。
實(shí)施例2在約-10℃的頭孢呋辛酸(42.4g)的N，N-二甲基乙酰胺(300ml)溶液中加入二環(huán)己胺(17.2g)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(50ml)。在上述溶液中加入(R，S)-1-乙酰氧乙基溴化物(33.4g)的N，N-二甲基乙酰胺(50ml)溶液，并將反應(yīng)混合物在約-3-0℃下攪拌90分鐘。在反應(yīng)混合物中加入碳酸鉀(1.2g)，繼續(xù)在此溫度下攪拌約4小時(shí)。倒入乙酸乙酯(1.0lt)、水(1.2lt)和稀釋的鹽酸(3.5％w/w，200ml)加工反應(yīng)混合物。分離出有機(jī)相并再用乙酸乙酯萃取水相。用水、稀釋的重碳酸鈉溶液(1％)、氯化鈉溶液洗滌合并的有機(jī)萃出物并在真空下蒸發(fā)以得到殘余物。在殘余物中加入甲醇，并加入環(huán)己烷沉淀粗產(chǎn)物。將沉淀的產(chǎn)物過(guò)濾、洗滌并干燥以得到純的結(jié)晶頭孢呋辛酯(44.5g)。
測(cè)定(對(duì)無(wú)水樣品進(jìn)行HPLC)-99.1％w/w；非對(duì)映異構(gòu)體比-0.53；總的相關(guān)物質(zhì)-0.6％w/w。
由于已經(jīng)用特殊的實(shí)施方案描述了本發(fā)明，某些修飾和等價(jià)變換對(duì)于那些精通此領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的，且它們因被理解為包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種從結(jié)構(gòu)式II 結(jié)構(gòu)式II的頭孢呋辛制造結(jié)構(gòu)式I 結(jié)構(gòu)式I的高純度結(jié)晶(R，S)-頭孢呋辛酯方法，它包括制備頭孢呋辛的胺鹽，然后再使其與酯化試劑反應(yīng)。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，胺鹽是在原處進(jìn)行反應(yīng)的。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的胺鹽是在惰性有機(jī)溶劑存在時(shí)，在約-15至約25℃的溫度下，使頭孢呋辛與胺反應(yīng)制得的。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述的胺包括伯胺、仲胺、叔胺或環(huán)胺。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述的胺選自乙胺、二乙胺、二異丙胺、二丁胺、二-仲-丁胺、三乙胺、二環(huán)己胺或二癸胺。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述胺是二環(huán)己胺。
7.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述的溶劑選自N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈或它們的混合物。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，溶劑是N，N-二甲基乙酰胺。
9.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，優(yōu)選的溫度范圍是從約-10至10℃。
10.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，優(yōu)選的溫度范圍是從約-10至5℃。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述酯化試劑是(R，S)1-乙酰氧基乙基溴化物。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，酯化反應(yīng)需要有堿存在。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述的堿選自鈉、鉀、鈣或鎂的碳酸鹽或碳酸氫鹽。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述的堿是碳酸鉀。
15.如權(quán)利要求1所述的方法，進(jìn)一步包括在酯化反應(yīng)完成后進(jìn)行合適的水溶液加工。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述的加工是在水和無(wú)機(jī)酸存在時(shí)進(jìn)行的。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述無(wú)機(jī)酸選自鹽酸、硫酸和磷酸。
18.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述的加工包括用有機(jī)溶劑萃取。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑是與水不混溶或與水部分混溶的。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑選自氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、己烷、環(huán)己烷、甲苯、乙酸甲酯和乙酸乙酯。
21.如權(quán)利要求15所述的方法，它進(jìn)一步包括在所述含有頭孢呋辛酯的溶劑系統(tǒng)中加入極性溶劑。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述極性溶劑選自低級(jí)醇、酮類、酯類或它們的混合物。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述溶劑選自甲醇、乙醇、變性酒精、異丙醇、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯或它們的混合物。
24.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，在溶劑的量已經(jīng)減少后再在所述溶劑系統(tǒng)中加入極性溶劑。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其特征在于，通過(guò)在真空下蒸發(fā)減少溶劑。
26.如權(quán)利要求21所述的方法，它進(jìn)一步包括加入反溶劑以實(shí)現(xiàn)沉淀。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于，所述反溶劑至少是部分混溶的。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于，所述反溶劑選自水、烷烴、烷烴的混合物、醚類或芳烴。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述溶劑是己烷、環(huán)己烷、環(huán)戊烷、異丙酯、苯或甲苯。
30.如權(quán)利要求1所述的方法，它進(jìn)一步包括從溶劑中再結(jié)晶以純化頭孢呋辛酯。
全文摘要
一種通過(guò)使頭孢呋辛的胺鹽和酯化試劑反應(yīng)，用頭孢呋辛制造高純度結(jié)晶型頭孢呋辛－1－乙酰氧基乙基酯(頭孢呋辛酯)的方法。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1447812SQ01814420
公開(kāi)日2003年10月8日 申請(qǐng)日期2001年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月17日
發(fā)明者O·D·泰亞吉, G·C·亞達(dá), V·K·漢達(dá) 申請(qǐng)人:蘭貝克賽實(shí)驗(yàn)室有限公司