專利名稱：作為殺菌劑的噁唑烷酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些取代的苯基噁唑烷酮以及合成這種物質(zhì)的過程。本發(fā)明還涉及作為殺菌劑的含有本發(fā)明化合物的藥物組合物。這種化合物是有效的殺菌劑，可有效抵抗許多人和獸的病原體，包括革蘭氏陽性好氧菌，如多重抗性葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌，和厭氧微生物，如擬桿菌屬、梭菌屬，以及抗酸生物，如結(jié)核桿菌、鳥結(jié)核分支桿菌和分支桿菌屬。
背景技術(shù)：
革蘭氏陽性菌抗藥能力的提高已經(jīng)帶來了可怕的治療問題。已經(jīng)顯示，盡管腸球菌通常是沒有毒性的病原體，但當(dāng)它具有萬古霉素抗性時(shí)，使死亡率達(dá)到了約40％。金黃色葡萄球菌是手術(shù)創(chuàng)傷后的一般病原體，由于青霉素酶的產(chǎn)生使其能夠抵抗青霉素。這種抗性可以通過發(fā)展各種對青霉素酶穩(wěn)定的β內(nèi)酰胺來克服。但是這種病原體通過合成一種能減小對β內(nèi)酰胺抗生素親和力的經(jīng)過修飾的靶青霉素結(jié)合蛋白-2’對此做出反應(yīng)，這一表型被稱為二甲氧基苯青霉素抗性金黃色葡萄球菌(MRSA)。這些菌株直至最近都是對萬古霉素易感的，無論它有多少缺點(diǎn)，它都是治療MRSA感染的一種備選藥物。肺炎鏈球菌是造成肺炎、竇炎和腦膜炎的主要病原體。直到最近它還是對青霉素高度易感。近來已經(jīng)在全球報(bào)道了對青霉素有不同易感性的不同的PBP2’菌株。
噁唑烷酮是一類新的合成的抗微生物劑，它通過抑制非常早期的蛋白質(zhì)合成從而殺死革蘭氏陽性病原體。噁唑烷酮抑制含有30S和50S核糖體的核糖體起始復(fù)合體的形成從而阻止了初始復(fù)合體的形成。由于它們新的作用機(jī)制，這些化合物可有效抵抗對其它的臨床使用的抗生素有抗性的病原體。
WO93/23384申請揭示了含有取代的二嗪部分的苯基噁唑烷酮，它們被用作抗微生物劑。
WO93/09103申請揭示了被用作抗菌劑的有取代的芳基和雜芳基的苯基噁唑烷酮。
O90/02744申請揭示了5-二氫吲哚基-5β-酰氨基甲基噁唑烷酮，3-(稠環(huán)取代的)苯基-5β-酰氨基甲基噁唑烷酮，它們可用作抗菌劑。
歐洲專利公布352,781揭示了苯基和吡啶基取代的苯基噁唑烷酮。
歐洲專利申請312,000揭示了苯甲基和吡啶基甲基取代的苯基噁唑烷酮。
美國專利5,254,577號揭示了連接在苯基噁唑烷酮上的氮雜芳環(huán)。
美國專利5,547,950和5,700,799號也揭示了苯基哌嗪基噁唑烷酮。
揭示了各種苯基噁唑烷酮的其它參考資料包括美國專利4,801,600和4,921,869號；Gregory W.A.，等，J.Med.Chem.，32，1673-81(1989)；Gregory W.A.，等，J.Med.Chem.，33，2569-78(1990)；Wang C.，等，Tetrahedron，45，1323-26(1989)；Brittelli，等，J.Med.Chem.，35，1156(1992)；以及Bio-Organic和Medicinal Chemistry Letters，9，第2679-2684頁，1999。
發(fā)明概要本發(fā)明的目的是合成、鑒定和概括有很好的抗MRSA、VRE和PRSP等有多重抗性的革蘭氏陽性病原體活性的噁唑烷酮分子。這些分子中的一些有抗MDR-TB和MAI菌株的活性，而其它的有明顯的抗重要的厭氧菌活性。
本發(fā)明的化合物的共同之處是，在上述的出版物中揭示的化合物中都有取代的苯基噁唑烷酮環(huán)結(jié)構(gòu)，不同的是，本發(fā)明的化合物具有連接于苯基噁唑烷酮的二嗪部分，它被雜環(huán)、芳基、取代的芳基、雜芳環(huán)進(jìn)一步取代，因此這些化合物是獨(dú)特的并有優(yōu)越的抗菌活性。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制造這種新型苯基噁唑烷酮衍生物的方法—與抗多重抗性的MRSA、VRE和PRSP等革蘭氏陽性病原體的現(xiàn)有化合物相比，它有顯著更高的抗MDR-TB和MAI菌株的抗菌活性—以便提供安全有效的治療細(xì)菌感染的方法。
為達(dá)到上述目標(biāo)，同時(shí)為了與這里具體并主要描述的本發(fā)明的目的一致，這里提供了合成這種以結(jié)構(gòu)式I 結(jié)構(gòu)式I代表的新型苯基噁唑烷酮衍生物的方法。其中T是5-7元雜環(huán)、芳基、取代的芳基，通過連接基w結(jié)合到環(huán)C上，優(yōu)選形式的T選自被以R代表的基團(tuán)進(jìn)一步取代的芳基和5元雜芳基，其中，R選自-CN、COR5、COOR5、N(R6，R7)、CON(R6，R7)、CH2NO2、NO2、CH2R8、CHR9、-CH＝N-OR10、-C＝CH-R5，其中R5選自H、任選取代的C1-C12烷基、C3-12環(huán)烷基、芳基、雜芳基，R6和R7獨(dú)立選自H、任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基；R8和R9獨(dú)立選自H、C5-6烷基、F、Cl、Br、被一個(gè)或多個(gè)F、Cl、Br、I、OR4、SR4、N(R6，R7)取代的C1-12烷基，其中R5選自H、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、被一個(gè)或多個(gè)F、Cl、Br、I或OH取代的C1-6烷基，R6和R7與上述定義相同，R5選自H、任選取代的C5-12烷基、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、雜芳基、n是0-3的整數(shù)。
X是CH、CH-S、CH-O和N；Y和Z獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C3-12環(huán)烷基和C0-3橋聯(lián)基；U和V獨(dú)立選自任選取代的C1-6烷基、F、Cl、Br、被一個(gè)或多個(gè)F、Cl、Br、I取代的C1-12烷基，優(yōu)選的U和V是氫或氟；W選自CH2、CO、CH2NH、-NHCH2、-CH2NHCH2、-CH2-N(R11)CH2-、CH2(R11)N-、CH(R11)、S、CH2(CO)、NH，其中R11是任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、雜芳基；以及R1選自-NHC(＝O)R2，其中R2是氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、被一個(gè)或多個(gè)F、Cl、Br、I或OH取代的C1-6烷基、N(R3，R4)、-NR2C(＝S)R3、-NR2C(＝S)SR3，其中R2與上面定義的一樣，R3、R4獨(dú)立選自氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、被一個(gè)或多個(gè)F、Cl、Br、I或OH取代的C1-6烷基。
較好的有結(jié)構(gòu)式I的化合物中R1為乙酰胺，這一系列的更好的化合物將以在噁唑烷酮環(huán)的C5處按照Cahn-Ingold-Prelog規(guī)則具有(S)-構(gòu)型的光學(xué)純對映異構(gòu)體制備。這一系列化合物的(S)-對映異構(gòu)體是優(yōu)選的，因?yàn)榕c相應(yīng)的外消旋化合物相比，它有兩倍的抗菌活性。有結(jié)構(gòu)式I結(jié)構(gòu)的單個(gè)的異構(gòu)體和對映異構(gòu)體的混合物也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
根據(jù)優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式I的化合物含有作為呋喃環(huán)、噻吩環(huán)和吡咯環(huán)系的D環(huán)，并可進(jìn)一步被取代基Q和P取代，以結(jié)構(gòu)式II代表 結(jié)構(gòu)式II其中U和V獨(dú)立選自任選取代的C1-6烷基、F、Cl、Br、被一個(gè)或多個(gè)F、Cl、Br、I取代的C1-12烷基，優(yōu)選的U和V是氫或氟；X是CH、CH-S、CH-O和N；Y和Z獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C3-12環(huán)烷基和C0-3橋聯(lián)基；以及W選自CH2、CO、CH2NH、-NHCH2、-CH2NHCH2、-CH2-N(R11)CH2-、CH2(R11)N-、CH(R11)、S、CH2(CO)、NH，其中R11是任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、雜芳基。
本發(fā)明優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式II的化合物是，Q和P獨(dú)立選自-CN、COR5、COOR5、N(R6，R7)、CON(R6，R7)、CH2NO2、NO2、CH2R8、CHR9、-CH＝N-OR10、-C＝CH-R5，其中R5選自H、任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R6和R7獨(dú)立選自H、任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基；R8和R9獨(dú)立選自H、C5-6烷基、F、Cl、Br、被一個(gè)或多個(gè)F、Cl、Br、I、OR4、SR4、N(R6，R7)取代的C1-12烷基，R10＝H、任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、雜芳基，除W＝(CO)，Q和P＝H以外。
在更加優(yōu)選的以結(jié)構(gòu)式II代表的化合物中，環(huán)C在大小上可以為6-8元，且較大的環(huán)在各個(gè)氮原子之間可以有2或3個(gè)碳原子，例如 環(huán)C可以橋聯(lián)形成如下所示的二環(huán)系統(tǒng) 當(dāng)環(huán)C在Y和Z位置上被烷基、環(huán)烷基、氟基、羧基和相應(yīng)的酯類、酰胺類任意取代時(shí)，被取代的烷基或橋聯(lián)的烷基基團(tuán)如下所示 當(dāng)環(huán)C在大小上為6元X是-CH-(NHR)時(shí)，以下的環(huán)是優(yōu)選的，其中R11與上面的定義相同。 此外，環(huán)C還可以有以下結(jié)構(gòu) 當(dāng)M＝硫時(shí)，更加優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式II的化合物是用結(jié)構(gòu)式III 結(jié)構(gòu)式III代表的，其中U和V獨(dú)立選自任選取代的C1-6烷基、F、Cl、Br、被一個(gè)或多個(gè)F、Cl、Br、I取代的C1-12烷基，優(yōu)選的U和V是氫或氟；X是CH、CH-S、CH-O和N；Y和Z獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C3-12環(huán)烷基和C0-3橋聯(lián)基；以及W選自CH2、CO、CH2NH、-NHCH2、-CH2NHCH2、-CH2-N(R11)CH2-、CH2(R11)N-、CH(R11)、S、CH2(CO)、NH，其中R11是任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、雜芳基；以及Q和P獨(dú)立選自-CN、COR5、COOR5、N(R6，R7)、CON(R6，R7)、CH2NO2、NO2、CH2R8、CHR9、-CH＝N-OR10、-C＝CH-R5，其中R5選自H、任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R6和R7獨(dú)立選自H、任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基；R8和R9獨(dú)立選自H、C1-6烷基、F、Cl、Br、被一個(gè)或多個(gè)F、Cl、Br、I、OR4、SR4、N(R6，R7)取代的C1-12烷基，R10＝H、任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、雜芳基，除W＝(CO)，Q和P＝H以外。
更加優(yōu)選的Q、P取代基是硝基、醛和鹵化物。
優(yōu)選的W選自CH2、C＝O、C(＝O)-C(＝O)、CH2NH、-NHCH2、-CH2NHCH2、-CH2-N(CH3)CH2-、CH2(CH3)N-、CH(CH3)、S和CH2(C＝O)、-NH。最優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式III是化合物如下所示-(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-2-噻吩基(5-硝基)甲基)氨基哌啶-1-基]-3-氟苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺-(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-(2-噻吩基)二羰基}]哌嗪基]苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺-(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(5-硝基-2-噻吩甲酰基)]哌嗪基]苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺鹽酸鹽更加優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式II的化合物以結(jié)構(gòu)式IV 結(jié)構(gòu)式IV代表，在結(jié)構(gòu)式II的環(huán)D中含有氧原子，其中U和V獨(dú)立選自任選取代的C1-6烷基、F、Cl、Br、被一個(gè)或多個(gè)F、Cl、Br、I取代的C1-12烷基，優(yōu)選的U和V是氫或氟；X是CH、CH-S、CH-O和N；Y和Z獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C3-12環(huán)烷基和C0-3橋聯(lián)基；以及W選自CH2、CO、CH2NH、-NHCH2、-CH2NHCH2、-CH2-N(R11)CH2-、CH2(R11)N-、CH(R11)、S、CH2(CO)、NH，其中R11是任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、雜芳基；以及Q和P獨(dú)立選自-CN、COR5、COOR5、N(R6，R7)、CON(R6，R7)、CH2NO2、NO2、CH2R8、CHR9、-CH＝N-OR10、-C＝CH-R5，其中R5選自H、任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R6和R7獨(dú)立選自H、任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基；R8和R9獨(dú)立選自H、C1-6烷基、F、Cl、Br、被一個(gè)或多個(gè)F、Cl、Br、I、OR4、SR4、N(R6，R7)取代的C1-12烷基，R10＝H、任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、雜芳基，除W＝(CO)，Q和P＝H以外。
更加優(yōu)選的Q、P取代基是硝基、醛和鹵化物。
優(yōu)選的W選自CH2、C＝O、C(＝O)-C(＝O)、CH2NH、-NHCH2、-CH2NHCH2、-CH2-N(CH3)CH2-、CH2(CH3)N-、CH(CH3)、S和CH2(C＝O)、-NH。
最優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式IV是化合物如下所示-(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(5-硝基-2-糠酰)哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
-(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1-[4-{2-呋喃基-(5-硝基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
-(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-(5-硝基-2-糠酰)氨基哌啶-1-基]-3-氟苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺。
-(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-2-呋喃基(5-硝基)甲基)氨基哌啶-1-基]-3-氟苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺。
本發(fā)明的化合物作為抗微生物劑是有效的，它可有效抵抗許多人類和畜類的病原體，尤其是好氧的革蘭氏陽性菌，包括多重抗性的葡萄球菌和鏈球菌，以及厭氧微生物，如結(jié)核桿菌和其它的分支桿菌屬。
為從本發(fā)明所描述的化合物制備藥物組合物，惰性的藥學(xué)上可接受的載體可以是固態(tài)或液態(tài)。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、可分散的、顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和軟膏劑。固態(tài)載體可以是一種或多種物質(zhì)，它們也可以是稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑或片劑崩解劑；它可以是與細(xì)分的活性化合物混合的細(xì)分的固體。為了片劑的制造，活性化合物以合適的比例與有必需的粘合特性的載體混合，并被壓制成所需的形狀和大小。粉劑和片劑較好含有約5-70％的活性成分。合適的固體載體是乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、低熔點(diǎn)的蠟、可可脂等?！爸苿币辉~包括活性化合物和作為載體的包封材料構(gòu)成的膠囊劑配方，其中活性成分(有或沒有其它載體)被載體包圍，或與載體聯(lián)合。類似的，膠囊劑可以被用作適合經(jīng)口施用的固體劑型。
液體形式的制劑包括溶液劑、懸浮劑和乳劑。水或水-丙二醇溶液可以作為供腸胃外注射的例子。此類溶液被制造以使其被生物系統(tǒng)接受(等滲性、pH等)。也可以在聚乙二醇的水溶液中制造液態(tài)制劑?？梢詫⒒钚猿煞秩芙庠谒胁凑招枰砑雍线m的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑以制造適合經(jīng)口服用的水溶液。將細(xì)分的活性成分分散在水中，并加入粘性物質(zhì)，如天然或合成的樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它熟知的懸浮劑，這樣可以制得適合經(jīng)口服用的含水懸浮液。
軟膏劑含有結(jié)構(gòu)式I的化合物的重金屬鹽和藥學(xué)上可接受的載體。載體最好是常規(guī)的在水中可分散的親水載體或水包油型載體，尤其是常規(guī)的半軟或霜狀的在水中可分散的乳劑或水溶性的水包油型乳劑，可涂抹在有感染的表面上，只造成最小的不舒適感。合適的組合物可以僅僅通過將細(xì)分的化合物和親水載體或基質(zhì)或軟膏劑合并或均勻混合而制得。
較好的，這種藥物組合物是單位劑型的。在這種形式中，制劑被再度分成含有適量活性成分的單位劑量。這種單位劑型可以是被包裝的制劑，這種包裝包括分散的膠囊劑、小瓶或安瓿中的粉劑、以及軟膠囊、扁囊劑、片劑、凝膠劑或乳膏本身，或者是合適數(shù)目的這些包裝形式的組合。
制劑的單位劑型中活性化合物的量可以根據(jù)特定的用途和活性成分的功效從少于1mg至100mg之間變動(dòng)或調(diào)節(jié)。
在作為治療細(xì)菌感染的藥劑的治療應(yīng)用中，在本發(fā)明的藥學(xué)方法中使用的化合物是以每天每千克約3-40mg的最初劑量施用的。然而，這一劑量可以根據(jù)病人的需要和所用的化合物改變。對具體情況下適當(dāng)劑量的確定應(yīng)在小于最佳劑量的較小劑量下進(jìn)行。如果需要的話，少量的增加直至每日劑量下的最佳效果可以被分開并在一天中分幾次施用。
為達(dá)到上述目標(biāo)，同時(shí)為了與這里具體并主要描述的本發(fā)明的目的一致，這里提供了合成結(jié)構(gòu)式I、II、III和IV的化合物的方法。用此領(lǐng)域中熟知的方法，用無機(jī)或有機(jī)酸制得了有結(jié)構(gòu)式I、II、III和IV的本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的無毒的酸加成鹽。
本發(fā)明還包括結(jié)構(gòu)式I、II、III和IV的化合物的前體藥物。通常，此類前體藥物是這些化合物的官能團(tuán)衍生物，它在體內(nèi)可以被很容易的轉(zhuǎn)化成定義的化合物。常規(guī)的選擇和制造合適的前體藥物的方法是已知的。
本發(fā)明還包括與藥學(xué)上可接受的載體或任選的賦形劑結(jié)合的藥學(xué)上可接受的鹽類、對映異構(gòu)體、非對映體、N-氧化物、前體藥物、代謝物。
本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點(diǎn)將在以后的描述中提出，且有一部分是通過描述顯見的，或可以通過本發(fā)明的實(shí)踐得知。本發(fā)明的目的和優(yōu)點(diǎn)可以通過附加的權(quán)利要求中列出的機(jī)理和結(jié)合講述和獲得。
發(fā)明詳述本發(fā)明的化合物可以按照描述在下面定義的流程中的反應(yīng)過程制得。
結(jié)構(gòu)式V 結(jié)構(gòu)式V的主要的5種胺是5種不同的核，即-(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核I)；-(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核II)；-(S)-N-[[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-甲基]氨甲基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核III)；-(S)-N-[[3-[4-[4-N-甲氨基哌啶-1-基]-3-氟苯基}-2-氧代-噁唑烷-5基]甲基乙酰胺(核IV)；以及-(S)-N-[[3-[3[氟-4-(N-1-高哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核V)，被用于類似的目的。
用于類似物制備的結(jié)構(gòu)式V的關(guān)鍵的中間體胺是用商業(yè)上可獲得的試劑制備的，其中，結(jié)構(gòu)式V的胺中的G被定義為NH、CH(NHR)、-CH-CH2NHR，其中R是H、乙基、甲基、異丙基、乙?；?、環(huán)丙基、烷氧基或乙?；琔、V、Y和Z如對結(jié)構(gòu)式II的定義。結(jié)構(gòu)式V的一些胺在文獻(xiàn)中已知，并被給出以供參考，同時(shí)，如果它們被第一次制造或用不同的方法或用已知方法的變化方法制造，則將在實(shí)施例部分詳細(xì)描述它們。
結(jié)構(gòu)式V的光學(xué)純的胺可以通過一系列不對稱合成或從外消旋混合物中拆分，方法是將與二苯甲酰酒石酸或10-樟腦磺酸等合適的有光學(xué)活性的酸制得的鹽選擇性結(jié)晶，然后用堿處理以制得光學(xué)純的胺。
以常規(guī)結(jié)構(gòu)式I代表的本發(fā)明的化合物可以用流程I所示的方法制備流程I 結(jié)構(gòu)式I
在流程I中，用給定的結(jié)構(gòu)式I下所描述的方法之一，可以在結(jié)構(gòu)式V的化合物的環(huán)C上的氮原子上引入帶有響應(yīng)附屬基團(tuán)的雜芳族基團(tuán)，其中R12是此領(lǐng)域的一般技術(shù)人員所熟知的合適的離去基團(tuán)，如氟、氯、溴、SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3或OC6H5等。結(jié)構(gòu)式V的胺中的G被定義為NH、CH(NHR13)、-CH-CH2NHR13，其中R13是H、乙基、甲基、異丙基、乙?；h(huán)丙基、烷氧基或乙?；?，U、V、Y和Z如前面對結(jié)構(gòu)式I的定義。
V式結(jié)構(gòu)的胺與R-T-W-R12結(jié)構(gòu)的雜芳族化合物反應(yīng)，其中，R、T、W與先前對結(jié)構(gòu)式I的定義一樣。為制備結(jié)構(gòu)式I的化合物，當(dāng)W為CH2時(shí)，通過還原性氨基化過程可以使用相應(yīng)的醛，且將它結(jié)合到結(jié)構(gòu)式V的胺上。
類似的，為制備結(jié)構(gòu)式I是化合物，當(dāng)W是C＝O時(shí)，可以使用相應(yīng)的酸，并且在1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)等縮合劑存在下，結(jié)構(gòu)式V的氨基可被活化的酯?；?。也可以用其它酰化的方法。
或者，在三光氣或光氣存在下，使N-甲基吡咯等有VI式結(jié)構(gòu) 化合物VI的雜芳族化合物與結(jié)構(gòu)式V的中間體胺反應(yīng)也可以制得有羰基連接的化合物。也可以用一氧化碳和催化劑(如Pd(PPh3)2Cl2)，在如3-溴噻吩等雜芳族化合物和結(jié)構(gòu)式V的胺之間引入羰基連接基。也可以用草酰氯除了結(jié)構(gòu)式V的胺以獲得含有二羰基連接基的延長的吡咯鏈。
用標(biāo)準(zhǔn)的還原劑將羰基連接基還原導(dǎo)致了亞甲基連接基的形成。
用以下例舉的流程II中顯示的三種方法A、B和C完成了以結(jié)構(gòu)式II(其中的雜環(huán)是5元環(huán))代表的I結(jié)構(gòu)的化合物的制備
流程II 結(jié)構(gòu)式II方法AV結(jié)構(gòu)的胺與以在流程I中定義的R12作為合適的離去基團(tuán)的VI結(jié)構(gòu)的雜芳族化合物反應(yīng)。Q、P和M如對結(jié)構(gòu)式II的定義。
反應(yīng)用70℃-180℃之間的合適的溫度并在合適的溶劑，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙醇或乙二醇中進(jìn)行，以提供I結(jié)構(gòu)的化合物。像三乙胺、二異丙基胺、碳酸鉀、重碳酸鈉之類的合適的堿的存在有時(shí)對于提高反應(yīng)的產(chǎn)率是有利的。
方法B用此領(lǐng)域的一般的技術(shù)人員熟知的已知還原劑(如三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉)，使V結(jié)構(gòu)的胺與相應(yīng)的VI結(jié)構(gòu)的雜環(huán)醛，如糠醛(Q、P＝H，M＝O；R12＝CHO)進(jìn)行還原性烷基化，以制得流程II中所示的II結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物，其中W＝CH2。
方法CV結(jié)構(gòu)的中間體胺與2-呋喃甲酸(Q、P＝H；M＝O，R12＝COOH)等VI結(jié)構(gòu)的雜環(huán)酸的?；?，以制得流程II中所示的II結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物，其中W＝CO，其中U、V、Y、Z、X、W、M、P、Q和R12是一樣的。
用這種方法制得了-(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4[(5-硝基-2-噻吩甲?；?]哌嗪基]苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺鹽酸鹽。
或者，也可以在三光氣或光氣的存在下，使N-甲基吡咯等VI結(jié)構(gòu)的雜芳族化合物與V結(jié)構(gòu)的中間體胺反應(yīng)以制得有羰基連接的化合物。也可以用一氧化碳和催化劑(如Pd(PPh3)2Cl2)，在3-溴噻吩等雜芳族化合物和結(jié)構(gòu)式V的胺之間引入羰基連接基。也可以用草酰氯處理結(jié)構(gòu)式V的胺以獲得含有二羰基連接基的延長的吡咯鏈。
用標(biāo)準(zhǔn)的還原劑將羰基連接基還原導(dǎo)致了亞甲基連接基的形成。
流程III 結(jié)構(gòu)式VIII結(jié)構(gòu)式VII 結(jié)構(gòu)式VII代表了用流程I制得的化合物被進(jìn)一步用作以流程III代表的進(jìn)一步的衍生化作用的起始化合物，其中U、V、Y、Z、X、W、P、Q、n和M與前面的定義是一樣的。基團(tuán)R14在1-5個(gè)步驟中被轉(zhuǎn)化成最終的VIII結(jié)構(gòu)的化合物 結(jié)構(gòu)式VIII其中U、V、Y、Z、n、X、W、P和M與前面的定義是一樣的，含有被轉(zhuǎn)化的基團(tuán)R15。大多數(shù)情況下，起始化合物中的R14基團(tuán)是含有R14的化合物，如醛和酮。
以下化合物是流程IIIA、IIIB和IIIC中的例子。
流程IIIA 結(jié)構(gòu)式XI將IX結(jié)構(gòu)的醛用硼氫化鈉還原即可制得以結(jié)構(gòu)式X代表的(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1{2-呋喃基-[4-(5-羥甲基)甲基}]哌嗪基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
使X結(jié)構(gòu)與二乙氨基三氟化硫反應(yīng)，可以用(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1{2-呋喃基-[4(5-羥甲基)甲基}]哌嗪基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺反應(yīng)制得(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1{2-呋喃基-[4-(5-氟甲基)甲基}]哌嗪基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
如流程IIIA所示，使IX結(jié)構(gòu)的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-甲?；?甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺與二乙氨基三氟化硫反應(yīng)可以制得(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1{2-呋喃基-[4-(5-二氟甲基)甲基}]哌嗪基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
流程IIIB 結(jié)構(gòu)式XII使IX結(jié)構(gòu)的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-甲酰)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺與羥胺和水合肼反應(yīng)以制得XII結(jié)構(gòu)的(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2-呋喃基-(5-醛肟)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺 并且從XII結(jié)構(gòu)的(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2-呋喃基-(5-醛肟)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺 開始，與異氰酸鹽反應(yīng)制得了XII結(jié)構(gòu)的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(2-呋喃基-(5-腙)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺 以及XII結(jié)構(gòu)的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(2-呋喃基-(5-醛肟(甲基-4-(N-羧基氨基苯乙酸)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺 用三氟甲磺酸酐和三乙胺，可以從XII結(jié)構(gòu)的(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2-呋喃基-(5-醛肟)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺 制得了XII結(jié)構(gòu)的(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2-呋喃基-(5-氰基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(R17＝CN)。
用IX結(jié)構(gòu)的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-甲酰)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和1，3-丙二醇和BF3乙醚絡(luò)合物可以制得XII結(jié)構(gòu)的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[5-(1，3-二噁烷)-2-呋喃甲基]哌嗪基]苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺 流程IIIC 用Ag2O氧化，可以從IX結(jié)構(gòu)的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-甲酰)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺制得XIII結(jié)構(gòu)的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-羧基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
使(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(2-呋喃基-(5-羧乙基)甲基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和氨水反應(yīng)可以制得XIV結(jié)構(gòu)的[[3-氟-4-[N-1[5-(甲酰氨基)-2-呋喃甲基]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺 使XIII結(jié)構(gòu)的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(2-呋喃基(5-羧基)甲基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺與亞硫酰氯和4-(叔丁氧基羰基)氨基哌啶反應(yīng)可以制得XIV結(jié)構(gòu)的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[5-(4-(叔丁氧基羰基)氨基哌啶)-2-呋喃甲基]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺 在草酰氯存在下，使XIII結(jié)構(gòu)的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(2-呋喃基(5-羧基)甲基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺與嗎啉反應(yīng)可以制得XIV結(jié)構(gòu)的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[5-(嗎啉-1-羰基)-2-呋喃甲基]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺 在實(shí)例部分詳細(xì)描述了所進(jìn)行的轉(zhuǎn)化。在上述合成方法中，其中提到了特定的酸、堿、溶劑、催化劑、氧化劑、還原劑等，應(yīng)該理解，也可以使用其它的酸、堿、溶劑、催化劑、氧化劑、還原劑等。類似的，反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間可根據(jù)需要調(diào)節(jié)。如本發(fā)明所述并可通過上述流程制造的特定化合物包括化合物編號化學(xué)名稱1.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1-[4-(2-糠酰)哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺2.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-甲酰)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺3.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(2-呋喃基-(5-羧乙基)甲基)哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺4.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(5-溴-2-糠酰)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺5.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(5-氯甲基-2-糠酰)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺6.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(5-硝基-2-糠酰)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
7.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-(2-噻吩基)二羰基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺8.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(3-糠酰)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺9.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-溴)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺10.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-[2-噻吩基(5-氯)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺11.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2-呋喃甲基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺12.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2-噻吩甲基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺13.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2-噻吩乙酰基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺14.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-噻吩基(4-溴)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺15.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-硝基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺16.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-硝基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的鹽酸鹽17.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-硝基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的檸檬酸鹽18.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2-吡咯甲基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺19.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-噻吩基(3-甲基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺20.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(3-呋喃甲基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺21.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-噻吩基(5-甲基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺22.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-吡咯基(1-甲基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺23.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-噻吩基(5-硝基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺24.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-[2-呋喃基{5-(N-硫代嗎啉基)甲基}甲基]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺25.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-[2-呋喃基{5-(N-嗎啉基)甲基}甲基]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺26.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-乙酰氧甲基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺27.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-噻吩基(5-溴)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺28.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(5-硝基-2-呋喃甲基)哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]二氯乙酰胺29.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(5-硝基-2-噻吩甲?；?]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺鹽酸鹽30.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2’，2’-二苯基-2’-羥乙?；?]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺31.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-硝基-2-糠酰)-N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺32.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(3-糠酰)-N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺33.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-溴-2-糠酰)-N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺34.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-硝基-2-噻吩甲基)-N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺35.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-硝基-2-呋喃甲基)-N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺36.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-甲?；?2-呋喃甲基)-N-甲基]氨基-甲基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺37.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-羧乙基-2-呋喃甲基)-N-甲基]氨甲基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺38.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(2-噻吩乙?；?-N-甲基]氨基-甲基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺39.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-硝基2-噻吩甲基)-N-甲基]氨基-甲基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺40.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-硝基2-呋喃甲基)-N-甲基]氨基-甲基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺41.(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-2-呋喃基(5甲酰)甲基氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺42.(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-(3，5-二氟苯甲酰)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺43.(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-(5-溴-2-糠酰)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺44.(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-(5-硝基-2-糠酰)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺45.(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-3-糠酰)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺46.(S)-N-{[3-[4-[4-(N-甲基，N-2-糠酰)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺47.(S)-N-{[3-[4-[4-(N-甲基，2-噻吩乙酰基)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺48.(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-2呋喃甲基)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺49.(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-3-呋喃基)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺50.(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-2-呋喃基(5-硝基)甲基)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺51.(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-2-噻吩基(5-硝基)甲基)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺52.(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-2-噻吩甲基)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺53.(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-(5-甲基-2-噻吩甲基)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺54.(S)-N-{3-[4-[4-(N-甲基，2-(5-溴)噻吩甲基)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺55.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-甲酰)甲基}]高哌嗪基]苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺56.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2-噻吩乙酰基)]高哌嗪基]苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺57.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-噻吩基(5-硝基)甲基}]高哌嗪基]苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺58.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(3-呋喃甲基)]高哌嗪基]苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺59.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1{2-呋喃-[4-(5-二氟代甲基)甲基}]哌嗪基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺60.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2-呋喃基-(5-醛肟)甲基}]哌嗪基]苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺61.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-醛肟(甲基-4-(N-羧基氨基苯基乙酸酯)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺62.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-腙)-甲基}]-哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺63.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1{2-呋喃基-[4-(5-羥甲基)甲基}]哌嗪基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺64.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-氰基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺65.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-羧基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺66.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[5-(1，3-二噁烷)-2-呋喃甲基]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
67.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[5-(甲酰氨基)-2-呋喃甲基]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺68.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[5-(嗎啉-1-羰基)-2-呋喃甲基]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺69.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[5-(4-(叔丁氧基羰基)氨基哌啶)-2-呋喃甲基]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺70.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{(Z)-2-甲氧基亞氨基-2-(2-呋喃基)乙酰基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺71.(S)-N-[[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(2-噻吩乙?；?-N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺72.(S)-N-[[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-甲酰-2-呋喃甲基)-N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺73.(S)-N-[[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(3-噻吩甲?；?-N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺74.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1{2-呋喃基-[4-(5-氟甲基)甲基}]哌嗪基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺藥理學(xué)測試當(dāng)用瓊脂摻入法檢測試，本發(fā)明的化合物有抗菌活性。得到了以下本發(fā)明代表性化合物的最小抑制濃度(μg/ml)，它們顯示在下面的表格中。
對表格縮寫的說明1)S.aureus ATCC 25923—金黃色葡萄球菌ATCC 259232)MRSA 15187—二甲氧基苯青霉素抗性金黃色葡萄球菌3)Ent.faecalis ATCC 29212—糞腸球菌ATCC 292124)Ent.faecium 6A—屎腸球菌6A Van，Cipro5)Strep.pne.ATCC 6303—肺炎鏈球菌ATCC 63036)Strep.pyog.ATCC 19615—釀膿鏈球菌7)S.epidermidis—表皮葡萄球菌ATCC 12228
表1化合物和標(biāo)準(zhǔn)抗生素抗重要病原體的MIC
表1(續(xù))化合物和標(biāo)準(zhǔn)抗生素抗重要病原體的MIC
表2體外活性(MIC)的總結(jié)
表3體外活性(MIC)的幾何平均值
表4不同條件下MIC的改變
表5Linezolid有30％的抗MRSA 562的蛋白質(zhì)體外和體內(nèi)結(jié)合活性
化合物的體外抗菌活性是用瓊脂摻入法證明的(文件NCCLS M7和M100-S8)。簡單地說，化合物被溶解在DMSO中并在凝固前將兩倍稀釋的化合物倒進(jìn)MeullerHilton瓊脂。制造細(xì)菌培養(yǎng)液的方法是，將4-5個(gè)集落懸浮在5ml普通鹽水溶液中并將濁度調(diào)至0.5 Macfarland濁度標(biāo)準(zhǔn)單位(1.5×108CFU/ml)，適當(dāng)稀釋后，將104CFU/點(diǎn)轉(zhuǎn)移到干燥平板的表面并培育18小時(shí)(對于MRSN研究則要培育24小時(shí))。顯示沒有接種培養(yǎng)物生長的濃度被記錄為MIC。合適的ATCC標(biāo)準(zhǔn)菌株被同時(shí)測試，并且僅當(dāng)抗標(biāo)準(zhǔn)抗生素的MIC在可接受的范圍之內(nèi)時(shí)才記錄結(jié)果。
以結(jié)構(gòu)式I代表的本發(fā)明的化合物可以用流程I中的反應(yīng)方法制備。用于類似物制備的V結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵的中間體胺是通過下面描述的合成法由商業(yè)上可獲得的試劑制備的。I結(jié)構(gòu)的化合物可以用方法A、B或C制造。
列出了文獻(xiàn)中已知的胺以供參考，并且，如果已經(jīng)用不同的方法制造它們則將詳細(xì)描述它們。
V結(jié)構(gòu)的主要的五種不同的胺作為五種不同的核，即(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核I)；(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核II)；(S)-N-[[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-硝基-2-呋喃甲基)-N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核III)；(S)-N-[[3-[4-[4-N-甲氨基哌啶-1-基]-3-氟苯基}-2-氧代-噁唑烷-5基]甲基乙酰胺(核IV)；以及(S)-N-[[3-[3[氟-4-(N-1-高哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核V)，它們被顯示在下面的實(shí)施例中。
大多數(shù)化合物用NMR、IR來鑒定的，并用層析法來純化。粗產(chǎn)品被放在以硅膠(100-200或60-120目)作為固定相的層析柱上進(jìn)行純化。
下面提到的實(shí)施例表明了常規(guī)的合成方法以及制備優(yōu)選化合物的特殊方法。列出這些實(shí)施例以證明本發(fā)明的細(xì)節(jié)且它們不是用來限制本發(fā)明的范圍的。
實(shí)施例1
(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核I)的類似物用以下方法之一可以在I結(jié)構(gòu)化合物C環(huán)上的氮原子上引入帶有相應(yīng)的附屬物的雜芳基方法-A一般方法使結(jié)構(gòu)式V結(jié)構(gòu)的胺與含有相應(yīng)的R12附屬物(如-CH2R13、-COR13或-CH(CH3)R13)的VI結(jié)構(gòu)的雜芳族化合物反應(yīng)，其中R13是此領(lǐng)域的一般技術(shù)人員熟知的合適的離去基團(tuán)，如氟、氯、溴、SCH3、-SO2CH3、SO2CF3或OC6H5等。
反應(yīng)在70℃-180℃之間的合適的溫度并在合適的溶劑，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙醇或乙二醇中進(jìn)行，以提供II結(jié)構(gòu)的化合物。像三乙胺、二異丙基胺、碳酸鉀、重碳酸鈉之類的合適的堿的存在在某些情況下對于提高反應(yīng)的產(chǎn)量的有利的。
用這一方法制得了以下的化合物化合物01(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1-[4-(2-糠酰)哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺將用美國專利5,700,799號中給出的方法制備的(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(1.2g，3.57mmol)溶解在無水二甲基甲酰胺中(35ml)。向其中加入K2CO3(2.47g；17.87mmol)和呋喃甲酰氯(0.556g，10.68mmol)。將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌5.0小時(shí)。反應(yīng)混合物用TLC監(jiān)控。觀察到了較快的移動(dòng)點(diǎn)。除去溶劑并將殘余物溶解在二氯甲烷中，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并除去溶劑。用醚消化殘余物并過濾以得到800mg熔點(diǎn)為225.5-226.5℃的白色結(jié)晶固體。
δppm(CDCl3)7.50-7.44(m，2H)，7.09-7.06(m，2H)，6.95-6.89(m，1H)6.50(bs，1H)4.76(bs，1H)，4.05-3.19(m，9H)，3.09(bs，4H)，2.02(s，3H)化合物02(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-甲酰)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法A，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和5-氯甲基2-糠醛制造的。
化合物03(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(2-呋喃基-(5-羧乙基)甲基)哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法A，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和乙基-(5-氯甲基)-2-呋喃-羧酸酯制造的。
化合物04(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(5-溴-2-糠酰)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法A，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和5-溴-2-呋喃甲酰氯制造的。
化合物05(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(5-氯甲基-2-糠酰)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法A，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和5-氯甲基-2-呋喃甲酰氯制造的。
化合物06(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(5-硝基-2-糠酰)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法A，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和5-硝基-呋喃甲酰氯制造的。
化合物07(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-(2-噻吩基)二羰基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法A，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和2-噻吩乙醛酰氯制造的。
δppm(CDCl3)7.84(m，2H，Ar-H)，7.2(m，1H，Ar-H)，7.07(d，1H，Ar-H)，6.92(t，1H，Ar-H)，5.98(t，1H，NH)，4.76(m，1H，CH)，4.0(t，1H，CH)，3.5-3.95(m，7H，CH2)，3.15(m，2H，CH2)，3.06(m，2H，Cl2)，2.02(s，3H，CH3)化合物08(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(3-糠酰)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法A，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和3-呋喃甲酰氯制造的。
δppm(CDCl3)8.06(s，1H，Ar-H)，7.49(d，1H，Ar-H)，6.76(t，1H，Ar-H)，6.57(s，1H，Ar-H)，6.03(br s，1H，NH)，4.77(m，1H，CH)，4.2-3.5(m，8H，CH2)，3.06(m，4H，CH2)，2.02(s，3H，CH3)化合物09(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-溴)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法A，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和5-溴-氯甲基呋喃制造的。
δppm(CDCl3)7.47(d，1H，Ar-H)，7.06(d，1H，Ar-H)，6.91(t，1H，Ar-H)，6.47(d，1H，Ar-H)，6.32(d，1H，Ar-H)，5.98(t，1H，NH)，4.76(m，1H，CH)，4.02(t，1H，CH)，3.4-3.85(m，9H，CH2)，3.07(m，4H，CH2)，2.02(s，3H，CH3)化合物10(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-噻吩基(5-氯)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法A，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和5-氯-2-氯甲基噻吩制造的。
δppm(CDCl3)7.42(dd，1H，Ar-H)，7.05(dd，1H，Ar-H)，6.92(t，1H，Ar-H)，6.74(d，2H，Ar-H)，6.00(m，1H，CH)，4.74(m，1H，CH)，4.01(t，1H，CH)，3.3-3.8(m，5H，CH2)，3.08(m，4H，CH2)，2.66(m 4H，CH2)，2.01(s，3H，CH3)化合物11(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2-呋喃甲基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法A，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和2-氯甲基呋喃制造的。
δppm(CDCl3)7.49(m，2H，Ar-H)，7.07(d，1H，Ar-H)，6.91(t，1H，Ar-H)，6.51(d，1H，Ar-H)，6.4(d，1H，Ar-H)，6.1(t，1H，NH)，4.75(m，1H，CH)，4.1-3.25(m，10H，CH2)，3.06(m，4H，CH2)，2.02(s，3H，CH3)化合物12(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2-噻吩甲基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法A，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和2-氯甲基噻吩制造的。
δppm(CDCl3)7.4(m，1H，Ar-H)，6.94(m，5H，Ar-H)，6.08(t，1H，NH)，4.71(m，1H，CH)，4.1-3.4(m，6H，CH2)，3.08(m，4H，CH2)，2.73(m，4H，CH2)，1.98(s，3H，CH3)化合物13(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2-噻吩乙酰基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法A，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和2-噻吩乙醛酰氯制造的。
δppm(CDCl3)7.45(dd，1H，Ar-H)，7.23(d，1H，Ar-H)，7.07(d，1H，Ar-H)，6.96(m，3H，Ar-H)，6.05(t，1H，CH)，4.7(m，1H，CH)，2.75-4.1(m，10H，CH2)，3.01(m，4H，CH2)，2.03(s，3H，CH3)化合物14(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-[2-噻吩基(4-溴)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法A，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和4-溴-2-氯甲基噻吩制造的。
δppm(CDCl3)7.44(dd，1H，Ar-H)，7.2-6.8(m，4H，Ar-H)，5.98(t，1H，Ar-H)，4.76(m，1H，CH)，3.85-3.35(m，5H，CH2)，3.1(m，4H，CH2)，2.69(m，4H，CH2)，2.03(s，3H，CH3)方法B化合物15(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1-[4-{2-呋喃基(5-硝基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺在帶有干燥管的圓底燒瓶(100ml)中的(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(770mg，2.29mmol)的二氯甲烷或THF(40ml)懸浮液中加入分子篩(4A)，然后加入5-硝基-2-糠醛(420mg，2.98mmol)。將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌1.5小時(shí)。然后在反應(yīng)混合物中加入三乙酰氧基基氫硼化鈉(1.93g，9.10mmol)。將整個(gè)反應(yīng)混合物在25℃下攪拌過夜。反應(yīng)混合物的TLC顯示出比哌嗪衍生物快的移動(dòng)點(diǎn)。將反應(yīng)混合物通過布氏漏斗過濾。用二氯甲烷洗滌。用水洗滌有機(jī)相，將有機(jī)相在硫酸鈉中干燥并將溶劑除去以得到粗產(chǎn)品，然后以含有2％甲醇的氯仿作為洗脫液，用硅膠柱進(jìn)行純化以得到熔點(diǎn)為104-105℃的標(biāo)題化合物。
δppm(CDCl3)7.48(d，1H)，7.34(m，1H)，7.12(d，1H)，6.98(t，1H)，6.56(d，1H)，6.07(bs，1H)，4.81(m，1H)，4.07(t，1H)，3.69-3.53(m，5H)3.16(bs，4H)，2.78(bs，4H)，2.07(s，3H)。
化合物16(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-硝基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的鹽酸鹽(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-硝基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺鹽酸鹽在冷的條件下(5℃)，在(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-硝基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(365mg，0.75mmol，溶于7ml純酒精)的酒精溶液中加入0.30ml溶于乙醇的HCl(2.6N，0.75mmol)。將所有的反應(yīng)混合物在5-10℃下攪拌2.0小時(shí)。沒有觀察到TLC的改變。
除去溶劑。用二氯甲烷消化殘余物，固體從甲醇和異丙醇的混合物中結(jié)晶出來，得到了111mg純度為97％(用HPLC測定)的所需化合物質(zhì)量461.8(M+H+)，483.9(M+Na+))。
化合物17(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-硝基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的檸檬酸鹽化合物15的檸檬酸鹽是用在化合物16中描述的方法，用摩爾比例的檸檬酸制造的。
化合物18.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2-吡咯甲基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法B，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和2-吡咯甲醛制造的。
δppm(CDCl3)8.76(br s，1H，NH)，7.38(d，1H，Ar-H)，7.04(d，1H，Ar-H)，6.91(t，1H，Ar-H)，6.77(s，1H，Ar-H)，6.11(m，3H，Ar-H，NH)，4.75(m，1H，CH)，4.0(t，H，CH)，3.8-3.5(m，5H，CH2)，3.08(m，4H，CH2)，2.65(m，4H，CH2)，2.01(s，3H，CH3)化合物19(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-噻吩基(3-甲基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法B，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和3-甲基-2-噻吩甲醛制造的。
δppm(CDCl3)7.4(d，1H，Ar-H)，7.15(d，1H，Ar-H)，7.03(d，1H，Ar-H)，6.92(t，1H，Ar-H)，6.79(d，1H，Ar-H)，6.07(t，1H，NH)，4.75(m，1H，CH)，3.98(t，H，CH)，3.55-3.95(m，6H，CH2)，3.09(m，4H，CH2)，2.69(m，3H，CH2)，2.22(s，3H，CH3)，2.01(s，3H，CH3)化合物20(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(3-呋喃甲基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法B，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和3-糠醛制造的。
δppm(CDCl3)7.42(m，3H，Ar-H)，7.04(d，1H，Ar-H)，6.92(t，1H，Ar-H)，6.43(s，1H，Ar-H)，6.0(t，1H，NH)，4.75(m，1H，CH)，4.01(t，H，CH)，3.8-3.5(m，3H，CH2)，3.47(s，2H，CH2)，3.1(m，4H，CH2)，2.66(m，4H，CH2)，2.01(s，3H，CH3)化合物21(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-噻吩基(5-甲基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法B，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和5-甲基-2-噻吩甲醛制造的。
δppm(CDCl3)7.4(dd，1H，Ar-H)，7.03(d，1H，Ar-H)，6.92(t，1H，Ar-H)，6.71(d，1H，Ar-H)，6.58(d，1H，Ar-H)，6.08(t，1H，NH)，4.75(m，1H，CH)，3.98(t，H，CH)，3.8-3.5(m，5H，CH2)，3.07(m，4H，CH2)，2.65(m，4H，CH2)，2.45(s，3H，CH3)，2.01(s，3H，CH3)化合物22(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-吡咯基(1-甲基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法B，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和N-甲基-2-吡咯甲醛制造的。
δppm(CDCl3)7.36(d，1H，Ar-H)，7.04(d，1H，Ar-H)，6.9(t，1H，Ar-H)，6.6(s，1H，Ar-H)，6.02(s，3H，Ar-H，NH)，4.73(m，1H，CH)，4.0(t，1H，CH)，3.8-3.5(m，6H，CH2)，3.49(s，2H，CH2)，3.02(m，4H，CH2)，2.58(m，4H，CH2)，2.01(s，3H，CH3)化合物23(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-噻吩基(5-硝基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法B，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和5-硝基-2-噻吩甲醛制造的。
δppm(CDCl3)7.80(d，1H，Ar-H)，7.45(dd，1H，Ar-H)，7.05(d，1H，Ar-H)，6.91(m，2H，Ar-H)，6.07(t，1H，NH)，4.76(m，1H，CH)，4.2-3.5(m，6H，CH2)，3.11(m，4H，CH2)，2.73(m，4H，CH2)，2.02(s，3H，CH3)化合物24(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-[2-呋喃基{5-(N-硫代嗎啉基)甲基}甲基]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法B，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和5-(N-硫代嗎啉基甲基)-2-呋喃-甲醛制造的。
δppm(CDCl3)7.45(d，1H，Ar-H)，7.05(d，1H，Ar-H)，6.9(t，1H，Ar-H)，6.18(d，2H，Ar-H)，6.09(m，1H，NH)，4.76(m，1H，CH)，4.02(t，1H，CH)，3.35-3.9(m，7H，CH2)，3.12(m，4H，CH2)，2.75(m，11H，CH2)，2.02(s，3H，CH3)
化合物25(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-[2-呋喃基{5-(N-嗎啉基)甲基}甲基]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法B，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和5-(N-嗎啉基甲基)2-呋喃甲醛制造的。
δppm(CDCl3)7.5-6.3(m，3H，Ar-H)，6.19(d，2H，Ar-H)，5.9(m，1H，NH)，4.7(m，1H，CH)，4.00(t，1H，CH)，3.3-3.8(m，10H，CH2)，3.09(m，4H，CH2)，2.69(m，4H，CH2)，2.49(m，4H，CH2)，2.01(s，3H，CH3)化合物26(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-乙酰氧甲基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法B，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和5-(N-嗎啉基甲基)-2-呋喃基甲醛制造的。
δppm(CDCl3)7.42(dd，1H)，7.06(dd，1H)，6.35(dt，1H)，6.22(ds，2H)，5.04(s，2H)，4.02(bs，4H，CH2)，3.74(t，1H)，3.75-3.6(m，3H)，3.64(s，3H)，3.10(bs，4H)2.70(bs，4H)，2.06(s，3H)，2.02(s，3H)化合物27(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-噻吩基(5-溴)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法A，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和5-乙酰氧基甲基-2-呋喃-甲醛制造的。
δppm(CDCl3)7.42(dd，1H，Ar-H)，7.04(d，1H，Ar-H)，6.88(m，2H，Ar-H)，6.69(d，1H，Ar-H)，6.00(t，1H，NH)，4.76(m，1H，CH)，4.01(t，1H，CH)，3.4-3.8(m，5H，CH2)，3.07(m，4H，CH2)，2.67(m，4H，CH2)化合物28(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(5-硝基-2-呋喃甲基)哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]二氯乙酰胺δppm(CDCl3)7.41-6.51(m，6H)，5.96(s，1H)，4.81(m，1H)，4.06(t，1H)，3.77-3.66(m，5H)，3.11-2.71(m，8H)方法C化合物29(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(5-硝基-2-噻吩甲酰基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺鹽酸鹽在冷卻到5℃的溶于DMF(10mL)的(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(1.14mmol)中加入5-硝基-2-噻吩甲酸(thienoicacid)(0.16g，0.95mmol)、N-甲基嗎啉(0.12g，1.14mmol)和1-羥苯并三唑(0.17g，1mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。在其中加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.18g，0.95mmol)并將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)并使其回復(fù)到室溫。然后用25mL水稀釋反應(yīng)混合物并用EtOAc萃取(3×25mL)。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。用柱層析(3％MeOH/CHCl3)純化殘余物以得到0.19g產(chǎn)物。將產(chǎn)物溶解在二氯甲烷(5mL)中并冷卻至5℃。在其中加入1mL飽和的乙醇-HCl溶液并攪拌15分鐘。然后蒸發(fā)反應(yīng)混合物，和乙醚共蒸發(fā)并在真空下干燥以得到0.19個(gè)最終產(chǎn)物。
δppm(DMSO)8.2(t，1H，Ar-H)，8.1(m，1H，Ar-H)，7.5(m，2H，Ar-H)，7.17(d，1H，Ar-H)，7.09(t，1H，Ar-H)，4.7(m，1H，CH)，4.08(t，1H，CH)，3.73(m，6H，CH2)，3.05(m，5H，CH2)，1.83(s，3H，CH3)化合物30(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2’，2’-二苯基-2’-羥乙酰基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法C，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和2，2-二苯基-2-羥基乙酸制造的。
實(shí)施例2(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核II)的類似物用以下方法之一可以在I結(jié)構(gòu)化合物C環(huán)上的氮原子上引入帶有相應(yīng)的附屬物的雜芳基方法A一般的制造方法和前面的描述一樣(方法A)。只是這里V結(jié)構(gòu)的核心胺是(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
化合物31(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-硝基-2-糠酰)-N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核II)的制備(a)3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-叔丁氧基羰基)氨基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]硝基苯的制備將(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷(7.0g，0.03535mol)溶解于CH3CN(50mL)中，加入二異丙基乙基胺(4.5606g，0.03535mol)，然后加入3，4-二氟硝基苯(5.6212g，0.03535mol)并在70℃加熱4小時(shí)。以TLC上原料的消失監(jiān)控反應(yīng)(洗脫液CHCl3∶MeOH(19∶1))。在真空下濃縮反應(yīng)混合物，和水一起研磨，過濾，用己烷洗滌并干燥以獲得標(biāo)題化合物，產(chǎn)量10g。
δppm(CDCl3)7.94-6.50(m，3H)，4.8(5，1H)，3.95-3.63(m，4H)，2.43(s，1H)，1.92(5，2H)，1.47(s，9H)。
(b)3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]-氨基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]硝基苯的制備在0℃下在60mL THF中加入3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-氨基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]硝基苯(10g，0.029mol)。在5分鐘內(nèi)分批加入氫化鈉(1.06g，0.045mol)。完全加入后將反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘。然后在0℃下在加10分鐘內(nèi)入甲基碘(8.42g，0.059mol)，再加入叔正丁基碘化銨(1g)。將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)。然后在真空小濃縮反應(yīng)混合物。加入H2O(50mL)再用二氯甲烷(3×50mL)萃取。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相，過濾并濃縮以獲得標(biāo)題化合物。產(chǎn)量10.25g。
δppm(MeOD)7.91-6.47(m，3H)，3.89-3.61(m，4H)，2.8(s，3H)，2.34(s，1H)，1.96(s，2H)，1.46(5，9H)。
(c)3-氟[4-{3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基}-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯胺的制備在75mL THF和75mL MeOH中加入3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]-氨基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]硝基苯(26g，0.074mol)。加入10％的Pd/C(無水)(3g)并將反應(yīng)混合物在Parr氫化器中于40psi下振蕩3小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過硅藻土床過濾。將濾液濃縮以獲得標(biāo)題化合物。產(chǎn)量21.2g。
δppm(CDCl3)(MeOD)6.55-6.33(m，3H)，3.54-3.00(m，4H)，2.87(s，3H)，2.55(s，1H)，1.96(s，2H)，1.40(s，9H)。
(d)3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]-氨基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]芐氧基氨基甲酸酯的制備在THF(100ml)中加入3-氟[4-{3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯胺(21g，0.065mol)并冷卻至-15℃。加入重碳酸鈉(27.47g，0.32mol)，然后在30分鐘內(nèi)加入氯甲酸芐酯(14.5g，0.055mol)。完全加入后在0-5℃之間的溫度下攪拌。通過TLC上反應(yīng)混合物的消失監(jiān)控反應(yīng)(洗脫液CHCl3∶MeOH9∶1)。將反應(yīng)混合物過濾并在真空下濃縮濾液。加入H2O(20mL)并用CH2Cl2(3×100mL)萃取。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相。將其過濾并濃縮濾液。將這種半固體和MeOH一起研磨。濾出固體以獲得標(biāo)題化合物。
δppm(CDCl3)7.46.5(m，8H)，5.24(s，2H)，3.8-3.3(m，4H)，2.92(s，3H)，2.61(s，1H)，1.90(s，2H)，1.54(s，9H，tBu)。
(e)(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基-N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇的制備在新鮮蒸餾的THF(200mL)中加入3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]-氨基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]芐氧基氨基甲酸酯(21g，0.04615mol)。用N2洗滌整個(gè)系統(tǒng)。然后在丙酮干冰中使溫度下降到-78℃。在30分鐘內(nèi)加入n-BuLi(59.13mL，溶于己烷的15％的溶液，0.13846mol)，將溫度保持在-78℃。在-78℃下攪拌2.5小時(shí)。一次性加入R(-)丁酸縮水甘油酯并在-78℃下再攪拌1.5小時(shí)。逐步將溫度升至室溫并攪拌過夜。然后在10分鐘內(nèi)逐步加入20％的NH4Cl水溶液(200ml)。攪拌30分鐘后，有機(jī)相分離出來。用EtOAc(3×75ml)進(jìn)一步萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相，過濾并濃縮。通過硅膠柱層析(100-200)純化產(chǎn)物，洗脫液為2％MeOH98％CHCl3，得到14g產(chǎn)物。
δppm(CDCl3)7.35-6.55(m，3H)，4.7(m，1H)，3.9-3.8(m，4H)，3.7-3.2(m，4H)，2.8(s，3H，N-CH3)，2.5(S，1H)，1.8(s，2H)，1.47(s，9H)。
(f)(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯的制備在50ml 5-10℃的吡啶中加入(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基-N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇(16g，0.038mol)，并在5分鐘內(nèi)加入甲磺酰氯(12.71g，0.14mol)。連續(xù)攪拌4小時(shí)。通過TLC上原料的消失監(jiān)控反應(yīng)過程(洗脫液10％CHCl3∶10％MeOH)。將反應(yīng)混合物過濾，在真空下濃縮濾液，用H2O(50ml)洗滌并用CH2Cl2(3×75mL)萃取。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相，過濾并濃縮濾液。在真空中充分干燥。
(g)(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基疊氮化物的制備在DMF(50ml)中加入(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯(115g，0.03mol)，加入NaN3(9.76g，0.15mol)并在70℃下攪拌4小時(shí)。通過TLC上原料的消失監(jiān)控反應(yīng)過程。將反應(yīng)混合物過濾。在真空下濃縮濾液。用H2O洗滌并用EtOAc(3×75ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相，過濾并濃縮濾液以獲得標(biāo)題化合物。產(chǎn)量11.5g。
δppm(CDCl3)7.3-6.5(m，3H)，4.7(m，1H)(h)(S)-N-[3-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺的制備在75ml MeOH和75ml EtOAc中加入(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基疊氮化物(11.3g，0.026mol)并加入10％Pd/C。將反應(yīng)混合物在50psi下振蕩6小時(shí)。通過TLC上原料的消失監(jiān)控反應(yīng)過程。通過硅藻土床過濾反應(yīng)混合物。將濾液濃縮。用二乙醚研磨產(chǎn)物。將固體濾出以得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量7.6g。
(i)(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]乙酰胺的制備在0-10℃下，在吡啶(8ml)、CH2Cl2(50mL)和乙酸酐(2.214g，0.0217mol)中加入(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺。攪拌反應(yīng)混合物并通過TLC上原料的消失監(jiān)控反應(yīng)過程(CHCl3∶MeOH9∶1)。在真空下濃縮反應(yīng)混合物。用H2O(50mL)洗滌并用EtOAc(3×50ml)萃取濃縮液。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相，過濾并濃縮濾液。用二乙醚研磨產(chǎn)物，過濾并干燥以得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量6.6g。
δppm(CDCl3)7.33-6.56(m，3H)，6.19(t，1H)，4.73(m，1H)，3.98(t，1H)，3.77-3.2(m，7H)，2.8(s，3H)，2.52(s，1H)，2.0(s，3H)，1.96(S，2H)，1.48(s，9H)。
(j)(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]乙酰胺的制備在0℃下，在CH2Cl2(50mL)中加入(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]乙酰胺(1g)，加入CF3COOH(10mL)并攪拌4h。在真空下濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物溶解在EtOAc中并用固體NaHCO3中和。濾出EtOAc層并將濾液濃縮以得到標(biāo)題化合物。
化合物31(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-硝基-2-糠酰)-N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法A，用(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]乙酰胺和5-硝基-呋喃甲酰氯制造的。
δppm(CDCl3)7.7-60(m，6H)，4.74(m，1H)，4.0-2.9(m，11H)，2.43(s，2H)，2..1(s，3H)，1.62(s，1H)，1.91(s，2H)化合物32(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(3-糠酰)-N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法B，用(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]乙酰胺和呋喃-3-甲醛制造的。
化合物71(S)-N-[[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(2-噻吩乙酰基)-N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法A，用(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]乙酰胺和2-噻吩乙酰氯制造的。
化合物72(S)-N-[[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-甲酰-2-呋喃甲基)-N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法A，用(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]乙酰胺和5-甲酰-2-呋喃甲基氯制造的。
化合物73(S)-N-[[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(3-噻吩甲?；?-N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法A，用(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]乙酰胺和氯化3-氯噻吩甲酰氯制造的。
化合物33(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-溴-2-糠酰)-N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法A，用(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]乙酰胺和5-溴-2-呋喃甲酰氯制造的。
方法B一般的方法與前面用來描述Rbx-6247一例的7.1.1.2(方法B)部分的描述是一樣。只是這里V結(jié)構(gòu)的核心胺是(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
化合物34(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-硝基-2-噻吩甲基)-N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法B，用(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]乙酰胺和5-硝基-噻吩-2-甲醛制造的。
化合物35(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-硝基-2-呋喃甲基)-N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法B，用(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]乙酰胺和5-硝基-呋喃-2-甲醛制造的。
(S)-N-[[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-叔丁氧羰基]-N-甲基]氨甲基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核III)的類似物用以下方法之一可以在I結(jié)構(gòu)化合物C環(huán)上的氮原子上引入帶有相應(yīng)附屬物的雜芳基方法A一般的方法與前面用來描述Rbx-6408一例的7.1.1.1(方法A)部分的描述是一樣。只是這里V結(jié)構(gòu)的核心胺是(S)-N-[[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-叔丁氧羰基]-N-甲基]氨甲基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核III)。
化合物36(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-甲?；?2-呋喃甲基)-N-甲基]氨基-甲基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(a)3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-叔丁氧基羰基)氨甲基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]硝基苯的制備在50mL CH3CN中加入(1α，5α，6α)-6-氨甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷(7.0g，0.03535mol)，加入二異丙基乙基胺(4.5606g，0.03535mol)后在加入3，4-二氟硝基苯(5.6212g，0.03535mol)并在70℃加熱4小時(shí)。以TLC上原料的消失監(jiān)控反應(yīng)物(洗脫液CHCl3(19)∶MeOH∶(1))。在真空下濃縮反應(yīng)混合物，和水一起研磨，過濾，用己烷洗滌并干燥以獲得標(biāo)題化合物。
(b)3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]-氨甲基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]硝基苯的制備在0℃下在60mL THF中加入3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-氨甲基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]硝基苯(10g，0.029mol)。在5分鐘內(nèi)分批加入氫化鈉(1.06g，0.045mol)。完全加入后將反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘。然后在0℃下在10分鐘內(nèi)加入甲基碘(8.42g，0.059mol)，再加入四正丁基碘化銨(1g)。將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)。然后在真空小濃縮反應(yīng)混合物。加入H2O(50mL)再用CH2Cl2(3×50mL)萃取。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相，過濾并濃縮以獲得標(biāo)題化合物。
(c)3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-Nethyl]-氨甲基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯胺的制備在75mL THF和75mL MeOH中加入3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]-氨甲基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]硝基苯(26g，0.074mol)。在75mL THF和75mL MeOH中加入10％的Pd/無水(3g)并將反應(yīng)混合物在parr氫化器中于40psi.下振蕩3小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過硅藻土床過濾。將濾液濃縮以獲得標(biāo)題化合物。
(d)3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]-氨基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]芐氧基氨基甲酸酯的制備在THF(100ml)中加入3-氟[4-{3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基)氨甲基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯胺(21g，0.065mol)并冷卻至-15℃。加入重碳酸鈉(27.47g，0.32mol)，然后在30分鐘內(nèi)慢慢加入氯甲酸芐酯(14.5g，0.055mol)。完全加入后在0-5℃之間的溫度下攪拌。通過TLC上反應(yīng)混合物的消失監(jiān)控反應(yīng)(洗脫液CHCl3∶MeOH9∶1)。將反應(yīng)混合物過濾并在真空下濃縮濾液。加入H2O(20mL)并用CH2Cl2(3×100mL)萃取。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相。將其過濾并濃縮濾液。將這種半固體和MeOH一起研磨。濾出固體以獲得標(biāo)題化合物。
(e)(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-N-(叔丁氧基羰基-N-甲基]氨甲基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇的制備在新鮮蒸餾的THF(200mL)中加入3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]-氨甲基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]芐氧基氨基甲酸酯(21g，0.04615mol)。用N2洗滌整個(gè)系統(tǒng)。然后在丙酮干冰中使溫度下降到-78℃。在30分鐘內(nèi)加入n-BuLi(59.13mL，溶于己烷的15％的溶液，0.13846mol)，將溫度保存在-78℃。在-78℃下攪拌2.5小時(shí)。一次性加入R(-)丁酸縮水甘油酯并在-78℃下再攪拌1.5小時(shí)。逐步將溫度升至室溫并攪拌過夜。然后在10分鐘以上逐步加入20％的NH4Cl水溶液(200ml)。攪拌30分鐘后，有機(jī)相分離出來。用EtOAc(3×75ml)進(jìn)一步萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相。通過硅膠柱層析(100-200)純化產(chǎn)物，洗脫液為2％MeOH98％CHCl3，得到14g產(chǎn)物。
(f)(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]氨甲基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯的制備在50ml 5-10℃的吡啶中加入(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基-N-甲基]氨甲基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇(16g，0.038mol)，并在5分鐘內(nèi)加入甲磺酰氯(12.71g，0.14mol)。連續(xù)攪拌4小時(shí)。通過TLC上原料的消失監(jiān)控反應(yīng)過程(洗脫液10％CHCl3∶10％MeOH)。將反應(yīng)混合物過濾，在真空下濃縮濾液，用H2O(50ml)洗滌并用CH2Cl2(3×75mL)萃取。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相，過濾并濃縮濾液。在真空中充分干燥。
(g)(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]氨甲基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基疊氮化物的制備在DMF(50ml)中加入(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]氨甲基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯(115g，0.03mol)，加入NaN3(9.76g，0.15mol)并在70℃下攪拌4小時(shí)。通過TLC上原料的消失監(jiān)控反應(yīng)過程。將反應(yīng)混合物過濾。在真空下濃縮濾液。用H2O洗滌并用EtOAc(3×75ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相，過濾并濃縮濾液以獲得標(biāo)題化合物。產(chǎn)量11.5g。
(h)(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]氨甲基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺的制備在75ml MeOH和75ml EtOAc中加入(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]氨甲基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基疊氮化物(11.3g，0.026mol)并加入10％Pd/C。將反應(yīng)混合物在50psi下振蕩6小時(shí)。通過TLC上原料的消失監(jiān)控反應(yīng)過程。通過硅藻土床過濾反應(yīng)混合物。將濾液濃縮。用二乙醚研磨產(chǎn)物。將固體濾出以得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量-7.6g。
(i)(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]氨甲基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]乙酰胺的制備在0-10℃下，在吡啶(8ml)、CH2Cl2(50mL)和乙酸酐(2.214g，0.0217mol)中加入(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]氨甲基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺。攪拌反應(yīng)混合物并通過TLC上原料的消失監(jiān)控反應(yīng)過程(CHCl3∶MeOH9∶1)。在真空下濃縮反應(yīng)混合物。用H2O(50mL)洗滌并用EtOAc(3×50ml)萃取濃縮液。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相，過濾并濃縮濾液。用二乙醚研磨產(chǎn)物，過濾并干燥以得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量-6.6g。
(j)(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-甲基]氨甲基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]乙酰胺的制備在0℃下，在CH2Cl2(50mL)中加入(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]乙酰胺(1g)，加入CF3COOH(10mL)并攪拌4h。在真空下濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物溶解在EtOAc中并用固體NaHCO3中和。濾出EtOAc層并將濾液濃縮以得到標(biāo)題化合物。
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-甲?；?2-呋喃甲基)-N-甲基]氨基-甲基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法A，用(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-甲基]氨甲基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]乙酰胺和5-甲酰氨基-2-呋喃亞甲基氯制造的。
化合物37(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-羧乙基-2-呋喃甲基)-N-甲基]氨甲基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法A，用(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-甲基]氨甲基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]乙酰胺和乙基-5-(氯甲基)-2-呋喃羧酸酯制造的。
化合物38(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(2-噻吩乙?；?-N-甲基]氨基-甲基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法A，用(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]乙酰胺和2-噻吩乙酰氯制造的。
方法-B一般的方法與前面7.1.1.2(方法A)部分中的描述是一樣。只是這里V結(jié)構(gòu)的核心胺是(S)-N-[[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-甲基]氨甲基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核III)。
化合物39(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-硝基-2-噻吩甲基)-N-甲基]氨基-甲基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用如實(shí)施例rbx-6408中所用的方法B，用(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-甲基]氨甲基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]乙酰胺和5-硝基-噻吩-2-甲醛制造的。
化合物40(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-硝基2-呋喃甲基)-N-甲基]氨基-甲基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法B，用(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-甲基]氨甲基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]乙酰胺和5-硝基-呋喃-2-甲醛制造的。
(S)-N-[[3-[4-[4-N-甲氨基哌啶-1-基]-3-氟苯基]-2-氧代-噁唑烷-5基]甲基乙酰胺(核IV)的類似物用以下方法之一可以在I結(jié)構(gòu)化合物C環(huán)上的氮原子上引入帶有相應(yīng)附屬物的雜芳基方法A一般的方法與前面描述(方法A)的一樣。只是這里V結(jié)構(gòu)的核心胺是(S)-N-[[3-[4-[4-N-甲氨基哌啶-1-基]-3-氟苯基}-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基乙酰胺(核IV)。
化合物74(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-2呋喃基(5-甲酰)-甲基氨基哌啶-1-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷-5-基]-甲基]乙酰胺(S)-N-{3-[4-[4-N-甲氨基哌啶-1-基]-3-氟苯基}-2-氧代-噁唑烷-5基]甲基乙酰胺(核IV)的制備(a)1-[4(N-叔-丁氧羰基氨基)哌啶-1-基]-3-氟代]-硝基苯用乙基二異丙基胺(28.4g；219.72mmol)和4-(叔-丁氧羰基)氨基哌啶(31.8g；199mmol)處理二氟硝基苯(40g；200mmol)的乙腈(400ml)溶液。然后將所有的反應(yīng)混合物加熱至60℃并保持6.0小時(shí)。將溶液冷卻至室溫并在真空下濃縮。將殘余物溶解于乙酸乙酯并用水洗滌。將乙酸乙酯層在無水硫酸鈉中干燥。除去溶劑以得到黃色的固體(60g)δppm(CDCl3)7.98-7.80(m，2H)，6.91(t，J＝9Hz，1H)4.53(bs，1H)，3.65(d，J＝12Hz，3H)2.98(t，J＝13Hz，2H)，2.07(m，2H)，1.69-1.53(m，3H)，1.52(s，9H)(b)1-[4-(N-叔-丁氧羰基-N-甲基)氨基哌啶-1-基]-3-氟代]-硝基苯(B)在冷的條件下(0℃)在中間物A(89mmol)的無水四氫呋喃(400ml)溶液中加入氫化鈉(60％，106mmol)，然后加入四丁基碘化銨(10mmol)。將反應(yīng)混合物在低溫下攪拌2小時(shí)使其恢復(fù)室溫。然后在0℃加入碘甲烷(267mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)物12小時(shí)。出現(xiàn)了較快的移動(dòng)點(diǎn)。用水溶解多于的氫化鈉。除去四氫呋喃。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用水、鹽水然后再用水洗滌。在無水硫酸鈉中干燥有機(jī)相，除去溶劑。得到了黃色的固體(32g)。
δppm(CDCl3)6.81(t，J＝9Hz，1H)6.44-6.37(m，2H)，4.70(bs，1H)2.91(d，J＝12Hz，2H)，2.78(s，3H)，2.72-2.65(m，2H)，1.47(s，9H)(c)1-[4(N-叔-丁氧羰基-N-甲基)氨基-哌啶-1-基]-氟代]苯胺(C)將75ml甲醇中的硝基化合物B(32.0g)和3.2g 10％鈀碳的混合物置于Paar振蕩器的瓶中，并在40Psi的氫氣下振蕩6.0小時(shí)。TLC顯示了較慢的移動(dòng)點(diǎn)。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾。除去溶劑。得到了黑色的固體(28.6g)，將它用作下一個(gè)步驟的原料而沒有進(jìn)行表征。
(d)1-{N-芐酯基-[4-[(N-叔-丁氧羰基-N-甲基)-哌啶-1-基]-氟代]苯胺(D)在苯胺衍生物C(19.0g，58.823mmol)的無水四氫呋喃(150ml)溶液中加入碳酸氫鈉(19.76g，235.29mmol)。將其冷卻至0℃并加入苯基氯甲酸酯(12.9ml，50％的甲苯溶液)。將所有的反應(yīng)混合物在0℃-室溫下攪拌6.0小時(shí)。與苯胺衍生物相比，TLC顯示了較快的移動(dòng)點(diǎn)。通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物。除去溶劑。用己烷溶解殘余物并除去溶劑以得到23.4gCBz衍生物。
δppm(CDCl3)7.39-7.28(m，6H)，6.99-6.86(m，2H)，6.75(bs，1H)，5.20(s，2H)，4.20(bs，1H)，3.43(d，J＝12Hz，2H)，2.79(s，3H)，2.71(m，2H)，1.97-1.86(m，2H)，1.49(s，9H)(e)(S)-N-{3-[4-[4-(N-甲基-N-叔-丁氧基羰基)氨基-哌啶-1-基]-3-氟苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲醇(E)在-78℃的N2下，在CBz衍生物(D；24.0g，52.516mmol)的無水四氫呋喃溶液(200ml)中加入BuLi(67ml，157mmol)。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌2.0小時(shí)。在-78℃下，在反應(yīng)混合物中加入丁酸縮水甘油酯(9.07g，62.98mmol)。將其在-78℃下攪拌1小時(shí)，然后使其達(dá)到室溫。反應(yīng)混合物的TLC顯示了較慢的移動(dòng)點(diǎn)。在反應(yīng)混合物中加入氯化銨(30ml)。攪拌5分鐘。分離出氯化銨層并用乙酸乙酯萃取。將四氫呋喃和乙酸乙酯層合并、用無水硫酸鈉干燥。除去溶劑。用以CHCl3∶MeOH(1.5％-2.5％)作為洗脫液的層析柱進(jìn)行純化，得到10g所需的醇。
δppm(CDCl3)7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝9Hz，1H)，6.94(t，J＝9Hz，1H)4.55(bs，1H)，4.07-3.87(m，5H)，3.74(bs，1H)，3.46(bs，1H)，3.42(bs，1H)，2.78-2.89(m，5H)，1.96-1.85(m，2H)，1.72(s，1H)，1.47(s，9H)。
(f)(S)-N-{3-[4-[4-(N-甲基-N-叔-丁氧基羰基)氨基哌啶-1-基]-3-氟苯基}-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基甲磺酸酯(F)在0℃下，在羥甲基混合物(E，24g，56.73mmol)的二氯甲烷(400ml)溶液中加入三乙胺(11.46g，113.46mmol)，然后加入甲基磺酰氯。將反應(yīng)混合物在0℃-室溫下攪拌3.0小時(shí)。反應(yīng)混合物的TLC顯示了較快的移動(dòng)點(diǎn)。將反應(yīng)混合物倒入水中，并用二氯甲烷萃取，用飽和的重碳酸鈉溶液洗滌，然后再用水洗滌。在無水硫酸鈉中干燥有機(jī)相，除去溶劑，從而得到28.4g化合物(F)。
δppm(CDCl3)7.45(d，J＝12Hz，1H)，7.10-7.01(m，2H)，4.92(bs，1H)，4.53-4.40(m，2H)，4.12(t，J＝9Hz，1H)，7.10-7.01(m，2H)，4.12(t，J＝9Hz，1H)，3.94-3.89(m，1H)，3.48(d，J＝12Hz，2H)，3.15(m，1H)，3.11(s，3H)2.79(s，3H)，1.97-193(m，2H)，1.77-1.69(m，4H)，1.48(s，9H)。
(g)(S)-N-{3-[4-[4-(N-甲基-N-叔-丁氧基羰基)氨基哌啶-1-基)-3-氟苯基]-3-氟苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}甲基疊氮化物(G)在甲磺?；苌?F，28.4g，56.68mmol)的二甲基甲酰胺(350ml)溶液中加入疊氮化鈉(11.059，70.05mmol)。將所有的反應(yīng)混合物加熱至80℃并保持9小時(shí)。TLC顯示了較快的移動(dòng)點(diǎn)。過濾反應(yīng)混合物。減壓除去二甲基甲酰胺。將殘余物溶解在己烷中以提供26.0g所需的疊氮化物。
δppm(CDCl3)7.44(d，12Hz，1H)，7.11(bs，1H)，6.97(t，J＝9Hz，1H)4.78(bs，1H)，4.09-3.49(m，7H)，2.90(s，3H)，2.75(bs，2H)1.49(s，9H)。
(h)(S)-N-{3-[4-[4-(N-甲基-N-叔-丁氧基羰基)氨基哌啶-1-基)-3-氟苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基胺(H)在疊氮化合物(G，25.5g，56.92mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入10％Pd/c(2.5g)。將所有的反應(yīng)混合物在40Psi.下氫化10小時(shí)。TLC顯示了較慢的移動(dòng)點(diǎn)。將其通過硅藻土床過濾并除去溶劑以得到24.5g所需的產(chǎn)物。
δppm(CDCl3)7.45(d，J＝12Hz，1H)，7.11(d，J＝9Hz，1H)，6.94(t，J＝9Hz，1H)4.66(bs，1H)，4.00(t，J＝9Hz，1H)，3.81(t，J＝9Hz，1H)，3.45(d，J＝9Hz，2H)3.10-2.90(m，1H)，2.78(3 3H)，2.73(bs，1H)，1.48(s，9H)。
(i)(S)-N-{3-[4-[4-(N-甲基，N-1-丁氧基羰基)氨基哌啶-1-基)-3-氟苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基乙酰胺(I)在甲基氨基衍生物(7.0g，16.58mmol)的二氯甲烷(120ml)溶液中加入三乙胺(2.18g；21.58mmol)，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，然后緩慢加入乙酸酐。在0℃-室溫下攪拌5.0小時(shí)。TLC顯示了較快的移動(dòng)點(diǎn)。將反應(yīng)混合物倒進(jìn)水中并用二氯甲烷萃取。用重碳酸鈉、鹽水和水洗滌有機(jī)相。將有機(jī)相在無水硫酸鈉上干燥，除去溶劑以得到7.1g粗制的所需產(chǎn)物，將其純化得到4.1g純的產(chǎn)物。
δppm(CDCl3)7.43(d，J＝12Hz，1H)，7.07(d，J＝9Hz，1H)，6.95(t，J＝9Hz，1H)6.28(bs，1H)，4.00(t，J＝9Hz，1H)，3.78-3.62(m，3H)，3.47(d，J＝9Hz，2H)2.80(s，3H)，2.75-2.71(m，2H)，2.03(s，3H)，1.49(s，9H)。
(j)(S)-N-{3-[4-[4-N-甲基]氨基哌啶-1-基]-3-氟苯基}-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基乙酰胺(J)0℃下，在Boc保護(hù)的化合物(I，2.0g，4.31mmol)的二氯甲烷(35ml)溶液中加入三氟乙酸(5ml)。將所有的反應(yīng)混合物在0℃室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物的TLC值顯示了較慢的移動(dòng)點(diǎn)。在無水反應(yīng)鍋(anhydrous pot)中除去溶劑并將殘余物溶解在丙酮中。加入碳酸鹽以中和三氟乙酸。在室溫下攪拌2.0分鐘，然后通過布氏漏斗過濾。除去溶劑并得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量1.5g。
化合物41(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-2呋喃基(5甲酰)甲基氨基哌啶-1-基)-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法A，用(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺和5-氯甲基-2-糠醛制造的。
化合物42(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-(3，5-二氟苯甲酰)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法A，用(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺和3，5-二氟苯甲酰氯制造的。
化合物43(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-(5-溴-2-糠酰)氨基哌啶-1-基)-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法A，用(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺和5-溴-2-呋喃甲酰氯制造的。
化合物44(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-(5-硝基-2-糠酰)氨基哌啶-1-基)-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法A，用(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺和5-硝基-2-呋喃甲酰氯制造的。
化合物45(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-3-糠酰)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法A，用(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺和3-呋喃甲酰氯制造的。
化合物46(S)-N-{[3-[4-[4-(N-甲基，N-2-糠酰)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法A，用(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺和2-呋喃甲酰氯制造的。
化合物47.(S)-N-{[3-[4-[4-(N-甲基，2-噻吩乙酰基)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法A，用(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺和2-噻吩乙酰氯的氯化物制造的。
方法-B一般的方法與前面章節(jié)(方法B)中描述的一樣，只是V結(jié)構(gòu)的胺是(S)-N-[[3-[4-[4-N-甲氨基哌啶-1-基]-3-氟苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基乙酰胺(核IV)。
化合物48(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-2呋喃甲基)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法B，用(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺和呋喃-2-甲醛制造的。
化合物49(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-3-呋喃基)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法B，用(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺和呋喃-3-甲醛制造的。
化合物50(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-2-呋喃基(5-硝基)甲基)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法B，用(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺和5-硝基呋喃-2-甲醛制造的。
δppm(CDCl3)7.40(d，1H)，7.29(m，1H)，7.29(m，1H)，7.05(dd，1H)，6.92(t，1H)，6.48(d，1H)，6.26(bs，1H)，4.76(bs，1H)，4.01(t，1H)，3.77-3.60(m，5H)，3.47(d，2H)，2.66(t，3H)，6.26(bs，1H)，4.76(bs，1H)，4.01(t，1H)，3.77-3.60(m，5H)，3.47(d，2H)，2.66(t，3H)，6.26(bs，1H)，4.76(bs，1H)，4.01(t，1H)，3.77-3.60(m，5H)，3.47(d，2H)，2.66(5，3H)，2.37(5，3H)，2.37(s，3H)，2.01(s，3H)，1.93-1.25(m，4H)。
化合物51(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-2-噻吩基(5-硝基)甲基)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法B，用(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺和5-硝基噻吩-2-甲醛制造的。
δppm(CDCl3)7.79(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.05(d，1H)，6.93(t，1H)，6.85(d，1H)，6.11(bs，1H)，4.01(t，1H)，3.82-3.45(m，7H)，2.66(m，3H)，2.37(s，3H)，2.02(s，3H)，1.82-1.25(m，4H)。
化合物52(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-2-噻吩甲基)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法B，用(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺和噻吩-2-甲醛制造的。
化合物53(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-(5-甲基-2-噻吩甲基)氨基哌啶-1-基)-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法B，用(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺和5-甲基-噻吩-2-甲醛制造的。
化合物54(S)-N-{3-[4-[4-(N-甲基，2-(5-溴)噻吩甲基)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}甲基}乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法B，用(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺和5-溴，-噻吩-2-甲醛制造的。
(S)-N-[[3-[3[氟-4-(N-1-高哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核V)的類似物用以下方法之一可以在I結(jié)構(gòu)化合物C環(huán)上的氮原子上引入帶有相應(yīng)附屬物的雜芳基方法A一般的方法與前面用來描述Rbx-6408一例的7.1.1.1(方法A)部分的描述是一樣。只是這里V結(jié)構(gòu)的核心胺是(S)-N-{3-[4-[4-N-甲基氨基哌啶-1-基]-3-氟苯基}-2-氧代-5-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺(核V)。
化合物55(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-甲酰)甲基}]高哌嗪基]苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(S)-N-[[3-[3[氟-4-(N-1-高哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的制備(a)1-(2-氟-4-硝基苯)高哌嗪的制備在高哌嗪(5g，5.05mol)的乙腈(30mL)溶液中加入3，4-二氟硝基苯(3.17g，0.02mol)，加熱回流反應(yīng)混合物4小時(shí)。然后蒸發(fā)去溶劑并將殘余物加到EtOAc中，用水和鹽水溶液洗滌。通過無水Na2SO4干燥EtOAc相并在真空下蒸發(fā)。用乙醚-己烷(1∶20)消化殘余物，潷干并在真空下干燥，得到3.7g最終產(chǎn)物。
δppm(CDCl3)7.9(m，2H，Ar-H)，6.75(t，1H，Ar-H)，3.64(m，4H，CH2)，3.08(m，2H，CH2)，2.91(m，2H，CH2)，1.96(m，2H，CH2)。
(b)1-(2-氟-4-硝基苯)-4-叔-丁氧基羰基-高哌嗪的制備在冷卻至5℃的1-(2-氟-4-硝基苯)高哌嗪(3.5g，14.6mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入三乙胺(0.2mL，1.46mmol)和叔-丁氧基重二碳酸酯(4.15g，19.03mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。蒸發(fā)去溶劑并在殘余物中加入己烷。將沉淀出的產(chǎn)物過濾，用己烷洗滌并在空氣中干燥，得到4.0g最終產(chǎn)物。
δppm(CDCl3)7.93(m，2H，Ar-H)，6.78(t，1H，Ar-H)，3.63(m，6H，CH2)，3.43(m，2H，CH2)，1.97(m，2H，CH2)，1.50(s，9H，t-Bu)。
(c)3-氟-4-(N-叔-丁氧基羰基高哌嗪基)苯胺在1-(2-氟-4-硝基苯)-4-叔-丁氧基羰基-高哌嗪(3.2g，9.4mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入10％的鈀/碳，在Parr氫化器中于40psi的氫氣下振蕩3小時(shí)。然后通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物并將硅藻土在真空下蒸發(fā)，得到2.64g最終產(chǎn)物。
δppm(CDCl3)6.81(t，1H，Ar-H)，6.38(m，2H，Ar-H)，3.53(m，4H，CH2)，3.21(m，4H，CH2)，2.86(br s，NH2)，1.95(m，2H，CH2)，1.45(s，9H，t-Bu)。
(d)N-芐氧基羰基-3-氟-4-(N-叔-丁氧基羰基高哌嗪基)苯胺在冷卻至5℃的3-氟-4-(N-叔-丁氧基羰基高哌嗪基)乙酰胺(2.6g，8.4mmol)的THF(25ml)溶液中加入重碳酸鈉(0.85g，10.1mmol)，然后逐滴加入氯甲酸芐酯(1.72g，10mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)然后過濾。將濾液在真空下蒸發(fā)。將殘余物溶解在二氯甲烷中并用保護(hù)的重碳酸鈉溶液和鹽水洗滌。通過無水Na2SO4干燥有機(jī)相并在真空下蒸發(fā)，得到5.04g最終產(chǎn)物。
δppm(CDCl3)7.35(s，6H，Ar-H)，6.84(m，2H，Ar-H)，6.54(s，1H，NH)，5.17(s，2H，CH2)，3.2-3.61(m，8H，CH2)，1.93(m，2H，CH2)，1.45(s，9H，t-Bu)。
(e)(R)-[N-3-[3-氟-4-[N-1-(4-叔-丁氧基羰基)高哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲烷在冷卻至-78℃的溶解于無水THF(25mL)的N-芐氧基羰基-3-氟-4-(N-叔-丁氧基羰基高哌嗪基)苯胺(2.5g，5.6mmol)中，在正壓力的氮?dú)庀录尤攵』?4.8mL，15％的己烷溶液，11.3mmol)。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1.5小時(shí)。加入R-縮水甘油基丁酸酯(0.89g，6.2mmol)并將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)然后在室溫下攪拌18小時(shí)。在其中加入25mL飽和的氯化銨溶液并用EtOAc萃取反應(yīng)混合物。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用無水Na2SO4干燥并在真空下蒸發(fā)。通過柱層析(3％MeOH/CHCl3)純化粗產(chǎn)物(約3g)，得到0.41g最終產(chǎn)物。
δppm(CDCl3)7.38(d，1H，ArH)，7.04(d，1H，Ar-H)，6.87(t，1H，Ar-H)，4.72(m，1H，CH)，4.1-3.2(m，11H，CH2)，2.18(br s，1H)，1.94(m，2H，CH2)，1.45(s，9H，t-Bu)。
(f)(R)-[N-3[3-氟-4-[N-1-(4-叔-丁氧基羰基)高哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯在冷卻至5℃的(R)-[N-3-[3-氟-4-[N-1-(4-叔-丁氧基羰基)高哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇(1.55g，3.8mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(0.76g，7.6mmol)和甲磺酰氯(0.6g，5.3mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。然后用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物并用飽和的重碳酸鈉溶液和鹽水洗滌。通過無水Na2SO4干燥有機(jī)相并在真空下蒸發(fā)，得到1.39產(chǎn)物。
δppm(CDCl3)7.32(d，1H，ArH)，7.02(d，1H，ArH)，6.87(t，1H，Ar-H)，4.89(m，1H，CH)，4.77(m，2H，CH2)，4.09(t，1H，CH)，3.89(m，1H，CH)，3.65-3.2(m，8H，CH2)，3.1(s，3H，CH3)，1.94(m，2H，CH2)，1.45(s，9H，t-Bu)。
(g)(R)-[N-3[3-氟-4-[N-1-(4-叔-丁氧基羰基)高哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基疊氮化物在(R)-[N-3[3-氟-4-[N-1-(4-叔-丁氧基羰基)高哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯化合物(1.21g，2.5mmol)的DMF(10mL)溶液中加入疊氮化鈉(0.81g，12mmol)，將反應(yīng)混合物在80℃下加熱5小時(shí)。將固體濾出并將濾出物在真空下蒸發(fā)。將殘余物溶解在氯仿中并用水和鹽水洗滌。通過無水Na2SO4干燥有機(jī)相并在真空下蒸發(fā)，得到1.2g產(chǎn)物。
δppm(CDCl3)7.32(d，1H，ArH)，7.04(d，1H，ArH)，6.87(t，1H，Ar-H)，4.75(m，2H，CH2)，4.02(t，1H，CH)，3.8-3.2(m，1H，CH2)，1.92(M，2H，CH2)，1.45(s，9H，t-Bu)。
(h)(R)-[N-3[3-氟-4-[N-1-(4-叔-丁氧基羰基)高哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲胺在(R)-[N-3[3-氟-4-[N-1-(4-叔-丁氧基羰基)高哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基疊氮化物(1.1g，2.5mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入10％的鈀/碳(0.22g)，并將反應(yīng)混合物在Parr氫化器中于40psi的氫氣壓力下振蕩5小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾并將濾出物置于中蒸發(fā)，得到0.9g產(chǎn)物。產(chǎn)物不需要進(jìn)一步純化和鑒定就可用在下一步驟中。
(i)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1-(4-叔-丁氧基羰基)高哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺在(R)-[N-3[3-氟-4-[N-1-(4-叔-丁氧基羰基)高哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲胺(0.77g，1.9mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(0.21g，2.17mmol)和乙酸酐(0.21g，2mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物并用飽和的重碳酸鈉溶液和鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)相并在真空下蒸發(fā)。通過柱層析(2％MeoH/CHCl3)純化殘余物，得到0.48g最終產(chǎn)物。
δppm(CDCl3)7.35(d，1H，ArH)，7.02(d，1H，ArH)，6.86(t，1H，Ar-H)，5.95(t，1H，NH)，4.73(m，1H，CH)，3.99(t，1H，CH)，3.25-3.8(m，1H，CH2)，2.01(s，3H，CH3)，1.95(m，2H，CH2)，1.45(s，9H，t-Bu)。
(j)(S)-N-[[3-[3[氟-4-(N-1-高哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺在(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1-(4-叔-丁氧基羰基)高哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(0.5g，1.11mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)并攪拌2小時(shí)。然后蒸發(fā)反應(yīng)混合物并在真空中干燥。在溶解于丙酮(10mL)的殘余物中加入碳酸鉀(0.78g，5.55mmol)并攪拌15分鐘。然后過濾反應(yīng)混合物并將濾出物在真空下蒸發(fā)以得到可定量的產(chǎn)物。這一產(chǎn)物無需進(jìn)一步鑒定就可以用在下一步驟中。
化合物55(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-甲酰)甲基}]高哌嗪基]苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法A，用(S)-N-[[3-[3[氟-4-(N-1-高哌嗪基)苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺和2-甲酰-5-氯甲基呋喃制造的。
δppm(CDCl3)9.61(s，1H，CHO)，7.35(d，1H，Ar-H)，7.2(d，1H，Ar-H)，7.02(d，1H，Ar-H)，6.83(t，1H，Ar-H)，6.48(s，1H，Ar-H)，5.96(t，1H，NH)，4.72(m，1H，CH)，4.71(t，1H，Ar-H)，4.14(s，1H，CH2)，3.2-3.8(m，7H，CH2)，2.8-3(m，4H，CH2)，2.09(m，5H，CH2，CH3)。
化合物56(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2-噻吩乙?；?]高哌嗪基]苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法A，用(S)-N-[[3-[3[氟-4-(N-1-高哌嗪基)苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺和2-噻吩乙酰氯制造的。
δppm(CDCl3)7.34(m，1H，Ar-H)，7.18(t，1H，Ar-H)，7.2-6.78(m，4H，Ar-H)，6.22(t，1H，NH)，4.74(m，1H，CH)，4.2-3.52(m，10H，CH2)，3.52-3.15(m，4H，CH2)，2.01(m，5H，CH2，CH3)。
化合物57(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-噻吩基(5-硝基)甲基}]高哌嗪基]苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法B，用(S)-N-[[3-[3[氟-4-(N-1-高哌嗪基)苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺和5-硝基-2-噻吩甲醛制造的。
δppm(CDCl3)7.78(s，1H，Ar-H)，7.35(d，1H，Ar-H)，7.04(m，1H，Ar-H)，6.87(m，2H，Ar-H)，5.99(t，1H，NH)，4.75(m，1H，CH)，4.0(t，1H，CH)，3.85(s，2H，CH2)，3.52-3.8(m，3H，CH2)，3.42(m，4H，CH2)，2.9-2.75(m，4H，CH2)，2.01(m，5H，CH2，CH3)。
化合物58(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(3-呋喃甲基)]高哌嗪基]苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是用方法B，用(S)-N-[[3-[3[氟-4-(N-1-高哌嗪基)苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺和3-糠醛制造的。
δppm(MeOD)7.71(s，1H，Ar-H)，7.59(s，1H，Ar-H)，7.45(d，1H，Ar-H)，7.12(d，1H，Ar-H)，7.01(t，1H，Ar-H)，6.6(s，1H，Ar-H)，4.53(m，8H，CH2)，4.1(m，2H，CH2)，3.77(t，1H，CH)，3.75-3.45(m，5H，CH2)，2.19(m，2H，CH2)，1.96(s，3H，CH3)。
流程-II化合物59(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1{2-呋喃-[4-(5-二氟代甲基)甲基]}哌嗪基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的制備在(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-甲酰)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(80mg，0.18mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入二乙氨基硫三氟化物(56mg，0.35mmol)。將所有的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)混合物的TLC顯示了較快的移動(dòng)點(diǎn)。將其倒入容器中并用二氯甲烷萃取。用水洗滌二氯甲烷相，通過無水硫酸鈉干燥。溶劑被除去。得到了有黏性的化合物(60mg)。
δppm(CDCl3)7.44(d，1H)，7.05(d，1H)，6.92(t，1H)，6.62(m，2H)，6.36(m，1H)，6.12(bs，1H)，4.60(bs，1H)，3.24-2.95(m，6H)，2.74)，2.74(bs，4H)，4.01(m，1H)，3.68(m，3H)，2.00(s，3H)。
化合物74(S)-N-[[3-氟-4-[N-1{2-呋喃基-[4-(5-氟甲基)甲基]}哌嗪基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺的制備標(biāo)題化合物是用前面提到的方法，用(S)-N-[[3-氟-4-[N-1{2-呋喃基-[4-(5-羥甲基)甲基]}哌嗪基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺制造的。
化合物60(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2-呋喃基-(5-醛肟)甲基)]哌嗪基]苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺在5-甲酰呋喃衍生物(140mg，0.31mmol)的無水吡啶溶液中加入鹽酸羥胺(26mg，0.38mmol)。將所有的反應(yīng)混合物在25℃下攪拌4.0小時(shí)。檢測反應(yīng)混合物的TLC。與起始化合物相比觀測到了較慢的移動(dòng)點(diǎn)。減壓除去吡啶并用甲苯除去痕量的吡啶，得到140mg標(biāo)題化合物。
δppm1HNMR(DMSO-d6)8.70(d，2H)，8.08-8.03(m，1H)，7.65-7.61(m，1H)，7.78(d，1H)，7.24 7.11(m，2H)，4.70(d，1H)，4.49(s，2H)，4.07(t，2H)，4.07(t，1H)，1.82(s，3H)，3.72(m，2H)，3.53-2.88(m，9H)。
化合物61(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-醛肟(甲基-4-(N-羧基氨基苯基乙酸酯)甲基))哌嗪基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺用這種方法制得了標(biāo)題化合物。
化合物62(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-腙)-甲基}]-哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺在5-甲酰呋喃衍生物(140mg，0.31mmol)的乙醇(4.0ml)溶液中加入水合肼(100mg)和催化量的濃硫酸。將所有的反應(yīng)混合物在25℃下攪拌48小時(shí)。反應(yīng)混合物的TLC沒有變化。繼續(xù)攪拌12小時(shí)仍未觀測到TLC的變化。
蒸發(fā)去溶劑至干，用乙醚消化固體殘余物，得到100mg標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)78-181℃)。
δppm(CDCl3)δ＝7.71(s，1H)，7.42(dd，1H)，7.04(t，1H)，6.92(t，1H)，6.44(d，1H)，6.28(bs，2H)，4.77(bs，1H)，4.02(t，1H)，3.77-3.61(m，8H)，3.10(bs，1H)，2.71(bs，1H)，2.02(s，3H)。
化合物63(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1{2-呋喃基-[4-(5-羥甲基)甲基]}哌嗪基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺在5-甲酰-2-衍生物(100mg，0.22mmol)的乙醇溶液中加入硼氫化鈉(固體，17mg，0.44mmol)。將所有的反應(yīng)混合物在25℃下攪拌60小時(shí)。氯仿∶甲醇(9∶1)中，反應(yīng)混合物的TLC顯示了較慢的移動(dòng)點(diǎn)。減壓除去溶劑。將殘余物溶解在氯仿中并用水洗滌，通過無水硫酸鈉干燥，除去溶劑，得到70mg膠狀的標(biāo)題化合物。
δppm(CDCl3)745(d，1H)，7.06(d，1H)，6.94(d，1H)，6.23(dd，1H)，6.00(bs，1H)，4.70(bs，1H)，4.03(t，1H)，3.12(bs，4H)，2.69(bs，4H)，4.62(s，2H)，3.76-3，4(m，6H)，2.03(s，3H)。
化合物64(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-氰基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺在CH2Cl2(5mL)中加入(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-醛肟)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(6126，3.5g，0.76mmol)，并加入三乙胺(1.5g，1.5mmol)，將溫度保持在-78℃。逐滴加入三氟甲磺酸酐(4.3g，1.5mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液，全部加入后使反應(yīng)混合物的溫度在2小時(shí)內(nèi)升高到室溫。在真空下濃縮反應(yīng)混合物。加入H2O(10mL)并用CH2Cl2(3×10mL)萃取。通過Na2SO4干燥合并的有機(jī)相，過濾并濃縮以得到標(biāo)題化合物。
NMR(CDCl3)；7.44-6.10(m，6H)，4.74(m，1H)，4.00(t，2H)，3.73-3.62(m，5H)，3.09-2.68(m，8H)，2.01(s，3H)化合物65(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-羧基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是將(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-甲酰)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺溶于新鮮制備的Ag2O溶液并攪拌30分鐘制成的。將反應(yīng)混合物過濾，酸化至pH 5并用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。
δppm(CDCl3+MeOD)8.01-7.03(m，5H)，4.81(m，1H)，4.07(t，1H)，3.8-3-3v(m，5H)，3.0(s，4H)，2.7(s，4H)，2.01(s，3H)。
化合物66(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[5-(1，3-二噁烷)-2-呋喃甲基]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物用(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-甲酰)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和1，3-丙二醇和BF3乙醚絡(luò)合物，用標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)方法制備的。
化合物67(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[5-(甲酰氨基)-2-呋喃甲基]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是使(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(2-呋喃基(5-羧乙基)甲基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和氨水溶液反應(yīng)，然后再用乙酸乙酯濕萃取制備的。
δppm(CDCl3+DMSO-d6)7.46-6.37(m，6H)，4.7(m，1H)，4.0-3.4(m，5H)，2.9(s，4H)，2.4(s，4H)，2.01(s，3H)。
化合物68(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[5-(嗎啉-1-羰基)-2-呋喃甲基]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是使(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(2-呋喃基(5-羧乙基)甲基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和嗎啉反應(yīng)，用標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)方法制備的。
化合物69(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[5-(4-(叔丁氧基羰基)氨基哌啶)-2-呋喃甲基]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物是使(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(2-呋喃基(5-羧基)甲基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺與亞硫酰氯和4-(叔丁氧基羰基)氨基哌啶反應(yīng)制得的。
由于已經(jīng)根據(jù)其特殊的實(shí)施方案描述了本發(fā)明，某些修飾和等價(jià)變換對于那些精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見的，且包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種有結(jié)構(gòu)式I 結(jié)構(gòu)式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽類、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、N-氧化物、前體藥物或代謝物，其中T是5-7元雜環(huán)、芳基、取代的芳基，通過連接基w結(jié)合到環(huán)C上，且雜環(huán)和芳環(huán)被以R代表的基團(tuán)進(jìn)一步取代，其中，R選自-CN、COR5、COOR5、N(R6，R7)、CON(R6，R7)、CH2NO2、NO2、CH2R8、CHR9、-CH＝N-OR10、-C＝CH-R5，其中R5選自H、任選取代的C1-C12烷基、C3-12環(huán)烷基、芳基、雜芳基；R6和R7獨(dú)立選自H、任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基；R8和R9獨(dú)立選自H、C1-6烷基、F、Cl、Br、被一個(gè)或多個(gè)F、Cl、Br、I、OR4、SR4、N(R6，R7)取代的C1-12烷基，其中R4選自H、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、被一個(gè)或多個(gè)F、Cl、Br、I或OH取代的C1-6烷基，R6和R7與上述定義相同，R10選自H、任選取代的C1-12烷基、C3-512環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、雜芳基；n是從0-3的整數(shù)；X是CH、CH-S、CH-O和NY和Z獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C3-12環(huán)烷基和C0-3橋聯(lián)基；U和V獨(dú)立選自任選取代的C1-6烷基、F、Cl、Br、被一個(gè)或多個(gè)F、Cl、Br、I取代的C1-12烷基，優(yōu)選的U和V是氫或氟；W選自CH2、CO、CH2NH、-NHCH2、-CH2NHCH2、-CH2-N(R11)CH2-、CH2(R11)N-、CH(R11)、S、CH2(CO)、NH，其中R11是任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、雜芳基；以及R1選自-NHC(＝O)R2，其中R2是氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、被一個(gè)或多個(gè)F、Cl、Br、I或OH取代的C1-6烷基；N(R3，R4)；-NR2C(＝S)R3；-NR2C(＝S)SR3，其中R2與上面定義的一樣，R3、R4獨(dú)立選自氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、被一個(gè)或多個(gè)F、Cl、Br、I或OH取代的C1-6烷基。
2.一種有結(jié)構(gòu)式II 結(jié)構(gòu)式II結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽類、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、N-氧化物、前體藥物或代謝物，其中X是CH、CH-S、CH-O和N；Y和Z獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C3-12環(huán)烷基和C0-3橋聯(lián)基；U和V獨(dú)立選自任選取代的C1-6烷基、F、Cl、Br、被一個(gè)或多個(gè)F、Cl、Br、I取代的C1-12烷基，優(yōu)選的U和V是氫或氟；W選自CH2、CO、CH2NH、-NHCH2、-CH2NHCH2、-CH2-N(R11)CH2-、CH2(R11)N-、CH(R11)、S、CH2(CO)、NH，其中R11是任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、雜芳基；n是從0-3的整數(shù)；以及，Q和P獨(dú)立選自-CN、COR5、COOR5、N(R6，R7)、CON(R6，R7)、CH2NO2、NO2、CH2R8、CHR9、-CH＝N-OR10、-C＝CH-R5，其中R5選自H、任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R6和R7獨(dú)立選自H、任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基；R8和R9獨(dú)立選自H、C1-6烷基、F、Cl、Br、被一個(gè)或多個(gè)F、Cl、Br、I、OR4、SR4取代的C1-12烷基，其中R4選自H、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、被一個(gè)或多個(gè)F、Cl、Br、I或OH、N(R6，R7)取代的C1-6烷基，R10選自H、任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、雜芳基，除W＝(CO)，Q和P＝H外，結(jié)構(gòu)式II的環(huán)C為6-8元或者更大，且較大的環(huán)在各個(gè)氮原子之間可以有2或3個(gè)碳原子，包括 環(huán)C可以橋聯(lián)形成如下所示的二環(huán)系統(tǒng) 環(huán)C在Y和Z位置上被烷基、環(huán)烷基、氟基、羧基和相應(yīng)的酯類、酰胺類、取代的烷基或橋聯(lián)的烷基基團(tuán)任選取代，如下所示 當(dāng)六元環(huán)C中X＝-CH-(NHR11)時(shí)，(其中R11與前面的定義相同)，它選自以下的環(huán)； 結(jié)構(gòu)式III顯示了其中M＝硫時(shí)的是情況， 結(jié)構(gòu)式III其中結(jié)構(gòu)式III中P、Q、U、V、X、Y、Z、W和n與以前的定義相同。
3.一種化合物，選自1.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1-[4-(2-糠酰)哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺2.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-甲酰)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺3.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(2-呋喃基-(5-羧乙基)甲基)哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺4.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(5-溴-2-糠酰)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺5.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(5-氯甲基-2-糠酰)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺6.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(5-硝基-2-糠酰)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺7.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-(2-噻吩基)二羰基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺8.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(3-糠酰)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺9.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-溴)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺10.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-噻吩基(5-氯)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺11.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2-呋喃甲基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺12.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2-噻吩甲基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺13.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2-噻吩乙?；?]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺14.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-噻吩基(4-溴)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺15.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-硝基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺16.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-硝基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的鹽酸鹽17.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-硝基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的檸檬酸鹽18.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2-吡咯甲基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺19.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-噻吩基(3-甲基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺20.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(3-呋喃甲基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺21.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-噻吩基(5-甲基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺22.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-吡咯基(1-甲基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺23.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-噻吩基(5-硝基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺24.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-[2-呋喃基{5-(N-硫代嗎啉基)甲基}甲基]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺25.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-[2-呋喃基{5-(N-嗎啉基)甲基}甲基]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺26.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-乙酰氧甲基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺27.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-噻吩基(5-溴)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺28.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(5-硝基-2-呋喃甲基)哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]二氯乙酰胺29.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(5-硝基-2-噻吩甲酰基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺鹽酸鹽30.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2’，2’-二苯基-2’-羥乙?；?]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺31.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-硝基-2-糠酰)-N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺32.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(3-糠酰)-N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺33.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-溴-2-糠酰)-N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺34.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-硝基-2-噻吩甲基)-N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺35.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-硝基-2-呋喃甲基)-N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺36.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-甲?；?2-呋喃甲基)-N-甲基]氨基-甲基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺37.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-羧乙基-2-呋喃甲基)-N-甲基]氨甲基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺38.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(2-噻吩乙?；?-N-甲基]氨基-甲基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺39.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-硝基2-噻吩甲基)-N-甲基]氨基-甲基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺40.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-硝基2-呋喃甲基)-N-甲基]氨基-甲基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺41.(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-2-呋喃基(5甲酰)甲基氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺42.(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-(3，5-二氟苯甲酰)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺43.(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-(5-溴-2-糠酰)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺44.(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-(5-硝基-2-糠酰)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺45.(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-3-糠酰)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺46.(S)-N-{[3-[4-[4-(N-甲基，N-2-糠酰)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺47.(S)-N-{[3-[4-[4-(N-甲基，2-噻吩乙?；?氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺48.(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-2呋喃甲基)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺49.(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-3-呋喃基)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺50.(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-2-呋喃基(5-硝基)甲基)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺51.(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-2-噻吩基(5-硝基)甲基)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺52.(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-2-噻吩甲基)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺53.(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-(5-甲基-2-噻吩甲基)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺54.(S)-N-{3-[4-[4-(N-甲基，2-(5-溴)噻吩甲基)氨基哌啶-1基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺55.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-甲酰)甲基}]高哌嗪基]苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺56.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2-噻吩乙?；?]高哌嗪基]苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺57.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-噻吩基(5-硝基)甲基}]高哌嗪基]苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺58.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(3-呋喃甲基)]高哌嗪基]苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺59.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1{2-呋喃-[4-(5-二氟代甲基)甲基}]哌嗪基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺60.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2-呋喃基-(5-醛肟)甲基}]哌嗪基]苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺61.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-醛肟(甲基-4-(N-羧基氨基苯基乙酸酯)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺62.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-腙)-甲基}]-哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺63.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1{2-呋喃基-[4-(5-羥甲基)甲基}]哌嗪基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺64.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-氰基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺65.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-羧基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺66.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[5-(1，3-二噁烷)-2-呋喃甲基]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺67.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[5-(甲酰氨基)-2-呋喃甲基]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺68.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[5-(嗎啉-1-羰基)-2-呋喃甲基]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺69.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[5-(4-(叔丁氧基羰基)氨基哌啶)-2-呋喃甲基]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺70.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{(Z)-2-甲氧基亞氨基-2-(2-呋喃基)乙?；鶀]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺71.(S)-N-[[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(2-噻吩乙酰基)-N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺72.(S)-N-[[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-甲酰-2-呋喃甲基)-N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺73.(S)-N-[[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(3-噻吩甲?；?-N-甲基]氨基]-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺74.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1{2-呋喃基-[4-(5-氟甲基)甲基}]哌嗪基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺
4.一種藥物組合物，它含有如權(quán)利要求1、2或3所述的化合物和一種藥學(xué)上可接受的載體。
5.一種用于治療微生物感染的藥物組合物，它含有如權(quán)利要求1、2或3所述的藥物有效量的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽與藥學(xué)上可接受的載體。
6.一種在哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防微生物感染的方法，包括向所述的哺乳動(dòng)物施用如權(quán)利要求5所述的藥物組合物。
7.一種制備結(jié)構(gòu)式I的化合物 結(jié)構(gòu)式I及其藥學(xué)上可接受的鹽類、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、N-氧化物、前體藥物或代謝物的方法，其中T是5-7個(gè)雜環(huán)、芳基、取代的芳基，通過連接基w結(jié)合到環(huán)C上，且雜環(huán)和芳環(huán)被以R代表的基團(tuán)進(jìn)一步取代，其中，R選自-CN、COR5、COOR5、N(R6，R7)、CON(R6，R7)、CH2NO2、NO2、CH2R8、CHR9、-CH＝N-OR10、-C＝CH-R5，其中R5選自H、任選取代的C1-C12烷基、C3-12環(huán)烷基、芳基、雜芳基；R6和R7獨(dú)立選自H、任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基；R8和R9獨(dú)立選自H、C1-6烷基、F、Cl、Br、被一個(gè)或多個(gè)F、Cl、Br、I、OR4、SR4、N(R6，R7)取代的C1-12烷基，其中R4選自H、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、被一個(gè)或多個(gè)F、Cl、Br、I或OH取代的C1-6烷基，R6和R7與上述定義相同，R10選自H、任選取代的C1-12烷基、C3-512環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、雜芳基；n是從0-3的整數(shù)；X是CH、CH-S、CH-O和NY和Z獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C3-12環(huán)烷基和C0-3橋聯(lián)基；U和V獨(dú)立選自任選取代的C1-6烷基、F、Cl、Br、被一個(gè)或多個(gè)F、Cl、Br、I取代的C1-12烷基，優(yōu)選的U和V是氫或氟；W選自CH2、CO、CH2NH、-NHCH2、-CH2NHCH2、-CH2-N(R11)CH2-、CH2(R11)N-、CH(R11)、S、CH2(CO)、NH，其中R11是任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、雜芳基；以及R1選自-NHC(＝O)R2，其中R2是氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、被一個(gè)或多個(gè)F、Cl、Br、I或OH取代的C1-6烷基；N(R3，R4)；-NR2C(＝S)R3；-NR2C(＝S)SR3，其中R2與上面定義的一樣，R3、R4獨(dú)立選自氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、被一個(gè)或多個(gè)F、Cl、Br、I或OH取代的C1-6烷基，所示方法包括使V結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)式V的胺化合物與R-T-W-R12結(jié)構(gòu)的雜環(huán)化合物反應(yīng)，其中V結(jié)構(gòu)的胺中的G被定義為NH、CH(NHR13)、-CH-CH2NHR13，其中其中R13是H、乙基、甲基、異丙基、乙酰基、環(huán)丙基、烷氧基或乙?；?，Y、Z、U、V、R1、n、R、T和W如前面的定義，R12是選自氟、氯、溴、SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3或OC6H5的合適的離去基團(tuán)。
8.如權(quán)利要求7所述的制造I結(jié)構(gòu)的化合物的方法，其中W＝CH2，R-T-W-R12是含有醛基的五元雜環(huán)，且I結(jié)構(gòu)的化合物是用還原性氨基化作用制造的。
9.如權(quán)利要求7所述的制造I結(jié)構(gòu)的化合物的方法，其中W＝CO，R-T-W-R12是含有羧酸的五元雜環(huán)，且V結(jié)構(gòu)的氨基化合物在存在包括1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)的縮合劑時(shí)被活化的酯類?；?。
10.一種制造II結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)式II的化合物的方法，其中n是從0-3的整數(shù)；X是CH、CH-S、CH-O和N；Y和Z獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C3-12環(huán)烷基和C0-3橋聯(lián)基；U和V獨(dú)立選自任選取代的C1-6烷基、F、Cl、Br、被一個(gè)或多個(gè)F、Cl、Br、I取代的C1-12烷基，優(yōu)選的U和V是氫或氟；W選自CH2、CO、CH2NH、-NHCH2、-CH2NHCH2、-CH2-N(R11)CH2-、CH2(R11)N-、CH(R11)、S、CH2(CO)、NH，其中R11是任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、雜芳基；以及Q和P獨(dú)立選自-CN、COR5、COOR5、N(R6，R7)、CON(R6，R7)、CH2NO2、NO2、CH2R8、CHR9、-CH＝N-OR10、C＝CH-R5，其中R5選自H、任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R6和R7獨(dú)立選自H、任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基；R8和R9獨(dú)立選自H、C1-6烷基、F、Cl、Br、被一個(gè)或多個(gè)F、Cl、Br、I、OR4、SR4取代的C1-12烷基，其中R4與以前的定義相同，N(R6，R7)、R10選自H、任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、雜芳基，除W＝(CO)，Q和P＝H以外。結(jié)構(gòu)式II的環(huán)C為6-8元或更大，更大的環(huán)在各個(gè)氮原子之間可以有2或3個(gè)碳原子，包括 環(huán)C可以橋聯(lián)形成如下所示的二環(huán)系統(tǒng) 環(huán)C在Y和Z位置上被烷基、環(huán)烷基、氟基、羧基和相應(yīng)的酯類、酰胺類、取代的烷基或橋聯(lián)的烷基基團(tuán)任選取代，如下所示 當(dāng)六元環(huán)C中X＝-CH-(NHR11)時(shí)，(其中R11與前面的定義相同)，它選自以下的環(huán)； 結(jié)構(gòu)式III顯示了其中M＝硫時(shí)的是情況， 結(jié)構(gòu)式III其中結(jié)構(gòu)式III中P、Q、U、V、X、Y、Z、W和n與以前的定義相同，其中所述的過程包括使V結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)式V的化合物和VI結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)式VI的化合物反應(yīng)，其中P、Q、R12、Y、Z、G、n、U和V與前面的定義一樣。
11.如權(quán)利要求10所述的制造II結(jié)構(gòu)的化合物的方法，它是在選自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙醇或乙二醇的合適溶劑中，在-70℃-180℃的合適溫度下，在含有選自三乙胺、二異丙胺、碳酸鉀和重碳酸鈉的合適的堿的條件下進(jìn)行的。
12.如權(quán)利要求10所述的制造II結(jié)構(gòu)的化合物的方法，其中VI結(jié)構(gòu)是糠醛，且V結(jié)構(gòu)的胺的還原性烷基化是用還原劑進(jìn)行的。
13.如權(quán)利要求10所述的制造II結(jié)構(gòu)的化合物的方法，其中VI結(jié)構(gòu)是呋喃甲酸。
14.如權(quán)利要求10所述的制造II結(jié)構(gòu)的化合物的方法，其中含有羰基連接的II結(jié)構(gòu)的化合物是通過在存在三光氣或光氣時(shí)，使包括N-甲基吡咯的VI結(jié)構(gòu)的雜芳族化合物與V結(jié)構(gòu)的中間體胺反應(yīng)，并在雜芳族化合物之間引入羰基連接基而制得的，包括使3-溴噻吩和V結(jié)構(gòu)的胺與一氧化碳和選自Pd(PPh3)2Cl2的催化劑反應(yīng)，含有二羰基連接基的延伸鏈吡咯是通過處理草酰氯和V結(jié)構(gòu)的胺獲得的。
15.一種制造VIII結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)式VIII的化合物的方法，其中n是從0-3的整數(shù)；X是CH、CH-S、CH-O和N；Y和Z獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C3-12環(huán)烷基和C0-3橋聯(lián)基；U和V獨(dú)立選自任選取代的C1-6烷基、F、Cl、Br、被一個(gè)或多個(gè)F、Cl、Br、I取代的C1-12烷基，優(yōu)選的U和V是氫或氟；W選自CH2、CO、CH2NH、-NHCH2、-CH2NHCH2、-CH2-N(R11)CH2-、CH2(R11)N-、CH(R11)、S、CH2(CO)、NH，其中R11是任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、雜芳基；以及Q和P獨(dú)立選自-CN、COR5、COOR5、N(R6，R7)、CON(R6，R7)、CH2NO2、NO2、CH2R8、CHR9、-CH＝N-OR10、C＝CH-R5，其中R5選自H、任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R6和R7獨(dú)立選自H、任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基；R8和R9獨(dú)立選自H、C1-6烷基、F、Cl、Br、被一個(gè)或多個(gè)F、Cl、Br、I、OR4、SR4取代的C1-12烷基，其中R4與以前的定義相同，N(R6，R7)、R10選自H、任選取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、雜芳基，除W＝(CO)，Q和P＝H以外；結(jié)構(gòu)式III顯示了M＝硫時(shí)的情況， 結(jié)構(gòu)式IIIR15與前面定義的Q一樣，所述方法包括將VII結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)式VII的化合物進(jìn)行轉(zhuǎn)化，其中U、V、Y、Z、X、W、P、n和M與以前的定義一樣，且R14是任何在1-5個(gè)步驟內(nèi)可被轉(zhuǎn)化成R15的基團(tuán)。
16.一種制造XI結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)式XI的化合物的方法(R16＝-CH2F或-CH2F2)，所述方法是使IX結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)式IX的化合物與硼氫化鈉反應(yīng)以制得X結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)式X的化合物，并使該化合物進(jìn)一步和二乙胺和三氟化硫反應(yīng)以制得XI結(jié)構(gòu)的化合物。
17.一種制造XII結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)式XII的化合物的方法，其中 所述方法包括使IX結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)式IX的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-甲酰)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺與羥胺反應(yīng)。
18.一種制造XII結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)式XII的化合物的方法，其中 所述方法包括使(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-腙)-甲基}]-哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺與水合肼反應(yīng)。
19.一種制造XII結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)式XII的化合物的方法，其中 它包括使(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-醛肟)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺與異氰酸酯反應(yīng)。
20.一種制造XII結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)式XII的化合物的方法，其中R17＝CN，它包括使(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-氰基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺與三氟甲磺酸酐(trifilic anhydride)和三乙胺反應(yīng)。
21.一種制造XII結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)式XII的化合物的方法，其中 它包括使(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[5-(1，3-二噁烷)-2-呋喃甲基]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺與1，3-丙二醇和BF3乙醚絡(luò)合物反應(yīng)。
22.一種制造XIV結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)式XIV的化合物的方法，其中 ，它包括使IX結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)式IX的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-甲酰)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺與Ag2O反應(yīng)以制得XIII結(jié)構(gòu)的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-羧基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，然后再使XIII結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)式XIII的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-羧基乙基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和氨水反應(yīng)以制造XIV結(jié)構(gòu)。
23.一種制造XIV結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)式XIV的化合物的方法，其中 它包括使IX結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)式IX的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-甲酰)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺與Ag2O反應(yīng)以制得XIII結(jié)構(gòu)的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-羧基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，然后再使XIII結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)式XIII的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-羧基乙基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和亞硫酰氯反應(yīng)以制造XIV結(jié)構(gòu)。
24.一種制造XIV結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)式XIV的化合物的方法，其中 它包括使IX結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)式IX的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-甲酰)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺與Ag2O反應(yīng)以制得XIII結(jié)構(gòu)的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-羧基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，然后再使XIII結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)式XIII的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-羧基乙基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺在草酰氯存在下與嗎啉反應(yīng)以制造XIV結(jié)構(gòu)。
全文摘要
本發(fā)明涉及某些取代的苯基噁唑烷酮以及合成這種物質(zhì)的過程。本發(fā)明還涉及作為殺菌劑的含有本發(fā)明化合物的藥物組合物。這種化合物是有效的殺菌劑，可有效抵抗許多人和獸的病原體，包括革蘭氏陽性好氧菌，如多重抗性葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌，和厭氧微生物，如擬桿菌屬、梭菌屬，以及抗酸生物，如結(jié)核桿菌、鳥結(jié)核分支桿菌和分支桿菌屬。
文檔編號A61P31/04GK1447808SQ01814422
公開日2003年10月8日 申請日期2001年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月17日
發(fā)明者A·梅達(dá), S·K·阿羅拉, B·達(dá)斯, A·雷, S·魯?shù)吕? A·拉藤 申請人:蘭貝克賽實(shí)驗(yàn)室有限公司